KR100400601B1 - 트리테르펜유도체및간질환치료제 - Google Patents

트리테르펜유도체및간질환치료제 Download PDF

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KR100400601B1 KR10-1998-0706677A KR19980706677A KR100400601B1 KR 100400601 B1 KR100400601 B1 KR 100400601B1 KR 19980706677 A KR19980706677 A KR 19980706677A KR 100400601 B1 KR100400601 B1 KR 100400601B1
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Abstract

본 발명은 간질환 치료에 유용한 트리테르펜 유도체에 관한 것이다. 이 화합물은 하기 화학식(I)로 나타낸 트리테르펜 유도체 및 그의 염을 유효성분으로서 함유해서 되는 것이다.
화학식(I)
식 중, R1은 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알콕시기 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R2는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, -CH2OR5, 포르밀기, -COOR6, 또는 -CH2N(R7)R8를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 서로 결합하여 -O-C(R9)R10- O-CH2-를 형성할 수 있고, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 히드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 아릴기, 히드록시메틸기, -N(R11)R12, 포르밀기, -COOR6, 또는 -OR13을 나타내고, 또는 R3및 R4는 서로 결합하여 옥소기, 히드록시이미노기, 또는 알킬리덴기을 형성할 수 있고, 및 X는 O, CH2, 또는 NH를 나타낸다.

Description

트리테르펜 유도체 및 간질환 치료제
간장은 해독, 여러 가지 대사, 및 물질의 저장과 같은 생체의 생명을 유지하기 위해 필요한 여러 가지 기능을 갖는 중요한 기관이다. 그러나, 바이러스, 약물, 알콜, 및 여러 가지 원인 때문에 급성 또는 만성 장해를 자주 입는다. 이들은 바이러스성 간염, 약물성 간질환(hepatopathy), 알콜성 간질환, 지방간, 및 또한 간경변 및 간암과 같은 질환을 일으킨다.
종래, 이와 같은 간질환을 치료하기 위해서, 식이요법, 안정 요법, 및 글리시리진(glycyrrhzin) 제제, 부신피질 스테로이드, 인터페론 등을 사용한 기타 치료법들이 지금까지 사용되어 왔다. 그러나, 이들 치료법은 간질환 치료를 위해 만족할만큼 효과적이라고 말할 수 없다. 또한, 글리시리진 및 인터페론은 정맥 내로 투여하므로, 장기 투여에는 부적합하다. 또한, 인터페론 및 스테로이드제는 부작용이 문제가 되고 있다.
또, 트리테르펜 유도체는 일부는 항보체 활성 및 혈소판 응집 억제 작용을갖는다. 따라서 이들이 면역 질환 및 혈전증의 예방약 및 치료약으로서 공지되어 있다(일본 특개소 61-85344호 공보). 그러나, 트리테르펜 유도체가 간질환 치료제로서 유효한 것은 알려져 있지 않다.
본 발명은 유효 성분으로서 트리테르펜 유도체 또는 그의 염으로 이루어진 간질환 치료제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 신규한 트리테르펜 유도체에 관한 것이다.
도 1은 마우스에 있어서 콘카나발린 A에 의해 발즈된 간염에 대한 본 발명에 의한 간질환 지료제의 효과를 나타낸 도면이다. 특히, 간질환의 지표인 혈장 중 알라닌 아미노 트랜스퍼라제(alanine aminotransferase, ALT) 활성은, 대조군에 있어서 2068 ± 518 (u/l)인 것에 대해서, 본 발명에 의한 간질환 치료제에 의한 처리군에서는 미처리 군의 값(즉, 정상치)과 같은 수준인 55 ± 16 (u/l)으로 저하했다.
본 발명자들은 어떤 트리테르펜 유도체가 간질환을 치료에 유효한 것을 발견했다. 또한, 본 발명자들은 신규한 트리테르펜 유도체의 합성에 성공하였다. 본 발명은 이러한 신규한 발견에 기초한 것이다.
그리고, 본 발명에 의한 제 1 태양의 간질환 치료제는, 하기 화학식(I)로 표시되는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유해서 되는 것이다.
화학식(I)
식 중, R1은 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고;
R2는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, -CH2OR5(여기서, R5는 수소 원자, 아릴메틸기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타냄), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), 또는 -CH2N(R7)R8(여기서, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 저급 알카노일기를 나타냄)를 나타내거나;
또는, R1및 R2는 서로 결합하여 -O-C(R9)R10-O-CH2-(여기서, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 아릴기를 나타냄)를 형성할 수 있고;
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 히드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 아릴기, 히드록시메틸기, -N(R11)R12(여기서, R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알카노일기를 나타낼 수 있음), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같음), -OR13(여기서, R13은 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 아라알킬기, 저급 알카노일기, 아릴카르보닐기, 아랄킬카르보닐기, 저급 알케닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 또는 아릴-저급 알케닐카르보닐기를 나타냄)를 나타내거나;
또는, R3및 R4는 서로 결합하여, 옥소기, 히드록시이미노기, 또는 알킬리덴기를 형성할 수 있고; 및
X는 O, CH2, 또는 NH를 나타낸다.
또, 본 발명에 의한 제 2 태양의 간질환치료제는, 하기 화학식(Ⅱ)으로 표시되는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유해서 되는 것이다.
화학식(Ⅱ)
식 중, R16은 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기이고;
R17은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, -CH2OR5(여기서, R5는 앞서 정의한 바와 같음), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -CH2OCON(R9)R10(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같음), -CON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타냄), -CH2N(R7)R8(여기서, R7및 R8은 앞서 정의한 바와 같음), -C(R6)2OH(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -COR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), 또는 -CH=CHR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내거나;
또는, R16및 R17은 서로 결합하여 -O-C(R9)R10-O-CH2-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같음)를 형성할 수 있고;
R18및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알킬기, -N(R11)R12(여기서, R11및 R12는 앞서 정의한 바와 같음), -COOR6(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같음), -OR13(여기서, R13은 앞에서 정의한 바와 같음), -O-(CH2)m-R22{여기서, R22는 아미노, -NH-COOR23(여기서, R23은 아릴메틸기 또는 저급 알킬기를 나타냄), 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 또는 -COOR24(여기서, R24는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 아릴메틸기를 나타냄)를 나타내고, m은 1 내지 4의 정수임}, -OCOCH(R25)(CH2)n-R22(여기서, R22는 앞서 정의한 바와 같고, R25는 수소 원자, 저급 알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 3의 정수임), -OCOCH=CH-COOR6(여기서, R6는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 -OCON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내거나;
또는, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소를 형성할 수 있고,
R20및 R21은 각각 R18및 R19와 동일한 의미를 나타내지만, 단 R20및 R21이 동시에 수소 원자를 나타내는 경우는 제외하거나;
또는, R18및 R20은 서로 결합하여 -O-[C(R9)R10]p-O-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같고, p는 1 내지 3의 정수임), 또는 -OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같고, q는 0 내지 2의 정수임)를 형성할 수 있고;
Y는 O, CH2, NH, 또는 단일 결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합이 형성된다.
또, 본 발명에 의한 제 3 태양의 간질환치료제는, 하기 화학식(Ⅲ)으로 표시되는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유해서 되는 것이다.
화학식(Ⅲ)
식 중, R1, R2, 및 Y는 앞서 정의한 바와 같고;
R27은 -O-(CH2)m-R22(여기서, R22및 m은 앞서 정의한 바와 같음),
-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(여기서, R22, R25및 n은 앞서 정의한 바와 같음),
-OCON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음),
-OCO-(CH2)n-R16(여기서, R16은 앞서 정의한 바와 같음), 또는
-OCOCH=CH-COOR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)를 나타낸다.
또, 본 발명에 의한 제 4 태양의 간질환치료제는, 하기 화학식(Ⅳ)으로 표시되는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유해서 되는 것이다.
화학식(Ⅳ)
식 중, R1, R18, R19및 Y는 앞서 정의한 바와 같고;
R28은 -CON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음), -C(R6)2OH(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -COR6a(여기서, R6a는 저급 알킬을 나타냄), 또는 -CH=CHR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타낸다.
또한, 본 발명에 의한 제 1 태양의 신규 화합물군은 하기 화학식(Ia)로 나타낸 트리테르펜 유도체 또는 그의 염이다.
화학식(Ia)
식 중, R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고;
R2는 히드록시메틸기, 저급 알콕시메틸기, 저급 알카노일옥시메틸기, 또는 카르복실기를 나타내거나;
또는, R1및 R2는 서로 결합하여 -O-C(R14)R15-O-CH2-(여기서, R14및 R15은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)를 형성할 수 있고;
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 히드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 아릴기, 히드록시메틸기, -N(R11)R12(여기서, R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타낼수 있음), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같음), -OR13(여기서, R13은 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 아랄킬기, 저급 알카노일기, 아릴카르보닐기, 아랄킬카르보닐기, 저급 알케닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 또는 아릴-저급 알케닐카르보닐기를 나타냄)을 나타내거나;
또는, R3및 R4는 서로 결합하여 옥소기, 히드록시이미노기, 또는 알킬리덴기를 형성할 수 있고;
X는 O, CH2, 또는 NH를 나타내지만, 단 R1이 히드록실기를 나타내고, R2가 히드록시메틸기를 나타내고, R3가 수소 원자를 나타내고, R4가 히드록실기를 나타내며, X가 0을 나타내는 화합물은 제외한다.
또한, 본 발명에 의한 제 2 태양의 신규 화합물군은, 하기 화학식(Ⅱa)으로 표시되는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염이다.
화학식(Ⅱa)
식 중, R16은 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알콕시기(단, 메톡시기는 제외함), 또는 저급 알카노일옥시기(단, 아세톡시기는 제외함)이고;
R17은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, -CH2OR5(여기서, R5는 앞서 정의한 바와 같음), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -CH2OCON(R9)R10(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같음), -CON(R7)R8(여기서, R7및 R8은 앞서 정의한 바와 같음), -CH2N(R7)R8(여기서, R7및 R8은 앞서 정의한 바와 같음), -C(R6)2OH(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -COR6a(여기서, R6a는 저급 알킬기를 나타냄), 또는 -CH=CHR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내거나;
또는, R16및 R17은 서로 결합하여 -O-C(R9)R10-O-CH2-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같음)를 형성할 수 있고;
R18및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알킬기, -N(R11)R12(여기서, R11및 R12는 앞에서 정의한 바와 같음), -COOR6(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같음), -OR13(여기서, R13은 앞에서 정의한 바와 같음), -O-(CH2)m-R22(여기서, R22는 아미노, -NH-COOR23(여기서, R23은 아릴메틸기 또는 저급 알킬기를 나타냄), 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 또는 -COOR24(여기서, R24는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 아릴메틸기를 나타냄)를 나타내고, m은 1 내지 4의 정수임), -OCOCH(R25)(CH2)n-R22(여기서, R22는 앞서 정의한 바와 같고, R25는 수소 원자, 저급 알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 3의 정수임), -OCOCH=CH- COOR6(여기서, R6는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 -OCON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내거나;
또는 R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성할 수 있고,
R20및 R21은 각각 R18및 R19와 동일한 의미를 나타내지만, 단 R20및 R21이 수소 원자를 나타내는 경우는 제외하고;
또는, R18및 R20은 서로 결합하여 -O-[C(R9)R10]p-O-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같고, p는 1 내지 3의 정수임), 또는 -OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같고, q는 0 내지 2의 정수임)를 형성할 수 있고;
Y는 O, CH2, NH, 또는 단일 결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하지만;
다만, R16이 히드록실기를 나타내고, R17이 -CH2OCH3를 나타내고, R20이 히드록실기 또는 메톡시기를 나타내고, R18및 R21모두가 수소 원자를 나타내고, R19가 히드록실기 또는 메톡시기를 나타내고, Y가 단일 결합을 나타내는 화합물, 및 R16이 히드록실기를 나타내고, R17이 -CH2OH를 나타내고, R20이 히드록실기를 나타내고, R18, R19및 R21이 수소 원자를 나타내고, 및 Y가 단일 결합을 나타내는 화합물은 제외한다.
또한, 본 발명에 의한 제 3 태양의 신규 화합물군은, 상기 화학식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명에 의한 제 4 태양의 신규 화합물군은, 상기 화학식(Ⅳ)으로 나타낸 화합물이다.
본 명세서에 있어서, 상기 화합물에 관해서, 기(基) 또는 기의 일부로서 "저급 알킬"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄상의 어느 것을 의미하며, 바람직하게는 탄소소 1 ~ 6이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 ~ 4이다. 또, 기 또는 기의 일부로서 "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄상의 어느 것을 의미하고, 바람직하게는 2 ~ 6이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 ~ 4이다. 또, "할로겐 원자"란 용어는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. "아릴"이란 용어는 바람직하게는 페닐, 나프틸, 톨릴, 메톡시페닐 등을 의미한다. 또, 기 또는 기의 일부로서 "아랄킬"이란 용어는 바람직하게는 페닐 C1-4알킬, 더욱 바람직하게는 벤질, 페네틸 등을 의미한다.
본 발명의 화합물에 있어서, 아릴메틸옥시기의 예는 페닐메틸옥시기 및 나프틸메틸옥시기 등을 들 수 있다.
저급 알콕시기는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시기 등의 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기를 들 수 있다.
저급 알카노일기옥시기는, 예를 들면 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 펜타노일옥시, 및 헥사노일옥시기 등의 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 알키노일옥시기를 들 수 있다.
저급 알카노일기는, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부틸, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 및 헥사노일기 등의 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상 알카노일기를 들 수 있다.
저급 알킬기는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실기 등의 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기를 들 수 있다.
저급 알케닐기는, 예를 들면, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등의 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상 알케닐기를 들 수 있다.
아릴기는, 예를 들면 페닐, 나프틸, 및 비페닐기 등을 들 수 있다.
시클로-저급 알킬기는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 아랄킬기는, 예를 들면, 벤질, 페네틸, 및 페닐프로필기 등을 들 수가 있다.
아릴카르보닐기는, 예를 들면, 벤조일, 나프틸카르보닐기 등을 들 수가 있다.
저급 알케닐카르보닐기는, 예를 들면, 아크릴로일, 알릴카르보닐, 및 2-부테닐카르보닐기 등의 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 알케닐카르보닐을 들 수 있다.
아랄킬카르보닐기는 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 및 나프틸아세틸기 등을 들 수 있다. 아랄케닐카르보닐기는 신나모일, 페닐부테노일기 등을 들 수가 있다.
알킬리덴기는, 예를들면, 에틸리덴, 프로필리덴, 및 부틸리덴기 등을 들 수 있다.
아릴메틸옥시기, 아릴기, 아랄킬기, 아릴카르보닐기, 아랄킬기카르보닐기,아랄케닐카르보닐기상의 1이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그 치환기의 개수는 1 ~ 2가 바람직하고, 치환기는 예를들면, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 할로겐 원자, 아미노기, 디메틸아미노기, 히드록실기, 아세톡시기, 메틸렌디옥시기 등을 들 수 있다.
간질환 치료제/화학식(I), (Ⅱ), (Ⅲ), 또는 (Ⅳ)의 화합물
상기 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), 또는 (Ⅳ)으로 나타낸 화합물 및 이들의 염은 간질환 치료에 효과적이다. 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), 또는 (Ⅳ)으로 나타낸 화합물 및 이들의 염이 적용될 수 있는 간질환은 급성 및 만성 바이러스성 간염, 자기면역성간염, 및 약물성, 중독성, 알콜성, 간내담즙분비정지, 및 선천성대사이상성 간질환을 들 수 있다. 여기서 "간질환"이란 용어는 간장의 염증성 질환을 의미하고, 증상의 진행에 따라서 지방간, 간경변, 및 간암을 포함한 개념으로서 사용된다.
구체적으로는, 상기 화학식으로 표시되는 트리테르펜 유도체는, 아플라톡신 B1(간장해 유도 기질)의 존재 하에 인간의 간암세포(Hep G2)와 함께 배양되는 경우에 상기 세포의 괴사를 억제하는 작용을 하고, 콘카나발린 A 간염 바이러스 마우스에서 간장해 억제작용을 갖는다.
상기 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), 또는 (Ⅳ)으로 나타낸 화합물은 여러 가지 이성질체가 존재하지만, 본 발명은 이와 같은 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), 또는 (Ⅳ) 중 또 다른 기에 기인하는 이성질체의 존재도 고려되지만, 이들 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명에 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), 또는 (Ⅳ)으로 표시된 화합물은 하기 화학식(I-1), (Ⅱ-1), (Ⅲ-1), 또는 (Ⅳ-1)으로 표시되는 입체배열을 갖는 것이다.
화학식(I-1)
화학식(II-1)
화학식(III-1)
화학식(IV-1)
본 발명에 의한 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), 또는 (Ⅳ)으로 나타낸 화합물 중, 하기 화합물의 군(群)들이 바람직하다.
화학식(I)로 나타낸 화합물로서는, R1은 히드록실기를 나타내고, R3는 수소 원자를 나타내고, 및 X는 O를 나타내는 화합물 군; 및 R1은 히드록실기를 나타내고, R2는 히드록시메틸기를 나타내고, R3는 수소 원자를 나타내고, R4는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, 및 X는 O를 나타내는 화합물 군을 들 수가 있다.
화학식(Ⅱ)으로 나타낸 화합물로서는, R16가 히드록실기를 나타내고, R17이 -CH2OH를 나타내고, R18및 R20모두가 수소 원자를 나타내고, R19및 R20모두는 히드록실기를 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 화합물 군;
R16이 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18이 수소 원자를 나타내고, R19가 -OR13을 나타내고, R20이 수소 원자를 나타내고, R21이 -OR13을 나타내고, 및 Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군;
R16이 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, R20및 R21이 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, 및 Y가 단일결합을 나타내어 Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군;
R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19가 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, R20이 수소 원자를 나타내고, R21이 히드록실기를 나타내고, 및 Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 이중 결합을 형성하는 화합물 군;
R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 수소 원자를 나타내고, R20및 R21은 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, 및 Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군;
R16이 히드록실기, 저급 알콕시기(메톡시기를 제외), 또는 저급 알카노일옥시기(단, 아세톡시기를 제외)를 나타내고, R17이 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19이 수소 원자를 나타내고, R20이 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기를 나타내고, 및 Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군;
R16은 히드록실기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19이 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20이 수소 원자를 나타내고, R21이 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, 및 Y는 단일결합을 나타내고, Y가 O를 나타내는 화합물 군;
R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17이 -C(R6)2OH를 나타내고, R18이 수소 원자를 나타내고, R19가 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20이 수소 원자를 나타내고, R21이 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군;
R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17이 -COR6a를 나타내고, R18이 수소 원자를 나타내고, R19이 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20이 수소 원자를 나타내고, R21이 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 이중 결합을 형성하는 화합물 군; 및
R16이 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17이 -CH=CHR6를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19가 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20이 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군을 들 수가 있다.
화학식(Ⅲ)으로 나타낸 화합물로서는, R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R2는 -CH2OR5를 나타내고, R27은 -OCO-(CH2)n-R16을 나타내고, Y가 단일결합을 나타내어 Y가 결합된 고리에서 이중 결합을 형성하는화합물 군;
R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R2가 -CH2OR5를 나타내고, R27이 -O-(CH2)m-R22를 나타내고, Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군;
R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R2는 -CH2OR5를 나타내고, R27은 -OCOCH(R25)(CH2)n-R22또는 -OCOCH=CH-COOR6을 나타내고, Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군; 및
R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R2가 -CH2OR5를 나타내고, R27은 -OCON(R29)R30를 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군을 들 수가 있다.
화학식(Ⅳ)으로 나타낸 화합물로서는, R18및 R19는 수소 원자, 히드록실기, 또는 -OR13을 나타내고, R28은 -CON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음), -C(R6)2OH(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -COR6a(여기서, R6a는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 -CH=CHR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내는화합물 군을 들 수가 있다.
상기 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), 또는 (Ⅳ)으로 나타낸 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 이 염은 상기 화합물을 통상적인 방법에 따라 제약학적으로 허용되는 염기와 반응시킴에 의해 용이하게 형성될 수 있다. 염기로서는, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 알루미늄, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산수소나트륨과 같은 무기염기, 및 피페라진, 모르폴린, 피페리딘, 에틸아민, 및 트리메틸아민과 같은 유기염기를 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 상기 화합물은 화합물로서 그대로 투여될 수 있지만, 의약 조성물로서 제공되는 것이 바람직하다. 상기 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로하는 간질환치료제로서 의약조성물은 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 투여, 직장 투여, 또는 경피 투여)중 어느 투여경로로 인간 또는 인간 외의 동물에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 간질환치료제는 투여 경로에 적합한 제형으로 되고, 구체적으로는 주로 정맥내 또는 근육내 주사와 같은 주사제; 캡슐제, 정제, 과립제, 분말제, 환제, 세립제(fine subtilaes), 또는 트로키와 같은 경구제; 직장 투여제; 유성 좌약제; 및 수성 좌약제등의 제형물로 제제할 수 있다. 이들의 각종 제제는 통상 사용되고 있는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면 활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 향미제, 진통제, 안정화제 등을 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 사용가능한 무독성의 상기 첨가제는 예를 들면, 유당, 과당, 포도당, 녹말, 젤라틴, 탄산 마그네슘, 합성 규산 마그네슘, 활석, 스테아린산 마그네슘, 메틸 셀룰로우즈, 카르복시메틸 셀룰로우즈 또는 이들의 염, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 시럽, 와셀린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 시트르 산, 염화 나트륨, 아황산나트륨 및 인산나트륨 등을 들 수가 있다.
화학식(I)로 나타내는 화합물의 투여량은 환자의 나이, 체중, 상태 또는 질환의 정도에 따라 다르지만, 통상 성인 1인, 1일당 투여량은 대략 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 투여회수는 1일 1회 또는 2회 이다. 투여방법은 경구 또는 비경구로 할 수 있다.
신규한 화합물의 군/화학식 (Ia), (IIa), (III), 및 (IV)의 화합물
본 발명의 다른 태양에 의하면, 상기 화학식 (Ia), (IIa), (III), 또는 (IV)로 나타내는 신규한 트리테르펜 유도체가 제공된다.
이들 화학식에서 각 기의 바람직한 예는, 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)에 있어서 설명한 것과 동일해도 좋다.
단, 화학식 (IIa)에 있어서, R16이 나타내는 메톡시기는 저급 알콕시기에서 제외되고, 아세톡시기는 저급 알카노일옥시기에서 제외되었지만, 다음 화합물의 군에 있어서는 메톡시기는 R16으로 나타내는 저급 알콕시기에 포함되고, 아세톡시기는 R16으로 나타내는 저급 알카노일옥시기에 포함된다. 구체적으로, 이와 같은 화합물군들은
R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17이 -CH2OR5를 나타내고, R18이 수소 원자를 나타내고, R19이 -OR13을 나타내고, R20이 수소 원자를 나타내고, R21이 -OR13을 나타내고, Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군;
R16이 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17이 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19이 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, R20및 R21이 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군;
R16이 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17이 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19이 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, R20이 수소 원자를 나타내고, R21이 히드록실기를 나타내고, Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군; 및
R16이 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17이 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 수소 원자를 나타내고, R20및 R21이 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, Y가 단일결합을 나타내어, Y가 결합된 고리에서 공명하는 이중 결합을 형성하는 화합물 군이다.
이들 신규한 화합물로서, 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)로 나타내는 화합물의 바람직한 군 및 이들의 바람직한 배열은 상기 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)과 관련하여 앞에서 기재한 바와 동일하다.
화학식 (Ia), (IIa), (III), 또는 (IV)로 나타내는 화합물에 있어서도, 여러 가지 이성질체가 존재하지만, 본 발명은 이와 같은 이성질체 및 이들의 혼합물 모두를 포함한다. 또한, 화학식 (Ia), (IIa), (III), 또는 (IV)에서 다른 기에 기인한 이성질체의 존재도 고려되지만, 이들 이성질체 및 이들의 혼합물도 또한 본 발명에 포함된다. 화학식 (Ia), (IIa), (III), 또는 (IV)로 나타내는 화합물도 제약학적으로 허용되는 염기를 작용시킴으로써 용이하게 염으로 할 수가 있다. 바람직한 염기는 상기 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)에 있어서 설명한 것과 동일해도 좋다.
화합물의 제조
방법(A)
화학식(I)로 나타내는 화합물 중에서, 화학식(VI)로 나타내는 화합물(여기서, R1, R2, R3및 R4는 앞에서 정의한 바와 같음)은 하기 화학식(V)로 나타내는 화합물(여기서, R1, R2, R3및 R4는 앞에서 정의한 바와 같음)을 적합한 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응에 사용할 수 있는 용매는 예를들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 및 톨루엔을 포함한다. 여기서 사용할 수 있는 산화제는, 예를들면, 과벤조산, m-클로로과벤조산, 및 과아세트산을 포함한다. 일반적으로, 산화제는 화학식(V)로 나타내는 화합물에 대하여 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 반응은 일반적으로 0 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
방법(B)
화학식(I)로 나타내는 트리테르펜 유도체 중에서, 하기 화학식(VII)으로 나타내는 화합물(여기서, R1, R2, R3및 R4는 앞에서 정의한 바와 같음)은 하기 화학식(V)로 나타내는 화합물을 시클로프로판화제(cyclopropanating agent)와 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서 사용할 수 있는 용매는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,2-디클로로에탄을 포함한다. 여기서 사용할 수 있는 시클로프로판화제는 Zn(Cu)-CH2I2및 Et2Zn-CH2I2를 포함한다. 일반적으로, 시클로프로판화제는 화학식(V)로 나타내는 화합물에 기초하여 1 내지 10당량의 양으로 사용된다. 반응은 보통 40° 내지 60℃에서 수행될 수 있다. 이 반응 계에, 예를 들면 사염화티탄과 같은 루이스 산을 첨가하면 반응이 촉진되는 경우가 있다.
방법(C)
화학식(I)로 나타내는 화합물 중에서, 화학식(VIII)로 나타내는 화합물(여기서, R1, R2, R3및 R4는 앞에서 정의한 바와 같음)은 화학식(V)로 나타내는 화합물을 IN3반응시키고, 이어서 적합한 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반적으로, IN3는 화학식(V)으로 나타내는 화합물에 대하여 1 내지 3당량의 양으로 사용된다. 이 반응에서 사용가능한 용매는 DMF 및 아세토니트릴을 포함한다. 반응은 약 0 내지 40℃에서 수행될 수 있다. 또, 환원제로서는 수소화리튬알루미늄을 1 내지 5당량으로 사용될 수 있고, 이 반응에서 환원제와 더불어 사용할 수 있는 용매는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 환원제와의 반응은 0내지 60℃에서 수행될 수 있다.
방법(D)
화학식(II)로 나타내는 화합물 중에서, 화학식(X)로 나타내는 화합물(여기서, R18, R19, R20및 R21은 앞에서 정의한 바와 같음)은 하기 화학식(IX)으로 나타내는 화합물(여기서, R18, R19, R20및 R21은 앞에서 정의한 바와 같음)을 적당한 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용가능한 용매는 예를들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 및 톨루엔을 포함한다. 여기서 사용가능한 산화제는 예들들면, 과벤조산, m-클로로과벤조산, 및 과아세트산을 포함한다. 일반적으로, 산화제는 화학식(V)로 나타내는 화합물에 대하여 1 내지 3당량의 양으로 사용된다. 반응은 보통 0 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
방법(E)
화학식(III)으로 나타내는 화합물 중에서, 화학식(XIV)로 나타내는 화합물(R27*은 -O-(CH2)m-R22, -OCOCH(R25)(CH2)n-R22, -OCON(R29)R30, -OCO-(CH2)n-R16,또는 -OCOCH=CH-COOR6을 나타내고, R16, R22, R25, R29, R30, n 및 m은 앞서 정의한 바와 같음)은 하기 반응에 의해 제조될 수 있다.
우선, 화학식(XI)으로 나타내는 화합물(여기서, R9및 R10은 앞에서 정의한 바와 같음)은, 염기의 존재 또는 부재하에, 화학식 -Z-(CH2)m-R22(여기서, z는 할로겐 원자를 나타냄), Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22, R29-NCO, Cl-CO-(CH2)n-R6, 또는 Cl-COCH= CH-COOR6으로 나타내는 화합물과 반응시켜서 화학식(XIII)으로 나타내는 화합물(여기서, R9, R10, R27*및 m은 앞에서 정의한 바와 같음)을 얻을 수 있다. 여기서 사용가능한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 디메틸포름아미드를 포함한다. 여기서 사용가능한 염기는 예를들면, 트티에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, n-부틸리튬, NaCH2SOCH3, 및 tert-BuOK를 포함한다. 식 -Z-(CH2)m-R22(여기서, z는 할로겐 원자를 나타냄), Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22, R29-NCO, Cl-CO-(CH2)n-R16, 또는 Cl-COCH=CH- COOR6로 나타내는 화합물은 화학식(XI)로 나타내는 화합물에 대하여 1 내지 3 당량의 양으로 사용될 수 있다.
염기는 일반적으로 화학식(XI)로 나타내는 화합물에 기초하여 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있고, 어떤 경우에는 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 -60° 내지 60℃에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 염기는 화학식(XI)로 나타낸 화합물에 대하여 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있고, 어떤 경우에는 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 -20° 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
화학식(XIII)으로 나타낸 화합물을 산 존재하에 가수분해반응시켜서 화학식(XIV)로 나타낸 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 물, 디클로로메탄, 및 클로로포름을 포함한다. 여기서 사용가능한 산은 예를들면, 염산 및 황산과 같은 무기산 및 BF3·Et2O와 같은 루이스 산을 포함한다. 일반적으로, 반응은 0 내지 120℃에서 수행될 수 있다.
방법(F)
화학식(IV)로 나타내는 화합물 중에서, 화학식(XVIII)로 나타내는 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
우선, 화학식(XV)로 나타내는 화합물(여기서, Ar은 아릴기을 나타냄)과 화학식(XVI)으로 나타내는 화합물(여기서, R29및 R30은 앞에서 정의한 바와 같음)을 적당한 축합제 존재하에 반응시켜서 화학식(XVII)로 나타내는 화합물(여기서, Ar, R29및 R30은 앞에서 정의한 바와 같음)을 얻을 수 있다. 여기서 사용가능한 용매는, 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 여기서 사용가능한 축합제는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), DCC-히드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약), 및 디페닐포스포릴아지드를 포함한다. 축합제는 화학식(XV)로 나타내는 화합물에 대하여 1내지 3 당량의 양으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 반응은 -20° 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
다음에, 화학식(XVII)로 나타내는 화합물은 촉매 존재하에 촉매환원반응을 행해서 화학식(XVIII)으로 나타내는 화합물을 제조한다. 여기서 사용가능한 용매는 예를들면, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 및 클로로포름을 포함한다. 여기서 사용가능한 촉매는, 예를들면, Pd-C, Pd-블랙 및 Pd(OH)2-C를 포함한다. 촉매는 화학식(XVII)로 나타내는 화합물에 기초하여 0.1 내지 0.6 당량의 양으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 반응은 실온에서 1 내지 4 기압의 수소 분위기 중에서 수행될 수 있다.
화학식(XVII)으로 나타내는 화합물의 히드록실기를 더욱 수식해서 화학식(IV)으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화학식(XV)로 나타내는 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(XVa)로 나타내는 화합물은 염기 존재하에 화학식(XVb)으로 나타내는 화합물과 반응시키고, 이어서 트리아릴기를 탈보호 시켜서 화학식(XVc)(여기서, Ar은 아릴기를 나타냄)로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 여기서 사용가능한 용매는 디에틸에테르, THF, DMF, 디메틸설폭사이드(DMSO), 벤젠, 및 톨루엔을 포함한다. 여기서 사용가능한 염기는 예를들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, n-부틸리튬, NaCH2SOCH3, 및 tert-BuOK를 포함한다. 염기 및 화학식(XVb)로 나타내는 화합물은 화학식(XVa)로 나타내는 화합물에 대하여 1 내지 10당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 -78° 내지 60℃에서 행하는 것이 바람직하다. 탈보호 반응은, 온도 0 내지 80℃에서, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜(IPA), 또는 물과 같은 용매 중에서, 염산 또는 황산과 같은 무기산의 존재하에 수행될 수 있다.
이어서, 화학식(XVc)로 나타내는 화합물은 적합한 산화제로 산화시켜서 화학식(XVd)로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 여기서, 사용가능한 산화제는 예를들면, 크롬산피리디늄, 이크롬산피리디늄, 이산화망간, 및 예를들면 DMSO-옥살릴 클로라이드와 같은 DMSO 산화 시약을 포함한다. 이 반응에서 사용할 수 있는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 및 THF를 포함한다. 산화제는화학식(XVc)로 나타내는 화합물에 대하여 1 내지 5당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 통상 -78℃ ~ 40℃ 범위에서 행한다.
또한, 화학식(XVd)으로 나타낸 화합물은 적당한 산화제로 산화시킴으로서 화학식(XV)로 나타낸 화합물을 제조할 수 있다. 여기서 사용가능한 용매는, 예를 들면 DMF, tert-부탄올, 아세톤, 및 물을 포함한다. 산화제로서는, 예를 들면, 이크롬산피리디늄, 존스 시약, 과망간산칼륨, 및 아염소산 나트륨을 포함한다. 상기 산화제는 화학식(XVd)로 나타낸 화합물에 대하여 1 내지 30 당량의 양으로 사용될 수 있다. 상기 반응은 0 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
방법(G)
화학식(I)로 나타낸 화합물{여기서, R1은 저급 알콕시기 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고 R2는 -CH2OR5(여기서, R5는 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타냄)를 나타냄}, 화학식(II)로 나타낸 화합물{여기서, R16은 아릴메틸옥시기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5(여기서, R5는 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타냄)를 나타냄}, 및 화학식(III)으로 나타낸 화합물{여기서, R1은 저급 알콕시기 또는 저급 알카노일옥시기, 및 R2는 -CH2OR5(여기서, R5는 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타냄)를 나타냄}은, 각각화학식(I)로 나타낸 화합물(여기서, R1은 히드록실기를 나타내고 R2는 -CH2OH를 나타냄), 화학식(II)로 나타낸 화합물(여기서, R16은 히드록실기를 나타내고, R17은 -CH2OH를 나타냄), 화학식(III)으로 나타낸 화합물(여기서, R1은 히드록실기를 나타내고, R2는 -CH2OH를 나타냄)을 염기 존재하에 식 R5Z 또는 (R5a)2O(여기서, R5a는 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타냄)로 나타내는 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응에서 사용가능한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 디메틸포름아마이드를 포함한다. 여기서 사용가능한 염기는, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 식 R5Z 또는 (R5a)2O로 나타내는 화합물은, 화학식(I), (II), 및 (III)으로 나타낸 화합물에 대하여 1 내지 3 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 화학식(I), (II), 및 (III)으로 나타낸 화합물에 대하여 바람직하게 1 내지 10 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하고, 경우에 따라서는 용매로서 사용될 수 있다. 상기 반응은 -20° 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
방법(H)
화학식(II)로 나타낸 화합물 중에서, 화학식(XIX)로 나타낸 화합물(R*는 -OR13, -m-(CH2)m-R22, -OCOCH(R25)(CH2)n-R22, -OCOCH=CH-COOR6, 또는 -OCON(R29)R30을 나타냄)은 하기 반응에 의해 제조될 수 있다.
우선, 화학식(XX)로 나타낸 화합물은 염기 존재하에 화학식 R13Z로 나타낸 화합물(여기서, Z는 할로겐 원자, (R13)2O, Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22, Cl-CO-(CH=CH- COOR6, 또는 R29-NCO를 나타냄)과 반응시켜 화학식(XIX)로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응에서 사용가능한 용매는 예를들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 여기서 사용가능한 염기는, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 식R13Z로 나타낸 화합물(여기서, Z는 할로겐 원자, (R13)2O, Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22, R29-NCO, Cl-CO-(CH2)n-R16또는 Cl-COCH=CH-COOR6을 나타냄)은 화학식(XX)로 나타낸 화합물에 대하여 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 일반적으로, 염기는 화학식(XX)로 나타낸 화합물에 기초하여 1 내지 10 당량의 양으로 사용되고, 어떤 경우에는 용매로서 사용된다. 반응은 -60 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
화학식(II)로 나타낸 화합물 중에서, 화학식(XIX)로 나타낸 화합물(여기서, R*은 -OR13또는 -O-(CH2)m-R22를 나타냄)은 화학식(II)로 나타낸 화합물(여기서, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기를 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내며, R21은 히드록실기를 나타냄)을 염기 존재 하에 식 R13Z 또는 Z-(CH2)m-R22로 나타낸 화합물(여기서, Z는 할로겐 원자를 나타냄)과 반응시켜 제조할 수 있다. 여기서 사용가능한 용매는 예를들면, 디에틸 에테르, THF, 벤젠, 톨루엔, DMF, 및 DMSO를 포함한다. 여기서 사용가능한 염기는, 예를들면 수소화나트륨, 수소화칼륨, n-부틸리튬, NaCH2SOCH3, 및 tert-BuOK를 포함한다. 염기 및 식 R13Z 또는 Z-(CH2)m-R22로 나타낸 화합물은, 화학식(II)로 나타낸 화합물에 기초하여 1 내지 10 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 상기 반응은 -78 내지 60℃에서 행하는 것이 바람직하다.
방법(I)
화학식(I)으로 나타낸 화합물(여기서, R3및 R4는 서로 결합하여 옥소기를 형성함), 화학식(II)로 나타낸 화합물(여기서, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, 및/또는 R20및 R21은 서로 결합하여 옥소기를 형성함), 및 화학식(IV)으로 나타낸 화합물(여기서, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성함)은 각각 화학식(I)로 나타낸 화합물(여기서, R3은 수소 원자를 나타내고, R4는 히드록실기를 나타냄), 화학식(II)로 나타낸 화합물(여기서, R18및 R20은 수소 원자를 나타내고, R19및 R21은 양쪽이 히드록실기를 나타내든가, 또는 다른 한쪽이 히드록실기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소원자를 나타냄), 및 화학식(IV)로 나타낸 화합물(여기서, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기를 나타냄)을 산화제로 산화시켜 제조할 수 있다. 여기서 사용가능한 산화제는 예를들면, 크롬산피리디늄 이크롬산피리디늄, 이산화망간, 및 DMSO-염화옥살릴과 같은 DMSO 산화 시약을 포함한다. 이 반응에서 사용가능한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 및 THF를 포함한다. 산화제는 1 내지 5 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 -78 내지 40℃에서 수행될 수 있다.
방법(J)
화학식(I)로 나타낸 화합물(여기서, R3은 수소 원자를 나타내고, R4는 히드록실기를 나타냄), 화학식(II)로 나타낸 화합물(여기서, R18및 R20은 수소 원자를 나타내고, R19및 R21는 양쪽이 히드록실기를 나타내든가, 또는 어느 한쪽이 히드록실기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소원자를 나타냄), 및 화학식(IV)로 나타낸 화합물(여기서, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기를 나타냄)은, 각각 화학식(I)로 나타낸 화합물(여기서, R3및 R4는 서로 결합하여 옥소기를 형성함), 화학식(II)로 나타낸 화합물(여기서, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, 및/또는 R20및 R21은 서로 결합하여 옥소기를 형성함), 및 화학식(IV)로 나타낸 화합물(여기서, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성함)을 환원제로 환원시켜 제조될 수 있다. 여기서 사용가능한 환원제는 예를들면, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨 등을 들 수가 있고, 일반적으로, 환원제는 1 내지 5당량의 양으로 사용될 수 있다. 여기서 사용가능한 용매는, 예를들면 디에틸에테르, THF, 벤젠, 톨루엔, 및 디클로로메탄을 포함한다. 상기 반응은 일반적으로 -78 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
방법(K)
화학식(II)로 나타낸 화합물 중에서, 화학식(XXI)로 나타낸 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
우선, 화학식(XXII)로 나타낸 화합물은 염기 존재하에 화학식 WSO2Cl로 나타낸 화합물(여기서, W는 알킬기 또는 아릴기를 나타냄)과 반응시켜서 화학식(XXIII)로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 여기서 사용가능한 용매는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, THF, 및 DMF를 포함한다. 식 WSO2Cl로 나타낸 화합물의 구체적인 예로서는 예를들면, 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 포함한다. 여기서 사용가능한 염기는 예를들면, 트리에틸아민, 피리딘, 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 일반적으로, 식 WSO2Cl로 나타낸 화합물 및 염기는 화학식(XXII)으로 나타낸 화합물에 대하여 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 상기 반응은 일반적으로 0 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
화학식(XXIII)로 나타낸 화합물은 환원제와 반응시켜서 화학식(XXI)로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응에서 사용가능한 용매는 예를들면, 디에틸에테르, THF, 벤젠, 톨루엔, 및 디클로로메탄을 포함한다. 여기서 사용가능한 환원제로서는, 수소화트리에틸붕소리튬을 들 수가 있고, 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있다. 상기 반응은 -78 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법(L)
화학식(IV)로 나타낸 화합물(여기서, R28은 -C(R6)2OH를 나타냄)은 화학식(IV)로 나타낸 화합물(여기서, R28은 -CHO를 나타냄)과 식 (R6)iMZj로 나타낸 화합물(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같고, M은 리튬, 마그네슘, 아연, 또는 알루미늄을 나타내고, Z는 할로겐 원자를 나타내고, i는 1 내지 3의 정수를 나타내고, j는 0 또는 1을 나타냄)과 반응시켜 얻을 수 있다. 이 반응에서 사용가능한 용매는 디에틸에테르, THF, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포러스트리아미드, 및 디클로로메탄을 포함한다. 식 (R6)iMZj로 나타낸 화합물은 화학식(IV)로 나타낸 화합물에 대하여 1 내지 3당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 반응은 -78 내지 20℃에서 수행될 수 있다.
방법(M)
화학식(IV)로 나타낸 화합물(여기서, R28은 -CH=CHR6을 나타냄)은 화학식(IV)로 나타낸 화합물(여기서, R28은 -CHO를 나타냄)을 올레핀화 시약과 반응시켜 얻을 수 있다. 여기서 사용가능한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, THF, DMF, 및 DMSO를 포함한다. 여기서 사용가능한 올레핀화 시약은, 예를들면 Ph3P=CHR6, 테베(Tebbe) 시약, 및 니스테드(Nysted) 시약을 포함한다. 올레핀화 시약은 화학식(IV)로 나타낸 화합물에 대하여 1 내지 10 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 반응은 -78 내지 40℃에서 수행될 수 있다. 또, 이 반응계에 예를 들면 사염화티탄 등의 루이스산을 첨가하면, 반응을 촉진시킬 수 있는 경우가 있어서 바람직하다.
방법(N)
화학식(IV)로 나타낸 화합물(여기서, R28은 -COR6또는 -C(R6)OH를 나타냄)은 화학식(II)로 나타낸 화합물(여기서, R28은 -COOR6을 나타냄)을 식 (R6)iMZj로 나타낸 화합물(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같고, M은 리튬, 마그네슘, 아연, 또는 알루미늄을 나타내고, Z는 할로겐 원자를 나타내고, i는 1 내지 3의 정수를 나타내고, j는 0 또는 1을 나타냄)과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응에서 사용가능한 용매는 디에틸에테르, THF, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포러스트리아미드, 및 디클로로메탄을 포함한다. 식 (R6)iMZj로 나타낸 화합물은 화학식(IV)으로 나타낸 화합물에 기초하여 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 일반적으로, 상기 반응은 -78 내지 20℃에서 수행될 수 있다.
이상의 방법(A) ~ (M)을 조합시키는 것으로 화학식(I), (II), (III) 및 (IV)로 나타낸 화합물에 포함되는 여러 가지 화합물들이 제조될 수 있다는 것은 당업자에게는 명확할 것이다. 또, 이상의 방법에 있어서, 반응에 관여하지 않거나 또는 관여하는 것이 바람직하지 않는 관능기를 보호해 두는 것은 당업자에게 명백 명확한 사항이고, 그 때문에 관용되고 있는 보호기를 이용할 수 있는 것도 당업자에게는 명확한 사항이다.
이하에 실시예에 의하여 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
하기 화합물 1 내지 74의 구조는 다음 표에 요약되어 있다. 다음 표에서 식(A)는 각각 화학식(I), (II), (III), 및 (VI)로 나타낸 구조를 총괄적으로 일반화한 것이다.
화합물 3, 11, 18 및 21은 Chem. Pharm. Bull., 36, 153(1988)에 기재된 방법에 의해 제조했고, 화합물 1 및 7은 Ber., 70, 2083, 2093(1937), Ber., 71, 790, 1604(1938), Chem. Pharm. Bull., 31, 664(1983), 및 Chem. Pharm. Bull., 31, 674(1983)에 기재된 방법에 의해 제조했다.
화학식(A)
[표 1-1]
[표 1-2]
[표 1-3]
실시예 1
12α,13α-에폭시올레아난-3β,22β,24(4β)-트리올 (화합물 2)
화합물 1(230㎎, 0.5mmol)을 디클로로메탄 10㎖ 및 클로로포름 3㎖중에 용해시키고, 50 내지 60%의 m-클로로퍼옥시벤조산 216㎎을 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과하여 제거하고, 여과을 감압하에 농축했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 크로마토그래피(전개계, n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 2를 193㎎(수율: 81%) 얻었다.
실시예 2
3β,24(4β)-이소프로필리덴디옥시-22β-메톡시기올레안-12-엔 (화합물 4)
화합물 3(300㎎)을 THF 5㎖에 용해시키고, 55% 수소화나트륨 130㎎을 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 요오드화 메틸 2㎖를 첨가하고, 그 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 농축물을 얻고, 이어서 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제해서 무색 포말로서화합물 4를 285㎎(수율: 93%) 얻었다.
실시예 3
22β-메톡시올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 5)
화합물 4(280㎎)를 THF에 용해시키고, 삼불화붕소 에틸에테르 0.66㎖를 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 5를 203㎎(수율: 79%) 얻었다.
실시예 4
22β-메톡시-12,13-에폭시올레아난-3β,24(4β)-디올 (화합물 6)
화합물 5(50㎎, 0.1mmol)를 디클로로메탄 1㎖에 용해시키고, 70%의 m-클로로퍼옥시벤조산 31㎎을 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 고체를 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 6을 14.5㎎(수율: 28%) 얻었다.
실시예 5
12,13-에폭시올레아난-3β,21β,22β,24(4β)-테트라올 (화합물 8)
화합물 7(50㎎, 0.1mmol)을 디클로로메탄 1㎖와 클로로포름 1㎖에서 용해시키고, 70%의 m-클로로퍼옥시벤조산 32㎎을 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 37℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 고체를 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제해서무색 고체로서 화합물 8을 18㎎(수율: 35%) 얻었다.
실시예 6
22β-벤조일옥시아세틸옥시-3β,24(4β)-이소프로필리덴디옥시올레안-12-엔 (화합물 9)
화합물 3(38㎎)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 15㎎ 및 벤질옥시아세틸 클로라이드 18㎎를 상기 용액에 첨가시키고, 그 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과에 의해 무기염을 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제해서 무색 포말로서 화합물 9를 36㎎(수율: 76%) 얻었다.
실시예 7
22β-벤질옥시아세틸옥시올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 10)
화합물 9(36㎎)을 디클로로메탄 1㎖ 및 메탄올 2㎖에 용해시키고, 염산 1㎖를 상기 용액에 첨가시키고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 무색의 고체로서 화합물 10을 30㎎(수율: 88%) 얻었다.
실시예 8
3β,22β-디벤질옥시-24(4β)-트리페닐메틸옥시올레안-12-엔 (화합물 12)
화합물 11(95㎎)을 무수 DMF 5㎖에 용해시키고, 60%의 수소화나트륨 83㎎을상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 벤질 브로마이드 75㎕를 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 12를 118㎎(수율: 65%) 얻었다.
실시예 9
3β,22β-디벤질옥시올레안-12-엔-24(4β)-올 (화합물 13)
화합물 12(440㎎)를 메탄올 10㎖와 아세톤 2㎖에 용해시켰다. 진한 염산(0.4㎖)을 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 1N의 수산화나트륨으로 중화시킨 후, 염화 메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제해서 유상물로서 화합물 13을 231㎎(수율: 72%) 얻었다.
실시예 10
3β,22β-디벤질옥시-24(4β)-옥솔레안-12-엔 (화합물 14)
염화옥살릴(0.15㎖)을 염화메틸렌 4㎖에 용해시키고, 그 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 염화메틸렌 중에 용해시킨 DMSO 0.23㎖를 상기 냉각 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 염화메틸렌 2㎖중에 용해시킨 화합물 13의 128㎎ 용액을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액에 트리에틸아민 0.7㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 0.7㎖를 상기 반응 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반시켰다. 반응 용액의 온도를 점차로 0℃로 승온시켰다. 반응 용액을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 포화 탄산수소나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계 n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제해서 무색 포말로서 화합물 14를 104㎎(수율: 82%) 얻었다.
실시예 11
3β,22β-디벤질옥시올레안-12-엔-24(4β)-오익 애시드 (화합물 15)
화합물 14(20㎎)를 tert-부탄올 6㎖에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐 1.5㎖를 상기 용액에 첨가하였다. 이 반응액에 물 2.5㎖중에 용해시킨 아염소산나트륨 250㎎과 인산나트륨 250㎎의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 이 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 무색 고체로서 화합물 15를 6.8㎎(수율: 34%) 얻었다.
실시예 12
N-n-부틸-3β,22β-디벤질옥시올레안-12-엔-24(4β)-오익 아미드(화합물 16)
화합물 15(20㎎)를 무수 DMF 1㎖중에 용해시켰다. BOP 시약(16㎎)를 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응액에 n-부틸아민(0.1㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여과액을 감압하에 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제해서무색 포말로서 화합물 16을 16㎎(수율: 73%) 얻었다.
실시예 13
N-n-부틸-3β,22β-디히드록시올레안-12-엔-24(4β)-오익 아미드(화합물 17)
화합물 16(13㎎)을 메탄올 1㎖ 및 디클로메탄 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 10%의 Pd-C 13㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 상압, 실온에서 2시간 동안 접촉환원을 행했다. 상기 반응 용액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 무색의 고체로서 화합물 17을 10㎎(수율: 100%) 얻었다.
실시예 14
3β,24(4β)-디아세톡시-21β,22β-이소프로필리덴디옥시올레안-12-엔 (화합물 19)
21β,22β-이소프로필리덴디옥시올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 18) (20㎎)을 무수 피리딘 0.5㎖에 용해시키고, 무수 아세트산 0.5㎖를 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응액에 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 19를 19㎎(수율: 80%) 얻었다.
실시예15
3β,24(4β)-디아세톡시올레안-12-엔-21β,22β-디올 (화합물 20)
화합물 19(18㎎)를 디클로로메탄 0.5㎖와 메탄올 1㎖에 용해시키고, 1N의 염산 0.2㎖를 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 3:1)에의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 20을 14㎎(수율: 79%) 얻었다.
실시예 16
3β,24(4β)-디메톡시올레안-12-엔-21β,22β-디올 (화합물 22)
21β,22β-이소프로필리덴디옥시-3β,24(4β)-디메톡시올레안-12-엔(화합물 21)(15㎎)을 디클로로메탄 1㎖와 메탄올 1㎖에 용해시키고, 1N 염산 0.2㎖를 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 무색 고체로서 화합물 22를12㎎(수율: 87%) 얻었다.
실시예 17
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시올레안-12-엔-21β,22β-디올 (화합물 23)
소야사포게놀(Soyasapogenol) A(화합물 7)(1.0g)를 무수 DMF 10㎖에 용해시키고, 벤즈알데하이드디메틸아세탈 0.38㎖ 및 캄포술폰산 10㎎을 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 23을 728㎎(수율: 61%) 얻었다.
실시예 18
21β,22β-디아세톡시-3β,24(4β)-벤질리덴디옥시올레안-12-엔 (화합물 24) 및 21β-아세톡시-3β,24(4β)-벤질리덴디옥시올레안-12-엔-22β-올 (화합물 25)
화합물 23(100㎎)을 무수 피리딘 2.5㎖에 용해시키고, 무수 아세트산 1㎖를 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응액에 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제해서 무색고체로서 화합물 24를 23㎎(수율: 20%) 및 화합물 25를 69㎎(수율: 65%) 얻었다.
실시예 19
21β,22β-디아세톡시올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 26)
화합물 24(23㎎)를 메탄올 1㎖ 및 디클로메탄 1㎖에 용해시키고, 10%의 Pd-C 5㎎을 상기 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 상압, 실온에서 4시간 동안 접촉환원을 행했다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축해서 무색 고체로서 화합물 26을 16㎎(수율: 82%)얻었다.
실시예 20
21β-아세톡시올레안-12-엔-3β,22β,24(4β)트리올 (화합물 27)
화합물 25(20㎎)를 메탄올 1㎖ 및 디클로메탄 1㎖에 용해시키고, 10%의 Pd-C 5㎎을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 대기압 하에 실온에서 1시간 동안 접촉환원을 행했다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축해서 무색 고체로서 화합물 27을 13㎎(수율: 79%)얻었다.
실시예 21
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시-21β,22β-디메톡시올레안-12-엔 (화합물 28), 3β,24(4β)-벤질리덴디옥시-22β-메톡시올레안-12-엔-21β-올 (화합물 29), 및 3β,24(4β)-벤질리덴디옥시-21β-메톡시올레안-12-엔-22β-올 (화합물 30)
화합물 23(20㎎)을 무수 THF에 용해시키고, 60%의 수소화나트륨 14㎎를 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후에, 요오드화메틸 32㎕를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 28을 6㎎(수율: 28%), 화합물 29를 5㎎(수율: 26%), 및 화합물 30을 3㎎(수율: 14%) 얻었다.
실시예 22
21β,22β-디메톡시올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 31)
화합물 28(20㎎)을 메탄올 1㎖ 및 디클로메탄 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 10%의 Pd-C 5㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 상압, 실온에서 1시간 동안 접촉환원을 행했다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축해서 무색 고체로서 화합물 31을 15㎎(수율: 89%)얻었다.
실시예 23
22β-메톡시기올레안-12-엔-3β,21β,24(4β)-트리올 (화합물 32)
화합물 29(13㎎)를 메탄올 1㎖ 및 디클로메탄 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 10%의 Pd-C 5㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 상압, 실온에서 2.5시간 동안 접촉환원을 행했다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축해서 무색 고체로서 화합물 32를 7㎎(수율: 68%)얻었다.
실시예 24
21β-메톡시올레안-12-엔-3β,22β,24(4β)-트리올 (화합물 33)
화합물 30(8㎎)을 메탄올 1㎖ 및 디클로메탄 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 10%의 Pd-C 5㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 상압, 실온에서 1시간 동안 접촉환원을 행했다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축해서 무색 고체로서 화합물 33을 6㎎(수율: 80%) 얻었다.
실시예 25
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시-21,22-디옥솔레안-12-엔 (화합물 34) 및
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시-22-옥솔레안-12-엔-21β-올 (화합물 35),
염화 옥살릴(0.15㎖)을 디클로로메탄 4㎖에 용해시키고, 그 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 1㎖중 용해시킨 DMSO 0.25㎖의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이 반응액에 디클로로메탄 4㎖중에 용해시킨 화합물 23의 200㎎ 용액을 적하하고, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액에 트리에틸아민을 0.74㎖ 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반시킨 후, 서서히 0℃까지 상온시켰다. 반응액에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 그 추출물을 포화 식염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라래피(전개계, 디클로로메탄)에 의해 정제해서 황색 고체로서 화합물 34를 76㎎(수율: 37%) 및 화합물 35를 30㎎(수율: 15%) 얻었다.
실시예 26
21,22-디옥솔레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 36)
화합물 34(25㎎)를 디클로로메탄 1㎖와 메탄올 2㎖에 용해시키고, 1N의 염산 0.5㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 실리카겔 크로마토그라래피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 36을 12㎎(수율: 59%) 얻었다.
실시예 27
22-옥솔레안-12-엔-3β,21β,24(4β)-트리올 (화합물 37)
화합물 35(25㎎)를 디클로로메탄 1㎖와 메탄올 2㎖에 용해시키고, 1N의 염산 0.5㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 37을 13㎎(수율: 61%) 얻었다.
실시예 28
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시올레안-12-엔-21β,22β-디올 (화합물 23),
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시올레안-12-엔-21α,22α-디올 (화합물 38),
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시올레안-12-엔-21α,22β-디올 (화합물 39), 및
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시올레안-12-엔-21β,22α-디올 (화합물 40)
수소화알루미늄리튬(30㎎)를 무수 THF 3㎖에 현탁시키고, 무수 THF 2㎖ 중 에 용해시킨 화합물 34(193㎎)의 용액을 빙냉하에 적가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 황산나트륨을 적하하고 실온엣 잠시동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : THF = 3:1)에 의해 정제해서 화합물 23/화합물 38의 혼합물을 89㎎(수율: 46%), 화합물 39를 11㎎(수율: 5%), 및 화합물 40을 8㎎(수율: 4%) 얻었다.
실시예 29
올레안-12-엔-3β,21α,22β,24(4β)-테트라올 (화합물 41)
화합물 39 (11㎎)를 디클로로메탄 0.5㎖와 메탄올 1㎖에 용해시키고, 1N 염산 0.1㎖를 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해정제해서 무색 고체로서 화합물 41을 3㎎(수율: 34%) 얻었다.
실시예 30
올레안-12-엔-3β,21β,22α,24(4β)-테트라올 (화합물 42)
화합물 40 (9㎎)을 디클로로메탄 0.5㎖와 메탄올 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 1N 염산 0.1㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 42를 4㎎(수율: 58%) 얻었다.
실시예 31
21β-아세톡시-3β,24(4β)-벤질리덴디옥시-22-옥솔레안-12-엔 (화합물 43)
실시예 18의 방법에 의해서, 화합물 25(91㎎)로부터 화합물 43(49㎎, 수율: 54%)을 얻었다.
실시예 32
21β-아세톡시-3β,24(4β)-벤질리덴디옥시-22β-메실옥시올레안-12-엔 (화합물 44)
화합물 25(316㎎)을 무수 피리딘 8㎖에 용해시키고, 이 용액에 메탄 설포닐 클로라이드 162㎕와 4-DMAP 촉매량을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응액에 빙수를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 고체를 얻어서 n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 화합물 44를 331㎎(수율: 93%) 얻었다.
실시예 33
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시올레안-12-엔-21β-올 (화합물 45)
화합물 44(315㎎)에 빙냉하에서 수소화트리에틸붕소리튬 (1.0M THF 용액) 4.6㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응액에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제해서 포말로서 화합물 45를 221㎎(수율: 88%) 얻었다.
실시예 34
올레안-12-엔-3β,21β,24(4β)-트리올 (화합물 46)
실시예 12의 방법에 의해서, 화합물 45(46㎎)로부터 무색 고체로서 화합물 46(18㎎, 수율: 46%)를 얻었다.
실시예 35
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시-21-옥솔레안-12-엔 (화합물 47)
실시예 25의 방법에 의해서, 화합물 45(110㎎)로부터 무색 고체로서 화합물47(56㎎, 수율: 51%)을 얻었다.
실시예 36
3β,24(4β)-벤질리덴디옥시올레안-12-엔-21α-올 (화합물 48)
실시예 28의 방법에 의해서, 화합물 47(55㎎)로부터, 무색 고체로서 화합물 48(11㎎, 수율: 20%)을 얻었다.
실시예 37
올레안-12-엔-3β,21α,24(4β)-트리올 (화합물 49)
실시예 19의 방법에 의해서, 화합물 48(11㎎)로부터, 무색 고체로서 화합물 49(7㎎, 수율: 82%)를 얻었다.
실시예 38
3β,24(4β)-이소프로필리덴디옥시-22β-토실옥시올레안-12-엔 (화합물 50)
화합물 1(500㎎)을 피리딘에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 287㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 촉매량을 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 무색 고체로서 화합물 50을 654㎎(수율: 100%) 얻었다.
실시예 39
3β,24(4β)-이소프로필리덴디옥실레안-12,21-디엔 (화합물 51)
화합물 50(65㎎)에 빙냉하에 수소화트리에틸붕소나트륨(1.0M THF 용액) 2㎖를 첨가하고, 65℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌렸다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 고체를 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1)에의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 51을 38㎎(수율: 79%) 얻었다.
실시예 40
올레안-12,21-디엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 52)
화합물 51(48㎎)을 메탄올 1㎖와 디클로로메탄 1㎖에 용해시키고, 1N 염산 0.5㎖를 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 무색 고체로서 화합물 52를 36㎎(수율: 82%) 얻었다.
실시예 41
올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 53)
화합물 51(30㎎)을 메탄올 2㎖ 및 디클로메탄 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 20%의 Pd(OH)2-C 5㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 상압하에서 하룻밤 접촉환원을 행했다. 상기 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축해서 무색 고체로서 화합물 53을 26㎎(수율: 93%) 얻었다.
실시예 42
3β-벤조일옥시올레안-12-엔-24(4β)-올 (화합물 56)
화합물 53(1.00g, 2.26mmol)을 피리딘 10㎖에 용해시켰다. 이 용액에 트리틸 클로라이드(881㎎, 3.16mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 화합물 54(조생성물)를 1.5g 얻었다. 화합물 54(조생성물, 1.5g)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 이 용액에 4-DMAP 690㎎ 및 염화 벤조일을 476.5㎎을 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 화합물 55(조생성물)를 1.7g 얻었다. 상기 화합물 55(조생성물, 1.7g)를 메탄올 20㎖ 및 아세톤 50㎖에 용해시켰다. 이 용액에 진한 염산(0.5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 용액을 1N 수산화나트륨으로 중화시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 상기 잔류물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 조생성물을 얻어서 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 56을 818㎎(수율: 66%) 얻었다.
실시예 43
3β-벤조일옥시-24(4β)-옥소올레안-12-엔 (화합물 57)
화합물 56(1.50㎎)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 피리디늄 클로로크로메이트 71.1㎎을 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 교반 시작한지 1시간 후에, 피리디늄 클로로크로메이트 71.1㎎을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 더욱 교반시켰다. 실리카겔을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 57을 142㎎(수율: 95%) 얻었다.
실시예 44
24(4β)-옥소올레안-12-엔-3β-올 (화합물 58)
화합물 57(121㎎, 0.222mmol)을 메탄올 3㎖ 및 THF 4㎖에 용해시키고, 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 0.5㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 1N의 염산으로 중화시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 상기 잔류물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트= 12:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 58을 75.4㎎(수율: 77%) 얻었다.
실시예 45
24(4β)-메틸올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 59)
화합물 58(50.0㎎, 0.114mmol)을 THF 2㎖에 용해시키고, 그 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 동일한 온도에서 MeLi의 에테르 용액(0.42㎖, 1.08mmol/㎖)을 상기 용액에 첨가시켰다. 혼합물의 온도를 30분에 걸쳐서 0℃로 승온시키고, 이어서 0℃에서 10분 동안 더욱 교반시켰다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 조생성물을 예비 TLC(전개계, n-헥산 : THF = 2.2:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 59를 39.0㎎(수율: 75%) 얻었다.
실시예 46
3β-벤질옥시올레안-12-엔-24(4β)-오익 애시드 (화합물 60)
화합물 57(300㎎)을 tert-부탄올 15㎖에 용해시키고, 이 용액에 2-메틸-2-부텐 2.93㎖를 첨가하였다. 이 반응액에 물 2.0㎖ 중에 용해시킨 아염소산 나트륨 250㎎과 인산일나트륨 430㎎의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 60을 261㎎(수율: 85%) 얻었다.
실시예 47
메틸{올레안-12-엔-3β-올-24(4β)-에이트} (화합물 62)
화합물 60(251㎎)을 메탄올 1㎖ 및 THF 6㎖에 용해시키고, 이 용액에 4N 수산화나트륨 1㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 이 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 pH 3으로 하고, 용매를 증류해서 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 6㎖ 및 THF 6㎖에 용해시켰다. 이 용액에 헥산 중에 용해시킨 트리메틸실릴디아조메탄 용액의 과량을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1분 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축시켜 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 15:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 62를 136㎎(수율: 65%) 얻었다.
실시예 48
24(4β)-메틸-24(4β)옥소올레안-12-엔-3β-올 (화합물 63) 및
24(4β),24(4β)-디메틸올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 64)
화합물 62(30.0㎎)을 THF 2㎖에 용해시키고, 그 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 동일한 온도에서 MeLi의 에테르 용액(0.71㎖, 1.08mmol/㎖)을 상기 용액에 첨가한 후, 30분에 걸쳐서 실온까지 승온시키고, 실온에서 4시간 동안 더욱 교반시켰다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 조생성물을 예비 TLC(전개계, n-헥산 : THF = 6:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 63을 16.7㎎(수율: 58%) 및 화합물 64를 3.4㎎(수율: 11%) 얻었다.
실시예 49
22-메틸렌올레안-12-엔-3-올 (화합물 65)
화합물 58(25㎎)을 THF 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 톨루엔 중에 용해시킨 테베(Tebbe) 시약 (0.5mmol/㎖)용액 0.57㎖를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 디에틸 에테르 및 1N NaOH를 상기 반응 용액에 첨가하고, 이어서 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 농축물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 조생성물을 예비 TLC(전개계, n-헥산 : THF = 5:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 65를 17.9㎎(수율: 72%) 얻었다.
실시예 50
21-옥소올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 66)
실시예 19의 방법에 의해서, 화합물 47(7㎎)로부터, 무기 고체로서 화합물 66(6㎎, 수율: 100%)을 얻었다.
실시예 51
22β-에틸말로닐옥시-3β,24(4β)-이소프로필리덴디옥시올레안-12-엔 (화합물 67)
화합물 3(100㎎)을 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고, 이 용액에 4-디메틸아미노피리딘 37㎎ 및 에틸말로닐 클로라이드 38㎕를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 67을 85㎎(수율: 67%) 얻었다.
실시예 52
22β-말로닐옥시올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 68)
화합물 67(73㎎)을 에탄올 5㎖ 및 디클로로메탄 1㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 1N 수산화나트륨 0.8㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 1N 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 메탄올 2㎖ 및 디클로로메탄 1㎖에 용해시키고, 1N 염산 0.5㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 무색 고체로서 화합물 68을 54㎎(수율: 83%) 얻었다.
실시예 53
3β,24(4β)-이소프로필리덴디옥시-22β-메톡시카르보닐프로폭시올레안-12-엔 (화합물 69)
화합물 3(50㎎)을 무수 DMF 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 60% 수소화나트륨 20㎎을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 그 후에, 트리메틸 4-브로모오르토부틸레이트 87㎕를 상기 반응 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 물로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(전개계, n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 69를 15㎎(수율: 24%) 얻었다.
실시예 54
22β-메톡시카르보닐프로폭시올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 70)
화합물 69(15㎎)을 메탄올 1㎖ 및 디클로로메탄 0.5㎖중에 용해시키고, 이 용액에 1N 염산 0.2㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 무색 고체로서 화합물 70을 13㎎(수율: 94%) 얻었다.
실시예 55
올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올-22β-o-프로판카르복실산 (화합물 71)
화합물 70(13㎎)을 메탄올 2㎖ 및 디클로로메탄 1㎖중에 용해시키고, 이 용액에 1N 수산화 나트륨 0.8㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 1N 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 무색 고체로서 화합물 71을 10㎎(수율: 83%) 얻었다.
실시예 56
3β,24(4β)-이소프로필리덴디옥시-22β-아닐린카르보닐옥시올레안-12-엔 (화합물 72)
화합물 3(30.0㎎)을 피리딘 2㎖에 용해시키고, 이 용액에 페닐 이소시아네이트 14㎎을 첨가시키고, 이 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 용액에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 얻어진 고체를 예비 TLC(전개계, n-헥산 : THF = 7:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 72를 23.0㎎(수율: 62%) 얻었다.
실시예 57
22β-아닐리노카르보닐옥시올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 73)
화합물 72(20.0㎎)을 메탄올 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 1N HCl 0.1㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 포화 NaHCO3수용액을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 무기염을 여과해서 제거하고,여액을 감압하에 농축해서 얻어진 고체를 예비 TLC(전개계, n-헥산 : THF = 2.5:1)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 73을 16.2㎎(수율: 87%) 얻었다.
실시예 58
22β-아미노카르보닐옥시올레안-12-엔-3β,24(4β)-디올 (화합물 74)
화합물 3(5.6㎎)을 피리딘 0.2㎖에 용해시키고, 이 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트 4.2㎎을 첨가시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축하고, 얻어진 고체에 메탄올(0.5㎖) 및 탄산칼륨 6.2㎎을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 감압농축하고, 얻어진 고체에 메탄올 0.5㎖, 1N HCl 0.1㎖를 첨가해서 실온에서 10분 동안 교반했다. 용매제거 후, NaHCO3포화수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 무기염을 여과해서 제거하고, 여액을 감압하에 농축해서 얻어진 고체를 예비 TLC(전개계, n-헥산 : AcOEt = 1:1.5)에 의해 정제해서 무색 고체로서 화합물 74를 2.5㎎(수율: 44%) 얻었다.
제조예 1정제
본 발명의 화합물을 습식법에 의해 조립하고, 여기에 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후 타정하여, 1정당 하기 조성의 정제를 제제했다.
제조예 2좌약
웨일랍졸(Weilapzole) H-15를 60℃에서 가열하고 용해하고, 화합물 2를 첨가하여, 분산시켜 좌약용기에 충전하고, 실온으로 냉각해서 1개당 하기 조성의 좌약을 제제했다.
시험예 1
간세포장해 억제 모델(시험관 내)에 있어서의 효과
아플라톡신(aflatoxin) B1(10-5M)의 존재하에 Hep G2 세포에 0.1 내지 10㎍/㎖의 농도로 시험 화합물을 첨가하고, 이어서 그 세포를 CO2인큐베이터에서 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 배양을 종료한 후에, 세포를 트립판 블루로 염색하고, 이들의 염색 결합 능력을 모노셀레터(Olympus Optical Co., Ltd.제품)로 측정했다. 간세포장해 억제율(%)를 하기 식에 따라 산율하였다. 하기 식에서, 대조군의 값은 아플라톡신 B1단독 존재하에서의 흡광도(%)이고, 처치군의 값은 아플라톡신 B1과 시험 화합물이 함께 존재할 때의 흡광도(%)이다.
그 결과, 화합물 2, 6, 10, 17, 20, 22, 26, 27, 32, 33, 36, 37, 46, 49, 66 및 73의 간세포독성 억제 활동도는 5% 이상이었다.
시험예 2
콘카나발린 A(Con A) 간염 모델에 있어서 효과
21 내지 25g의 체중을 갖는 BALB/c 수컷 마우스(8주)에게 생리 식염수에 용해된 Con A를 20㎎/㎏의 용량으로 정맥내 투여를 하여 간염을 발증시켰다. 시험 화합물(화합물 7)을 25%의 디메틸설폭사이드, 25%의 폴리에틸렌클리콜 400, 및 0.25% 카르복시메틸셀룰로우즈로 이루어진 혼합 용액(대조 부형약, control vehicle)에 현탁시키고, Con A 투여 2시간 내지 4시간 전에, 0.2㎎/마우스, 1.0㎎/마우스, 및 2.0㎎/마우스의 3용량으로 피하에 투여하였다. 대조군으로서 대조 부형약만을 투여하였다. Con A 투여 24시간 후에, 마우스를 에테르 마취하에서 도살하여, 혈장에서 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 활성을 간질환의 지표로서 측정하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 특히, 시험 화합물로 처리하지 않은 경우 (대조군)의 ALT 활성은 2068 ± 518(μ/ℓ)인 것에 대해서, 화합물 7의 1.0㎎/마우스 및 2.0㎎/마우스의 처치군에서 ALT 활성은 55 ± 16(μ/ℓ)과, Con A 미처리군의 값(즉, 정상치)와 동일 수준까지 저하했다.

Claims (35)

  1. 다음 화학식(I)로 나타낸 트리테르펜 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 서 함유해서 되는 간질환치료제.
    화학식(I)
    식 중, R1은 히드록실기, 아릴기메틸옥시기, 저급 알콕시기 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고;
    R2는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, -CH2OR5(여기서, R5는 수소 원자, 아릴메틸기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타냄), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), 또는 -CH2N(R7)R8(여기서, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 저급 알카노일기을 나타냄)를 나타내거나;
    또는 R1및 R2는 서로 결합하여 -O-C(R9)R10-O-CH2-(여기서, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 아릴기를 나타냄)를 형성할 수 있고;
    R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 히드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 아릴기, 히드록시메틸기, -N(R11)R12(여기서, R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타낼 수 있음), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같음), -OR13(여기서, R13은 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 아랄킬기, 저급 알카노일기, 아릴카르보닐기, 아랄킬카르보닐기, 저급 알케닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 또는 아릴-저급 알케닐카르보닐기를 나타냄)를 나타내거나;
    또는 R3및 R4는 서로 결합하여 옥소기, 히드록시이미노기, 또는 알킬리덴기을 형성할 수 있고; 및
    X는 O, CH2, 또는 NH를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 히드록실기를 나타내고, R3는 수소 원자를 나타내고, X는 O를 나타내는 간질환치료제.
  3. 제 1항에 있어서, R1은 히드록실기를 나타내고, R2는 히드록시메틸기를 나타내고, R3는 수소 원자를 나타내고, R4는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, X는 O를 나타내는 간질환치료제.
  4. 화학식(Ia)로 나타내는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
    화학식(Ia)
    식 중, R1은 히드록실기, 저급 알콕시기 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고;
    R2는 히드록시메틸기, 저급 알콕시메틸기, 저급 알카노일옥시메틸기, 또는 카르복실기를 나타내거나;
    또는 R1및 R2는 서로 결합하여 -O-C(R14)R15-O-CH2-(여기서, R14및 R15은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)를 형성할 수 있고;
    R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 히드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 아릴기, 히드록시메틸기, -N(R11)R12(여기서, R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타낼 수 있음), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같음), -OR13(여기서, R13은 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 아랄킬기, 저급 알카노일기, 아릴카르보닐기, 아랄킬카르보닐기, 저급 알케닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 또는 아릴-저급 알케닐카르보닐기를 나타냄)을 나타내거나;
    또는 R3및 R4는 서로 결합하여 옥소기, 히드록시이미노기, 또는 알킬리덴기를 형성할 수 있고; 및
    X는 O, CH2, 또는 NH를 나타내지만, 단 R1이 히드록실기를 나타내고, R2가 히드록시메틸기를 나타내고, R3가 수소 원자를 나타내고, R4가 히드록실기를 나타내고, 및 X가 0을 나타내는 화합물은 제외한다.
  5. 제 4항에 있어서, R1은 히드록실기를 나타내고, R3는 수소 원자를 나타내고, X는 0을 나타내는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  6. 제 4항에 있어서, R1은 히드록실기를 나타내고, R2는 -CH2OH를 나타내고, R3는 수소 원자를 나타내고, R4는 메톡시를 나타내고, X는 0을 나타내는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  7. 하기 화학식(Ⅱ)으로 나타낸 트리테르펜 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유해서 되는 간질환치료제.
    화학식(Ⅱ)
    식 중, R16은 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고;
    R17은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, -CH2OR5(여기서, R5는 앞서 정의한 바와 같음), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -CH2OCON(R9)R10(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같음), -CON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타냄), -CH2N(R7)R8(여기서, R7및 R8은 앞서 정의한 바와 같음), -C(R6)2OH(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -COR6a(여기서, R6a은 저급 알킬기를 나타냄), -CH=CHR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내거나;
    또는 R16및 R17은 서로 결합하여 -O-C(R9)R10-O-CH2-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같음)를 형성할 수 있고;
    R18및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알킬기, -N(R11)R12(여기서, R11및 R12는 앞서 정의한 바와 같음), -COOR6(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같음), -OR13(여기서, R13은 앞에서 정의한 바와 같음), -O-(CH2)m-R22{여기서, R22는 아미노, -NH-COOR23(여기서, R23은 아릴메틸기 또는 저급 알킬기를 나타냄), 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 또는 -COOR24(여기서, R24는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 아릴메틸기를 나타냄)를 나타내고, m은 1 내지 4의 정수임}, -OCOCH(R25)(CH2)n-R22(여기서, R22는 앞서 정의한 바와 같고, R25는 수소 원자, 저급 알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 3의 정수임), -OCOCH=CH-COOR6(여기서, R6는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 -OCON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내거나;
    또는 R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성할 수 있고,
    R20및 R21은 R18및 R19와 동일한 의미를 나타내지만, 단 R20및 R21이 동시에 수소 원자를 나타내는 경우는 제외하거나;
    또는 R18및 R20은 서로 결합하여 -O-[C(R9)R10]p-O-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같고, p는 1 내지 3의 정수임), 또는 -OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같고, q는 0 내지 2의 정수임)를 형성할 수 있고; 및
    Y는 O, CH2, NH, 또는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성한다.
  8. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기를 나타내고, R17은 -CH2OH를 나타내고, R18및 R20모두는 수소 원자를 나타내고, R19및 R21모두는 히드록실기를 나타내고 Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 간질환치료제.
  9. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 -OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 간질환치료제.
  10. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, R20및 R21은 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 간질환치료제.
  11. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기를 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 간질환치료제.
  12. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 수소 원자를 나타내고, R20및 R21은 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 간질환치료제.
  13. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 수소 원자를 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기를 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 간질환치료제.
  14. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내고, 따라서 Y는 O를 나타내는 간질환치료제.
  15. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -C(R6)2OH를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 간질환치료제.
  16. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -COR6a를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 간질환치료제.
  17. 제 7항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R17은 -CH=CHR6을 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기 또는-OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 간질환치료제.
  18. 하기 화학식(Ⅱa)으로 나타낸 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
    화학식(Ⅱa)
    식 중, R16은 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알콕시기(단, 메톡시기는 제외함), 또는 저급 알카노일옥시기(단, 아세톡시기는 제외함)를 나타내고;
    R17은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, -CH2OR5(여기서, R5는 앞서 정의한 바와 같음), 포르밀기, -COOR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -CH2OCON(R9)R10(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같음), -CON(R7)R8(여기서, R7및 R8은 앞서 정의한 바와 같음), -CH2N(R7)R8(여기서, R7및 R8은 앞서 정의한 바와 같음), -C(R6)2OH(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -COR6a(여기서, R6a는 저급 알킬기기), 또는 -CH=CHR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내거나; 또는,
    R16및 R17은 서로 결합하여 -O-C(R9)R10-O-CH2-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같음)를 형성할 수 있고;
    R18및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 저급 알킬기, -N(R11)R12(여기서, R11및 R12는 앞에서 정의한 바와 같음), -COOR6(여기서, R6은 앞에서 정의한 바와 같음), -OR13(여기서, R13은 앞에서 정의한 바와 같음), -O-(CH2)m-R22{여기서, R22는 아미노기, -NH-COOR23(여기서, R23은 아릴메틸기 또는 저급 알킬기를 나타냄), 히드록실기, 아릴메틸옥시기, 또는 -COOR24(여기서, R24는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 아릴메틸기를 나타냄)를 나타내고, 및 m은 1 내지 4의 정수임}, -OCOCH(R25)(CH2)n-R22(여기서, R22는 앞서 정의한 바와 같고, R25는 수소 원자, 저급 알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 3의 정수임), -OCOCH=CH-COOR6(여기서, R6는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 -OCON (R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내거나;
    또는 R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성할 수 있고,
    R20및 R21은 각각 R18및 R19와 동일한 의미를 나타내지만, 단 R20및 R21이 동시에 수소 원자를 나타내는 경우는 제외하고;
    또는 R18및 R20은 서로 결합하여 -O-[C(R9)R10]p-O-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같고, p는 1 내지 3의 정수임), 또는 -OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(여기서, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같고, q는 0 내지 2의 정수임)를 형성할 수 있고; 및
    Y는 O, CH2, NH, 또는 단일 결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성지만;
    다만, R16이 히드록실기를 나타내고, R17이 -CH2OCH3를 나타내고, R20이 히드록실기 또는 메톡시기를 나타내고, R18및 R21모두가 수소 원자를 나타내고, R19가 히드록실기 또는 메톡시기를 나타내고, Y가 단일 결합을 나타내는 화합물, 및 R16이 히드록실기를 나타내고, R17이 -CH2OH를 나타내고, R20이 히드록실기를 나타내고, R18, R19및 R21모두가 수소 원자를 나타내고, Y가 단일 결합을 나타내는 화합물은 제외한다.
  19. 제 18항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기(메톡시기 포함), 또는 저급 알카노일옥시기(아세톡시기 포함)를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 -OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  20. 제 18항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기(메톡시기 포함), 또는 저급 알카노일옥시기(아세톡시 포함)를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, R20및 R21은 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  21. 제 18항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기(메톡시기 포함), 또는 저급 알카노일옥시기(아세톡시기 포함)를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기를 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  22. 제 18항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기(메톡시기 포함), 또는 저급 알카노일옥시기(아세톡시기 포함)를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18및 R19는 수소 원자를 나타내고, R20및 R21은 서로 결합하여 옥소기를 형성하고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리 안에서 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  23. 제 18항에 있어서, R16은 히드록실기를 나타내고, R17은 -CH2OR5를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내고, 따라서 Y는 O를 나타내는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  24. 제 18항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기(메톡시기 포함), 또는 저급 알카노일옥시기(아세톡시기 포함)를 나타내고, R17은 -C(R6)2OH를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  25. 제 18항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기(메톡시기 제외), 또는 저급 알카노일옥시기(아세톡시기 제외)를 나타내고, R17은 -COR6a를 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  26. 제 18항에 있어서, R16은 히드록실기, 저급 알콕시기(메톡시기 제외), 또는 저급 알카노일옥시기(아세톡시기 제외)를 나타내고, R17은 -CH=CHR6을 나타내고, R18은 수소 원자를 나타내고, R19는 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, R20은 수소 원자를 나타내고, R21은 히드록실기 또는 -OR13을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  27. 하기 화학식(Ⅲ)으로 나타낸 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
    화학식(Ⅲ)
    식 중, R1, R2, 및 Y는 앞서 정의한 바와 같고; 및
    R27은 -O-(CH2)m-R22(여기서, R22및 m은 앞서 정의한 바와 같음),
    -OCOCH(R25)(CH2)n-R22(여기서, R22, R25및 n은 앞서 정의한 바와 같음),
    -OCON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음),
    -OCO-(CH2)n-R16(여기서, R16은 앞서 정의한 바와 같음),
    또는 -OCOCH=CH-COOR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)를 나타낸다.
  28. 제 27항에 있어서, R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R2는 -CH2OR5를 나타내고, R27은 -OCO-(CH2)n-R16을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체.
  29. 제 27항에 있어서, R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R2는 -CH2OR5를 나타내고, R27은 -O-(CH2)m-R22를 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체.
  30. 제 27항에 있어서, R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R2는 -CH2OR5를 나타내고, R27은 -OCOCH(R25)(CH2)n-R22또는 -OCOCH=CH- COOR6을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리에서 공명하는 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체.
  31. 제 27항에 있어서, R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내고, R2는 -CH2OR5를 나타내고, R27은 -OCON(R29)R30을 나타내고, Y는 단일결합을 나타내어 Y가 결합하는 고리 안에서 이중결합을 형성하는 트리테르펜 유도체.
  32. 상기 제 27항 내지 제 31항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 유효 성분으로 함유하는 간질환치료제.
  33. 화학식(Ⅳ)으로 나타낸 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
    화학식(Ⅳ)
    식 중, R1, R18, R19및 Y는 앞서 정의한 바와 같고; 및 R28은 -CON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음), -C(R6)2OH(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -COR6a(여기서, R6a는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 -CH=CHR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타낸다.
  34. 제 33항에 있어서, R18및 R19는 수소 원자, 히드록실기, 또는 -OR13을 나타내고, R28은 -CON(R29)R30(여기서, R29및 R30은 앞서 정의한 바와 같음), -C(R6)2OH(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음), -COR6a(여기서, R6a는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 -CH=CHR6(여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타내는 트리테르펜 유도체 또는 그의 염.
  35. 상기 제 33항 또는 제 34항에 따른 화합물을 유효 성분으로 함유하는 간질환치료제.
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