CN100334104C - 三萜衍生物以及肝病治疗剂 - Google Patents

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CN100334104C CNB971926123A CN97192612A CN100334104C CN 100334104 C CN100334104 C CN 100334104C CN B971926123 A CNB971926123 A CN B971926123A CN 97192612 A CN97192612 A CN 97192612A CN 100334104 C CN100334104 C CN 100334104C
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Abstract

公开了作为肝病治疗剂有效成分的三萜衍生物。该治疗剂含有以下通式(Ⅰ)表示的三萜衍生物或其盐为有效成分。〔式中，R1表示羟基、芳基甲氧基、低级烷氧基、或低级烷酰氧基，R2表示低级烷基、低级链烯基、-CH2OR5、甲酰基、-COOR6、或-CH2N(R7)(R8)，或R1以及R2一起，形成-O-C(R9)(R10)-O-CH2-，R3以及R4可以相同，也可以不同，表示氢原子、羟基、低级烷基、低级链烯基、芳基、羟甲基、-N(R11)(R12)、甲酰基、-COOR6、-OR13，或R3和R4一起，形成氧基、肟基、或亚烷基，X表示O、CH2、或NH。〕

Description

三萜衍生物以及肝病治疗剂
本发明涉及含有三萜衍生物或其盐作为有效成分的肝病治疗剂以及新型三萜衍生物。
肝脏是具有解毒、代谢、物质储藏等种种维持人体生命所必须机能的重要脏器。但是，肝脏有时会因病毒、药物、酒精等种种原因而急性或慢性地引起功能障碍。这会引起病毒性肝炎、药物性肝障碍、酒精性肝障碍、脂肪肝、以及肝硬化或癌症等疾病。
目前，作为肝病的治疗方法一般是采用饮食疗法、休养疗法，此外还可以使用甘草酸制剂、肾上腺皮质激素、干扰素等进行治疗。但这些方法难以得到充分的治疗效果。另外，由于甘草酸制剂或干扰素是静脉内给药，所以不适合长期给药。此外干扰素和甾体类制剂也存在副作用的问题。
另外，已知三萜衍生物的一部分显示出抗补体活性和血小板凝聚抑制作用，可以用作免疫疾病和血栓病的预防药和治疗药(特开昭61-85344号公报)。但是，目前还不知道三萜衍生物可以作为有效的肝病治疗剂。
本发明者发现某种三萜衍生物对治疗肝病有效。另外本发明者成功地合成了新型的三萜衍生物。本发明以此为基础。
本发明的第1种肝病治疗剂，含有以下式(I)表示的三萜衍生物或其盐作为有效成分。
Figure C9719261200111
〔式中，
R1表示
羟基、
芳基甲氧基、
低级烷氧基、或者
低级烷酰氧基，
R2表示
低级烷基、
低级链烯基、
-CH2OR5(R5表示氢原子、芳甲基、低级烷基、以及低级烷酰基)、
甲酰基、
-COOR6(R6表示氢原子或低级烷基)、或者
-CH2N(R7)R8(R7以及R8可以相同，也可以不同，表示氢原子、低级烷基、芳基或低级烷酰基)、
或R1以及R2一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9以及R10可以相同，也可以不同，表示氢原子、低级烷基或芳基)、
R3以及R4可以相同，也可以不同，表示
氢原子、
羟基、
低级烷基、
低级链烯基、
芳基、
羟甲基、
-N(R11)R12(R11以及R12可以相同，也可以不同，表示氢原子、低级烷基、以及低级烷酰基)、
甲酰基、
-COOR6(R6与上述含义相同)、
-OR13(R13表示低级烷基、环低级烷基、芳烷基、低级烷酰基、芳羰基、芳烷基羰基、低级链烯基、低级链烯羰基、以及芳基低级链烯羰基)、
或者R3以及R4一起形成氧基、肟基、或者亚烷基、
X表示O、CH2或NH。〕
本发明的第2种肝病治疗剂，含有以下式(II)表示的三萜衍生物或其盐作为有效成分。
Figure C9719261200131
〔式中、
R16表示
羟基、
芳基甲氧基、
低级烷氧基、或者
低级烷酰氧基，
R17表示
低级烷基、
低级链烯基、
-CH2OR5(R5与上述含义相同)、
甲酰基、
-COOR6(R6与上述含义相同)、或者
-CH2OCON(R9)R10(R9以及R10与上述含义相同)、-CON(R29)R30(R29以及R30可以相同，也可以不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷酰基、芳基以及芳烷基)、
-CH2N(R7)R8(R7以及R8与上述含义相同)、
-C(R6)2OH(R6与上述含义相同)、
-COR6(R6与上述含义相同)、或者
-CH＝CHR6(R6与上述含义相同)，
或R16以及R17一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9以及R10与上述含义相同)，
R18以及R19可以相同，也可以不同，表示
氢原子、
羟基、
芳基甲氧基、
低级烷基、-N(R11)R12(R11以及R12与上述含义相同)、
-COOR6(R6与上述含义相同)、
-OR13(R13与上述含义相同)、
-O-(CH2)m-R22
(R22表示
氨基、
-NH-COOR23(R23表示芳甲基、或低级烷基)、
羟基、
芳基甲氧基、或
-COOR24(R24表示氢原子、低级烷基、芳甲基)、
m表示1～4的整数)、
-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22与上述含义相同，R25表示氢原子、低级烷基、芳烷基以及芳基、n表示0～3的整数)、
-OCOCH＝CH-COOR6(R6与上述含义相同)、以及-OCON(R29)R30(R29以及R30与上述含义相同)、
或者R18以及R19一起表示氧基、
R20以及R21分别与上述R18以及R19含义相同，但是R20以及R21同时表示氢原子的情况除外、
或者R18以及R20一起表示-O-[C(R9)R10]p-O-(R9以及R10与上述含义相同、p表示1～3的整数)、或者-OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(R9与R10与上述含义相同、q表示0～2的整数)、
Y表示O、CH2、或NH、或表示单键，结果是在Y结合的环上形成共振的双键。〕
本发明的第3种肝病治疗剂，含有以下式(III)表示的三萜衍生物或其盐作为有效成分。
Figure C9719261200151
〔式中、
R1、R2以及Y与上述含义相同，
R27表示
-O-(CH2)m-R22(R22以及m与上述含义相同)、
-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22、R25以及n与上述含义相同)、
-OCON(R29)R30(R29以及R30与上述含义相同)、
-OCO-(CH2)n-R16(R16与上述含义相同)、
-OCOCH＝CH-COOR6(R6与上述含义相同)。〕
本发明的第4种肝病治疗剂，含有以下式(IV)表示的三萜衍生物或其盐作为有效成分。
Figure C9719261200152
〔式中、
R1、R18、R19以及Y与上述含义相同，
R28表示
-CON(R29)R30(R29、R30与上述含义相同)、
-C(R6)2OH(R6与上述含义相同)、
-COR6a(R6a表示低级烷基)、或者
-CH＝CHR6(R6与上述含义相同)。〕
另外，本发明的第1种新型化合物组，为下式(Ia)表示的三萜衍生物或其盐。
Figure C9719261200161
〔式中、
R1表示羟基、低级烷氧基、以及低级烷酰氧基，
R2表示羟甲基、低级烷氧甲基、低级烷酰氧甲基、以及羧基，
或R1以及R2一起，形成-O-C(R14)R15-O-CH2-(R14以及R15可以相同也可以不同，表示氢原子或低级烷基)，
R3以及R4相同或不同，表示
氢原子、
羟基、
低级烷基、
低级链烯基、
芳基、
羟甲基、
-N(R11)R12(R11以及R12可以相同，也可以不同，表示氢原子、低级烷基、或低级烷酰基)、
甲酰基、
-COOR6(R6与上述含义相同)、
-OR13(R13表示低级烷基、环低级烷基、芳烷基、低级烷酰基、芳基羰基、芳烷羰基、低级链烯基、低级链烯羰基、或芳基低级链烯羰基)、
或R3以及R4一起，形成氧基、肟基、或亚烷基、
X表示O、CH2、或NH、
但R1表示羟基、R2表示羟甲基、R3表示氢原子、R4表示羟基、且X表示O的化合物除外。〕
另外，本发明的第2种新型化合物组，为下式(IIa)表示的三萜衍生物或其盐。
Figure C9719261200171
〔式中、
R16表示
羟基、
芳基甲氧基、
低级烷氧基(但甲氧基除外)、或者
低级烷酰氧基(但乙酰氧基除外)，
R17表示
低级烷基、
低级链烯基、
-CH2OR5(R5与上述含义相同)、
甲酰基、
-COOR6(R6与上述含义相同)、
-CH2OCON(R9)R10(R9以及R10与上述含义相同)、-CON(R7)R8(R7以及R8与上述含义相同)、
-CH2N(R7)R8(R7以及R8与上述含义相同)、
-C(R6)2OH(R6与上述含义相同)、
-COR6a(R6a表示低级烷基)、或
-CH＝CHR6(R6与上述含义相同)、
或R16以及R17一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9以及R10与上述含义相同)
R18以及R19相同或不同，表示
氢原子、
羟基、
芳基甲氧基、
低级烷基、-N(R11)R12(R11以及R12与上述含义相同)、
-COOR6(R6与上述含义相同)、
-OR13(R13与上述含义相同)、
-O-(CH2)m-R22
(R22表示
氨基、
-NH-COOR23(R23表示芳甲基、以及低级烷基)、
羟基、
芳基甲氧基、或者
-COOR24(R24表示氢原子、低级烷基、以及芳甲基)、
m表示整数1～4)、
-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22与上述含义相同、  R25表示氢原子、低级烷基、芳烷基、或芳基，n表示0～3的整数)、
-OCOCH＝CH-COOR6(R6与上述含义相同)、或-OCON(R29)R30(R29以及R30与上述含义相同)、
或R18以及R19一起，表示氧基、
R20以及R21分别与上述R18以及R19含义相同，但是R20以及R21同时表示氢原子的情况除外、
或者R18以及R20一起表示-O-[C(R9)R10]p-O-R9以及R10与上述含义相同、p表示1～3的整数)、或者-OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(R9与R10与上述含义相同、q表示0～2的整数)、
Y表示O、CH2、或NH、或表示单键，结果是在Y结合的环上形成共振的双键、
但R16表示羟基、R17表示-CH2OCH3、R20表示羟基或甲氧基、R18以及R21都表示氢原子、R19表示羟基或甲氧基、并且Y表示单键的化合物，以及R16表示羟基、R17表示-CH2OH、R20表示羟基、R18、R19以及R21都表示氢原子、并且Y表示单键的化合物除外〕。
另外，本发明的第3种新型化合物组，为上述式(III)表示的化合物。
另外，本发明的第4种新型化合物组，为上述式(IV)表示的化合物。
附图简单说明
图1是本发明肝病治疗剂的效果说明图(采用由刀豆素A诱发肝炎的小鼠)。也就是说，作为肝障碍指标的血浆中ALT活性，在对照组中为2068±518(u/l)，在本发明的肝病治疗剂处置组中为55±16(u/l)，降低到与未处置组的值(即正常值)相同。
发明详细说明
定义
在本说明书中，关于上述化合物中，作为基团或基团的一部分的“低级烷基”是指直链或支链烷基、优选碳原子数为1～6，最优选碳原子数1～4。另外，作为基团或基团的一部分的“低级链烯基”以及“低级炔基”是指直链或支链的、优选碳原子数为2～6，最优选碳原子数2～4。另外，卤素原子，是指氟原子、氯原子、溴原子、以及碘原子。再有，“芳基”优选苯基、萘基、甲苯基、甲氧基苯基等。另外，作为基团或基团的一部分的“芳烷基”，优选苯基C1-4烷基、最优选苄基、苯乙基等。
另外，与上述化合物相关的芳基甲氧基，例如苯甲氧基、萘甲基氧基等。
作为低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等碳原子数1-6的直链或支链烷氧基。
作为低级烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等碳原子数2-6的直链烷酰氧基。
作为低级烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔-丁基羰基、己酰基等碳原子数1-6的直链或支链烷酰基。
作为低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基等碳原子数1-6的直链或支链烷基。
作为低级链烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等碳原子数2-6的直链或支链烯基。
作为芳基，例如苯基、萘基、联苯基等。
作为环低级烷基，例如环丙基、环戊基、环己基等。作为芳烷基、例如苄基、苯乙基、苯丙基等。
作为芳基羰基，例如苯酰基、萘基羰基等。
作为低级链烯基羰基，例如丙烯酰基、烯丙基羰基、2-丁烯基羰基等碳原子数3-6的直链基团。
作为芳烷基羰基，例如苯乙酰基、苯基丙酰基、萘基乙酰基等。作为芳烯基羰基，例如肉桂酰基、苯基丁烯酰基等。
作为亚烷基，例如亚乙基、亚丙基、亚丁基等。
也可以将芳基甲氧基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷羰基、芳烯羰基上的一个或一个以上的氢原子取代，取代基的个数优选1-2，作为取代基，例如甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤原子、氨基、二甲胺基、羟基、乙酰氧基、甲二氧基等。
肝病治疗剂/式(I)、(II)、(III)、以及(IV)的化合物
上述式(I)、(II)、(III)、以及(IV)表示的化合物或其盐，对治疗肝病有效。适应症例如急性或慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性、中毒性、乙醇性、肝内胆汁郁积性、先天性代谢异常性肝障碍等。这里，“肝障碍”的概念是指肝脏炎症性疾病，包含随症状发展出现的脂肪肝、肝硬化、肝细胞癌。
具体如将上述式表示的三萜衍生物，在黄曲霉B1(肝障碍诱导物质)存在下，具有抑制共存培养的人肝癌细胞(HepG2)坏死的作用，另外对患有刀豆素A肝炎的小鼠的肝障碍具有抑制作用。
上述式(I)、(II)、(III)、以及(IV)表示的化合物存在各种异构体，本发明包括其异构体以及它们的混合物。另外，考虑到存在着由式中其他基团形成的异构体，本发明也包括这些异构体或其混合物。
本发明优选的方案，优选由上述式(I)、(II)、(III)、以及(IV)表示的化合物，具有下式(I-1)、(II-1)、(III-1)及(IV-1)表示的立体构型。
Figure C9719261200221
本发明中优选的上式(I)、(II)、(III)、以及(IV)表示的化合物组如下所示。
首先，关于式(I)表示的化合物，例如
R1表示羟基、R3表示氢原子、X表示O的化合物组、以及
R1表示羟基、R2表示羟甲基、R3表示氢原子、R4表示羟基或-OR13，并且X表示O的化合物组。
关于式(II)表示的化合物，例如
R16表示羟基、R17表示-CH2OH、R18以及R20一起表示氢原子、R19以及R21一起表示羟基、并且Y表示单键、结果在Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R16表示羟基、低级烷氧基、或低级烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18表示氢原子、及R19表示-OR13、R20表示氢原子、R21表示-OR13、Y表示单键、结果在Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18以及R19、R20和R21同时表示氧基、并且Y表示单键、结果在Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18以及R19一起表示氧基、R20表示氢原子、R21表示羟基、Y表示单键、结果在Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18以及R19表示氢原子、R20以及R21一起表示氧基、并且Y表示单键、结果在Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R16表示羟基、低级烷氧基(甲氧基除外)或低级烷酰氧基(但乙酰氧基除外)、R17表示-CH2OR5、R18以及R19表示氢原子、R20表示氢原子、R21表示羟基、并且Y表示单键、结果在Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R16表示羟基、R17表示-CH2OR5、R18表示氢原子、R19表示氢原子或-OR13、R20表示氢原子、R21表示羟基或-OR13、Y表示单键、结果Y表示为O的化合物组、
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-C(R6)2OH、R18表示氢原子、R19表示羟基或-OR13、R20表示氢原子、R21表示羟基或-OR13、Y表示单键、结果在Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-COR6a、R18表示氢原子、R19表示羟基或-OR13、R20表示氢原子、R21表示羟基或-OR13、Y表示单键、结果Y与所结合的环形成共振的双键的化合物组、以及
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-CH＝CHR6、R18表示氢原子、R19表示羟基或-OR13、R20表示氢原子、R21表示羟基或-OR13、Y表示单键、结果Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组。
关于式(III)表示的化合物，例如
R1表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R2表示-CH2OR5、R27表示-OCO-(CH2)n-R16、Y表示单键、结果Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R1表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R2表示-CH2OR5、R27表示-O-(CH2)m-R22、Y表示单键、结果Y  所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R1表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R2表示-CH2OR5、R27表示-OCOCH(R25)(CH2)n-R22或-OCOCH＝CH-COOR6、Y表示单键、结果与Y结合的环上形成共振的双键的化合物组、以及
R1表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R2表示-CH2OR5、R27表示-OCN(R29)R30、Y表示单键、结果Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组。
关于式(IV)表示的化合物，例如
R18以及R19表示氢原子、羟基或-OR13、R28表示-CON(R29)R30(R29与R30与上述含义相同)、-C(R6)2OH(R6与上述含义相同)、-COR6a(R6a与上述含义相同)、或-CH＝CHR6(R6与上述含义相同)表示的化合物。
上述式(I)、(II)、(III)、以及(IV)表示的化合物可以以盐的形式存在。该盐可以通过将上述化合物按通常的方法，与制药学允许的碱作用，方便地制得。上述的碱，可以使用例如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等无机碱以及哌嗪、吗啉、哌啶、乙胺、三甲胺等有机碱。
本发明的上述化合物，可以以化合物形式直接给药，优选作为医药组合物来提供。以上述化合物或其盐为有效成分的肝病治疗剂，可以经口以及非经口(例如静脉注射、肌肉注射、皮下给药、直肠给药、经皮给药)的给药途径，给与人体以及人以外的动物。
本发明的肝病治疗剂，根据给药途径制成适当的剂型，具体主要可以调制成如静脉注射、肌肉注射等的注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、细粒剂、糖衣片等口服制剂、直肠给药剂、油性栓剂、水性栓剂等。这些制剂可以通过使用常用的赋形剂、增量剂、粘和剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、助溶剂、防腐剂、矫味矫臭剂、无痛化剂、安定化剂等按常法制得。作为可能使用的无毒性的上述添加剂，例如乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸氢钠、磷酸钠等。
式(I)表示的化合物的给药量根据患者的年龄、体重、状态或疾病程度不同而不同，通常成人1人1天的给药量为0.1-1000mg，优选1-100mg。给药次数为1日1-2次。经口或非经口给药均可。
新型化合物组/式(Ia)、(IIa)、(III)、以及(IV)的化合物
根据本发明的其他方案，提供上述式(Ia)、(IIa)、(III)、以及(IV)表示的新型三萜衍生物。
这些式中的各基团优选与上述式(I)、(II)、(III)、以及(IV)中的说明相同的基团。
但是，(IIa)的定义中，R16所表示的低级烷氧基不包括甲氧基，低级烷酰氧基不包括乙酰氧基，但下面的化合物组中，R16表示的低级烷氧基甲氧基，低级烷酰氧基包括乙酰氧基。即、
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18表示氢原子、R19表示-OR13、R20表示氢原子、R21表示-OR13、Y表示单键、结果Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18与R19以及R20与R21一起同时表示氧基、Y表示单键、结果Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18与R19一起表示氧基、R20表示氢原子、R21表示羟基、Y表示单键、结果Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组、以及
R16表示羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18与R19表示氢原子、R20与R21一起表示氧基、Y表示单键、结果Y所结合的环上形成共振的双键的化合物组。
这些新型化合物的优选化合物组，以及优选的立体构型，与对上述式(I)、(II)、(III)、以及(IV)的说明相同。
另外，式(Ia)、(IIa)、(III)、以及(IV)表示的化合物存在各种异构体，本发明包括其异构体以及异构体的混合物。另外，考虑到存在着由式中其他基团形成的异构体，本发明也包括这些异构体或其混合物。上述式(Ia)、(IIa)、(III)、以及(IV)表示的化合物可以与制药学允许的碱作用，方便地制得盐。优选的碱，与上述式(I)、(II)、(III)、以及(IV)的说明相同。
化合物的制备
方法(A)
在式(I)表示的化合物中，式(VI)所示的化合物(R1、R2、R3以及R4与上述含义相同)，可以通过将式(V)表示的化合物(R1、R2、R3以及R4与上述含义相同)与适当的氧化剂反应制得。
反应使用的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。氧化剂例如过苯甲酸、间-氯过苯甲酸、过乙酸等。氧化剂的量通常为(V)的1-3当量。反应温度通常在0℃～60℃范围内进行。
方法(B)
在式(I)所示的三萜衍生物中，式(VII)所示的化合物(R1、R2、R3以及R4与上述含义相同)，可以通过将下面所示的式(V)的化合物与环丙烷化试剂反应而制得。
Figure C9719261200271
反应使用的溶剂，例如苯、甲苯、己烷、乙醚、四氢呋喃以及2-二氯乙烷等。环丙烷化剂例如Zn(Cu)-CH2I2以及Et2Zn-CH2I2等。环丙烷化剂的使用量通常在式(V)的化合物的1-10当量范围内。反应温度通常在-40℃～60℃范围内。另外，在该反应系统内，加入如四氯化钛等路易斯酸，可以促进反应进行。
方法(C)
在式(I)所示的化合物中，式(VIII)所示的化合物(R1、R2、R3以及R4与上述含义相同)，可以通过将下面所示的式(V)的化合物与IN3反应，再与适当的还原剂反应而制得。
Figure C9719261200272
IN3的使用量通常在式(V)的化合物的1-3当量范围内，作为该反应的溶剂，例如DMF以及乙腈等。反应温度在0℃～40℃范围内。另外，作为还原剂的氢化铝锂的使用量在1-5当量范围内，该反应的溶剂例如二乙醚以及四氢呋喃等。反应温度在0℃～60℃范围内。
方法(D)
在式(II)所示的化合物中，式(X)所示的化合物(R18、R19、R20以及R21与上述含义相同)，可以通过将下面所示的式(IX)的化合物(R18、R19、R20以及R21与上述含义相同)与适当的氧化剂反应制得。
Figure C9719261200281
反应使用的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。氧化剂例如过苯甲酸、间-氯过苯甲酸、过乙酸等。氧化剂的使用量通常在式(V)的化合物的1-3当量范围内。反应温度通常在0℃～60℃范围内。
方法(E)
在式(III)所示的化合物中，式(XIV)所示的化合物(R27*表示-O-(CH2)m-R22、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22、-OCON(R29)R30、-OCO(CH2)n-R16或、-OCOCH＝CH-COOR6，R16、R22、R25、R29、R30、n以及m与上述含义相同)，可以通过下面反应制得。
Figure C9719261200282
首先，式(XI)所示的化合物(R9以及R10与上述含义相同)与式：Z-(CH2)m-R22(这里，Z表示卤素原子)、Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22、R29-NCO、Cl-CO-(CH2)n-R6、或Cl-COCH＝CH-COOR6表示的化合物，在碱存在下，或在无碱存在下，反应得到式(XIII)表示的化合物(R9、R10、R27*、以及m与上述含义相同)。该反应使用的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或二甲基甲酰胺等。作为碱，例如三乙胺、吡啶、或4-二甲胺基吡啶、氢化钠、氰化钾、正丁基锂、NaCH2SOCH3、叔-BuOK等。式：Z-(CH2)m-R22(这里，Z表示卤素原子)、Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22、R29-NCO、Cl-CO-(CH2)n-R16、或Cl-COCH＝CH-COOR6表示的化合物，相对于式(XI)表示的化合物的量为1～3当量范围内。
碱相对于式(XI)表示的化合物的量通常在1～10当量范围内，根据情况不同可作为溶剂使用。反应温度在-60℃～60℃范围内。碱相对于式(XI)表示的化合物的量通常在1～10当量范围内，根据情况不同可作为溶剂使用。反应温度在-20℃～60℃范围内。
然后，将式(XIII)表示的化合物，在酸的存在下，通过加水分解反应得到式(XIV)所示的化合物。作为该反应使用的溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、水、二氯甲烷或氯仿等。作为酸，例如盐酸以及硫酸等无机酸、或BF3·Et2O等路易斯酸等。反应温度通常在0℃～120℃范围内。
方法(F)
式(IV)所表示的化合物中，式(XVIII)所示的化合物，按下面所示的方法制得。
Figure C9719261200291
首先，式(XV)所示的化合物(Ar表示芳基)与式(XVI)所示的化合物(R29、R30与上述含义相同)，在适当的缩合剂存在下反应，得到式(XVII)所示的化合物(Ar、R29以及R30与上述含义相同)。该反应使用的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、或二甲基甲酰胺等。作为缩合剂，例如双环己基(替)碳化二亚胺(DCC)、DCC-羟基苯并三唑、苯并三唑-1-基-羟基三(二甲基氨基)六氟磷酸酯(BOP试剂)、或二苯基磷酰基迭氮等。另外，缩合剂相对于式(XV)表示的化合物的量为1～3当量范围内。反应温度通常在-20℃～60℃范围内。
然后，将式(XVII)表示的化合物，在催化剂的存在下，进行催化还原反应，得到式(XVIII)所示的化合物。作为该反应使用的溶剂，例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二恶烷、二氯甲烷或氯仿等。作为催化剂，例如Pd-C、Pd-黑、或Pd(OH)2-C等。催化剂相对于式(XVII)所示的化合物的使用量在0.1～0.6当量范围内。反应通常在1～4个气压的氢气氛围下，室温下进行。
通过对所得的式(XVII)所示的化合物的羟基进行修饰，得到式(IV)所示的化合物。
式(XV)所示的化合物按下面方法制得。
Figure C9719261200301
将式(XVa)所示的化合物与、式(XVb)所示的化合物，在碱存在下反应，通过将三芳基脱保护，得到式(XVc)所示的化合物(Ar表示芳基)。作为该反应使用的溶剂，例如乙醚、THF、DMF、二甲亚砜(DMSO)、苯、或甲苯等。作为碱、例如氢化钠、氰化钾、正丁基锂、NaCH2SOCH3、或叔-BuOK等。碱以及式(XVb)所示的化合物相对于式(XVa)的化合物的使用量希望在1～10当量范围内。温度优选-78℃～60℃范围内进行。脱保护反应在盐酸以及硫酸等无机酸的存在下，在甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、或水等溶剂中，0℃～80℃的反应温度下进行。
然后，将式(XVc)所示的化合物，通过适当的氧化剂氧化，得到式(XVd)所示的化合物。作为氧化剂，例如吡啶铬酸盐、吡啶重铬酸盐、二氧化锰或DMSO-草酰氯等DMSO的氧化试剂。作为该反应使用的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、或THF等。优选氧化剂相对于(XVc)的化合物的使用量为1～5当量范围内。反应温度通常在-78℃～40℃范围内进行。
然后，将式(XVd)所示的化合物，通过适当的氧化剂氧化，制得式(XV)的化合物。作为该反应使用的溶剂，例如DMF、叔-丁醇、丙酮、或水等。作为氧化剂，例如吡啶重铬酸盐、Jones试剂、高锰酸钾、或次氯酸钠等。优选氧化剂相对于式(XVd)的化合物的使用量为1～30当量范围内。反应温度通常在0℃～60℃范围内进行。
方法(G)
将式(I)表示的化合物(R1表示低级烷氧基或低级烷酰氧基、R2表示-CH2OR5(这里，R5表示低级烷基或低级烷酰基))、式(II)表示的化合物(R16表示芳基甲氧基、低级烷氧基、或低级烷酰氧基、R17表示-CH2OR5(R5表示低级烷基或低级烷酰基))、以及式(III)表示的化合物(R1表示低级烷氧基或低级烷酰氧基、R2表示-CH2OR5(R5表示低级烷基或低级烷酰基))，分别与式(I)表示的化合物(R1表示羟基、R2表示-CH2OH)、式(II)表示的化合物(R16表示羟基、R17表示-CH2OH)、以及式(III)表示的化合物(R1表示羟基、R2表示-CH2OH)，式R5Z或式(R5a)2O(R5a表示低级烷基或低级烷酰基)表示的化合物，在碱存在下反应制得。该反应使用的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或二甲基甲酰胺等。作为碱、例如三乙胺、吡啶、或4-二甲胺基吡啶等。式R5Z或式(R5a)2O所示的化合物的使用量，相对于式(I)、式(II)、以及式(III)所示的化合物，优选1～3当量范围内。另外，碱相对于式(I)、式(II)、以及式(III)所示的化合物的使用量，优选1～10当量范围内，根据情况不同作为溶剂使用。反应温度通常在-20℃～60℃范围内进行。
方法(H)
式(II)所示的化合物中的式(XIX)所示的化合物(R*表示-OR13、-O-(CH2)m-R22、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22、-OCOCH＝CH-COOR6、或-OCON(R29)R30)，按下面所示的反应制得。
Figure C9719261200321
首先，将式(XX)表示的化合物与、式：R13Z(这里，Z表示卤素原子)、(R13)2O、Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22、Cl-COCH＝CH-COOR6、或R29-NCO表示的化合物，在碱存在下，反应得到式(XIX)表示的化合物。该反应使用的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或二甲基甲酰胺等。作为碱，例如三乙胺、吡啶、或4-二甲胺基吡啶。式：R13Z(这里，Z表示卤素原子)、(R13)2O、Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22、R29-NCO、Cl-CO-(CH2)n-R16、或Cl-COCH＝CH-COOR6表示的化合物，相对于式(XX)表示的化合物的量为1～3当量范围内。碱相对于式(XX)表示的化合物的量通常在1～10当量范围内，根据情况不同可作为溶剂使用。反应温度在-60℃～60℃范围内。
式(II)所示的化合物中，式(XIX)所示的化合物(R*表示-OR13或-O-(CH2)m-R22)，可以通过将式(II)所示的化合物(R18表示氢原子、R19表示羟基、R20表示氢原子、R21表示羟基)与、式：R13Z或Z-(CH2)m-R22(Z表示卤素原子)表示的化合物，在碱存在下反应制得。作为反应使用的溶剂，例如乙醚、THF、苯、甲苯、DMF、DMSO等。作为碱，例如氢化钠、氢化钾、正丁基锂、NaCH2SOCH3、叔-BuOK等。碱以及R13Z或Z-(CH2)m-R22所示的化合物的使用量，优选相对于式(II)所示的化合物的1～10当量范围内。反应温度优选在-78℃～60℃范围内进行。
方法(I)
将式(I)表示的化合物(R3以及R4一起表示氧基)、式(II)表示的化合物(R18以及R19和/或R20以及R21一起表示氧基)、以及式(IV)表示的化合物(R18以及R19一起表示氧基)，通过将式(I)表示的化合物(R3表示氢原子、R4表示羟基)、式(II)表示的化合物(R18以及R20表示氢原子、R19与R21都表示羟基、或一个表示羟基、另一个表示氢原子)、以及式(IV)表示的化合物(R18表示氢原子、R19表示羟基)，在氧化剂作用下氧化反应制得。作为氧化剂，例如吡啶铬酸盐、吡啶二铬酸盐、二氧化锰、或DMSO-乙酰氯等DMSO氧化试剂。作为溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、或THF等。氧化剂的使用量，优选在1～5当量范围内，反应温度通常在-78℃～40℃范围内进行。
方法(J)
将式(I)表示的化合物(R3表示氢原子、R4表示羟基)、式(II)表示的化合物(R18以及R20表示氢原子、R19以及R21都表示羟基、或一个表示羟基、另一个表示氢原子)、以及式(IV)表示的化合物(R18表示氢原子、R19表示羟基)，通过将式(I)表示的化合物(R3以及R4一起表示氧基)、式(II)表示的化合物(R18以及R19和/或R20以及R21一起表示氧基)、以及式(IV)表示的化合物(R18以及R19一起表示氧基)，在还原剂作用下还原反应制得。作为还原剂，例如氢化铝锂、硼氢化钠等，通常的使用量在1～5当量范围内。作为溶剂，例如乙醚、THF、苯、甲苯、二氯甲烷等。反应温度通常在-78℃～60℃范围内进行。
方法(K)
式(II)所示的化合物中，式(XXI)所示的化合物，可以按下面所示的反应制得。
Figure C9719261200341
首先，将式(XXII)表示的化合物与、式：WSO2Cl(这里，W表示烷基或芳基)表示的化合物，在碱存在下，反应得到式(XXIII)表示的化合物。该反应使用的溶剂，例如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或二乙醚、THF、DMF等。式：WSO2Cl表示的化合物的具体例例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。作为碱，例如三乙胺、吡啶、或4-二甲胺基吡啶。式：WSO2Cl以及碱相对于式(XXII)表示的化合物的量为1～3当量范围内。反应温度在0℃～60℃范围内。
然后，将式(XXIII)所示的化合物与还原剂反应，得到式(XXI)所示的化合物。作为反应使用的溶剂，例如乙醚、THF、苯、甲苯、二氯甲烷等。作为还原剂，例如三乙基硼氢化锂，使用量在1～5当量范围内。反应温度优选在-78℃～60℃范围内进行。
方法(L)
式(IV)所示的化合物(R28表示-C(R6)2OH)，可以通过将式(IV)所示的化合物(R28表示-CHO)与、式：(R6)iMZj(这里，R6与上述含义相同，M表示锂、镁、锌或铝、Z表示卤素原子、i表示1～3的整数、j表示0或1)表示的化合物反应制得。反应使用的溶剂，例如乙醚、THF、苯、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷三酰胺、二氯甲烷等。式：(R6)iMZj表示的化合物的使用量，相对于式(IV)所示的化合物优选在1～3当量范围内。反应温度优选在-78℃～20℃范围内进行。
方法(M)
式(IV)所示的化合物(R28表示-CH＝CHR6)，可以通过将式(IV)所示的化合物(R28表示-CHO)与、烯烃化试剂反应制得。反应使用的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等。作为烯烃化试剂，例如Ph3P＝CHR6、Tebbe试剂、Nysted试剂等。烯烃化试剂的使用量，相对于式(IV)所示的化合物优选在1～10当量范围内。反应温度优选在-78℃～40℃范围内进行。在该反应系统中，最好加入例如四氯化碳等路易斯酸，促进反应进行。
方法(N)
式(IV)所示的化合物(R28表示-COR6或-C(R6)OH)，可以通过将式(II)所示的化合物(R28表示-COOR6)与、式：(R6)iMZj(这里，R6与上述含义相同，M表示锂、镁、锌或铝、Z表示卤素原子、i表示1～3的整数、j表示0或1)表示的化合物反应制得。反应使用的溶剂，例如乙醚、THF、苯、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷三酰胺、二氯甲烷等。式：(R6)iMZj表示的化合物的使用量，相对于式(IV)所示的化合物优选在1～3当量范围内。反应温度优选在-78℃～20℃范围内进行。
本发明者发现，通过将上述方法(A)～(M)组合，可以制得包括式(I)、(II)、(III)以及(IV)在内的各种化合物。另外，在以上方法中，将与反应无关或不希望包括在反应中的官能基保护起来，对本领域技术人员来说是显而易见的，使用常用的保护基也是本领域技术人员所公知的。
实施例
通过以下实施例详细说明本发明，但本发明不局限于此实施例。
下面化合物1～74的结构，如下表所示。另外，下表中的式(A)是综合式(I)、(II)、(III)以及(VI)的结构的通式。
另外，化合物3、11、18以及21可通过文献化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull.，36，153(1988))记载的方法制得。另外，化合物1以及7可利用文献(化学报告(Ber.)，70，2083，2093(1937)，化学报告(Ber.)，71，790，1604(1938)，化学与药学通报(Chem.Pharma.Bull.)，31，664(1983)以及化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull.)，31，674(1983))记载的方法制得。
Figure C9719261200371
Figure C9719261200372
Figure C9719261200381
Figure C9719261200391
实施例1
12α，13α-环氧齐墩果烷(oleanane)-3β，22β，24(4β)-三醇(化合物2)
将230mg(0.5mmol)化合物1溶解在二氯甲烷10ml以及氯仿3ml中，加入50-60％的间-氯过苯甲酸216mg，在室温下搅拌一夜。将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。将无机盐过滤后，减压浓缩溶液。将得到的油状物质通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到193mg无色固体化合物2(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.88(3H，s)，0.90(3H，s)，0.97(3H，s)，0.98(3H，s)，0.99(3H，s)，1.04(3H，s)，1.22(3H，s)，0.74-1.87(22H，m)，2.36(1H，d，J＝4.16Hz)，2.76(1H，dd，J＝2.50Hz，9.16Hz)，3.05(1H，s)，3.29(1H，t，J＝10.5Hz)，3.40一3.45(1H，m)，3.55-3.60(1H，m)，4.17(1H，d，J＝10.5Hz)
MS EI(m/z)：474(M+)
实施例2
3β，24(4β)-异亚丙基二氧基-22β-甲氧基齐墩果(olean)-12-烯(化合物4)
将300mg化合物3溶解在5mgTHF中，加入55％的氢化钠130mg，在室温下搅拌1小时后，加入碘甲烷2ml搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯稀释后，用水洗涤，硫酸镁干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到285mg无色泡状的化合物4(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.86(3H，s)，0.90(3H，s)，0.99(3H，s)，1.00(3H，s)，1.11(3H，s)，1.15(3H，s)，1.22(3H，s)，1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，0.83-2.10(21H，m)，2.80-2.83(1H，m)，3.23(1H，d，J＝11.8Hz)，3.28(3H，s)，3.44-3.47(1H，m)，4.06(1H，d，J＝11.8Hz)，5.23(1H，t-like)
MS FD(m/z)：512(M+)
实施例3
22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物5)
将280mg化合物4溶解在THF中，加入0.66ml三氟化硼乙基醚，在室温下搅拌1小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取后，硫酸镁干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到203mg化合物5的无色固体(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.85(3H，s)，0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.94(3H，s)，1.00(3H，s)，1.11(3H，s)，1.25(3H，s)，0.80-2.10(21H，m)，2.80-2.82(1H，m)，3.28(3H，s)，3.33(1H，d，J＝11.1Hz)，3.42-3.45(1H，m)，5.22(1H，t-like)
MS EI(m/z)：472(M+)
实施例4
22β-甲氧基-12，13-环氧齐墩果烷-3β，24(4β)-二醇(化合物6)
将50mg(0.1mmol)化合物5溶解在二氯甲烷1ml中，加入70％的间-氯过苯甲酸31mg，在室温下搅拌一夜。将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。将无机盐过滤后，减压浓缩溶液。将得到的固体通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到14.5mg无色固体化合物6(收率28％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.87(3H，s)，0.89(3H，s)，0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，0.99(3H，s)，1.04(3H，s)，1.22(3H，s)，0.74-1.88(21H，m)，2.42(1H，br.s)，2.80(1H，br.s)，2.94(1H，dd，J＝3.33Hz，9.71Hz)，3.04(1H，s)，3.26-3.30(1H，m)，3.29(3H，s)，3.40-3.44(1H，m)，4.17(1H，d，J＝9.71Hz)
MS EI(m/z)：488(M+)
实施例5
12，13-环氧齐墩果烷-3β，21β，22β，24(4β)-四醇(化合物8)
将50mg(0.1mmol)化合物7溶解在二氯甲烷1ml以及氯仿1ml中，加入70％的间-氯过苯甲酸32mg，在37℃下搅拌一夜。将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。将无机盐过滤后，减压浓缩溶液。将得到的固体通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到18mg无色固体化合物8(收率35％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H，s)，0.91(3H，s)，1.00(3H，s)，1.05(3H，s)，1.13(3H，s)，1.14(3H，s)，1.23(3H，s)，0.75-2.08(23H，m)，3.03(1H，s)，3.28(1H，d，J＝11.28Hz)，3.40-3.51(3H，m)，4.17(1H，d，J＝11.28Hz)
MS FAB(m/z)：491(M++1)
实施例6
22β-苄氧基乙酰氧基-3β，24(4β)-异亚丙基二氧基齐墩果-12-烯(化合物9)
将38mg化合物3溶解在二氯甲烷5ml中，加入4-二甲胺基吡啶15mg与苄氧基乙酰氯18μl，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗涤后，用硫酸镁干燥。将无机盐过滤后，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到36mg无色泡状化合物9(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.81(3H，s)，0.90(3H，s)，0.96(3H，s)，0.98(3H，s)，1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，1.22(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.87-2.20(21H，m)，3.23(1H，d，J＝11.65Hz)，3.46(1H，dd，J＝4.44Hz，11.44Hz)，4.03-4.10(3H，m)，4.64(2H，d，J＝1.94Hz)，4.78(1H，t-like)，5.25(1H，t-like)，7.30-7.39(5H，m)
MS FAB(m/z)：647(M++1)
实施例7
22β-苄氧基乙酰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物10)
将36mg化合物9溶解在二氯甲烷1ml与甲醇2ml中，加入盐酸1ml在室温下搅拌1小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗涤后，用硫酸镁干燥。将无机盐过滤后，减压浓缩溶液，得到30mg无色固体的化合物10(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.80(3H，s)，0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，1.14(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84-2.20(21H，m)，3.35(1H，d，J＝11.1Hz)，3.42-3.47(1H，m)，4.10(2H，dd，J＝16.37Hz，26.91Hz)，4.20(1H，d，J＝11.1Hz)，4.64(2H，d，J＝1.67Hz)，4.78(1H，t-like)，5.24(1H，t-like)，7.28-7.38(5H，m)
MS EI(m/z)：606(M+)
实施例8
3β，22β-二苄氧基-24(4β)-三苯基甲氧基齐墩果-12-烯(化合物12)
将95mg化合物11溶解在5ml无水DMF中，加入60％的氢化钠83mg，在室温下搅拌1.5小时后，加入苄基溴75μl，在40℃下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，用水洗涤3次，硫酸镁干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的油状物质通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到118mg无色固体的化合物12(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.33(3H，s)，0.82(3H，s)，0.88(3H，s)，0.92(3H，s)，1.03(3H，s)，1.08(3H，s)，1.34(3H，s)，0.70-2.15(21H，m)，2.93-2.97(1H，m)，3.06-3.07(1H，m)，3.17(1H，d，J＝9 2Hz)，3.53(1H，d，J＝9.2Hz)，4.32(1H，d，J＝11.9Hz)，4.38(1H，d，J＝11.9Hz)，4.61(1H，d，J＝11.9Hz)，4.63(1H，d，J＝11.9Hz)，5.17(1H，t-like)，7.19-7.50(25H，m)
MS FD(m/z)：881(M++1)
实施例9
3β，22β-二苄氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-醇(化合物13)
将440mg化合物12溶解在10ml甲醇、2ml丙酮中，加入浓盐酸0.4ml，回流30分钟。在反应液中加水，用1N氢氧化钠中和后，用二氯甲烷萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的油状物质通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到231mg油状物质的化合物13(收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.88(3H，s)，0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，1.05(3H，s)，1.11(3H，s)，1.21(3H，s)，0.85-2.18(22H，m)，3.07-3.08(1H，m)，3.18-3.24(2H，m)，4.16(1H，d，J＝10.5Hz)，4.32(1H，d，J＝11.7Hz)，4.39(1H，d，J＝11.7Hz)，4.62(1H，d，J＝11.7Hz)，4.67(1H，d，J＝11.7Hz)，5.22(1H，t-like)，7.26-7.34(10H，m)
MS SIMS(m/z)：639(M++1)
实施例10
3β，22β-二苄氧基-24(4β)-氧代齐墩果-12-烯(化合物14)
将0.15ml草酰氯溶解在4ml二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入溶解在二氯甲烷中的0.23mlDMSO，搅拌10分钟。在该溶液中，加入将128mg的化合物13溶解在2ml二氯甲烷中制成的溶液，-78℃加下搅拌15分钟。在该反应液中加入0.7ml三乙胺，在-78℃下搅拌5分钟后，升温至0℃。将反应液用水稀释后，用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的油状物质通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到104mg无色泡状的化合物14(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.83(3H，s)，0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，1.04(3H，s)，1.10(3H，s)，1.21(3H，s)，0.85-2.18(21H，m)，3.07(1H，dd，J＝3.1Hz，3.1Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.1Hz，5.1Hz)，4.20，4.61(1H，each，bothd，J＝11.7Hz)，5.23(1H，t-like)，7.22-7.35(10H，m)，10.07(1H，s)
MS SIMS(m/z)：637(M++1)
实施例11
3β，22β-二苄氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-酸(化合物15)
将20mg化合物14溶解在叔-丁醇6ml中，加入2-甲基-2-丁烯1.5ml。在该反应液中加入将250mg次氯酸钠和250mg磷酸二氢钠溶解在2.5ml水中得到的溶液，在室温下搅拌一夜。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取后，硫酸镁干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的油状物质通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到6.8mg无色固体的化合物15(收率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.10(3H，s)，1.40(3H，s)，0.85-2.19(21H，m)，3.05-3.09(1H，m)，3.15-3.19(1H，m)，4.32(1H，d，J＝11.83Hz)，4.56(1H，d，J＝11.83Hz)，4.61(1H，d，J＝11.83Hz)，4.85(1H，d，J＝11.83Hz)，5.23(1H，t-1ike)，7.23-7.52(10H，m).
MS EI(m/z)：652(M+)
实施例12
N-正丁基-3β，22β-二苄氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-酰胺(化合物16)
将20mg化合物15溶解在1ml无水DMF中，加入16mgBOP试剂，在室温下搅拌2小时后，再加入0.1ml正丁胺，室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，水洗2次，用硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到16mg无色泡状的化合物16(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H，s)，0.92(3H，s)，0.93(3H，s)，1.01(3H，s)，1.04(3H，s)，1.10(3H，s)，1.34(3H，s)，0.82-2.25(28H，m)，3.08-3.18(4H，m)，4.32(1H，d，J＝11.65Hz)，4.46(1H，d，J＝11.65Hz)，4.61(1H，d，J＝11.65Hz)，4.75(1H，d，J＝11.65Hz)，5.23(1H，t-like)，7.28-7.37(10H，m)，7.50(1H，t-like)
MS FAB(m/z)：708(M++1)
实施例13
N-正丁基-3β，22β-二羟基齐墩果-12-烯-24(4β)-酰胺(化合物17)
将13mg化合物16溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入13mg10％Pd-C，在常压、室温下进行催化还原反应2小时。将反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩溶液，得到10mg无色固体的化合物17(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.87(3H，s)，0.90(3H，s)，0.92(3H，s)，1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.12(3H，s)，1.38(3H，s)，0.91-2.22(29H，m)，3.10-3.25(3H，m)，3.40-3.45(1H，m)，3.77(1H，d，J＝8.75Hz)，5.27(1H，t-1ike)，5.97(1H，t-1ike)
MS EI(m/z)：527(M+)
实施例14
3β，24(4β)-二乙酰氧基-21β，22β-异亚丙基二氧基齐墩果-12-烯(化合物19)
将20mg21β，22β-异亚丙基二氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物18)溶解在0.5ml无水吡啶中，加入0.5ml乙酸酐，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到19mg无色固体的化合物19(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.92(3H，s)，0.98(9H，s)，1.00(3H，s)，1.03(3H，s)，1.11(3H，s)，1.34(3H，s)，1.49(3H，s)，2.04(3H，s)，2.07(3H，s)，1.00-2.28(19H，m)，3.73(2H，s)，4.14(1H，d，J＝11.5Hz)，4.37(1H，d，J＝11.5Hz)，4.57-4.61(1H，m)，5.27(1H，t-like)
MS EI(m/z)：598(M+)
实施例15
3β，24(4β)-二乙酰氧基齐墩果-12-烯-21β，22β-二醇(化合物20)
将18mg化合物19溶解在0.5ml二氯甲烷和1ml甲醇中，加入1N的盐酸0.2ml，在室温下搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷烯释后，水洗后，用硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到14mg无色固体的化合物20(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，0.98(6H，s)，1.02(3H，s)，1.03(3H，s)，1.15(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，0.99-2.27(21H，m)，3.41(1H，t，J＝3.6Hz)，3.51(1H，dd，J＝3.6Hz，7.5Hz)，4.14(1H，d，J＝11.7Hz)，4.37(1H，d，J＝11.7Hz)，4.50-4.61(1H，m)，5.26(1H，t-like)
MS FAB(m/z)：581(M+Na+)
实施例16
3β，24(4β)-二甲氧基齐墩果-12-烯-21β，22β-二醇(化合物22)
将15mg21β，22β-异亚丙基二氧基-3β，24(4β)-二甲氧基齐墩果-12-烯(化合物21)溶解在1ml二氯甲烷和1ml甲醇中，加入1N盐酸0.2ml，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用二氯甲烷稀释后，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液，得到12mg无色固体的化合物22(收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.97(6H，s)，0.99(3H，s)，1.00(3H，s)，1.02(3H，s)，1.12(3H，s)，1.14(3H，s)，0.73-2.26(21H，m)，2.72(1H，dd，J＝4.2Hz，11.9Hz)，3.27(3H，s)，3.31(1H，d，J＝9.7Hz)，3.35(3H，s)，3.41(1H，t，J＝3.6Hz)，3.51(1H，dd，J＝3.6Hz，7.5Hz)，3.54(1H，d，J＝9.7Hz)，5.27(1H，t-like)
MS EI(m/z)：502(M+)
实施例17
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基齐墩果-12-烯-21β，22β-二醇(化合物23)
将1.0g大豆皂草精醇A(化合物7)溶解在10ml无水DMF中，加入0.38ml苯甲醛二甲基乙缩醛、10mg樟脑磺酸，在室温下搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到728mg无色固体的化合物23(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，1.00(3H，s)，1.02(3H，s)，1.08(3H，s)，1.17(3H，s)，1.48(3H，s)，0.90-2.47(21H，m)，3.42(1H，br s)，3.51(1H，br s)，3.62(1H，d，J＝11.0Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.4Hz，12.1Hz)，4.31(1H，d，J＝11.0Hz)，5.27(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.32-7.39(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)
MS FAB(m/z)：585(M+Na+)
实施例18
21β，22β-二乙酰氧基-3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基齐墩果-12-烯-(化合物24)以及
21β-乙酰氧基-3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基齐墩果-12-烯-22β-醇(化合物25)
将100mg化合物23溶解在2.5ml无水吡啶中，加入1ml乙酸酐，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到23mg无色固体的化合物24(收率20％)和69mg的化合物25(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物24)
0.80(3H，s)，0.88(3H，s)，0.97(3H，s)，1.07(3H，s)，1.08(3H，s)，1.18(3H，s)，1.48(3H，s)，2.00(3H，s)，2.07(3H，s)，0.89-2.47(19H，m)，3.62(1H，d，J＝11.0Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.1Hz，12.1Hz)，4.30(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90(2H，s)，5.29(1H，t-1ike)，5.78(1H，s)，7.30-7.39(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)
MS EI(m/z)：647(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物25)
0.87(3H，s)，0.97(3H，s)，1.00(3H，s)，1.08(3H，s)，1.13(3H，s)，1.18(3H，s)，1.49(3H，s)，2.14(3H，s)，0.90-2.48(20H，m)，3.46(1H，d，J＝3.1Hz)，3.62(1H，d，J＝11.3Hz)，3.65(1H，dd，J＝5.9Hz，12.8Hz)，4.31(1H，d，J＝11.3Hz)，4.94(1H，d，J＝3.1Hz)，5.28(1H，t-like)，5.79(1H，s)，7.28-7.39(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)
MS EI(m/z)：604(M+)
实施例19
21β，22β-二乙酰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物26)
将23mg化合物24溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常压、室温下进行催化还原反应4小时。将反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩溶液，得到16mg无色固体的化合物26(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.79(3H，s)，0.87(3H，s)，0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，1.07(3H，s)，1.16(3H，s)，1.25(3H，s)，0.83-1.98(18H，m)，2.00(3H，s)，2.06(3H，s)，2.23-2.28(1H，m)，2.48(1H，br s)，2.72(1H，br s)，3.32-3.38(1H，m)，3.45(1H，dd，J＝5.4Hz，12.1Hz)，4.20(1H，d，J＝11.1Hz)，4.89(2H，s)，5.27(1H，t-like)，
MS EI(m/z)：558(M+)
实施例20
21β-乙酰氧基齐墩果-12-烯-3β，22β，24(4β)-三醇(化合物27)
将20mg化合物25溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常压、室温下进行催化还原反应1小时。将反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩溶液，得到13mg无色固体的化合物27(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.85(3H，s)，0.89(3H，s)，0.96(6H，s)，1.12(3H，s)，1.15(3H，s)，1.25(3H，s)，  0.84-1.98(19H，m)，2.13(3H，s)，2.28-2.34(1H，m)，2.43(1H，br s)，2.71(1H，br s)，3.32-3.50(3H，m)，4.21(1H，d，J＝11.1Hz)，4.93(1H，d，J＝3.3Hz)，5.26(1H，t-like)，
MS FAB(m/z)：539(M+Na+)
实施例21
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基-21β，22β-二甲氧基齐墩果-12-烯(化合物28)、
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基-22β-甲氧基齐墩果-12-烯-21β-醇(化合物29)以及
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基-21β-甲氧基齐墩果-12-烯-22β-醇(化合物30)
将20mg化合物23溶解在无水THF中，加入14mg60％氢化钠，在室温下搅拌1小时后，加入32μl碘甲烷，搅拌6小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取后，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到6mg无色固体的化合物28(收率28％)、5mg的化合物29(收率26％)、3mg化合物30(收率14％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物28)
0.94(6H，s)，0.99(3H，s)，1.03(3H，s)，1.07(3H，s)，1.15(3H，s)，1.48(3H，s)，0.88-2.47(19H，m)，3.02(2H，br s)，3.43(3H，s)，3.46(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.5Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.7Hz，12.1Hz)，4.31(1H，d，J＝11.5Hz)，5.24(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.32-7.39(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)
MS EI(m/z)：590(M+)
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物29)
0.95(3H，s)，1.00(3H，s)，1.01(3H，s)，1.03(3H，s)，1.08(3H，s)，1.16(3H，s)，1.48(3H，s)，0.90-2.48(20H，m)，2.99(1H，d，J＝3.3Hz)，3.40(3H，s)，3.57(1H，d，J＝3.3Hz)，3.62(1H，d，J＝11.1Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.6Hz，12.1Hz)，4.30(1H，d，J＝11.1Hz)，5.27(1H，t-like)，5.79(1H，s)，7.31-7.38(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)
MS EI(m/z)：576(M+)
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物30)
0.92(3H，s)，0.95(3H，s)，0.96(3H，s)，0.99(3H，s)，1.08(3H，s)，1.15(3H，s)，1.48(3H，s)，0.90-2.46(20H，m)，2.91(1H，d，J＝3.9Hz)，3.44(1H，d，J＝3.9Hz)，3.47(3H，s)，3.62(1H，J＝10.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.4Hz，12.1Hz)，4.30(1H，d，J＝10.8Hz)，5.24(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.31-7.38(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)
MS EI(m/z)：576(M+)
实施例22
21β，22β-二甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物31)
将20mg化合物28溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常压、室温下进行催化还原反应1小时。将反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩溶液，得到15mg无色固体的化合物31(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H，s)，0.93(6H，s)，0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.13(3H，s)，1.25(3H，s)，0.83-1.88(18H，m)，2.18-2.21(1H，m)，2.41(1H，br s)，2.74(1H，br s)，3.01(2H，s)，3.32-3.50(2H，m)，3.42(3H，s)，3.45(3H，s)，4.21(1H，d，J＝11.3Hz)，5.22(1H，t-like)，
MS EI(m/z)：502(M+)
实施例23
22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，21β，24(4β)-三醇(化合物32)
将13mg化合物29溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常压、室温下进行催化还原反应2.5小时。将反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩溶液，得到7mg无色固体的化合物32(收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，0.99(3H，s)，1.02(3H，s)，1.14(3H，s)，1.25(3H，s)，0.82-1.89(19H，m)，2.25-2.31(2H，m)，2.41(1H，br s)，2.73(1H，brs)，2.98(1H，d，J＝3.3Hz)，3.32-3.37(1H，m)，3.40(3H，s)，3.42-3.48(1H，m)，3.56(1H，d，J＝3.3Hz)，4.21(1H，d，J＝11.1Hz)，5.24(1H，t-like)，
MS EI(m/z)：488(M+)
实施例24
21β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，22β，24(4β)-三醇(化合物33)
将8mg化合物30溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常压、室温下进行催化还原反应1小时。将反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩溶液，得到6mg无色固体的化合物33(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H，s)，0.91(3H，s)，0.94(3H，s)，0.95(3H，s)，0.95(3H，s)，1.13(3H，s)，1.25(3H，s)，0.82-2.18(20H，m)，2.41(1H， br s)，2.73(1H，br s)，2.90(1H，d，J＝4.0Hz)，3.32-3.46(3H，m)，3.46(3H，s)，4.21(1H，d，J＝11.1Hz)，5.22(1H，t-like)，
MS EI(m/z)：488(M+)
实施例25
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基-21，22-二氧基齐墩果-12-烯(化合物34)、
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基-22-氧基齐墩果-12-烯-21-醇(化合物35)
将0.15ml草酰氯溶解在4ml二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入将0.25mlDMSO溶解在1ml二氯甲烷中制成的溶液，搅拌10分钟。在调制的该溶液中，滴加将200mg化合物23溶解在4ml二氯甲烷中制成的溶液，在-78℃下搅拌15分钟。在上述溶液中加入0.74ml三乙胺，在-78℃下搅拌5分钟后，缓慢升温至0℃。在反应液中加水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷)纯化，得到76mg黄色固体的化合物34(收率37％)、30mg的化合物35(收率15％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物34)
0.98(3H，s)，1.09(3H，s)，1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，1.16(3H，s)，1.20(3H，s)，1.49(3H，s)，0.90-2.63(19H，m)，3.62(1H，d，J＝11.1Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.3Hz，11.4Hz)，4.29(1H，d，J＝11.1Hz)，5.41(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.31-7.39(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)
MS EI(m/z)：558(M+)
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物35)
0.70(3H，s)，0.97(3H，s)，1.06(3H，s)，1.09(3H，s)，1.12(3H，s)，1.27(3H，s)，  1.49(3H，s)，0.91-2.49(19H，m)，3.60-3.68(3H，m)，4.19(1H，d，J＝4.2Hz)，4.30(1H，d，J＝11.1Hz)5.32(1H，t-like)，5.79(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，7.48-7.52(2H，m)
MS EI(m/z)：560(M+)
实施例26
21，22-二氧齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物36)
将25mg化合物34溶解在1ml二氯甲烷和2ml甲醇中，加入1N盐酸0.5ml在室温下搅拌4小时。将反应液用二氯甲烷稀释，水洗，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到12mg无色固体的化合物36(收率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.91(3H，s)，0.94(3H，s)，1.13(3H，s)，1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，1.18(3H，s)，1.25(3H，s)，0.80-2.75(21H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，4.21(1H，d，J＝11.0Hz)，5.40(1H，t-like)，
MS FAB(m/z)：471(M+H)+
实施例27
22-氧代齐墩果-12-烯-3β，21β，24(4β)-三醇(化合物37)
将25mg化合物35溶解在1ml二氯甲烷和2ml甲醇中，加入1N盐酸0.5ml在室温下搅拌4小时。将反应液用二氯甲烷稀释，水洗，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到13mg无色固体的化合物37(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.69(3H，s)，0.90(3H，s)，0.94(3H，s)，1.05(3H，s)，1.11(3H，s)，1.25(3H，s)，1.26(3H，s)，0.80-2.73(21H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.65(1H，d，J＝4.1Hz)，4.18(1H，d，J＝4.1Hz)，4.21(1H，d，J＝11.2Hz)，5.30(1H，t-like)，
MS FAB(m/z)：473(M+H)+
实施例28
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基齐墩果-12-烯-21β，22β-二醇(化合物23)、
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基齐墩果-12-烯-21α，22α-二醇(化合物38)、
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基齐墩果-12-烯-21α，22β-二醇(化合物39)、以及
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基齐墩果-12-烯-21β，22α-二醇(化合物40)
将30mg氢化铝锂在3ml无水THF中混悬，冰浴下滴加至193mg的化合物34溶解在2ml无水THF中制成的溶液中，搅拌2小时。在反应液中加入饱和硫酸钠溶液，室温下片刻搅拌。过滤不溶物，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/THF＝3/1)纯化，得到89mg化合物23、化合物38的混合物(收率46％)、11mg化合物39(收率5％)、8mg化合物40(收率4％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物39)
0.85(3H，s)，0.89(3H，s)，0.95(3H，s)，1.08(6H，s)，1.10(3H，s)，1.48(3H，s)，0.85-2.48(21H，m)，3.21-3.44(2H，m)，3.60-3.68(2H，m)，4.30(1H，d，J＝11.3Hz)，5.30(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.31-7.40(3H，m)，7.48-7.53(2H，m)
MS FAB(m/z)：585(M+Na+)
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物40)
0.91(3H，s)，0.97(3H，s)，1.00(3H，s)，1.01(3H，s)，1.07(3H，s)，1.16(3H，s)，  1.48(3H，s)，0.85-2.48(21H，m)，3.27-3.35(2H，m)，3.60-3.68(2H，m)，4.30(1H，d，J＝11.3Hz)，5.25(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.30-7.39(3H，m)，7.48-7.52(2H，m)
MS FAB(m/z)：585(M+Na+)
实施例29
齐墩果-12-烯-3β，21α，22β，24(4β)-四醇(化合物41)
将11mg化合物39溶解在0.5ml二氯甲烷和1ml甲醇中，加入1N盐酸0.1ml在室温下搅拌4小时。将反应液用二氯甲烷稀释，水洗，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到3mg无色固体的化合物41(收率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.83(3H，s)，0.87(3H，s)，0.90(3H，s)，0.91(3H，s)，1.05(3H，s)，1.08(3H，s)，1.23(3H，s)，0.85-2.27(23H，m)，3.20-3.35(3H，m)，3.40-3.46(1H，m)，4.19(1H，d，J＝11.3Hz)，5.26(1H，t-like)，
MS EI(m/z)：474(M+)
实施例30
齐墩果-12-烯-3β，21β，22α，24(4β)-四醇(化合物42)
将9mg化合物40溶解在0.5ml二氯甲烷和1ml甲醇中，加入1N盐酸0.1ml在室温下搅拌4小时。将反应液用二氯甲烷稀释，水洗，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4mg无色固体的化合物42(收率58％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.93(3H，s)，0.99(6H，s)，1.14(3H，s)，1.25(3H，s)，0.82-2.44(21H，m)，3.00-3.05(1H，m)，3.10-3.14(1H，m)，3.22-3.47(3H，m)，3.42(1H，dd，J＝6.6Hz，11.0Hz)，4.20(1H，d，J＝11.0Hz)，5.23(1H，t-like)，
MS EI(m/z)：474(M+)
实施例31
21β-乙酰氧基-3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基-22-氧代齐墩果-12-烯(化合物43)
按实施例18的方法，用91mg化合物25制得49mg化合物43(收率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.86(3H，s)，0.97(3H，s)，1.03(3H，s)，1.04(3H，s)，1.08(3H，s)，1.27(3H，s)，1.49(3H，s)，2.18(3H，s)，0.90-2.49(19H，m)，3.60-3.68(2H，m)，4.30(1H，d，J＝11.3Hz)，5.32(2H，t-like)，5.78(1H，s)，7.31-7.40(3H，m)，7.48-7.52(2H，m)
MS EI(m/z)：602(M+)
实施例32
21β-乙酰氧基-3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基-22β-甲磺酰氧基齐墩果-12-烯(化合物44)
将316mg化合物25溶解在8ml无水吡啶中，加入162μl甲磺酰氯、催化剂量的4-DMAP，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的固体用正己烷：乙酸乙酯的混合溶液洗涤，得到331mg的化合物44(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.91(3H，s)，0.98(3H，s)，1.00(3H，s)，1.08(3H，s)，1.10(3H，s)，1.19(3H，s)，1.49(3H，s)，2.14(3H，s)，0.93-2.48(18H，m)，3.08(3H，s)，3.60-3.68(2H，m)，3.72-3.78(1H，m)，4.30(1H，d，J＝11.5Hz)，4.59(1H，d，J＝3.1Hz)，4.97(1H，d，J＝3.1Hz)，5.30(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.30-7.39(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)
MS TSP(m/z)：700(M+NH4 +)
实施例33
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基齐墩果-12-烯-21β-醇(化合物45)
将315mg化合物44中冰浴下加入4.6ml三乙基硼氢化锂(1.0MTHF溶液)，室温下搅拌15分钟。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到221mg泡状物质的化合物45(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.85(3H，s)，0.94(6H，s)，0.96(3H，s)，1.08(3H，s)，1.18(3H，s)，1.48(3H，s)，0.90-2.48(22H，m)，3.47(1H，br s)，3.62(1H，d，J＝11.3Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.1Hz，12.1Hz)，4.30(1H，d，J＝11.3Hz)，5.24(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.30-7.39(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)
MS TSP(m/z)：564(M+NH4 +)
实施例34
齐墩果-12-烯-3β，21β，24(4β)-三醇(化合物46)
按实施例12的方法，用46mg化合物45制得18mg无色固体的化合物46(收率46％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.84(3H，s)，0.89(3H，s)，0.92(3H，s)，0.93(6H，s)，1.16(3H，s)，1.24(3H，s)，0.86-2.48(24H，m)，3.33(1H，d，J＝11.3Hz)，3.39-3.48(2H，m)，4.20(1H，d，J＝11.3Hz)，5.22(1H，t-like)，
MS TSP(m/z)：476(M+NH4 +)
实施例35
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基-21-氧代齐墩果-12-烯(化合物47)
按实施例25的方法，用110mg化合物45制得56mg无色固体的化合物47(收率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物34)
0.96(3H，s)，0.98(3H，s)，1.02(3H，s)，1.08(3H，s)，1.13(3H，s)，1.21(3H，s)，1.48(3H，s)，0.90-2.50(21H，m)，3.62(1H，d，J＝11.3Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.9Hz，12.6Hz)，4.30(1H，d，J＝11.3Hz)，5.34(1H，t-like)，5.79(1H，s)，7.30-7.39(3H，m)，7.49-7.53(2H，m)
MS FAB(m/z)：567(M+Na+)
实施例36
3β，24(4β)-苯亚甲基二氧基齐墩果-12-烯-21α-醇(化合物48)
按实施例28的方法，用55mg化合物47制得11mg无色固体的化合物48(收率20％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物34)
0.86(3H，s)，0.87(3H，s)，0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，1.08(3H，s)，1.14(3H，s)，1.48(3H，s)，0.90-2.48(22H，m)，3.52(1H，dd，J＝4.6Hz，12.1Hz)，3.62(1H，d，J＝11.0Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.1Hz，11.8Hz)，4.30(1H，d，J＝11.0Hz)，5.23(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.30-7.39(3H，m)，7.49-7.53(2H，m)
MS FAB(m/z)：569(M+Na+)
实施例37
齐墩果-12-烯-3β，21α，24(4β)-三醇(化合物49)
按实施例19的方法，用11mg化合物48制得7mg无色固体的化合物49(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm
0.85(3H，s)，0.86(3H，s)，0.89(3H，s)，0.92(6H，s)，0.96(3H，s)，1.12(3H，s)，1.23(3H，s)，0.83-2.21(21H，m)，3.32(1H，d，J＝11.0Hz)，3.39-3.45(1H，m)，3.50(1H，dd，J＝5.6Hz，11.8Hz)，4.19(1H，d，J＝11.0Hz)，5.21(1H，t-like)
MS TSP(m/z)：459(M+H)+
实施例38
3β，24(4β)-异亚丙基二氧基-22β-对甲苯磺酰氧基齐墩果-12-烯(化合物50)
将500mg化合物1溶解在吡啶中，加入287mg对-甲苯磺酰氯、催化剂量的4-二甲胺基吡啶，室温下搅拌一夜。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液，得到654mg化合物50的无色固体(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.76(3H，s)，0.84(9H，s)，0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，1.10(3H，s)，1.14(3H，s)，1.21(3H，s)，1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，0.78-2.10(21H，m)，2.45(3H，s)，3.22(1H，d，J＝11.65Hz)，3.43-3.46(1H，m)，4.03(1H，d，J＝11.65Hz)，4.34-4.37(1H，m)，5.22(1H，t-like)
MS FD(m/z)：652(M+)
实施例39
3β，24(4β)-异亚丙基二氧基齐墩果-12，21-二烯(化合物51)
在65mg化合物50中，冰浴下加入三乙基硼氢化锂(1.0MTHF溶液)2ml，65℃下搅拌1小时。将反应液恢复至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液，将得到的固体用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到38mg化合物51的无色固体(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.88(3H，s)，0.96(9H，s)，0.98(3H，s)，0.99(3H，s)，1.12(3H，s)，1.17(3H，s)，1.22(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.90-2.13(19H，m)，3.23(1H，d，J＝11.54Hz)，3.45-3.48(1H，m)，4.05(1H，d，J＝11.54Hz)，5.20-5.32(3H，m)
MS EI(m/z)：480(M+)
实施例40
齐墩果-12，21-二烯-3β，24(4β)-二醇(化合物52)
将48mg化合物51溶解在1ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入1N盐酸0.5ml，搅拌1小时。将反应液用二氯甲烷稀释，水洗，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液，得到36mg化合物52的无色固体(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.87(3H，s)，0.90(3H，s)，0.94(3H，s)，0.95(3H，s)，0.98(3H，s)，1.11(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84-2.13(19H，m)，2.36(1H，d，J＝4.10Hz)，2.68(1H，d，J＝6.67Hz)，3.32-3.37(1H，m)，3.43-3.48(1H，m)，4.21(1H，d，J＝11.28Hz)，5.20-5.30(3H，m)
MS EI(m/z)：440(M+)
实施例41
齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物53)
将30mg化合物51溶解在2ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入5mg的20％Pd(OH)2-C，在常压下进行催化还原反应一夜。过滤反应液，减压浓缩溶液，得到26mg化合物53的无色固体(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.82(3H，s)，0.87(6H，s)，0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，1.13(3H，s)，1.25(3H，s)，1.25(3H，s)，0.78-2.03(23H，m)，2.37(1H，d，J＝4.16Hz)，2.71(1H，dd，J＝2.50Hz，8.88Hz)，3.32-3.37(1H，m)，3.42-3.48(1H，m)，4.21(1H，d，J＝10.88Hz)，5.18(1H，t-like)
MS EI(m/z)：442(M+)
实施例42
3β-苯甲酰氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-醇(化合物56)
将1.0g(2.26mmol)化合物53溶解在10ml吡啶中，加入881mg(3.16mmol)三苯甲基氯，回流5小时。馏去溶剂后，加水，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥。过滤无机盐后，减压浓缩溶液，得到1.5g化合物54(粗生成物)。将1.5g化合物54(粗生成物)溶解在20ml二氯甲烷中，加入690mg4-DMAP、476.4mg苯甲酰氯，搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷稀释，水洗后，硫酸钠干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液，得到1.7g化合物55(粗生成物)。将1.7g化合物55(粗生成物)溶解在20ml甲醇、50ml丙酮中，加入0.5ml浓盐酸，在70℃下搅拌2小时。加入1N氢氧化钠水溶液中和，馏去溶剂，加水用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到818mg化合物56的无色固体(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.84(3H，s)，0.87(3H，s)，0.88(3H，s)，0.98(3H，s)，1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，1.60(3H，s)，0.80-2.10(24H，m)，3.59(1H，t，J＝10.7Hz)，4.26(1H，dd，J＝11.7Hz，2.6Hz)，4.92(1H，dd，J＝8.6Hz，7.6Hz)，5.19(1H，t，J＝3.6Hz)，7.43-7.60(3H，m)，7.96-8.00(2H，m).
FABMS(m/z)：569(M++Na)
实施例43
3β-苯甲酰氧基-24(4β)-氧代齐墩果-12-烯(化合物57)
将1.50mg化合物56溶解在5ml二氯甲烷中，加入71.1mg吡啶氯铬酸盐，搅拌1小时。1小时后追加71.1mg吡啶氯铬酸盐，再搅拌1小时。用硅胶过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到142mg化合物57的无色固体(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.83(3H，s)，0.88(3H，s)，0.91(3H，s)，0.96(3H，s)，1.16(3H，s)，1.17(3H，s)，1.58(3H，s)，0.80-2.20(23H，m)，4.93(1H，dd，J＝11.4Hz，5.9Hz)，5.20(1H，t，J＝3.5Hz)，7.41-7.59(3H，m)，7.97-8.00(2H，m)，10.23(1H，s).
FABMS(m/z)：545(M++1)
实施例44
24(4β)-氧代齐墩果-12-烯-3β-醇(化合物58)
将121mg(0.222mmol)的化合物57溶解在3ml甲醇、4mlTHF中，加入1N氢氧化钠水溶液0.5ml，搅拌3小时。加入1N盐酸中和，馏去溶剂后，加水用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝12/1)纯化，得到75.4mg化合物58的无色固体(收率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.83(3H，s)，0.87(9H，s)，0.99(3H，s)，1.14(3H，s)，1.29(3H，s)，0.80-2.10(23H，m)，3.10-3.25(2H，m)，5.19(1H，t，J＝3.6Hz)，9.77(1H，d，J＝2.3Hz).
FABMS(m/z)：441(M++1)
实施例45
24(4β)-甲基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物59)
将50.0mg(0.114mmol)的化合物58溶解在2mlTHF中，冷却至-78℃，在相同温度下加入0.42ml(1.08mmol/ml)的MeLi的醚溶液后，30分钟内升温至0℃，在0℃下再搅拌10分钟。加水用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的粗生成物用制备性TLC(展开溶剂：正己烷/THF＝2.2/1)纯化，得到39.0mg化合物59的无色固体(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.83(3H，s)，0.87(6H，s)，0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，1.12(3H，s)，1.17(3H，s)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，0.80-2.10(25H，m)，3.42(1H，dd，J＝12.1Hz，3.8Hz)，4.57(1H，q，J＝6.3Hz)，5.19(1H，t，J＝3.6Hz).
FABMS(m/z)：479(M++Na)
实施例46
3β-苯甲酰氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-酸(化合物60)
将300mg化合物57溶解在15ml叔-丁醇中，加入2.93mg2-甲基-2-丁烯。在该反应液中加入250mg次氯酸钠与430mg磷酸二氢钠溶解在2.0ml水中制成的溶液，室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的油状物用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到261mg化合物60的无色固体(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.84(3H，s)，0.87(3H，s)，0.88(3H，s)，1.00(3H，s)，1.01(3H，s)，1.16(3H，s)，1.37(3H，s)，0.80-2.60(23H，m)，4.81(1H，dd，J＝12.3Hz，4.3Hz)，5.21(1H，t，J＝3.4Hz)，7.40-7.58(3H，m)，8.05-8.08(2H，m)，.
FABMS(m/z)：583(M++Na)
实施例47
甲基{齐墩果-12-烯-3β-醇-24(4β)-酯}(化合物62)
将251mg化合物60溶解在1ml甲醇、6mlTHF中，加入4N氢氧化钠水溶液1ml，室温下搅拌一夜。加入1N盐酸调制成PH3，馏去溶剂后，加水用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥。过滤无机盐后，减压浓缩溶液。将得到的残渣溶解在甲醇6ml、THF6ml中，加入过量的三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液，室温下搅拌1分钟。减压浓缩溶液。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝15/1)纯化，得到136mg化合物62的无色固体(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.79(3H，s)，0.83(3H，s)，0.87(3H，s)，0.98(3H，s)，1.13(3H，s)，1.41(3H，s)，1.58(3H，s)，0.80-2.10(23H，m)，3.09(1H，td，J＝12.0Hz，4.5Hz)，3.34-3.38(1H，m)，3.68(3H，s)，5.19(1H，t，J＝3.5Hz).
FABMS(m/z)：4 93(M++Na)
实施例48
24(4β)-甲基-24(4β)-氧代齐墩果-12-烯-3β-醇(化合物63)、以及
24(4β)，24(4β)-二甲基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物64)
将30.0mg的化合物62溶解在2mlTHF中，冷却至-78℃，在相同温度下加入0.71ml(1.08mmol/ml)的MeLi的醚溶液后，30分钟内升温至室温，在室温下再搅拌4小时。加水用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的粗生成物用制备性TLC(展开溶剂：正己烷/THF＝6/1)纯化，得到16.7mg化合物63的无色固体(收率58％)以及3.4mg化合物64(收率11％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物63)
0.81(3H，s)，0.83(3H，s)，0.87(3H，s)，1.01(3H，s)，1.14(3H，s)，1.39(3H，s)，1.59(3H，s)，2.18(3H，s)，0.80-2.20(23H，m)，3.05(1H，td，J＝11.9Hz，4.1Hz)，3.18-3.22(1H，m)，5.20(1H，t，J＝3.6Hz).
FABMS(m/z)：454(M++1)
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物64)
0.83(3H，s)，0.87(6H，s)，1.02(3H，s)，1.12(3H，s)，1.19(3H，s)，1.22(3H，s)，1.41(3H，s)，1.42(3H，s)，0.80-2.40(25H，m)，3.37-3.43(1H，m)，5.21(1H，t，J＝3.6Hz).
FABMS(m/z)：493(M++Na)
实施例49
22-亚甲基齐墩果-12-烯-3-醇(化合物65)
将25mg化合物58溶解在1ml的THF中，在0℃下加入Tebbe试剂(0.5mmol/ml甲苯溶液)0.57ml，在0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌一夜。加入二乙醚、1N-NaOH过滤，减压浓缩滤液。加水用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥后，过滤无机盐，减压浓缩溶液。将得到的粗生成物用制备性TLC(展开溶剂：正己烷/THF＝5/1)纯化，得到17.9mg化合物65的无色固体(收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.83(3H，s)，0.87(6H，s)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，1.14(3H，s)，1.18(3H，s)，0.80-2.10(24H，m)，3.20-3.35(1H，m)，5.09(1H，dd，J＝17.6Hz，1.7Hz)，5.17-5.24(2H，m)，6.06(1H，dd，J＝17.6Hz，11.2Hz).
FABMS(m/z)：(M++Na)
实施例50
21-氧代齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物66)
按实施例19的方法，用7mg化合物47制得6mg的无色固体的化合物66(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，1.00(6H，s)，1.11(3H，s)，1.20(3H，s)，1.25(3H，s)，0.83-2.50(23H，m)，3.34(1H，d，J＝11.0Hz)，3.45(1H，dd，J＝3.8Hz，11.0Hz)，4.21(1H，d，J＝11.0Hz)，5.32(1H，t-like)
MS TSP(m/z)：474(M+NH4+)
实施例51
22β-乙基丙二酰氧基-3β，24(4β)-异亚丙基二氧基齐墩果-12-烯(化合物67)
将100mg化合物3溶解在3ml二氯甲烷中，加入37mg的4-二甲胺基吡啶、38μl的乙基丙二酰氯，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取二次。将有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液，得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到85mg化合物67的无色固体(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.83(3H，s)，0.90(3H，s)，0.98(3H，s)，0.99(3H，s)，1.15(3H，s)，1.16(3H，s)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.86-2.21(21H，m)，3.23(1H，d，J＝11.5Hz)，3.35(2H，s)，3.46(1H，dd，J＝4.6Hz，9.5Hz)，4.05(1H，d，J＝11.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.73(1H，t-like)，5.32(1H，t-like)
MS TSP(m/z)：635(M+Na+)
实施例52
22β-丙二酰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物68)
将73mg化合物67溶解在5ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入1N氢氧化钠0.8ml，室温下搅拌1小时。将反应液用1N的盐酸调成酸性，用二氯甲烷萃取。减压浓缩溶液，将得到的残渣溶解在2ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入1N盐酸0.5ml，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加水，用二氯甲烷萃取后，硫酸镁干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液，得到54mg化合物68的无色固体(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm
0.81(3H，s)，0.87(3H，s)，0.88(3H，s)，0.91(3H，s)，0.96(3H，s)，1.12(3H，s)，1.22(3H，s)，0.84-2.20(21H，m)，3.28-3.44(2H，m)，3.33(2H，s)，4.18(1H，d，J＝11.3Hz)，4.71(1H，t-like)，5.22(1H，t-like)
MS FAB(m/z)：567(M+Na+)
实施例53
3β，24(4β)-异亚丙基二氧基-22β-甲氧羰基丙氧基齐墩果-12-烯(化合物69)
将50mg化合物3溶解在1ml无水DMF中，加入20mg60％的氢化钠，室温下搅拌2.5小时后，加入87μl的三甲基-4-溴正丁酯，在50℃下搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯，用水洗2次，硫酸镁干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到15mg化合物69的无色固体(收率24％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.86(3H，s)，0.88(3H，s)，0.99(3H，s)，1.00(3H，s)，1.12(3H，s)，1.16(3H，s)，1.22(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.82-2.13(23H，m)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)，2.86-2.89(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.23(1H，d，J＝11.5Hz)，3.46(1H，dd，J＝4.6Hz，9.5Hz)，3.52-3.58(1H，m)，3.67(3H，s)，4.05(1H，d，J＝11.5Hz)，5.23(1H，t-like)
MS TSP(m/z)：599(M+H)+
实施例54
22β-甲氧羰基丙氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物70)
将15mg化合物69溶解在1ml甲醇、0.5ml二氯甲烷中，加入1N的盐酸0.2ml，室温下搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取后，硫酸镁干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液，得到13mg化合物70的无色固体(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.86(3H，s)，0.87(3H，s)，0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，1.00(3H，s)，1.11(3H，s)，1.25(3H，s)，0.83-2.13(25H，m)，2.42(2H，t，J＝7.2Hz)，2.86-2.88(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.67(3H，s)，4.21(1H，d，J＝11.0Hz)，5.21(1H，t-like)
MS TSP(m/z)：576(M+NH4+)
实施例55
齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇-22β-O-丙烷羧酸(化合物71)
将13mg化合物70溶解在2ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入1N的氢氧化钠0.8ml，室温下搅拌10小时。用1N盐酸将反应液调成酸性，用二氯甲烷萃取后，硫酸镁干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液，得到10mg化合物71的无色固体(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm
0.86(3H，s)，0.88(3H，s)，0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，1.00(3H，s)，1.11(3H，s)，1.24(3H，s)，0.82-2.12(23H，m)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)，2.88-2.91(1H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.33(1H，d，J＝11.0Hz)，3.39-3.44(1H，m)，3.53-3.60(1H，m)，4.20(1H，m)，5.22(1H，t-like)
MS TSP(m/z)：543(M-H)-
实施例56
3β，24(4β)-异亚丙基二氧基-22β-苯胺基羰氧基齐墩果-12-烯(化合物72)
将30.0mg化合物3溶解在2ml吡啶中，加入14mg异氰酸苯酯，回流1小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥。过滤无机盐，减压浓缩溶液，将得到固体用制备性TLC(展开溶剂：正己烷/THF＝7/1)纯化，得到23.0mg化合物72的无色固体(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H，s)，0.92(3H，s)，1.00(3H，s)，1.02(3H，s)，1.16(6H，s)，1.23(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.80-2.30(21H，m)，3.23(1H，d，J＝11.6Hz)，3.46(1H，dd，J＝9.3，4.1Hz)，4.05(1H，d，J＝11.6Hz)，4.65(1H，t，J＝3.8Hz)，5.27(1H，t-like)，6.50(1H，s)，7.05(1H，t，J＝7.2Hz)，7.28-7.42(4H，m).
FABMS(m/z)：640(M+Na)+
实施例57
22β-苯胺基羰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物73)
将20mg化合物72溶解在1ml甲醇中，加入1NO.1mlHCl在室温下搅拌5分钟。馏去溶剂后，加入NaHCO3饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液，将得到固体用制备性TLC(展开溶剂：正己烷/THF＝2.5/1)纯化，得到16.2mg化合物73的无色固体(收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.88(3H，s)，0.90(3H，s)，0.92(3H，s)，0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.15(3H，s)，1.25(3H，s)，0.80-2.70(23H，m)，3.31-3.49(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝11.4，2.0Hz)，4.65(1H，t，J＝4.1Hz)，5.26(1H，t，J＝3.2Hz)，6.49(1H，s)，7.05(1H，t，J＝7.4Hz)，7.27-7.43(4H，m).
FABMS(m/z)：600(M+Na)+
实施例58
22β-氨基羰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物74)
将5.6mg化合物3溶解在0.2ml吡啶中，加入三氯乙酰基异氰酸酯4.2mg，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，在得到的固体中加入0.5ml甲醇、6.2mg碳酸钾，在室温下搅拌10分钟。馏去溶剂后，加水用乙酸乙酯萃取。减压浓缩溶液，在得到的固体中加入0.5ml甲醇、1N的HCl0.1ml，在室温下搅拌10分钟。馏去溶剂后，加入饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥，过滤无机盐，减压浓缩溶液，将得到固体用制备性TLC(展开溶剂：正己烷/AcOEt＝1/1.5)纯化，得到2.5mg化合物74的无色固体(收率44％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.84(3H，s)，0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.95(3H，s)，1.00(3H，s)，1.14(3H，s)，1.25(3H，s)，0.80-2.80(23H，m)，3.32-3.48(2H，m)，4.21(1H，d，J＝11.0Hz)，4.48-4.56(3H，m)，5.24(1H，t，J＝3.5Hz)
FABMS(m/z)：524(M+Na)+
制剂例1片剂
通过常法进行湿式造粒，加入硬脂酸镁后压片，每片的组成如下所示。
化合物2                                        200mg
乳糖                                           50mg
羧甲基淀粉钠                                   20mg
羟丙基甲基纤维素                               5mg
硬脂酸镁                                       3mg
总计                                           278mg
制剂例2 栓剂
在60℃下加热熔化Weilapzole H-15，加入化合物2使之分散，充填在栓剂容器中，冷却至室温，制成每个栓剂组成如下的栓剂。
化合物2                    200mg
Weipazole H-15             1000mg
总计                       1200mg
试验例1
对肝细胞障碍抑制模型(体外)的效果
在HepG2细胞中，在黄曲霉毒素B1(10-5M)存在下，添加被检化合物至浓度为0.1-10微克/毫升，在CO2培养箱中在37℃下培养48小时。培养结束后将细胞用台盼兰染色，用Monocellater(奥林巴斯公司制)测定色素摄入能。按下式算出肝细胞障碍抑制率(％)。对照组在黄曲霉毒素B1单独存在下表示吸光度(％)，处置组的值是在黄曲霉毒素B1和被检化合物的共存下表示吸光度(％)。
其结果是，化合物2、6、10、17、20、22、26、27、32、33、36、37、46、49、66和73显示出5％以上的肝细胞障碍抑制效果。
肝细胞障碍抑制率(％)＝(处置组的值-对照组的值)/(100-对照组的值)×100
试验例2
对刀豆素A(Con A)肝炎模型的效果
对21-25克的BALB/c系雄性小鼠(8周)以20mg/kg的用量静脉内给以溶于生理食盐水的Con A，使其诱发肝炎。将被检化合物(化合物7)悬浮于25％二甲基亚砜、25％聚乙二醇400、0.25羧甲基纤维素的混合液(对照载体)，在给以Con A2小时和14小时前，以0.2mg/小鼠、1.0mg/小鼠、2.0mg/小鼠3种用量皮下给药。对照组只给以对照载体。在给以Con A24小时后，用乙醚麻醉，杀死小鼠，测定血浆中ALT活性，作为肝障碍的指标。
结果在图1中给出。即，未用被检化合物处理组(对照组)的ALT活性为2068±518(u/l)，而化合物7处置组(1.0mg/小鼠和2.0mg/小鼠)中ALT活性为55±16(u/l)，降低到与Con A未处置组的值(即正常值)同等的水平。

Claims (20)

1.下列通式(II)表示的三萜衍生物或其盐在制备治疗肝病的药物中的应用，
7
Figure C971926120002C1
式中、
R16表示
羟基、
苯基甲氧基、
C1-C6烷氧基、或
C2-C6烷酰氧基，
R17表示
C1-C6烷基、
-CH2OR5(R5表示氢原子、苯基甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷酰基)、甲酰基、
-COOR6(R6表示氢原子或C1-C6烷基)、或
-CON(R29)R30(R29以及R30可以相同，也可以不同，表示氢原子或C1-C6烷基、苯基)、
-CH2N(R7)R8(R7以及R8相同或不同，表示氢原子或C1-C6烷基)、
-C(R6)2OH(R6与上述含义相同)、
-COR6a(R6a表示C1-C6烷基)、或
-CH＝CH2、
或R16以及R17一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9和R10相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基或苯基)、
R18以及R19可以相同，也可以不同，表示
氢原子、
羟基、
苯基甲氧基、
C1-C6烷基、
-COOR6(R6与上述含义相同)、
-OR13(R13表示C1-C6烷基、苯基C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、苯基羰基、苯基C1-C4烷基羰基、C2-C6链烯基、C3-C6链烯羰基或苯基C3-C6链烯羰基)、
-O-(CH2)m-R22
(R22表示
羟基、
苯基甲氧基、或
-COOR24(R24表示氢原子或C1-C6烷基)、
m表示1～4的整数)、
-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22与上述含义相同，R25表示氢原子或C1-C6烷基，n表示0～3的整数)、
或-OCON(R29)R30(R29以及R30与上述含义相同)、
或者R18以及R19一起表示氧基，
R20以及R21分别与上述R18以及R19含义相同、但是R20以及R21同时表示氢原子的情况除外，
或者R18以及R20一起表示-O-[C(R9)R10]p-O-(R9以及R10与上述含义相同、p表示1～3的整数)、或者-OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(R9与R10与上述含义相同、q表示0～2的整数)，
Y表示O、CH2、或NH、或表示单键。
2.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基，R17表示-CH2OH，R18以及R20都表示氢原子，R19以及R21都表示羟基，并且Y表示单键。
3.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基、C1-C6烷氧基、或C2-C6烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18表示氢原子，R19表示-OR13，R20表示氢原子，R21表示-OR13，Y表示单键。
4.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基、C1-C6烷氧基、或C2-C6烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18和R19以及R20和R21一起都表示氧基，Y表示单键。
5.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基、C1-C6烷氧基、或C2-C6烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18和R19一起形成氧基，R20表示氢原子，R21表示羟基，Y表示单键。
6.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基、C1-C6烷氧基、或C2-C6烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18和R19表示氢原子，R20和R21一起表示氧基，Y表示单键。
7.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基、C1-C6烷氧基、或C2-C6烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18和R19表示氢原子，R20表示氢原子，R21表示羟基，Y表示单键。
8.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基，R17表示-CH2OR5，R18表示氢原子，R19表示羟基或-OR13，R20表示氢原子，R21表示羟基或-OR13，Y表示O。
9.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基、C1-C6烷氧基、或C2-C6烷酰氧基，R17表示-C(R6)2OH，R18表示氢原子，R19表示羟基或-OR13，R20表示氢原子，R21表示羟基或-OR13，Y表示单键。
10.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基、C1-C6烷氧基、或C2-C6烷酰氧基，R17表示-COR6a，R18表示氢原子，R19表示羟基或-OR13，R20表示氢原子，R21表示羟基或-OR13，Y表示单键。
11.权利要求1记载的应用，其中R16表示羟基、C1-C6烷氧基、或C2-C6烷酰氧基，R17表示-CH＝CHR6，R18表示氢原子，R19表示羟基或-OR13，R20表示氢原子，R21表示羟基或-OR13，Y表示单键。
12.下述通式(IIa)表示的三萜衍生物或其盐，
Figure C971926120005C1
式中、
R16表示
羟基、
苯基甲氧基、
C2-C6烷氧基、或
C3-C6烷酰氧基，
R17表示
C1-C6烷基、
-CH2OR5(R5表示氢原子、苯基甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷酰基)、甲酰基、
-COOR6(R6表示氢原子或C1-C6烷基)、
-CON(R7)R8(R7以及R8相同或不同，表示氢原子或C1-C6烷基)、
-C(R6)2OH(R6与上述含义相同)、
-COR6a(R6a表示C1-C6烷基)、或
-CH＝CH2、
或R16以及R17一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9和R10相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基或苯基)，
R18以及R19相同或不同，表示
氢原子、
羟基、
苯基甲氧基、
C1-C6烷基、
-COOR6(R6与上述含义相同)、
-OR13(R13表示C1-C6烷基、苯基C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、苯基羰基、苯基C1-C4烷基羰基、C2-C6链烯基、C3-C6链烯羰基或苯基C3-C6链烯羰基)、
-O-(CH2)m-R22
(R22表示
羟基、
苯基甲氧基、或
-COOR24(R24表示氢原子或C1-C6烷基)、
m表示整数1～4)、
-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22与上述含义相同，R25表示氢原子或C1-C6烷基，n表示0～3的整数)、
或-OCON(R29)R30(R29以及R30相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基或苯基)，
或R18以及R19一起表示氧基，
R20以及R21分别与上述R18以及R19含义相同，但是R20以及R21同时表示氢原子的情况除外，
Y表示O或表示单键，
但R16表示羟基、R17表示-CH2OCH3、R20表示羟基或甲氧基、R18以及R21都表示氢原子、R19表示羟基或甲氧基、并且Y表示单键的化合物，以及R16表示羟基、R17表示-CH2OH、R20表示羟基、R18、R19以及R21都表示氢原子、并且Y表示单键的化合物除外。
13.权利要求12记载的化合物，其中R16表示羟基，R17表示-CH2OR5，R18表示氢原子，R19表示羟基或-OR13，R20表示氢原子，R21表示羟基或-OR13，Y表示O。
14.权利要求12记载的化合物，其中R16表示羟基、C2-C6烷氧基、或C3-C6烷酰氧基，R17表示-C(R6)2OH，R18表示氢原子，R19表示羟基或-OR13，R20表示氢原子，R21表示羟基或-OR13，Y表示单键。
15.权利要求12记载的化合物，其中R16表示羟基、C2-C6烷氧基、或C3-C6烷酰氧基，R17表示-COR6a，R18表示氢原子，R19表示羟基或-OR13，R20表示氢原子，R21表示羟基或-OR13，Y表示单键。
16.权利要求12记载的化合物，其中R16表示羟基、C2-C6烷氧基、或C3-C6烷酰氧基，R17表示-CH＝CHR6，R18表示氢原子，R19表示羟基或-OR13，R20表示氢原子，R21表示羟基或-OR13，Y表示单键。
17.下述通式(IIa)表示的三萜衍生物或其盐，
Figure C971926120007C1
式中
R16表示羟基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷酰氧基，
R17表示-CH2OR5(R5表示氢原子、苯基甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷酰基)，
R18表示氢原子，
R19表示-OR13(R13表示C1-C6烷基、苯基C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、苯基羰基、苯基C1-C4烷基羰基、C2-C6链烯基、C3-C6链烯羰基或苯基C3-C6链烯羰基)，
R20表示氢原子，
R21表示-OR13(R13与上述含义相同)，
Y表示单键。
18.下述通式(IIa)表示的三萜衍生物或其盐，
Figure C971926120008C1
式中、
R16表示羟基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷酰氧基，
R17表示-CH2OR5(R5表示氢原子、苯基甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷酰基)，
R18和R19以及R20和R21一起表示氧基，
Y表示单键。
19.下述通式(IIa)表示的三萜衍生物或其盐，
式中、
R16表示羟基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷酰氧基，
R17表示-CH2OR5(R5表示氢原子、苯基甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷酰基)，
R18和R19一起表示氧基，
R20表示氢原子，
R21表示羟基，
Y表示单键。
20.下述通式(IIa)表示的三萜衍生物或其盐，
式中
R16表示羟基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷酰氧基，
R17表示-CH2OR5(R5表示氢原子、苯基甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷酰基)，
R18和R19表示氢原子，
R20和R21一起表示氧基，
Y表示单键。
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