CS216823B2 - Způsob výroby deA-steroidů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových deA-steroidů obecného vzorce I

v němž

R¹ znamená vodík nebo acylthioskupinu s 1 až 15 atomy uhlíku,

R² znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

Y znamená vodík,

A znamená hydroxyskupinu, nebo

Y a A znamenají společně vazbu O—C, n znamená číslo 0 nebo 1 a tečkované vyznačené vazby v krhu jsou fakultativní, přičemž R¹ znamená vodík, když A znamená hydroxyskupinu, nebo když je přítomna také dvojná vazba v poloze 11(12), jakož i solí takových sloučenin, ve kterých A znamená hydroxyskupinu.

Výraz „acyl“ se vztahuje na zbytek nasycené nebo nenasycené alifatické karboxylo2 vé kyseliny, cykloalifatické, aralifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny výhodně až s 15 atomy uhlíku. Příklady takových kyselin jsou mravenčí kyselina, octová kyselina, pivalová kyselina, propiomová kyselina, máselná kyselina, kapronová kyselina, enanthová kyselina, undecylenová kyselina, olejová kyselina, cyklohexylpropionová kyselina, cyklopentylpropionová kyselina, fenyloctová kyselina a benzoová kyselina. Zvláště výhodnými ácylovými skupinami jsou allkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména acetylová skupina.

Výraz „alkyl“ zahrnuje přímé nebo rozvětvené alifatické nebo cykloalifatické uhlovodíkové zbytky, výhodně až s 8 atomy uhlíku. Jako příklady takovýchto zbytků lze uvést methyl, ethyl, propyl, butyl, cyklopentyl, cyklohexyl. Nižší alkylové skupiny obsahují výhodně až 5 atomů uhlíku.

Jako soli přicházejí v úvahu zejména soli s alkalickými kovy, například soli sodné a draselné, jakož i soli amonné, dále soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté. Výhodné jsou soli draselné.

DeA-steroidy obecného vzorce I se mohou podle vynálezu získat tím, že se dehydrogenuje sloučenina obecného vzorce II

v němž

R², n a tečkovaná vazba mají shora uvedené významy, načež se popřípadě otevře v reakčním produktu laktonový kruh nebo se -n-a reakční produkt působí sloučeninou obecného vzorce R^{* 1}SH, v němž R¹ má shora uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě převede na sůl.

Zavedení substituentů R¹ se může provádět o sobě známým způsobem působením thiokarboxylové kyseliny, například thiooctové kyseliny. Tato reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v dioxanu nebo tetrahydrofuranu, nebo v alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, nebo v chlorovaném uhlovodíku, jako chloroformu. Reakční činidlo, tj. thiokarboxylová kyselina, se používá účelně v nadbytku a může sloužit jako rozpouštědlo.

Rozštěpení laktonového kruhu se provádí o sobě známým způsobem, například působením báze, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, v rozpouštědle, například v případně vodném alkoholu, jako (vodném) methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, při teplotě v rozmezí asi 0 °C až teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, účelně asi při 50 ^CC. Takto získané soli, které odpovídají použité bázi, se mohou převést na volné kyseliny okyselením, například pomocí chlorovodíkové kyseliny. Získané kyseliny se mohou reakcí s vhodnými bázemi převádět na soli.

Dvojná vazba v poloze 11(12) se může zavést o sobě známým způsobem do odpovídajících výchozích látek nasycených v poloze 11(12) vzorce II s nasyceným kruhem C, působením dehydrogenačních činidel, jako chloranilu.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou používat jako léčiva. Tyto sloučeniny jsou kromě jiného účinné diureticky a jsou vhodné k tomu, aby blokovaly účinek aldosteronu nebo desoxykartikosteron-acetátu a mohou se používat například jako diuretika šetřící draslík nebo k odstraňování edémů.

Účinek antagonistický účinku aldosteronu se zjišťuje pomocí dále popsaného testu:

Samičím exemplářům Holtzmanových krys (hmotnost 150 až 180 g) se 70 až 74 hodin před pokusem oboustranně vyoperují nadledvinky. Po této operaci dostávají zvířata 0,9% roztok chloridu sodného jako pitnou vodu a na trhu obvyklé suché krmivo; 16 až 17 hodin před pokusem se příjem krmivá zastaví, zatímco roztok kuchyňské soli zůstává nadále k dispozici podle libosti. Sodík a draslík v moči se určují plamenovým fotometrem. Testované látky se rozpustí v 0,3% roztoku chloridu sodného a pomocí žaludeční sondy se aplikují v množství 30 ml/kg. Každý pokus se provádí současně s kontrolní skupinou, která byla ošetřena stejným způsobem, avšak místo testovaných látek dostává stejný objem čistého roztoku chloridu sodného; po 30 min se subkutánní injekcí podává aldosteron; 120 minut po aplikaci testovaných látek se močové měchýře zvířat vyprázdní lehkým suprapubickým stlačením. Potom se zvířata umístí do klecí pro sledování metabolismu, aniž by jim byla podávána voda či krmivo-. Moč se sbírá třikrát za hodinu a močové měchýře zvířat se nakonec vyprázdní stlačením. Moč získaná spontánně spolu se zbytkem moči se shromáždí. Výsledky testu jsou uvedeny dále v tabulce (objem moči V, Na⁺ a K⁺ v % kontrolní skupiny):

látka dávka V Na⁺ K⁺ (mg/kg)

H 0,1 135 213 76

H = 5-oxo-A-tetranor-17o!-pregna-9,ll-dien-21,17-karbolakton

I

Sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli ve směsi s organickou nebo anorganickou inertní nosnou látkou vhodnou pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, laktóza, škroby, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína atd. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky, kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Tyto přípravky se popřípadě sterilují, nebo popřípadě obsahují pomocné látky, jako látky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry. Tyto přípravky mohou obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.

Výroba léčiv se provádí o sobě známým způsobem tím, že se sloučenina vzorce I popřípadě její sůl smísí s netoxickou, inertní, v takovýchto přípravcích -obvyklou pevnou a/nebo kapalnou nosnou látkou, vhodnou pro terapeutickou aplikaci, jako jsou například látky uvedené shora, a popřípadě se převede na žádanou formu. Jako dávkovači jednotka k aplikaci dospělým pacien216823 tům přichází v úvahu asi 0,1 až 10 mg/kg na 1 den.

Vynález blíže ilustrují, avšak nikterak neomezují příklady provedení.

Příklad 1

2,6 g 5-oxo-A-tetranor-17a-pregn-9-en-21,17-karbolaktonu se rozpustí v 39 ml terc.butanolu a roztok se vaří spolu s 2,6 g chloranilu po dobu 5 hodin v atmosféře argonu pod zpětným chladičem. Ochlazený reakční produkt se vylije na ledovou vodu a extrahuje se etherem. Organické fáze se dvakrát promyjí 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a potom roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Takto získaný surový produkt se chromatografuje na lOOnásobném množství silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako eluoníiho činidla. Surový produkt krystaluje ze směsi acetonu a isopropyletheru. Takto se získá 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-dien-21,17-karbolakton, teplota tání 122 až 123° Celsia, [a)_D ²⁵ = —211° (dioxan, c = 0,2),

UV spektrum λ = 289 nm, & = 26 200.

Analogickým způsobem se z 5-oxo-l,2,3,4,19-pentanor-17a-pregn-9-en-21,17-karbolaktonu zísiká 5-oxo-l,2,3,4,19-pentanor-17a-pregna-9,ll-dien-21,17-karbolakton. Teplota tání 153 až 154 °C (ze směsi methylenchloridu a etheru),

UV spektrum A_max = 180 nm, ε = 2700, [a]_D = —234° (dioxan, 0,5 %).

Příklad 2 g 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-dien-21,17-karholaktonu se rozpustí ve 40 ml isopropylalkoholu a přidá se 3,42 ml roztoku hydroxidu draselného (2 Nj a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny pod atmosférou argonu. Potom se roztok za několikanásobného přídavku isopropylalkoholu zahustí (za účelem azeotropního odstranění vody) a za silného míchání se přidá 6násoibné množství acetonu, načež se vyloučí draselná sůl. Po ochlazení přes noc na +5 °C se produkt odfiltruje a ihned se vysuší ve vysokém vakuu při 80 °C. Tak se získá 1,83 g kalium-17-hydroxy-5-oxo-17-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-dien-21-karboxylátu, který jihne při 169°C (poté se tvoří pěna), [a]_D = —113,4 (ethylalkohol, 0,5),

UV spektrum λ = 292 nm, ε = 24 950.

Analogickým způsobem se vyrobí natrium-17-hydr,oxy-5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,llidien-21-karboxylát, [«]_D = —118^c (ethylalkohol 0,5 θ/ο],

UV spektrum λ = 293 nm, ε = 22 600.

P ř í k 1 a d 3

433 mg S-oxo-A-tefránor-l/a-pregha-S,!!^ -dien-21,17-karbolaktoinu se rozpustí v 8,7 mililitrech isopropylalkoholu a 8,7 ml vody. K roztoku se přidá 56,4 mg hydroxidu vápenatého. Směs se míchá v atmosféře argonu po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a potom se reakční roztok zahustí za několikanásobného přídavku isopropylalkoholu. Po přidání ethylacetátu se surový produkt odfiltruje a vysuší se. Získá se 386 mg kalcium-17-hydroxy-5-oxo-A-tetranoir-17a-pregna-9,ll-dien-21-karboxylátu, teplota tání 201 až 204 °C (ze směsi isopiropylalkoholu a ethylacetátu ].

Příklad 4

610 mg 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-diein-21,17-karbolaktonu se vaří v 5 ml thiooctové kyseliny po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem a pod atmosférou argonu. Za účelem zpracování se reakční roztok vylije na směs ledu a vody a provede se extrakce etherem. Organické fáze se promyjí nejdříve 1 N roztokem hydroxidu draselného, potom vodou až do neutrální reakce. Po vysušení síranem hořečnatým a po odpaření se surový produkt chromatografuje na 150 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu jako elučního činidla. Nejdříve eluovaná frakce sestává z nezreagovaného eduktu. Ze druhé frakce se dvojnásobnou krystalizací ze směsi acetonu a isopropylalkoholu získá 36 mg čistého 12/3-(acetylthio) -5-oxo-A-tetranor-17a-pregn-9-en-21,17-karboIaktonu o teplotě tání 195 až 198 °C, [ce]_D = —45° (dioxan).

Příklad A

Tableta určená k orální aplikaci může mít toto složení:

účinná látka, například 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-

-9,ll-dien-21,17-karbolak'ton	25 mg
kukuřičný škrob	100 mg
laktóza	50 mg
polyvinylpyrrolidon	15 mg
horečnatá sůl stearové kyseliny	2 mg

Příklad B

Kapsle určená k orální aplikaci může mít toto složení:

účinná látka, například

5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-dien-21,17-karbolakton 25 mg kukuřičný škrob 125 mg laktóza 125 mg

Claims (2)

1. Způsob výroby deA-steoridů obecného vzorce I tím, že se dehydrogenuje sloučenina obec ného vzorce II (CH^COA

ÍÍJ v němž

R¹ znamená vodík nebo acylthioskupinu s 1 až 15 atomy uhlíku,

R² znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

Y znamená vodík,

A znamená hydroxyskupinu, nebo

Y a A znamenají společně vazbu O—C, n znamená číslo 0 nebo 1 a tečkované vyznačené vazby v kruhu jsou fakultativní, přičemž R¹ znamená vodík, když A znamená hydroxyskupinu, nebo když je přítomna dvojná vazba v poloze 11(12], jakož i solí takových sloučenin, ve kterých A znamená hydroxyskupinu, vyznačující se v němž

R², n a tečkovaná vazba mají shora uvedené významy, načež se popřípadě otevře v reakčním produktu laktonový kruh nebo se na reakční produkt působí sloučeninou obecného vzorce R^XSH, v němž R¹ má shora uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě převede na sůl.

2. Způsoh podle bodu 1 k výrobě 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-dien-21,17-karbolaktonu, vyznačující se tím, že se 5-oxo-A-Jtetranor-iya-pregn-g-en-Zl^y-karbolakton dehydrogenuje.