KR100385830B1 - 효소에의해활성화되는프로드럭 - Google Patents

효소에의해활성화되는프로드럭 Download PDF

Info

Publication number
KR100385830B1
KR100385830B1 KR1019940022573A KR19940022573A KR100385830B1 KR 100385830 B1 KR100385830 B1 KR 100385830B1 KR 1019940022573 A KR1019940022573 A KR 1019940022573A KR 19940022573 A KR19940022573 A KR 19940022573A KR 100385830 B1 KR100385830 B1 KR 100385830B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
solution
prodrug
added
Prior art date
Application number
KR1019940022573A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950007874A (ko
Inventor
클라우스보슬레트
외르크체흐
디터호프만
안드레아파셀라
롤란트후스
프랑스와틸켕
장-클로드플로랑
미셸아줄레
클로드모네레
장-클로드자크시
장-피에르게송
미셀코슈
Original Assignee
라보라뜨와르 휙스트
베링베르케 악티엔 게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라뜨와르 휙스트, 베링베르케 악티엔 게젤샤프트 filed Critical 라보라뜨와르 휙스트
Publication of KR950007874A publication Critical patent/KR950007874A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100385830B1 publication Critical patent/KR100385830B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

감소된 미하엘리스-멘텐 상수(Km)를 갖는 효소에 의해 절단가능한 선구약물이 기술되어 있다.

Description

효소에 의해 활성화되는 프로드럭
본 발명은 미하엘리스-멘텐 상수(Michaelis-Menten constant: Km)가 감소된, 효소에 의해 분해가능한 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다.
프로드럭은 무독성이고 약력학적으로 불활성이나, 생체내에서 약리학적 활성 약물로 변형될 수 있는 화학물질로 정의할 수 있다.
본 발명은 생체내에서 약물의 부위-특이적인 수송을 다루는 약물-표적화(drug-targeting) 분야에 관한 것이다. 부위-특이적인 수송은, 바람직하게는 약물의 선택성을 증가시키고 이의 바람직하지 않은 부작용을 감소시킨다.
부위-특이적인 수송을 달성하기 위한 하나의 강력한 접근은 효소, 효소로부터 기원한 뮤테인(mutein), 촉매적 항체, 항체 효소 접합체 또는 융합 단백질과 같은 예비 배치된 프로드럭 분해 촉매를 사용하여 세포독성 약물로 부위-특이적으로 활성화시킬 수 있는 무독성 프로드럭을 제공하는데에 있다.
이러한 접근은 프로드럭을 통한 약물 수송의 잇점(예를 들어, 증가된 안정성, 조절된 용해도, 개선된 투여 경로, 더욱 바람직한 분해, 개선된 약력학, 바이-패싱 저항성(by-passing resistance)[참조: T.A. Connors, Xenobiotica 16, 975-988, 1986])과 촉매적 원리에 의해 중재된 바람직한 종양 특이적인 활성화를 결합시키는 것이다. 프로드럭 활성을 위해 외인성 효소 또는 폴리클로날 항체 효소 접합체(polyclonal antibody enzyme conjugate)를 사용하는 것은 그라피(Graffi; Deutsche Offenlegungsschrift 22 12 014) 및 필폿트(Philpott; J. Immunol. 111, 921, 1973) 등에 의해 개척되었다.
더욱 최근에 그라피와 필폿트로부터의 최초의 교시는 모노클로날 항체 효소접합체(monoclonal antibody enzyme conjugate)의 프로드럭 활성화 촉매로서의 사용[참조: Bagshawe et al., Brit. J. Cancer, 58, 700, 1988; Senter et al., Bioconjugate Chem. 4, 3-9, 1993] 또는 융합 단백질로서의 사용[참조: Bosslet et al., Brit. J. Cancer, 65, 234-238, 1992; Goshorn et al., Cancer Res. 53, 2123-2127, 1993]에 의해 예시되고 개선되었다.
이러한 개선점에도 불구하고, 상술한 시스템은 임상 적용시에 몇몇의 주요한 하기의 단점을 갖는다:
a) 화학적 커플링(chemical coupling)에 의해 생성된 모노클로날 항체 효소 접합체는 주요 결점으로써 항체 잔기 및 효소의 이종 기원(xenogenic origin)으로 인한 사람에 있어서의 강한 면역원성(immunogenicity)을 갖는다[참조: Bagshawe et al., Disease Markers 9: 233-238, 1991]. 이러한 높은 면역원성으로 인해 사람에서의 반복적 적용은 매우 제한된 정도로만 가능하다;
b) 재조합 DNA 기술에 의해 생성된 이종 효소 및 비-사람화 결합 잔기로 이루어진 융합 단백질은 반복적 적용이 필요할 경우, 모노클로날 항체 효소 접합체에견줄만한 단점을 지니며 사람에 있어서 면역원성이 될 것이다;
c) 사람화 결합 잔기 및 사람 효소로 이루어진 융합 단백질은 사람에게 있어서 매우 면역원성은 아니어서 대부분 사람에게 있어서 반복적 처리 주기를 가져야할 것이다. 그럼에도 불구하고, 사람 융합 단백질의 2가지 주요 단점은 교체율(Vmax)이 높고 미하엘리스-멘텐 상수(Km)가 낮은 이종 효소에 비해, 현저한 촉매작용을 얻기 위해 요구되는 프로드럭(기질)의 농도가 높고 사람 효소 잔기의 교체율이 훨씬 낮다는 점이다.
사람 효소 잔기의 고유의 특성에 의해 주어지는 사람 융합 단백질의 이러한 제한(낮은 Vmax 및 높은 Km)은 효소의 활성 부위에서의 무작위적 돌연변이유발에 의해 매우 제한된 정도(factor 4)로만 방법론 분야에 의해 극복될 수 있다[참조: Munir et al., PNAS USA 90: 4012-4016, 1993].
놀랍게도, 생체내에서 프로드럭 활성화에 적용될 수 있는 대부분의 사람 효소의 고유 특성인 높은 Km에 의한 이러한 제한은 신규한 프로드럭에 의해 극복될 수 있음이 밝혀졌다.
이러한 프로드럭은 하기 일반식(I)을 갖는다:
S - Z - W (1)
상기식에서,
W는 약리학적 활성 물질이고,
Z는 자체-제거 스페이서(self-immolative spacer) 또는 결합이며,
S는 S-Z 결합이 천연 효소 기질에 비해 2배 이상 낮은 미하엘리스-멘텐 상수에서 효소에 의해 분해되는 잔기이다.
효소적 분석에 사용되는 천연의 기질이나 표준 기질 또는 적절한 상태의 선행 프로드럭[참조: WO 제92/19639호]과 같이, 본 발명의 프로드럭은 현저하게 더욱 낮은 프로드럭 몰농도에서 효소에 의해 분해되는 공통의 특성을 갖는다. 그러므로 이 프로드럭을 Km-감소된 프로드럭이라 칭한다.
또 다른 공통의 특성으로서, 본 발명의 프로드럭은 약리학적으로 활성인 물질(W)에 직접 결합되거나 스페이서 잔기(Z)를 통해 결합될 수 있는 중요한 구조 성분으로서 변형된 경쟁적 효소 활성 억제제(S)를 갖는다. 바람직하게는, 상기 스페이서는 S-Z 결합이 효소에 의해 분해된 후 자체 제거되어 약리학적으로 활성인 물질을 생성시킨다. 자체-제거 스페이서는 2개의 결합을 통해 2개의 분자에 결합되고, 첫번째 분자에 대한 결합이 분해될 경우 두번째 분자로부터 자체적으로 제거되는 잔기로서 정의된다.
바람직한 Km-감소된 프로드럭은 사람 글리코시다제에 대한 기질이며 하기의 일반식(II)을 갖는다:
상기식에서,
R은 서로 독립적으로 H, OH, F, NH2, COOH, CH2-COOH, CHOH-COOH, PO3H2, CH2-PO3H2또는 CHOH-PO3H2이고,
X는 NH, 0 또는 S이며,
m은 0 또는 1이고,
Z는 자체-제거 스페이서 또는 결합이며,
W는 약리학적 활성 물질이다.
하기의 β-D-글루쿠로니드-Z-안트라사이클린 화합물은 포함되지 않는다:
(여기서, R은 OH 또는 NH2이다).
β -글루쿠로니다제에 대한 기질이고 하기 일반식(III)을 갖는 Km-감소된 프로드럭이 특히 바람직하다:
상기식에서,
Y는 COOH, CH2-COOH, CHOH-COOH, PO3H2, CH2PO3H2또는 CHOH-PO3H2이고,
X는 NH, 0 또는 S이며,
R은 서로 독립적으로 F, NH2, H 또는 OH이고,
m은 0 또는 1이며,
Z는 결합 또는 자체-제거 스페이서, 바람직하게는 일반식-Y[-C(=Y)-X-]p-V(R)n-X-C(=Y)-
[여기서,
V는 방향족염 화합물, 헤테로 방향족염 화합물, 공액된 이중결합을 갖는 지방족염 화합물 또는 글리코실 잔기가 분해된 후 환화되는 아미노산 잔기이고, 바람직하게는 5 내지 20개의 탄소 원자 및 0 내지 4개의 헤테로 원자(여기서, 헤테로 원자는 N, O 또는 S이다)를 갖고, 하기의 R로 치환되고,
R은 서로 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, 카복시, 메틸옥시카보닐, CN, 하이드록시, 니트로, 플루오르, 클로르, 브롬, 설포닐, 설폰아미드 또는 설폰(C1-4)-알킬아미드이며,
p는 0 또는 1이고,
n은 0 내지 25, 바람직하게는 1 또는 2의 정수이며,
X는 0, NH, 메틸렌옥시, 메틸렌아미노 또는 메틸렌(C1-4)-알킬아미노이고,
Y는 0 또는 NH이다]을 갖는 잔기이고,
W는 약리학적 활성물질, 바람직하게는 안트라사이클린(예: 독소루비신, 4'-에피-독소루비신, 4- 또는 4'-데속시-독소루비신, 또는 에토포시드), N-비스-(2-클로로에틸)-4-하이드록시아닐린, 4-하이드록시사이클로포스파미드, 빈데신, 빈블라스턴, 빈크리스틴, 테르페나딘, 테르부탈린, 페노테롤, 살부타몰, 무스카린, 옥시펜부타존, 살리실산, p-아미노살리실산, 5-플루오로우라실, 5-플루오로시티딘, 5-플루오로우리딘, 메토트렉세이트, 디클로페낙, 플루페남산, 4-메틸아미노페나존, 테오필린, 니페디핀, 미토마이신 C, 미톡산트론, 캄프토테신, m-AMSA, 탁솔, 노코닥솔, 콜히친, 사이클로포스파미드, 락헬마이신, 시스플라틴, 멜팔란, 블레오마이신, 질소-무스타드, 포스포르아미드-무스타드, 케르세틴, 게니스테인, 에르바스타턴, 티르포스틴, 로히투킨-유도체[(-)-시스-5,7-디하이드록시-2-(2-클로르페닐)-8-[4-(3-하이드록시-1-메틸)-피페리디닐]-4H-1-벤조피란-4-온; EP 89119710.5], 레티노산, 부티르산, 포르볼 에스테르, DMSO, 아클라시노마이신, 프로게스테론, 부세렐린, 타목시펜, 미페프리스톤, 오나프리스톤, N-(4-아미노부틸)-5-클로로-2-나프탈렌-설폰아미드, 피리디닐옥사졸-2-온, 퀴놀릴옥사졸-2-온, 이소퀴놀릴옥사졸-2-온, 스타우로스포린, 에탄올아민, 베라파밀, 포르스콜린, 1,9-디데옥시포르스콜린. 퀴닌, 퀴니딘, 레세르핀, 18-0-(3,5-디메톡시-4-하이드록시벤질)-레세르페이트, 로니다민, 부티오닌 설폭사민, 디에틸디티오 카바메이트, 사이클로스포린 A, 아자티오프린, 클로르암부실, N-(4-트리플루오로메틸)-페닐-2-시아노-3-하이드록시-크로톤산-아미드(WO 91/17748), 15-데옥시스페르구알린, FK 506, 이부프로펜, 인도메타신, 아스피린, 설파살라진, 페니실라민, 클로로퀸, 덱사메타손, 프레드니솔론, 리도카인, 프로파페논, 프로카인, 메포남산, 파라세타몰, 4-아미노페나존, 무스코신, 오시프레날린, 이소프레날린, 아밀로라이드, p-니트로페닐구아니디노벤조에이트 또는 이의 유도체(이들은 하나 이상의 하이드록시-, 아미노-또는 이미노 그룹으로 추가로 치환되고, 하이드록시-, 아미노- 또는 이미노 그룹을 통해 Z에 연결된다)이다.
하기의 β -D-글루쿠로니드-2-안트라사이클린 화합물은 포함되지 않는다:
(여기시, R은 OH 또는 NH2이다)
본원에서 효소는 또한 촉매적 항체를 의미할 수 있다. 상기한 화합물은 선행기술에 의해 제조할 수 있다.
사람 β -글루쿠로니다제에 대해 선택적인 Km-감소된 프로드럭은 하기에 기술된다. 브로드럭 A(실시예 1)는 하기의 경쟁적 β-글루쿠로니다제 억제제 사카로락톤으로부터 기원한 것으로 간주할 수 있다:
실시예 1
프로드럭 A, B, C:
프로드럭 A : R = CHOH-COOH
프로드럭 B : R = CH2-COOH
프로드럭 C : R = COOH
프로드럭 A를 위한 실험 공정:
1,2,5-트리-0-아세틸-알데하이도-D-글루쿠로노-3,6-락톤[화합물(7)]의 제조
3,6-글루카로락톤(화합물 5)(45g)을 무수 피리딘(225ml) 및 Ac20(185ml)의냉각된 (0 내지 5℃) 혼합물에 천천히 가한다. 가하는 도중 내부 온도를 5℃로 유지시키고, 모든 락톤이 용해된 후, 반응 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반한다. 무색 용액을 물과 분쇄된 얼음의 혼합물 3ℓ에 붓고, 약 3시간 동안 격렬히 교반한다. 침전물을 모으고, 물로 세척하여, 건조시킨 후, α 및 β 트리-0-아세틸-글루쿠로노락톤(화합물 7)의 혼합물 70g을 함유하는 고체를 분리한다. 이 혼합물을 다음 단계에 바로 사용한다.
2,5-디-O-아세틸-α-D-글루쿠로노-3,6-락톤-α-푸라노실 브로마이드(화합물 8)의 제조
암실 및 질소 대기하에 놓여진 디클로로메탄(200ml) 중의 화합물(7)(70g, 23.3mmol)의 교반된 용액에 브롬화티탄(16.6g, 45mmol)을 가한다. 밤새 교반한 후, 추가의 TiBr4(8.3g, 22mmol)를 가한다. 추가의 24시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄(150ml)으로 희석시키고, 유기 용액을 분쇄된 빙수에 붓는다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 감압하에서 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 하여 다음 단계를 위해 충분히 순수한 화합물(8)(65g)을 수득한다.
(2-니트로-4-포르밀페닐)-2,5-디-O-아세틸-β-D-글루쿠로노-3,6-락톤 푸라노사이드(화합물 9)의 제조
WO 제92/19639호에 기술된 공정에 따라 화합물(8)(15g, 50mmol) 및 4-하이드록시-3-니트로벤즈알데하이드로부터 제조한다. 화합물(9)가 12g(61.6%) 수득된다.
(2-니트로-4-포르밀페닐)-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로네이트(화합물1a)의 제조
메탄올(l25ml)중의 고체 수산화나트륨(50mg)의 용액에 화합물(9)(10g)을 가한다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 감압하에서 증발시킨다. 이렇게 하여 생성된 조 혼합물을 무수 피리딘(50ml)에 즉시 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(40ml)을 가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 추출한 후 통상의 후처리 과정을 거쳐 화합물(1a) 6.6g(65% 전체 수율)을 수득한다.
(2-니트로-4-하이드록시메틸페닐)-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로네이트(화합물 2a)의 제조
WO 제92/19639호에 기술된 공정에 따라 화합물(1a)(6g)를 나트륨 보로하이드라이드 환원시키 상기 화합물을 제조한다. 이렇게 하여 화합물(2a)가 5.6g(95%) 수득된다.
4-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-메틸글루쿠로노푸라노실)-3-4트로-p-니트로벤질옥시카보네이프(화합물 3a)의 제조
WO 제92/19639호에 기술된 공정에 따라 화합물(2a)(6g)를 4-니트로패닐 클로로포르미에이트로 커플링시켜 제조한다(수율 75%).
프로드럭 A의 제조
화합물(3a)와 독소루비신을 반응시킨 후 메탄올중의 나트륨 메독사이드 및 이어서 수산화나트륨으로 처리하여 프로드럭 A를 제조한다(수율 83%).
실시예 2
4-메틸움벨리페릴 (5R)-5-포스포널-β-D-크실로피라노시드(16)의 제조
알릴 6-O-트리틸-α-D-글루코피라노시드(2)
무수 피리딘(120ml)중의 알릴 α-D-글루코피라노시드(1)[문헌(참조: R. E. Wing, J. N. BeMiller, Carbohydr. Res., 1969, 10, 441)에 따라 제조된다](12.5g, 56.8mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(20.0g, 71.7mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 및 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 트리페닐메틸 클로라이드(12.0g, 43.0mmol)를 가한 후, 모든 출발물질이 없어질 때까지(3 내지 4시간) 60℃ 에서 교반한다. 여전히 따뜻한 용액에 H2O(120ml)를 가한다. EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 1M 수성 H2SO4및 염수로 추출한 후, 유기층을 증발시키고 섬광 크로마토그래피(FC, SiO2400g, 톨루엔/아세톤 2:1→ 톨루엔/아세톤 1:1)하여화합물(2)23.3g(90%)을 회색빛 유리질 고체로서 수득한다.
알릴 2,3,4-트리-O-벤질-6-O-트리틸-α-D-글리코피라노시드(3)
무수 THF(390ml)중의 화합물(2)(15.9g, 34.3mmol)의 용액을 실온에서 NaH(6.9g, 약 150mmol)의 현탁액으로 10분 동안 처리한다. BnBr(25.0ml, 211mmol)및 Bu4NI(1.9g, 5.1mmol)를 가한다. 박층 크로마토그라피(TLC)에 의해 반응의 완료를 확인할 때까지(약 12시간) 이 용액을 환류하에서 가열한다. Et2O를 가하고, 이 용액을 실리카를 통해 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2600g, Et2O/헥산 1:9→ Et2O)하여 화합물(3) 21.4g(85%)을 수득한다.
알릴 2,3,4-트리-O-벤질-α-D-글리코피라노시드(4)
MeCN(90ml)중의 BF3· OEt2(5.0ml, 39.8mmol)의 용액을 무수 CH2Cl2(150ml)중의 화합물(3)(13.4g, 18.3mmol) 및 Et3SiH(14.5ml, 91.5mmol)의 냉각(0℃) 용액에 적가한다. 10분 후에 NaHCO3(100ml)의 포화 수용액 및 H2O(200ml)를 가한다. 혼합물을 강하게 진탕한 후, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 추출하고, 건조(MgSO4)시킨 후 증발시킨다. 섬광 크로마토그래피(SiO2400g, EtOAc/헥산 1:5→ EtOAc/핵산 1:1)하여 화합물(4) 8.35g(93%)을 수득한다. Rf(EtOAc/헥산 1:2) 0.20.
알릴 2,3,4-트리-O-벤질-α-D-글루코피라누로나이드 3급-부틸 에스테르(5)
DMF/CH2Cl24:1 (45ml)중의 화합물(4)(8.35g, 17.0mmol)의 용액을 DMF/CH2Cl24:1(180ml) 및 피리딘(11.0ml, 142mmol)중의 CrO3(6.8g, 6.8mmol)의 용액(이는 실온에서 30분 동안 격렬히 교반시켜 놓았다)에 가한다. AC2O(13.0ml, 11.8mmol) 및 3급 BuOH(34.0ml, 362mmol)를 가한 후에, 용액을 실온에서 9시간 동안 교반하고, MeOH(30ml)를 가한다. 30분 후에, 혼합물을 용적이 1/4이 되도록 농축시키고, Et20(25ml)로 희석시킨다. Na2SO4및 SiO2(300g)을 통해 여과시키고, Et20로 용출시키고 증발시킨 후, 섬광 크로마토그래피(SiO2330g, AcOEt/핵산 1:9)하여 화합물(5) 6.30g(66%)을 수득한다.
알릴 2,3,4-트리-O-벤질-α-D-글루코피라누로나이드(6)
HCOOH(150ml)중의 화합물(5)(6.25g, 11.1mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안교반한다. 증발시켜 크로마토그래피에 의해 순수한 화합물(6) 5.60g(99%)을 수득
아릴 (5R)-5-아세톡시-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-크실로피라노시드(7)
C6H6(50m1) 및 피리딘(5ml)중의 화합물(6)(5.60g, 11.1mmol)의 교반된 용액을 60℃에서 N2하에서 Pb(OAc)4(16.80g, 약 32mmol)로 25분 동안 처리한다. SiO2를 통해 여과시키고, Et20로 용출시키고 증발시킨 후, 섬광 크로마토그래피(SiO2300g, AcOEt/핵산 1:6)하여 화합물(7) 4.1g(71%)을 수득한다. Rf(EtOAc/헥산 1:4) 0.29
알릴 (5S)-5-하이드록시-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-크실로피라노시드(8)
-78℃에서 DIBAH(톨루엔중의 20% 용액 2.8ml, 약 2.9mmol)를 CH2Cl2(20ml)중의 화합물(7)(553mg, 0.96mmol)의 용액에 적가한다. 15분 후에 NH4Cl(2ml)의 포화 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, H2O 및 H2SO4(10ml)의 1M 용액으로 희석시킨다. 수성층을 CH2Cl2로 추출(3회)하고, 합한 유기층을 염수로 추출(2회)한 후, 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 결정성 화합물(8) 499mg(98%)을 수득하고, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다. Rf(EtOAc/핵산 1:2) 0.32.1H NMR
알릴 (5S)-5-트리클로르아세트이미딜옥시-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-크실로피라노시드(9)
MTBD(66㎕, 0.46mmol)를 무수 ClCH2CH2Cl(6ml)중의 조 화합물(8)(200mg, 약 0.42mmol) 및 Cl3CCN(0.63ml, 6.3mmol)의 냉각된 용액(-30℃)에 가한다. 10분 후에 용액을 SiO2를 통해 여과시키고, SiO2를 Et2O로 용출시키고, 합한 여액을 증발시켜 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한(1H-NMR, TLC) 조 화합물(9)을 수득한다. Rf(EtOAc/헥산 1:2) 0.53.
알릴 (5R)-5-디메틸포스포닐-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-크실로피라노시드(10) 및 알릴 (5S)-디메틸포스포닐-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-크실로피라노시드(11)
TMSOTf(83㎕, 0.46mmol)를 무수 MeCN(6ml)중의 조 화합물(9)(350mg) 및 P(OMe)3(240㎕, 1.26mmol)의 냉각 (-17℃)된 용액에 가한다. 이 용액을 0℃까지 가온한 후, 이 온도에서 3시간 동안 유지시키고, SiO2를 통해 여과시킨다. 이 SiO2를 Et2O로 용출시키고 합한 여액을 증발시킨다. 잔사(396mg)를 섬광 크로마토그래피(SiO222g, EtOAC/헥산 1:1)하여 화합물(10) 및 이의 (5S) 이성체(11)의 혼합물[147mg, 화합물(7)로부터 62%]을 수득한다. 이 혼합물을 HPLC(EtOAc/헥산 2:1)로 추가로 정제하여 화합물(10) 49mg[화합물(7)로부터 21%] 및 화합물(11) 52mg[화합물(7)로부터 22%]을 수득한다. 화합물(10)의 데이타:Rf(EtOAc/헥산 1:1) 0.12.
프로프-1-에닐 (5R)-5-디메틸포스포닐-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-크실로피라노시드(12)
무수 THF(5ml)중의 활성화된 1.5-사이클로옥타디엔-비스[메틸디페닐포스핀]-이리듐 헥사플구오로포스페이트(15mg)의 용액을 무수 THF(10ml)중의 화합물(10)(257mg; 0.452mmol)의 교반된 용액에 가한다. 2시간 후에 박층 크로마토그래피에 의해 반응의 완료가 확인되면, 이 용액을 증발시켜 조 화합물(12) 57mg을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다. Rf(EtOAc/핵산 3:1) 0,39.
(5R)-5-디메틸포스포닐-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-크실로피라노즈(13)
H20/아세톤 1:10 (10ml)중의 조 화합물(12)(57mg) 및 황색 Hg0(118mg; 0.54mmol)의 교반된 용액을 H2O/아세톤 1:10(5ml)중의 HgCl2(148mg; 0.55mmol)의 용액으로 처리한다. 반응이 완료된 후, Et2O를 가한다. Et2O층을 KI의 반포화된 용액 및 염수로 세척한다. SiO2(2g)를 가하고, 혼합물을 증발시키고, 섬광 크로마토그래피(SiO215g, EtOAC/핵산 3:1→ EtOAC/헥산 5:1)하여 화합물(13) 216mg[화합물 (10)으로부터 90%]을 수득한다. Rf(EtOAC/헥산 3:1) 0.16.
O-[(5R)-5-디메틸포스포닐-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-크실로피라노시드]-트리클로로아세트이미데이트(14)
-30℃에서 MTBD(1.1 당량)을 무수 CH2Cl2중의 화합물(13) 및 Cl3CCN(15 당량)의 용역(0.05M)에 가한다. 반응의 완료 후에, 용액을 SiO2를 통해 여과하고, SiO2를 Et2O로 용출시킨 후, 합한 용출액을 증발시켜 조 화합물(14)을 수득하고 이를 다음 단계에서 정제없이 사용한다.
4-메틸움벨리페릴 (5R)-5-디메틸포스포닐-2,3,4-트리-O-벤질-β-D-크실로피라노시드(15)
-20℃에서의 무수 MeCN(0.05M)중의 조 화합물(14)(1 당량) 및 4-메틸움벨리페론(2 당량)의 용액을 BF3OEt2(1 당량)으로 처리한다. 반응이 완료된 후에, H2O를 가한다. 수성 상을 EtOAc로 추출(3회)하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피시켜 화합물(15)을 수득한다.
4-메틸움벨리페릴 (5R)-5-디메틸포스포닐-β-D-크실로피라노시드(16)
MeOH(0.05M)중의 화합물(15)의 용액을 Pd/C 1:10의 존재하에서 H2로 처리한다[참조: K. Wallimann, Helv. Chim. Acta 1990, 73, 1359]. 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켜 수득한 조 화합물(16)을 섬광 크로마토그래피(MeOH/EtOAc)로 정제한다.
4-메틸움벨리페릴 (5R)-5-포스포닐-β-D-크실로피라노시드(17)
CH2Cl2(0.05M)중의 화합물(16)의 용액을 N2하에서 0℃에서 Me3SiBr(30 당량)으로 처리한다[참조: C.E. McKenna, Tetrahedron Lettr. 1977, 155]. 반응이 완료된 후, MeOH를 가하고, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 H2O에 용해시킨 후, 혼합물을 동결건조시킨다. 잔사를 음이온 교환 크로마토그래피[Dowex 1x8(HCOO～): 0 내지 0.7M HCOOH][참조: K. Wallimann, Helv, Chim. Acta 1990, 73 1359]에 의해 정제하여 화합물(17)을 수득하고, 이를 음이온 교환 크로마토그래피[Dowex 50W x 4 (Na+)]에 의해 이의 Na염으로 즉시 변형시킨다.
프로드럭 D를 WO 제92/19639호에서 기술된 바와 유사하게 합성한다.
프로드럭 D:
실시예 3
항체 β-글루쿠로니다제 융합 단백질에 대한 천연 기질과 개선된 기질과의 Km- 및 Vmax-값의 비교
Km- 및 Vmax-측정을 위해 3'-N-[4-(β-D-글루쿠로닐옥시)-3-니트로-벤질옥시카보닐]-독소루비신 및 프로드럭 A를 100mM 인산염 완충액 + 1mg/ml BSA (pH 7.2)중에 10 내지 10000μM의 범위로 희석시켜야 한다. 효소적 분해는 일정한 양의 융합 단백질을 사용하여 37℃에서 수행해야한다. 분해는 HPLC 분석을 통해 조사할 수 있다. Km- 및 Vmax-값은 소프트웨어 프로그램 GraFit 2.0(Erithacus SoftwareLtd.)을 사용하여 계산한다.
HPLC 분석
HPLC 장치는 자동샘플채취기(Abimed 제조원, 모델 231), C18 역상 실리카겔(Analytichem 제조원)을 함유하는 소형카트릿지(minicartridge)가 장치된 자동 샘플 추출 시스템(AASP 제조원, Varian), 구배 펌프(Gynkotek 제조원, 모델 480), 형광성 검출기(Shimazdu RF 535, 여기: 495nm, 방출: 560nm)로 구성된다. 샘플 주입 전에 소형 카트릿지를 메탄올 2.5ml 및 인산염 완충액(pH 6) 1.5ml로 예비조건화시켰다. 액상 실리카겔상에 보유된 분석물을 밸브를 열고 소형 카트릿지를 이동상에 연결시킴으로써 용출시켰다. 역상 물질(Nucleosil C18, 입자 크기 5㎛, 길이 120mm, I.D. 4.5mm)상에서 구배 용출에 의해 크로마토그래피했다. 용출은 2개의 성분(A: 20mM 인산염, pH 3, B: 아세토니트릴)으로 구성된 구배를 사용하여 수행했다. 구배는 하기의 시간-농도 프로필을 갖는다:
0분 : 75% A, 25% B
20분 : 25% A, 75% B
30분 : 25% A, 75% B
다음 수행을 시작하기 전에 컬럼을 개시 조건에서 5분 동안 평형화시켰다.
실시예 4
프로드럭 A를 하기 문헌에 따라 스텔스 리포좀(stealth liposome)으로 봉입한다[참조: D. Papahadjopoulos et al., PNAS, USA 88: 11460-11464, 1991]. CD1 nu/nu 마우스에 정맥내 주사한 후, 스텔스 리포좀으로 봉입된 프로드럭 A의 혈장 소결은 유리 프로드럭 A의 경우에 약 20분에서부터 봉입된 프로드럭 A의 경우에는 약 40시간까지 연장될 수 있다. 상당한 t1/2β연장으로 개선된 약물학적 효능이 얻어진다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    상기식에서,
    R은 CHOH-COOH, CH2-COOH 또는 COOH이다.
  2. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 리포좀인 약제학적 조성물.
KR1019940022573A 1993-09-09 1994-09-08 효소에의해활성화되는프로드럭 KR100385830B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93114475.2 1993-09-09
EP93114475A EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1993-09-09 Improved prodrugs for enzyme mediated activation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950007874A KR950007874A (ko) 1995-04-15
KR100385830B1 true KR100385830B1 (ko) 2003-08-19

Family

ID=8213248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940022573A KR100385830B1 (ko) 1993-09-09 1994-09-08 효소에의해활성화되는프로드럭

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5621002A (ko)
EP (2) EP0647450A1 (ko)
JP (1) JP3773120B2 (ko)
KR (1) KR100385830B1 (ko)
AT (1) ATE208213T1 (ko)
AU (1) AU678494B2 (ko)
CA (1) CA2131662C (ko)
DE (1) DE69428957T2 (ko)
DK (1) DK0642799T3 (ko)
ES (1) ES2167343T3 (ko)
NO (1) NO313126B1 (ko)
PT (1) PT642799E (ko)
ZA (1) ZA946920B (ko)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
DE19512484A1 (de) 1995-04-04 1996-10-17 Bayer Ag Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
EP0795334B1 (de) * 1996-03-12 2006-02-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen
WO1997041898A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-13 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
DE19631288A1 (de) * 1996-08-02 1998-02-05 Hoechst Ag Neue Inhibitoren der ß-Glucuronidase
CA2265476A1 (en) * 1996-09-12 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
US6127333A (en) * 1997-07-10 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6391305B1 (en) 1997-09-10 2002-05-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
EP1036093A1 (en) * 1997-12-02 2000-09-20 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ZA9810974B (en) * 1997-12-02 1999-06-03 Merck & Co Inc Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20040081659A1 (en) * 1997-12-02 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
DE69918950T2 (de) 1998-02-06 2005-07-28 De Montfort University Durch hydroxylierung aktivierte medikamentvorstufen
GB2334256A (en) 1998-02-12 1999-08-18 Univ Montfort Hydroxylation activated prodrugs
DE69909073T2 (de) * 1998-02-12 2004-05-19 De Montfort University Durch hydroxylierung aktivierte wirkstofffreigabe
US6043367A (en) * 1998-09-30 2000-03-28 Roffler; Steve Proactive antitumor compounds
US6174858B1 (en) 1998-11-17 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
AU772153B2 (en) 1999-02-12 2004-04-08 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Matrices for drug delivery and methods for making and using the same
FR2791679B1 (fr) * 1999-03-31 2003-04-11 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Bioprecurseurs aptes a liberer un derive retinoique par mise a profit de l'activite enzymatique de la surface cutanee et compositions pharmaceutiques et/ou cosmetiques
US6703020B1 (en) * 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
DE19925810A1 (de) * 1999-06-07 2000-12-14 Paz Arzneimittelentwicklung Anwendung von Verapamil und Verapamilderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit Glucuronidase hemmender Wirkung
US6734192B1 (en) * 1999-08-23 2004-05-11 Mp-1 Inc. Treatment of viral infections
GB2355007A (en) * 1999-10-08 2001-04-11 Michael Francis Holick Tamoxifen analogue glycosides and use thereof
MXPA03003401A (es) * 2000-10-16 2004-06-30 Neopharm Inc Formulacion liposomica de mitoxantrona.
US7001888B2 (en) * 2002-03-29 2006-02-21 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US20050203061A1 (en) * 2002-06-20 2005-09-15 Shinya Yamashita Prodrug, medicinal utilization thereof and process for producing the same
ES2358730T3 (es) 2002-07-15 2011-05-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticuerpos seleccionados y péptidos de duramicina que se enlazan a fosfolípidos aniónicos y aminofosfolípidos y sus usos en el tratamiento de infecciones virales y del cáncer.
AU2003285200A1 (en) * 2002-11-09 2004-06-03 Nobex Corporation Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same
AU2003282624A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
DE10256982A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Schering Ag Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Pharmazeutische Verwendung
EP1581218A1 (en) * 2002-12-05 2005-10-05 Schering AG Epothilone analogs for site specific delivery in the treatment of proliferative diseases
EP1718667B1 (en) * 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
ES2527961T3 (es) * 2005-09-26 2015-02-02 Medarex, L.L.C. Anticuerpos monoclonales humanos para CD70
EP1881000A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Conjugates of 2-fluoro-2-deoxy-glucose and their uses as anti cancer agents
EP2076525A2 (en) * 2006-10-06 2009-07-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use
MX2009006277A (es) * 2006-12-14 2009-07-24 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos.
WO2008153394A2 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Academisch Medisch Centrum Novel anti-inflammatory pro-drugs
FR2920877B1 (fr) * 2007-09-10 2010-01-22 Commissariat Energie Atomique Substrats fluorescents saccharidiques, leur procede de procede de preparation et leurs utisations.
WO2009060198A1 (en) 2007-11-09 2009-05-14 Peregrine Pharmaceuticals, Inc. Anti-vegf antibody compositions and methods
JP2011512903A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 アイゲート ファーマ エスエーエス イオントフォレシスを介した眼組織への治療薬の向上した送達
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
FR2960153B1 (fr) 2010-05-20 2012-08-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux bras autoreactifs et prodrogues les comprenant
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
PT2750713E (pt) 2011-10-14 2016-01-20 Genentech Inc Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
PL2773671T3 (pl) 2011-11-04 2022-01-24 Zymeworks Inc. Projekt stabilnego przeciwciała heterodimerycznego z mutacjami w domenie fc
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
PT2906296T (pt) 2012-10-12 2018-06-01 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo
CA2887895C (en) 2012-10-12 2019-10-29 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd19 antibody conjugates
RS53818B1 (en) 2012-10-12 2015-06-30 Spirogen Sàrl PIROLOBENZODIAZEPINI I NJIHOVI conjugated
KR101995621B1 (ko) 2012-10-12 2019-07-03 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항-cd22 항체 컨주게이트
JP6270859B2 (ja) 2012-10-12 2018-01-31 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アー・エール・エルＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａｒｌ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
WO2014057120A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN110452242A (zh) 2012-12-21 2019-11-15 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
HUE039052T2 (hu) 2013-02-19 2018-12-28 Novartis Ag Benzotiofénszármazékok és azok készítményei szelektív ösztrogén receptor lebontóként
CA2905181C (en) 2013-03-13 2020-06-02 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof for providing targeted therapy
JP6340019B2 (ja) 2013-03-13 2018-06-06 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
KR102057755B1 (ko) 2013-03-13 2019-12-19 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
US9956299B2 (en) 2013-10-11 2018-05-01 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9950078B2 (en) 2013-10-11 2018-04-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015153401A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
WO2016037644A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3223854A1 (en) 2014-11-25 2017-10-04 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SG11201703880VA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
CA2976766A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
US11510993B2 (en) 2015-10-06 2022-11-29 Merck Sharp & Dohme Llc Antibody drug conjugate for anti-inflammatory applications
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
WO2017132103A2 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
EP3423443B1 (en) 2016-03-01 2020-08-19 Novartis AG Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
WO2017221092A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
CA3027246A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
WO2018005963A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 Zoneone Pharma, Inc. Synthesis of new methylumbelliferone prodrugs and their incorporation into lipid-based drug delivery formulations
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US11160872B2 (en) 2017-02-08 2021-11-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2018146506A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Universitat Politècnica De València Therapeutic derivatives
CN110582505B (zh) 2017-04-18 2021-04-02 免疫医疗有限公司 吡咯并苯并二氮杂*缀合物
CN110536703A (zh) 2017-04-20 2019-12-03 Adc治疗有限公司 使用抗axl抗体-药物缀合物的组合疗法
US11318211B2 (en) 2017-06-14 2022-05-03 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-CD19 ADC
UY37774A (es) 2017-06-19 2019-01-31 Novartis Ag Compuestos 5-cianoindol sustituidos y usos de los mismos
SI3668874T1 (sl) 2017-08-18 2022-04-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinski konjugati
EP3681879A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
CN108021787B (zh) * 2017-12-08 2021-10-15 华东理工大学 一种根据基元反应拓扑结构构建动态代谢网络的方法
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112021001148A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Advanced Accelerator Applications S.A. soluções estáveis de complexo de radionuclídeo concentrado
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
EP4282416A3 (en) 2018-09-29 2024-03-06 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CA3137373A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Heidelberg Pharma Research Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
EP4013749A1 (en) 2019-08-15 2022-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043256A1 (en) 2020-08-23 2022-03-03 Cobiores Nv Synergistic combinations of anticancer drugs linked to a tetrapeptidic moiety and immunotherapeutic agents
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409561A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CA3203072A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Andrea CASAZZA Compounds comprising a tetrapeptidic moiety
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
WO2022167664A1 (en) 2021-02-07 2022-08-11 Cobiores Nv Compounds comprising a tetrapeptidic moiety
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
TW202346292A (zh) 2022-03-28 2023-12-01 美商尼坎醫療公司 作為週期蛋白依賴性激酶２抑制劑的磺醯胺基衍生物
US20230355792A1 (en) 2022-04-07 2023-11-09 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0511917A1 (fr) * 1991-04-30 1992-11-04 Laboratoires Hoechst S.A. Prodrogues glycosylées, leur procédé de préparation et leurs utilisations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2212014A1 (de) * 1971-04-21 1972-10-26 Deutsche Akademie der Wissenschaf ten zu Berlin, χ 1199 Berlin Verfahren zur fermentativen Spaltung von Transportformen von Chemotherapeutika, insbesondere Cancerostatica
WO1981001145A1 (en) * 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
NZ225599A (en) * 1987-08-04 1991-09-25 Bristol Myers Co Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells
WO1990003188A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-05 Neorx Corporation Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates
DE4106389A1 (de) * 1991-02-28 1992-09-03 Behringwerke Ag Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung
DE4002888A1 (de) * 1990-02-01 1991-08-08 Behringwerke Ag Anthracyclin-glycosyl-prodrugs, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in kombination mit funktionalisierten tumorspezifischen enzymkonjugaten

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0511917A1 (fr) * 1991-04-30 1992-11-04 Laboratoires Hoechst S.A. Prodrogues glycosylées, leur procédé de préparation et leurs utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
EP0642799B1 (en) 2001-11-07
DK0642799T3 (da) 2002-02-25
EP0642799A1 (en) 1995-03-15
NO943319D0 (no) 1994-09-08
NO943319L (no) 1995-03-10
NO313126B1 (no) 2002-08-19
JP3773120B2 (ja) 2006-05-10
PT642799E (pt) 2002-04-29
DE69428957D1 (de) 2001-12-13
DE69428957T2 (de) 2002-06-06
CA2131662A1 (en) 1995-03-10
AU7169994A (en) 1995-03-23
AU678494B2 (en) 1997-05-29
ZA946920B (en) 1995-04-12
KR950007874A (ko) 1995-04-15
JPH07149667A (ja) 1995-06-13
US5621002A (en) 1997-04-15
EP0647450A1 (en) 1995-04-12
ATE208213T1 (de) 2001-11-15
ES2167343T3 (es) 2002-05-16
CA2131662C (en) 2008-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100385830B1 (ko) 효소에의해활성화되는프로드럭
EP0595133B1 (de) Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1198254B1 (de) Träger-pharmaka-konjugate
US5877158A (en) Pro-prodrugs, their production and use
US5306809A (en) Acid-labile linker molecules
US5094848A (en) Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers
EP2347770B2 (de) Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
DE69233669T2 (de) Bakterielle nitroreduktase zur reduzierung von cb 1954 und analogen davon in eine zytotoxische form
EP1447099B1 (de) Antineoplastisch wirkende Polyethylenkonjugate zytostatischer Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
EP0327766B1 (en) Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5760072A (en) Paclitaxel prodrugs, method for preparation as well as their use in selective chemotherapy
RU2191021C2 (ru) Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний
DE102009051799B4 (de) Bifunktionale Prodrugs und Drugs
US5466681A (en) Receptor conjugates for targeting penicillin antibiotics to bacteria
KR20190126314A (ko) 암-선택적 표지화 및 표적화를 위한 트리거 활성화 가능한 당 접합체
EP1601686B1 (de) Protein-bindende doxorubicin-peptid-derivate
JPH049771B2 (ko)
US6043367A (en) Proactive antitumor compounds
CA2114629C (en) Receptor conjugates for targeting antibiotics to bacteria
JPH06508114A (ja) パリトキシン関連プロドラッグおよびその投与方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120423

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130419

Year of fee payment: 11

EXPY Expiration of term