NO313126B1 - Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO313126B1
NO313126B1 NO19943319A NO943319A NO313126B1 NO 313126 B1 NO313126 B1 NO 313126B1 NO 19943319 A NO19943319 A NO 19943319A NO 943319 A NO943319 A NO 943319A NO 313126 B1 NO313126 B1 NO 313126B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
mmol
prodrug
compound
prodrugs
Prior art date
Application number
NO19943319A
Other languages
English (en)
Other versions
NO943319D0 (no
NO943319L (no
Inventor
Klaus Bosslet
Joerg Czech
Dieter Hoffmann
Andrea Vasella
Roland Hoos
Francois Tillequin
Jean-Claude Florent
Michel Azoulay
Claude Monneret
Jean-Claude Jacquesy
Jean-Pierre Gesson
Michel Koch
Original Assignee
Hoechst Sa Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Sa Lab filed Critical Hoechst Sa Lab
Publication of NO943319D0 publication Critical patent/NO943319D0/no
Publication of NO943319L publication Critical patent/NO943319L/no
Publication of NO313126B1 publication Critical patent/NO313126B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører enzymatisk spaltbare promedikamenter med redusert Michaelis-Menten konstant (Km), og farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Et promedikament kan defineres som en kjemisk forbindelse som er ikke-toksisk og farmakodynamisk inert, men som kan overføres in vivo til et farmakologisk aktivt legemiddel.
Oppfinnelsen vedrører feltet legemiddel-målretting, som vedrører posisjons-spesifikk avlevering av legemidler in vivo. Posisjons-spesifikk avlevering øker fordelaktig selektiviteten av legemidler og reduserer deres uønskede bivirkninger.
En potensiell fremgangsmåte for å oppnå en posisjons-spesifikk avlevering består i anvendelse av utoksiske promedikamenter som kan aktiveres posisjons-spesifikt til cytotoksiske legemidler ved anvendelse av prelokaliserte promedikamentspaltningskatalysatorer som enzymer, muteiner avledet fra enzymer, katalytiske antistoffer, antistoffenzymkonjugater eller fusjonsproteiner.
Denne fremgangsmåten kombinerer fordelen med legemiddel-avgivelse via promedikamenter (dvs. forøket stabilitet, regulert oppløselighet, forbedret administreringsmåte, mer fordelaktig fordeling, forbedrede farmakokinetiske forhold, by-passing motstand; T. A. Connors, Xenobiotica 16, 975-988, 1986) med den foretrukne tumorspesifikke aktiveringen formidlet ved hjelp av et katalytisk prinsipp. Anvendelsen av eksogene enzymer eller polyklonale antistoffenzymkonjugater for promedikamentaktivering ble først beskrevet av Graffi (tysk utlegningsskrift 22 12 014) og Philpott et al. (J. Immunol. 111, 921, 1973).
I den senere tid ble Graffi og Philpotts opprinnelige lære eksemplifisert og forbedret ved anvendelsen av monoklonale antistoffenzymkonjugater som promedikamentaktiverende katalysatorer (Bagshawe et al., Brit. J. Cancer, 58, 700,
1988; Senter et al., Bioconjugate Chem. 4, 3-9, 1993) eller fusjonsproteiner (Bosslet et al., Brit. J. Cancer, 65, 234-238, 1992; Goshorn et al., Cancer Res. 53, 2123-2127, 1993).
På tross av disse forbedringene har systemene som hittil er beskrevet visse hovedulemper for kliniske anvendelser: a) monoklonale antistoffenzymkonjugater produsert ved kjemisk kobling har som en hovedulempe en sterk immunogenisitet i mennesket på grunn av det xenogeniske opphavet av antistoffenheten og enzymet (Bagshawe et al., Disease Markers 9: 233-238, 1991). Som en følge av denne høye immunogenisiteten er gjentatte anvendelser i mennesket mulig bare i meget begrenset omfang;
b) fusjonsproteiner bestående av ikke-humaniserte bindende enheter og xenogeniske enzymer produsert ved
rekombinant DNA teknologi vil også være immunogeniske 1 mennesket med ulemper sammenlignbare med monoklonale antistoffenzymkonjugater dersom gjentatte anvendelser er påkrevet;
c) fusjonsproteiner bestående av humaniserte bindende enheter og humane enzymer vil sannsynligvis ikke være
svært immunogeniske i mennesket, og sannsynligvis tillate gjentatte behandlingssykler i mennesket. Imidlertid er to hovedulemper ved humane fusjonsproteiner den sannsynligvis lavere turnover-raten (Vmax) av den humane enzymenheten såvel som den sannsynligvis høyere promedikament (substrat) konsentrasjonen som er påkrevet for å oppnå signifi-kant katalyse sammenlignet med xenogeniske enzymer som har en høy turnover-rate og en lav Michaelis-Menten konstant (Km).
Denne begrensningen ved humane fusjonsproteiner (lav Vmax og høy Km) som er gitt ved den intrinsiske naturen av den humane enzymenheten kan overvinnes ved metodologi ifølge teknikkens stand bare i meget begrenset omfang (faktor 4) ved tilfeldig mutagenese i den aktive posisjonen av enzymet (Munir et al., PNAS USA 90:4012-4016, 1993).
Overraskende er det funnet at begrensningen ved en høy Km, en intrinsisk egenskap for de fleste humane enzymer som er anvendelige ved in vivo promedikamentaktivering, kan overvinnes ved hjelp av nye promedikamenter.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig forbindelser som er kjennetegnet ved formelen
hvor R er CH0H-C00H, CH2-C00H eller COOH.
Promedikamentene ifølge oppfinnelsen har den felles egenskap at de spaltes ved hjelp av enzymer ved betydelig lavere molar promedikamentkonsentrasjon enn de naturlige eller standard substratene som anvendes for enzymatisk analyse eller tilsvarende promedikamenter ifølge teknikkens stand (WO 92/19639). De betegnes derfor Km-reduserte promedikamenter. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farma-søytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som omtalt ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Ikke innbefattet er p<->D-glukuronid-Z-antracyklinforbindelser:
Enzym i foreliggende søknad kan også bety et katalytisk antistoff. Forbindelsene som her er beskrevet kan fremstilles ved tic.ligere kjente fremgangsmåter.
Km-reduserte promedikamenter, selektive for human p-glukuro-nidasej er beskrevet i de følgende avsnittene. Promedikament A (eksempel 1) kan betraktes som avledet fra det kompetitive p<->gluktronidaseinhibitorsakkarolaktonet:
Eksempel 1:
Promedikament A, B, C:
Promedikament A: R = CHOH-COOH
Promedikament B: R = CH2-C00H
Promedikament C: R = COOH
Eksperimentell fremgangsmåte for promedikament A:
Fremstilling av 1,2,5-tri-0-acetyl-aldehydo-D-glukurono-3,6-1akton (forbindelse 7).
3,6-glukarolakton (forbindelse 5) (45 g) ble langsomt tilsatt til en avkjølt (0-5°C) blanding av tørt pyridin (225 ml) og AC2O (185 ml). Den indre temperaturen ble holdt ved 5°C under
tilsatsen og etter at alt laktonet var oppløst ble reaksjonsblandingen tillatt å omrøres i ytterligere 2 timer. Den fargeløse oppløsningen ble deretter helt i 3 liter av en blanding av vann og knust is og omrørt kraftig i ca. 3 timer. Utfellingen ble samlet og vasket med vann, og etter tørking ble det isolert et fast stoff som inneholdt 70 g av en blanding av a og p tri-O-acetyl-glukuronolakton (forbindelse 7). Denne blandingen ble anvendt direkte i det neste trinnet.
Fremstilling av 2,5-di-0-acetyl-oc-D-glukurono-3,6-lakton-cx-furanosyl bromid (forbindelse 8).
Titanbromid (16,6 g, 45 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av forbindelse 7 (70 g, 23,3 mmol) i diklormetan (200 ml) holdt i mørke og under nitrogenatmosfære. Etter omrøring over natten ble ytterligere TiBr4 tilsatt (8,3 g, 22 mmol). Etter ytterligere 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (150 ml) og den organiske oppløs-ningen ble helt i knust is-vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk. Dette ga forbindelse 8 (65 g) ren nok for det neste trinnet.
Fremstilling av (2-nitro-4-formylfenyl )-2,5-di-0-acetyl-p-D-glukurono-3,6-lakton furanosid (forbindelse 9).
Det ble fremstilt fra forbindelse 8 (15 g, 50 mmol) og fra 4-hydroksy-3-nitrobenzaldehyd ifølge fremgangsmåten som allerede er beskrevet i WO 92/19639. Dette ga 12 g (61,6 %) av forbindelse 9.
Fremstilling av (2-nitro-4-formylfenyl )-2,3,5-tri-0-acetyl-3-D-glukuronat (forbindelse la).
Til en oppløsning av fast natriumhydroksid (50 mg) i metanol (125 ml), ble forbindelse 9 (10 g) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og Inndampet under redusert trykk. Dette resulterte i en rå blanding som straks ble oppløst i vannfritt pyridin (50 ml). Etter avkjøling til 0°C ble eddiksyreanhydrid (40 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i ytterligere 18 t. Ekstraksjon med diklormetan etterfulgt av vanlig opparbeidelse resulterte i 6,6 g av forbindelse la (65 % samlet utbytte).
Fremstilling av (2-nitro-4-hydroksymetylfenyl)-2,3,5-tri-0-acetyl-p<->D-glukuronat (forbindelse 2a).
Den ble fremstilt ved natriumborhydridreduksjon av forbindelse la (6 g) ifølge fremgangsmåten som allerede er beskrevet i WO 92/19639. Dette ga 5,6 g (95 %) av forbindelse 2a.
Fremstilling av 4-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-metylglukurono-furanosyl )-3-nitro-p-nitrobenzyloksykarbonat (forbindelse 3a).
Den ble fremstilt ved kobling av forbindelse 2a (6 g) med 4-nitrofenylkloroformiat (utbytte 75 %) ifølge fremgangsmåten som allerede er beskrevet i WO 92/19639.
Fremstilling av promedikament Å:
Promedikament A ble fremstilt fra forbindelse 3a og doksorubicin (utbytte 83 <$ >) etterfulgt av behandling med natriummetoksid i metanol og deretter natriumhydroksid.
Eksempel 2;
Fremstilling av 4-metylumbelliferyl (5R)-5-fosfonyl-p<->D-xylopyranosid (16):
Allyl 6-C-trityl-a-D-glukopyranosid (2). En oppløsning av allyl cx-I-glukopyranosid (1) (fremstilt ifølge R.E. Wing, J.N. BeMiller, Carbohydr. Res., 1969, 10, 441) (12,5 g, 56,8 mmol) og trifenylmetylklorid (20,0 g, 71,7 mmol) I tørr pyridin (120 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ved 60°C i 1 time. Etter tilsetningen av trifenylmetyl-kloridet (12,0 g, 43,0 mmol) ble oppløsningen omrørt ved 60°C inntil alt utgangsmateriale hadde forsvunnet (3-4 timer). H2O (120 ml) ble tilsatt til den fremdeles varme oppløsningen. Ekstraksjon med EtOAc, ekstraksjon av de kombinerte organiske lagene med 1 M aq. E2SO4 og saltvannsoppløsning, fordampning av det organiske laget og FC (400 g Si02» toluen/aceton 2:1 -t toluen/aceton 1:1) ga 23,3 g (90 <t>) av 2. Grått glassaktig faststoff.
Allyl 2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-trityl-cx-D-glukopyranosid (3). En oppløsning av 2 (15,9 g, 34,3 mmol) i tørr THF (390 ml) ble behandlet med en suspensjon av NaH (6,9 g, ca. 150 mmol) ved romtemperatur i 10 min. BnBr (25,0 ml, 211 mmol) og BU4NI (1,9 g, 5,1 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp inntil TLC indikerte avslutning av reaksjonen (ca. 12 timer). Et20 ble tilsatt, og oppløsningen ble filtrert gjennom silisiumoksid. Filtratet ble fordampet og resten ble underkastet FC (600 g Si02, Et20/heksan 1:9 -* Et20) for å gi 21,4 g (85 %) av 3. Rf (EtOAc/heksan 1:4) 0,36. <12>C-NMR (75 MHz, C6D6): 63,46 t); 68,49 (t); 71,33 (d); 72,96 (t); 75,12 (t); 75,74 (t); 78,93 (d); 81,40 (d); 82,85 (d); 86,95 (s); 96,44 (d); 117,21 (t);
127,29-129,32 (flere d); 134,73 (d); 139,11 (s); 139,32 (s); 139,89 (s); 144,78 (s, trippel Intensitet).
Allyl 2 ,3 ,4-tri-O-benzyl-cx-D-glukopyranosid (4). En oppløs-ning av BF3-0Et2 (5,0 ml, 39,8 mmol) i MeCN (90 ml) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt (0°C) oppløsning av 3 (13,4 g, 18,3 mmol) og Et3SiH (14,5 ml, 91,5 mmol) i tørr CH2C12 (150 ml). Etter 10 minutter ble en mettet vandig oppløsning av NaHC03 (100 ml) og H20 (200 ml) tilsatt. Blandingen ble ristet kraftig, det vandige laget ble ekstrahert med CE2C12, de kombinerte organiske lagene ble ekstrahert med saltvanns-oppløsning, tørket (MgSO^ og inndampet. FC (400 g Si02, EtOAc/heksan 1: 5 -+ EtOAc/hek san 1:1) ga 8,35 g (93 %) av 4. Rf (EtOAc/heksan 1:2) 0,20.
Allyl 2 ,3,4-tri-O-benzyl-cx-D-glukopyranuronid tert.-butyl-ester (5). En oppløsning av 4 (8,35 g, 17,0 mmol) i DMF/CH2C12 4:1 (45 ml) ble tilsatt til en oppløsning av Cr03 (6,8 g, 6,8 mmol) i DMF/CH2C12 4:1 (180 ml) og pyridin (11,0 ml, 142 mmol) som var omrørt kraftig 1 30 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av Ac20 (13,0 ml, 11,8 mmol)
og tert.-BuOH (34,0 ml, 362 mmol) ble oppløsningen omrørt i 9 timer ved romtemperatur før MeOH (30 ml) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble blandingen konsentrert til en fjerdedel av
volumet og fortynnet med Et20 (250 ml). Filtrering gjennom Na2SC>4 og Si02 (300 g), eluering med Et20, inndampning og FC (330 g Si02, AcOEt/heksan 1:9) ga 6,30 g (66 %) av 5. Rf (EtOAc/heksan 1:2) 0,63. <13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 27,94 (q, trippel intensitet); 68,69 (t); 71,44 (d); 73,43 (t);
75,89 (t); 79,51 (d); 79,73 (d); 81,45 (d); 82,12 (s);
96,78 (d); 118,83 (t); 127,66 - 128,50 (flere d); 133,56 (d); 138,06 (s); 138,21 (s); 138,69 (s); 168,84 (s).
Allyl 2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranuronid (6). En oppløsning av 5 (6,25 g, 11,1 mmol) i HCOOH (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Fordampning ga 5,60 g (99 %) iav kromatografisk rent 6. Rf (EtOAc/heksan/HCOOH l:l:spo:r) 0,47. <13>C-NMR (75 MHz, CDC13): 68,88 (t); 69,86 (d); 73,40 (t); 75,33 (t); 75,06 (t); 79,14 (d); 79,26 (d); 81,42 (d); 96,13 (d); 118,90 (t); 127,77 - 128,55 (flere d); 133,18 (d); 137,47 (s); 137,84 (s); 138,46 (s); 174,18 (s).
Allyl ( 5R )-5-acetoksy-2 ,3 ,4-tri-O-benzyl-oc-D-xylopyranosid (7) . En omrørt oppløsning av 6 (5,60 g, 11,1 mmol) i C^H^ (50 ml) og pyridin (5 ml) ble behandlet med Pb(0Ac)4 (16,80 g, ca. 32 ramol) under N2 ved 60"C i 25 minutter. Filtrering gjennom Si02, eluering med Et20, fordampning og FC (300 g Si02, AcOEt/heksan 1:6) ga 4,1 g (71 %) av 7. Rf (EtOAc/heksan 1:4) 0,29. IR (CHCI3): 3089w, 3067w, 3008w, 2933w, 2874w, 1759s, 1497w, 1455m, 1367m, 1248w, 1161m, 1070s, 1028s, 937w. <13>C-NMR (50 MHz, CDCI3): 21,16 (q); 68,78 (1:); 73,67 (t); 75,47 (t); 76,33 (t); 79,50 (d); 80,54 (d); 81,37 (d); 90,18 (d); 95,35 (d); 119,09 (t); 128,05-128,84 (flere d); 133,68 (d); 138,36 (s); 138,63 (s); 139,01 (s); 169,75 (s).
Allyl (5S )-5-hydroksy-2 ,3,4-tri-O-benzyl-cx-D-xylopyranosid (8) . Ved -78°C ble DIBAH (2,8 ml av en 20 % oppløsning i toluen, ca. 2,9 mmol) dråpevis tilsatt til en oppløsning av 7 (553 mg, 0,96 mmol) i CH2C12 (20 ml). Etter 15 minutter ble en mettet oppløsning av NH4CI (2 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med H20 og en 1 M oppløsning av H2S04 (10 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12 (3 x), de kombinerte organiske lagene ble ekstrahert med saltvannsoppløsning (2 x), tørket (MgS04) og inndampet for å gi 499 mg (98 <&) av krystallinsk 8 som ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinnet. Rf (EtOAc/heksan 1:2) 0,32. ^H-NMR (300 MHz, CDCI3): 2,92 (bred s, OH); 3,33 (dd, J = 9,2, 7,8, H-C (4)); 3,60 (dd, J = 9,7, 3,7, H-C (2)); 3,99 (t, J= 9,5, H-C (3)); 4,07 (ddt, J - 12,c, 6,6, 1,2, 0A11); 4,23 (ddt, J = 12,9, 5,2, 1,4, 0A11); 4,65 (d, J = 12,0), 4,79 (d, J = 12,0, PhCH2); 4,78 (d, J = 3,7, H-C (1)); 4,81 (d, J = 11,2), 4,89 (d, J = 11,9, PhCH2); 4,85 (d, J = 10,9), 4,93 (d, J = 10,9, PhCH2); 5,06 (d, J = 7,8, H-C (5)); 5,24 (dq, J = 10,3, 1,5, 0A11); 5,34 (dq, J = 17,2, 1,5, 0A11); 5,93 (dddd, J = 17,1, 10,3, 6,6, 5,2, 0A11); 7,28-7,42 (m, 15 arom. H).
Allyl ( 5S)-5-trikloracetimidyloksy-2 ,3 ,4-tri-O-benzyl-cx-D-xylopyranosid (9). MTBD (66 pl, 0,46 mmol) ble tilsatt til en avkjølt (-30°C) oppløsning av rå 8 (200 mg, ca. 0,42 mmol) og C13CCN (0,63 ml, 6,3 mmol) i tørr C1CH2CH2C1 (6 ml). Etter 10 minutter ble oppløsningen filtrert gjennom Si02, SI02 ble eluert med Et20, og de kombinerte filtratene ble fordampet for å gi rå 9 som var tilstrekkelig rent (^-H-NMR, TLC) til å anvendes i det neste trinnet. Rf (EtOAc/heksan 1:2) 0,53.
Allyl (5R)-5-dimetylfosfonyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-xylopyranosid (10) og allyl (5S)-5-dimetylfosfonyl-2,3,4-tri-O-benzyl-cx-D-xylopyranosid (11). TMSOTf (83 pl, 0,46 mmol) ble tilsatt til en avkjølt (-17°C) oppløsning av rå 9 (350 mg) og P(0Me)3 (240 pl, 1,26 mmol) i tørt MeCN (6 ml). Oppløsningen ble oppvarmet til 0°C, holdt ved denne temperaturen i 3 timer og filtrert gjennom Si02. Si02 ble eluert med Et20, og de kombinerte filtratene ble inndampet. Resten (396 mg) ble utsatt for FC (22 g Si02, EtOAc/heksan 1:1) for å gi en blanding av 10 og dets (5S) isomer 11 (147 mg, 62 $ fra 7). Denne blandingen ble ytterligere renset ved hjelp av HPLC (EtOAc/heksan 2:1) for å gi 49 mg (21 $ > fra 7) av 10 og 52 mg (22 1o fra 7) av 11. Data for 10: Rf (EtOAc/heksan 1:1) 0,12. 1-H-NMR (500 MHz, CDCI3): 3,55 (dd, J = 9,6, 3,6, H-C (2)); 3,69 (d, J = 10,8, OMe); 3,80 (d, J = 10,5, OMe), 3,81 (dt, J = 10,6, 8,8, H-C (4)); 3,99 (t, J = 9,1, H-(3)); 4,00 (ddt, J = 12,8, 6,6, 1,2 0A11); 4,05 (dd, J = 10,5, 9,8 H-C (5)); 4,16 (ddt, J = 12,8, 5,2, 1,4,, 0A11); 4,62 (d, J = 12,1), 4,77, (d, J = 12,1, PhCH2); 4,80 (d, J = 10,6), 4,89 (d, J = 10,3 PhCH2); 4,81 (d, J = 4,7, H-C (2)); 4,83 (d, J = 11,2), 4,97 (d, J = 10,9, PhCH2); 5,24 (dq, J = 10,3, 1,1, OA11); 5,33 (dq, J = 17,2, 1,6, 0A11); 5,93 (dddd, J = 17,1, 10,3, 6,7, 5,2, 0A11); 7,24-7,35 (m, 15 arom. H). <:13>C-NMR (125 MHz, CDC13): 52,74 (dq, J(P,C) = 6,8); 53,38 (dq, J(P,C) = 6,5); 65,86 (dd, J(C,P) = 175,1); 68,73 (t); 73,46 (t); 75,26 (t); 75,90 (t); 78,40 (dd, J(C,P) - 2,7); 79,35 (dd, J(C,P) = 1,0); 82,01 (dd, J(C,P) = 17,9; 96,40 (dd, J(C,P) = 15,0); 118,66 (t); 127,63-128,49 (flere d); 133,28 (d); 138,00 (s); 138,11 (s); 138,63 (s). <31>P-NMR (203 MHz, CDCI3): 24,60.
Prop-l-enyl (5R )-5-dimetylfosf onyl-2 ,3 ,4-tri-O-benzyl-cx-D-xylopyranosid (12). En oppløsning av aktivert 1,5-cyklo-oktadien-bis[metyldifenylfosfin]-iridium heksafluorfosfat (15 mg) i tørr THF (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 10 (257 mg; 0,452 mmol) i tørr THF (10 ml). Etter 2 timer indikerte TLC at reaksjonen var fullført og oppløsningen ble inndampet for å gi 57 mg av rå 12 som ble anvendt uten rensing I det neste trinnet. Rf (EtOAc(heksan 3:1) 0,39.
(5R)-5-dimetylfosfonyl-2 ,3,4-tri-0-benzyl-a-D-xylopyranose (13). En omrørt oppløsning av rå 12 (57 mg) og gul HgO (118 mg; 0,54 mmol) i H20/aceton 1:10 (10 ml) ble behandlet med en oppløsning! av HgCl2 (148 mg; 0,55 mmol) i H20/aceton 1:10 (5 ml). Etter at reaksjonen var fullført, ble Et20 tilsatt. Et20 laget ble vasket med en halvmettet oppløsning av Kl og med saltvannsoppløsning. S102 (2 g) ble tilsatt, blandingen ble inndampet og underkastet FC (15 g SI02, EtOAc/heksan 3:1 -► EtOAc/heksan 5:1) for å gi 216 mg (90 £ fra 10) av 13. Rf (EtOAc/heksan 3:1) 0,16.
0-[(5R)-5-dimetylfosfonyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-xylopyranosid]-trikloracetimidat (14). Ved -30°C ble MTBD (1,1 ekvivalent) tilsatt til en oppløsning (0,05 M) av 13 og CI3CCN (15 ekvivalenter) i tørr CH2C12. Etter at reaksjonen var fullfcirt, ble oppløsningen filtrert gjennom Si02, Si02 ble eluert med Et20, og de kombinerte eluatene ble inndampet
for å gi rå 14 som ble anvendt uten rensing i det neste trinnet.
4-metylumbelliferyl (5R)-5-dimetylfosfonyl-2,3,4-tri-O-benzyl-p<->D-xylopyranosid (15). En oppløsning av rå 14 (1 ekvivalent) og 4-metylumbelliferon (2 ekvivalenter) i tørr MeCN (0,05 M) ved -20°C ble behandlet med BF30Et2 (1 ekvivalent). Etter at reaksjonen var fullført ble H20 tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3x), de kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvannsoppløs-ning, tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble underkastet FC for å gi 15.
4-metylumbelliferyl (5R)-5-dimetylfosfonyl-p<->D-xylopyranosid (16). En oppløsning av 15 i MeOH (0,05 M) ble behandlet med H2 i nærvær av Pd/C 1:10 [K. Wallimann, Heiv. Chim. Acta 1990, 73, 1359]. Filtrering gjennom celitt og inndampning ga rå 16 som ble renset ved hjelp av FC (MeOH/EtOAc).
4-metylumbelliferyl (5R)-5-fosfonyl-p<->D-xylopyranosid (17). En oppløsning av 16 i CH2C12 (0,05 M) ble behandlet under N2 ved 0°C med Me3SiBr (30 ekvivalenter) [CE. McKenna, Tetrahedron Lettr. 1977, 155]. Etter at reaksjonen var fullført, ble MeOH tilsatt, blandingen ble konsentrert i.v., resten ble opptatt i H20, og blandingen ble lyofilisert. Rensing av resten ved hjelp av anionbytterkromatografi (Dowex 1x8 (HC00~): 0-0,7 M HCOOH) [K. Wallimann, Heiv. Chim. Acta 1990, 73, 1359] ga 17 som straks ble transformert til dens Na-salt ved anionbytterkromatografi (Dowex 50 W x 4 (Na<+>)).
Promedikament D ble syntetisert analogt beskrivelsen i WO 92/19639.
Promedikament D:
Eksempel 3:
Sammenligning av Km- og Vmax- verdier for naturlig og forbedret substrat for antistoff g- glukuronidase fusjonsprotein
For Km- og Vmax-bestemmelse bør 3'-N-[4-(beta-D-glukuronyloksy)-3-nitro-benzyloksykarbonyl]-doksorubicin og promedikament A fortynnes i området på 10-10.000 pM i 100 mM fosfatbuffer + 1 mg/ml BSA, pH 7,2. Enzymatisk spaltning bør utføres med konstante mengder av fusjonsprotein ved 37°C. Spaltning kan overvåkes ved hjelp av HPLC analyse. Km- og Vmax-verdier kan beregnes med datamaskinprogrammet Grafit 2.0 (Erithacus Software Ltd.).
HPLC analyse:
HPLC apparaturen besto av en "autosampler" (Abimed, modell 231), et automatisk prøveekstraksjonssystem (AASP, Varlan) utstyrt med minipatroner inneholdende C 18 reversert fase silikagel (Analytichem), en gradientpumpe (Gynkotek, modell 480), en fluorescensdetektor (Shimazdu RF 535, eksitasjon: 495 nm, emisjon: 560 nm). Før prøveinjeksjon ble minipatronene forkondisjonert med 2,5 ml metanol og 1,5 ml fosfatbuffer, pH 6. Analytter som ble holdt tilbake på silikagelen med reversert fase ble deretter eluert ved hjelp av ventIIomkobl ing og forbindelse til minipatronene til den mobile fasen. Kromatografi ble utført på reversert fase materiale ("Nucleosil C 18", 5 pm partikkelstørrelse, 120 mm lengde, 4,5 mm I.D.) og gradienteluering. Eluering ble utført ved hjelp av en gradient bestående av 2 komponenter (A: 20 mM fosfat, pH 3, B: acetonitril). Gradienten ble kjørt med følgende tid-konsentrasjonsprofil:
Før det neste forsøket ble startet, ble kolonnen tillatt å ekvilibrere ved utgangsbetingelser i 5 minutter.
Eksempel 4:
Promedikament A kan innkapsles i henhold til D. Papahadjo-poulos et al. (PNAS, USA 88: 11460-11464, 1991) i skjulte liposomer. Etter i.v. injeksjon i CD1 nu/nu mus skulle plasma clearance av promedikament A innkapslet i skjulte liposomer være forlenget fra 2 20 minutter for det frie promedikament A til £ 40 timer for det innkapslede promedikament A. Den betydelige tl/2<p> forlengelsen fører til forbedret farmakologisk virkningsfullhet.

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori R er CHOH-COOH, CH2-C00H eller COOH.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at den farmasøytiske akseptable bæreren er et liposom.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2,karakterisert ved at det videre omfatter et forhånds-målrettet enzym, et katalytisk antistoff, et immunotoksin eller et immunokonjugat.
NO19943319A 1993-09-09 1994-09-08 Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse NO313126B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93114475A EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1993-09-09 Improved prodrugs for enzyme mediated activation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO943319D0 NO943319D0 (no) 1994-09-08
NO943319L NO943319L (no) 1995-03-10
NO313126B1 true NO313126B1 (no) 2002-08-19

Family

ID=8213248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19943319A NO313126B1 (no) 1993-09-09 1994-09-08 Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5621002A (no)
EP (2) EP0647450A1 (no)
JP (1) JP3773120B2 (no)
KR (1) KR100385830B1 (no)
AT (1) ATE208213T1 (no)
AU (1) AU678494B2 (no)
CA (1) CA2131662C (no)
DE (1) DE69428957T2 (no)
DK (1) DK0642799T3 (no)
ES (1) ES2167343T3 (no)
NO (1) NO313126B1 (no)
PT (1) PT642799E (no)
ZA (1) ZA946920B (no)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
DE19512484A1 (de) 1995-04-04 1996-10-17 Bayer Ag Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
EP0795334B1 (de) * 1996-03-12 2006-02-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen
WO1997041898A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-13 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
DE19631288A1 (de) * 1996-08-02 1998-02-05 Hoechst Ag Neue Inhibitoren der ß-Glucuronidase
CA2265476A1 (en) * 1996-09-12 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
US6127333A (en) * 1997-07-10 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6391305B1 (en) 1997-09-10 2002-05-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
EP1036093A1 (en) * 1997-12-02 2000-09-20 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ZA9810974B (en) * 1997-12-02 1999-06-03 Merck & Co Inc Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20040081659A1 (en) * 1997-12-02 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
DE69918950T2 (de) 1998-02-06 2005-07-28 De Montfort University Durch hydroxylierung aktivierte medikamentvorstufen
GB2334256A (en) 1998-02-12 1999-08-18 Univ Montfort Hydroxylation activated prodrugs
DE69909073T2 (de) * 1998-02-12 2004-05-19 De Montfort University Durch hydroxylierung aktivierte wirkstofffreigabe
US6043367A (en) * 1998-09-30 2000-03-28 Roffler; Steve Proactive antitumor compounds
US6174858B1 (en) 1998-11-17 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
AU772153B2 (en) 1999-02-12 2004-04-08 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Matrices for drug delivery and methods for making and using the same
FR2791679B1 (fr) * 1999-03-31 2003-04-11 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Bioprecurseurs aptes a liberer un derive retinoique par mise a profit de l'activite enzymatique de la surface cutanee et compositions pharmaceutiques et/ou cosmetiques
US6703020B1 (en) * 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
DE19925810A1 (de) * 1999-06-07 2000-12-14 Paz Arzneimittelentwicklung Anwendung von Verapamil und Verapamilderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit Glucuronidase hemmender Wirkung
US6734192B1 (en) * 1999-08-23 2004-05-11 Mp-1 Inc. Treatment of viral infections
GB2355007A (en) * 1999-10-08 2001-04-11 Michael Francis Holick Tamoxifen analogue glycosides and use thereof
MXPA03003401A (es) * 2000-10-16 2004-06-30 Neopharm Inc Formulacion liposomica de mitoxantrona.
US7001888B2 (en) * 2002-03-29 2006-02-21 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US20050203061A1 (en) * 2002-06-20 2005-09-15 Shinya Yamashita Prodrug, medicinal utilization thereof and process for producing the same
ES2358730T3 (es) 2002-07-15 2011-05-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticuerpos seleccionados y péptidos de duramicina que se enlazan a fosfolípidos aniónicos y aminofosfolípidos y sus usos en el tratamiento de infecciones virales y del cáncer.
AU2003285200A1 (en) * 2002-11-09 2004-06-03 Nobex Corporation Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same
AU2003282624A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
DE10256982A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Schering Ag Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Pharmazeutische Verwendung
EP1581218A1 (en) * 2002-12-05 2005-10-05 Schering AG Epothilone analogs for site specific delivery in the treatment of proliferative diseases
EP1718667B1 (en) * 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
ES2527961T3 (es) * 2005-09-26 2015-02-02 Medarex, L.L.C. Anticuerpos monoclonales humanos para CD70
EP1881000A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Conjugates of 2-fluoro-2-deoxy-glucose and their uses as anti cancer agents
EP2076525A2 (en) * 2006-10-06 2009-07-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use
MX2009006277A (es) * 2006-12-14 2009-07-24 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos.
WO2008153394A2 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Academisch Medisch Centrum Novel anti-inflammatory pro-drugs
FR2920877B1 (fr) * 2007-09-10 2010-01-22 Commissariat Energie Atomique Substrats fluorescents saccharidiques, leur procede de procede de preparation et leurs utisations.
WO2009060198A1 (en) 2007-11-09 2009-05-14 Peregrine Pharmaceuticals, Inc. Anti-vegf antibody compositions and methods
JP2011512903A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 アイゲート ファーマ エスエーエス イオントフォレシスを介した眼組織への治療薬の向上した送達
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
FR2960153B1 (fr) 2010-05-20 2012-08-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux bras autoreactifs et prodrogues les comprenant
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
PT2750713E (pt) 2011-10-14 2016-01-20 Genentech Inc Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
PL2773671T3 (pl) 2011-11-04 2022-01-24 Zymeworks Inc. Projekt stabilnego przeciwciała heterodimerycznego z mutacjami w domenie fc
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
PT2906296T (pt) 2012-10-12 2018-06-01 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo
CA2887895C (en) 2012-10-12 2019-10-29 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd19 antibody conjugates
RS53818B1 (en) 2012-10-12 2015-06-30 Spirogen Sàrl PIROLOBENZODIAZEPINI I NJIHOVI conjugated
KR101995621B1 (ko) 2012-10-12 2019-07-03 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항-cd22 항체 컨주게이트
JP6270859B2 (ja) 2012-10-12 2018-01-31 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アー・エール・エルＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａｒｌ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
WO2014057120A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN110452242A (zh) 2012-12-21 2019-11-15 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
HUE039052T2 (hu) 2013-02-19 2018-12-28 Novartis Ag Benzotiofénszármazékok és azok készítményei szelektív ösztrogén receptor lebontóként
CA2905181C (en) 2013-03-13 2020-06-02 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof for providing targeted therapy
JP6340019B2 (ja) 2013-03-13 2018-06-06 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
KR102057755B1 (ko) 2013-03-13 2019-12-19 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
US9956299B2 (en) 2013-10-11 2018-05-01 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9950078B2 (en) 2013-10-11 2018-04-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015153401A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
WO2016037644A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3223854A1 (en) 2014-11-25 2017-10-04 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SG11201703880VA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
CA2976766A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
US11510993B2 (en) 2015-10-06 2022-11-29 Merck Sharp & Dohme Llc Antibody drug conjugate for anti-inflammatory applications
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
WO2017132103A2 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
EP3423443B1 (en) 2016-03-01 2020-08-19 Novartis AG Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
WO2017221092A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
CA3027246A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
WO2018005963A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 Zoneone Pharma, Inc. Synthesis of new methylumbelliferone prodrugs and their incorporation into lipid-based drug delivery formulations
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US11160872B2 (en) 2017-02-08 2021-11-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2018146506A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Universitat Politècnica De València Therapeutic derivatives
CN110582505B (zh) 2017-04-18 2021-04-02 免疫医疗有限公司 吡咯并苯并二氮杂*缀合物
CN110536703A (zh) 2017-04-20 2019-12-03 Adc治疗有限公司 使用抗axl抗体-药物缀合物的组合疗法
US11318211B2 (en) 2017-06-14 2022-05-03 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-CD19 ADC
UY37774A (es) 2017-06-19 2019-01-31 Novartis Ag Compuestos 5-cianoindol sustituidos y usos de los mismos
SI3668874T1 (sl) 2017-08-18 2022-04-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinski konjugati
EP3681879A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
CN108021787B (zh) * 2017-12-08 2021-10-15 华东理工大学 一种根据基元反应拓扑结构构建动态代谢网络的方法
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112021001148A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Advanced Accelerator Applications S.A. soluções estáveis de complexo de radionuclídeo concentrado
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
EP4282416A3 (en) 2018-09-29 2024-03-06 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CA3137373A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Heidelberg Pharma Research Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
EP4013749A1 (en) 2019-08-15 2022-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043256A1 (en) 2020-08-23 2022-03-03 Cobiores Nv Synergistic combinations of anticancer drugs linked to a tetrapeptidic moiety and immunotherapeutic agents
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409561A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CA3203072A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Andrea CASAZZA Compounds comprising a tetrapeptidic moiety
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
WO2022167664A1 (en) 2021-02-07 2022-08-11 Cobiores Nv Compounds comprising a tetrapeptidic moiety
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
TW202346292A (zh) 2022-03-28 2023-12-01 美商尼坎醫療公司 作為週期蛋白依賴性激酶２抑制劑的磺醯胺基衍生物
US20230355792A1 (en) 2022-04-07 2023-11-09 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2212014A1 (de) * 1971-04-21 1972-10-26 Deutsche Akademie der Wissenschaf ten zu Berlin, χ 1199 Berlin Verfahren zur fermentativen Spaltung von Transportformen von Chemotherapeutika, insbesondere Cancerostatica
WO1981001145A1 (en) * 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
NZ225599A (en) * 1987-08-04 1991-09-25 Bristol Myers Co Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells
WO1990003188A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-05 Neorx Corporation Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates
DE4106389A1 (de) * 1991-02-28 1992-09-03 Behringwerke Ag Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung
DE4002888A1 (de) * 1990-02-01 1991-08-08 Behringwerke Ag Anthracyclin-glycosyl-prodrugs, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in kombination mit funktionalisierten tumorspezifischen enzymkonjugaten
FR2676058B1 (fr) * 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0642799B1 (en) 2001-11-07
DK0642799T3 (da) 2002-02-25
EP0642799A1 (en) 1995-03-15
KR100385830B1 (ko) 2003-08-19
NO943319D0 (no) 1994-09-08
NO943319L (no) 1995-03-10
JP3773120B2 (ja) 2006-05-10
PT642799E (pt) 2002-04-29
DE69428957D1 (de) 2001-12-13
DE69428957T2 (de) 2002-06-06
CA2131662A1 (en) 1995-03-10
AU7169994A (en) 1995-03-23
AU678494B2 (en) 1997-05-29
ZA946920B (en) 1995-04-12
KR950007874A (ko) 1995-04-15
JPH07149667A (ja) 1995-06-13
US5621002A (en) 1997-04-15
EP0647450A1 (en) 1995-04-12
ATE208213T1 (de) 2001-11-15
ES2167343T3 (es) 2002-05-16
CA2131662C (en) 2008-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313126B1 (no) Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse
JP4115514B2 (ja) Ｃｂ １９５４およびその類似体を細胞障害性の形態に還元するための細菌のニトロリダクターゼ
KR100321012B1 (ko) 프로드럭활성화를위한융합단백질
US5306809A (en) Acid-labile linker molecules
US5760072A (en) Paclitaxel prodrugs, method for preparation as well as their use in selective chemotherapy
US20060120960A1 (en) Multivalent complexes, their production and method of use
JP2001510038A (ja) 新規ポリケチドを生成する方法
KR101200571B1 (ko) 테라박터 속 유래의 신규한 진세노시드 글리코시다제 및 이의 용도
de Bont et al. Synthesis and biological activity of β-glucuronyl carbamate-based prodrugs of paclitaxel as potential candidates for ADEPT
KR101098027B1 (ko) 로다노박터 진세노시디뮤탄스 ｋｃｔｃ２２２３１ｔ 유래의 진세노시드 글리코시다제 및 이의 용도
Taylor et al. The Ramberg–Bäcklund reaction for the synthesis of C-glycosides, C-linked-disaccharides and related compounds
Leenders et al. β-Glucuronyl carbamate based pro-moieties designed for prodrugs in ADEPT
CA2035385A1 (en) Glycosyl prodrugs of anthracyclines, a process for the preparation thereof and the use thereof in combination with unctionalized tumor -specific enzyme conjugates
US20030044938A1 (en) Method to produce novel polyketides
Takemura et al. Nucleotide sequence of the anticodon region of Torulopsis phenylalanine transfer RNA
Wimmer et al. Synthesis of neoglycoproteins containing D-glycero-D-talo-oct-2-ulopyranosylonic acid (Ko) ligands corresponding to core units from Burkholderia and Acinetobacter lipopolysaccharide
Aucagne et al. Synthetic approaches to C-glucosinolates
Sawai et al. Synthesis of oligoinosinates with 2'-5'internucleotide linkage in aqueous solution using Pb2+ ion.
Asai et al. An interaction between S• tag and S• protein derived from human ribonuclease 1 allows site-specific conjugation of an enzyme to an antibody for targeted drug delivery
Gueyrard et al. A convenient synthesis of fluoroalkyl and fluoroaryl glycosides using Mitsunobu conditions
US5665570A (en) Antibody-encoding recombinant DNA and its use
Grabowska et al. Diastereoselective resolution of 6-substituted glycosides via enzymatic hydrolysis
Holmquist et al. On the Specificity of Neuraminidase. Synthesis and Properties of the 2-Aminoethyl α-and the 2-Pyridyl α-and β-Ketosides of Ν-Acetyl-D-neuraminic Acid
Lu et al. Synthesis of a divalent glycoside of an α-galactosyl disaccharide epitope involved in the hyperacute rejection of xenotransplantation
JP2826435B2 (ja) 触媒抗体によるプロドラッグの活性化

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired