KR100335542B1 - N-아실-5-플루오로시티딘유도체의제조방법 - Google Patents
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Abstract
하기 일반식 (I)의 공지 항종양제인 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체는 하기 일반식 (Ⅱ) 의 신규 중간화합물로부터 제조된다:
상기 식에서,
R 은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴이다.
Description
본 발명은 하기 일반식 (I) 의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체를 제조하는 신규 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R 은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴이다.
일반식 (I) 의 화합물은 항종양 활성을 가지는 공지 화합물이며 유럽 특허 출원 제 0316704 A 호에 기술된 바와 같이 5'-데옥시-5-플루오로시티딘으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
이 방법은 시간이 많이 소요되며 상업적인 규모로 실시하기 어렵고 이 화합물의 당(sugar) 부위의 하이드록시 라디칼에 보호 아실그룹을 도입하고 아실 그룹을 화합물의 아미노 라디칼에 도입한 다음 당 부위로부터 아실 그룹을 제거하는 일련의 단계를 포함한다.
이들 아실시티딘 유도체의 당 부위를 탈아실화시키는 방법은 문헌에 기술되어 있다[J.H. van Bloom et al., Nucleic Acids Research, vol 4. (4), pp. 1047-63 (1977)]. 일반적으로, 당 부위의 아실은 아실시티딘 유도체가 알칼리와 반응할 경우 제거된다. 그러나 아미노 그룹으로부터 아실도 제거되어, 아미노 그룹에 결합된 아실만을 함유하는 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체를 얻기 위하여서는 복잡한 분리 및 정제 공정이 필요하게 된다.
본 발명에 따라서, 일반식 (I) 의 화합물은 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 수성 또는 불활성 유기 용매중에서 유기 또는 무기 염기로 처리함으로써 제조된다:
상기 식에서, R 은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응을 실시함에 있어서, 반응 온도는 중요하지 않으며, -30 내지 +20℃ 의 범위내일 수 있다. 온도는 약 -10 내지 약 +10의 범위가 바람직하다. 0℃ 에서 가장 좋은 결과가 얻어진다. 불활성 용매는 물과 혼화될 수 있는 수성 또는 불활성 유기 용매일 수 있다. 바람직한 용매는 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올로 구성되는 군으로부터 선택되는 알콜; 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디옥산, 아세톤, 디메틸 포름아미드와 같은 산 아미드; 염화 메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소 화합물; 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 및 이들의 배합물 또는 혼합물이다.
용매의 혼합물이 사용될 경우, 반응은 상 전이 촉매를 첨가함으로써 이루어질 수 있다.
유기 또는 무기 염기를 사용하여 일반식 (Ⅱ) 의 화합물을 일반식 (Ⅲ) 의 화합물로 전환시킬 수 있다. 유기 염기의 예로는 알칼리 금속 알콕사이드, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로(5.4.0 운데크-7-엔)(DBU 로 알려져 있음), N-메틸 모르폴린 및 피리딘을 포함한다. 바람직한 유기 염기는 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드이다. 무기 염기의 예로는 수산화 암모늄 및 수산화 나트륨을 포함한다. 바람직한 무기 염기는 수산화 나트륨이다. 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 일반식 (I) 의 화합물로 전환시키는 데 사용되는 염기의 양은 중요하지 않다. 일반식 (Ⅱ) 화합물의 당 부위로부터 카보닐 그룹을 선택적으로 가수분해하는 데 사용되는 염기의 양은 일반식 (Ⅱ) 화합물 양의 약 2 내지 약 6 몰 당량 범위이다. 염기와 바람직한 양은 4 몰 당량이다.
R 은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 그룹일 수 있다. R 이 알킬일 경우, R 은 1 내지 22 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹일 수 있다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 등과 같은 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬이다.
R 이 사이클로알킬일 경우, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸 등과 같은 3 내지 12 개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬을 포함한다.
R 이 알케닐일 경우, 2 내지 22 개의 탄소원자를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 라디칼일 수 있다. R이 알케닐일 경우, 1 내지 6 개의 탄소 원자를가지는 저급 알케닐이 바람직하다. 바람직한 저급 알케닐 그룹은 알릴, 1-프로필, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이다. R 이 치환된 알케닐일 경우, 바람직한 치환 그룹은 저급 알킬 또는 아릴이다.
R 이 아릴일 경우, 아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴은 페닐과 같은 단핵 방향족 탄화수소 그룹 및 나프틸, 안트릴, 펜안트릴 등과 같은 다핵 아릴 그룹을 의미한다. 단핵 및 다핵 아릴 그룹은 하나 이상의 위치에 치환될 수 있다. R 이 치환되지 않은 단핵 아릴일 경우, 페닐을 예로들 수 있다. R 이 치환된 단핵 아릴일 경우, 바람직한 치환 그룹은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 아세틸, 카바모일 및 저급 알콕시카바노일이다.
아릴 그룹은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이들 헤테로아릴은 상기 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
R 이 단핵 헤테로아릴일 경우, R 은 티에닐, 메틸티에닐, 푸릴, 니트로푸릴 등일 수 있다.
바람직한 다핵 아릴 그룹은 나프틸, 비페닐릴, 피롤릴, 메틸피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 메틸피리딜, 피라지닐 등을 포함한다.
R 이 아르알킬일 경우, 아르알킬은 아릴 저급 알킬 그룹이고, 여기서 아릴은 상기에서 정의한 바와 같고 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴 그룹은 상기에서 아릴에 대하여 기술된 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 치환되지 않은 아르알킬 그룹은 벤질 및 1-페닐에틸을 포함한다. 치환된 아르알킬은 메틸벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 메톡시벤질, 디메톡시벤질, 니트로벤질, 펜에틸, 피콜릴, 3-인돌릴메틸 등을 포함한다.
반응의 완료후, 일반식 (I) 의 화합물은 기존의 분리 및 정제방법을 조합한 방법을 이용하여 단리되고 순수한 형태로 얻을 수 있다.
본 발명의 방법은 하이드록시 당 부분으로부터 카보닐 COOR 라디칼 형태만의 선택적인 제거 방법을 제공한다. 선택적인 가수분해 단계로 인하여, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체는 일반식 (Ⅱ) 화합물로부터 80％ 까지의 우수한 수율 및 적은 수의 화학적 과정을 거치는 단순한 공정으로 제조할 수 있다. 이 방법으로 5-플루오로시토신으로부터 62％ 의 N4-아실-5'-데옥시-플루오로시티딘의 전체 수율을 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 일반식 (Ⅱ) 화합물은 하기 일반식 (Ⅲ) 의 5'-데옥시-5-플루오로시티딘을 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매중에서 일반식 R-O-CO-X (R 은 상기에서 정의한 바와 같고, X 는 반응성 그룹이다)의 화합물로처리함으로써 제조될 수 있다:
X 는 할로겐화물, 무수물, 혼합 무수물, 황화 알킬, 예컨대, 메실 또는 황화 아릴, 예컨대 토실과 같은 반응성 그룹일 수 있다. X 가 할로겐화물일 경우, 브롬, 불소 또는 염소와 같은 할로겐화물이 사용될 수 있다. 바람직한 할로겐화물은 염소이다.
상기 반응의 반응 온도는 중요하지 않다. 온도 범위는 약 -30 내지 약 20 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 +10 ℃ 이다. 약 0 ℃ 의 온도에서 가장 좋은 결과가 얻어진다.
용매는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔, 클로로포름, 피리딘, 루티딘 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 불활성 유기 극성 또는 비극성 용매, 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소일 수 있다. 바람직한 유기 용매는 디클로로메탄이다. 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 루티딘, N-메틸-모르폴린 등과 같은 유기 염기도 사용될 수 있다. 바람직한 유기 염기는 피리딘이다.
상기 반응의 출발 물질로서 5'-데옥시-5-플루오로시티딘은 공지 화합물이며[J. Med. Chem., 22 1330 (1979)], 예컨대 문헌[Chem. Pharm. Bull., 33, 2575 (1985)] 에 기술된 공정에 의하여 5'-데옥시-5-플루오로우리딘으로부터 또는 5-플루오로시티딘을 통한 5-플루오로시토신으로부터[Chem. Pharm. Bull., vol 26, No. 10 2990 (1978)], [USP 4,966,891](cf. 일본 특허 공보 제 34,479/1983) 공지 수단에 의하여 제조될 수 있다.
일반식 (Ⅱ) 의 화합물은 신규 화합물이며 역시 본 발명의 일부이다.
전형적인 일반식 (Ⅱ) 의 화합물은
5'-데옥시-2',3'-디-O-n-펜틸옥시카보닐-5-플루오로-N4-n-펜틸옥시카보닐시티딘 및
5'-데옥시-2',3'-디-O-n-부틸옥시카보닐-5-플루오로-N4-n-부틸옥시카보닐시티딘이다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 예시하고자 한다.
실시예 1
자켓팅된(jacketed)된 500 ㎖ 환저 플라스크를 고정시키고 -10 ℃ 까지 냉각시키고, 반응 온도를 -10 ℃ 또는 그 이하로 유지하면서 이에 디클로로메탄 125 ㎖, 클로로펜틸포르메이트(0.33 몰) 50 ㎖ 및 피리딘(0.38 몰) 30 ㎖를 투입하였다.
분말 첨가 깔때기를 이용하여, 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 24.5 g 을 45 분간에 걸쳐서 첨가하고 반응 온도를 -5℃ 이하로 유지시켰다. 처음에는 고체가 용이하게 용해되는 것으로 관찰되었지만 첨가후반부로 갈수록 용해가 불분명하게 관찰되었다. 약간의 발열은 냉각시스템으로 조절하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 하룻밤동안 교반하였다.
현탁된 고체를 여과하고 젖은 케이크를 회당 디클로로메탄 5 ㎖ 로 3 회 세척하였다. 수용성 케이크는 C5H5N.HCl 로 밝혀졌다. 여액을 40 ℃ 및 20 mmHg 하의 로타밥(rotavap) 상에서 스트리핑시켜 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 75 ㎖ 에 용해하고 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 케이크를 회당 에틸 아세테이트 25 ㎖ 로 3 회 세척하면서 세척액을 여액과 합하였다. 용액을 스트리핑 건조시켜 5'-데옥시-2',3'-디-O-n-펜틸-옥시카보닐-5-플루오로-N4-n-펜틸옥시-카보닐시티딘 50.55 g 을 얻었으며 이는 출발 물질 24.5 g 으로부터 92% 의 수율을 나타낸다.
실시예 2
실시예 1 로부터의 잔사(즉, 5'-데옥시-2',3'-디-O-n-펜틸-옥시카보닐-5-플루오로-N4-n-펜틸옥시카보닐시티딘 50.55 g)를 메탄올 50 ㎖ 에 용해하고 -10 ℃ 까지 냉각하였다. 온도를 -10 ℃ 이하로 유지시키면서 2 차 증류수 22 ㎖ 중에 용해된 수산화 나트륨 16 g 을 30 분간에 걸쳐 잔류 용매에 첨가하였다. 용액을 15 분동안 교반하고 반응이 완결되었는지를 관찰하였다. 완결시 37%의 진한 염화수소 32 ㎖ 을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 4.5 내지 5.5 로 낮추었다.
디클로로메탄 250 ㎖ 을 물 50 ㎖ 와 함께 슬러리에 첨가하고 혼합물을 15 분동안 교반하고 하부 유기 층을 분리 제거하였다. 이 층을 물 50 ㎖ 로 세척하고 수층을 모으고 디클로로메탄 70 ㎖ 로 역세척하였다. 생성물 스트림을 모으고 스트리핑 건조시켰다. 얻어진 물질은 5'-데옥시-5-플루오로-N4-n-펜틸옥시카보닐시티딘이었다. 얻어진 물질의 조 중량은 40.45 g 이었다. 이는 출발 물질 50.55 g 으로부터 113 %의 수율을 나타낸다.
실시예 3
실시예 2 로부터 얻어진 5'-데옥시-5-플루오로-N4-n-펜틸옥시카보닐시티딘 40.45 g을 정제하기 위하여 실시예 2의 잔사를 격렬하게 교반하면서 에틸 아세테이트 125 ㎖ 에 용해하였다. 거의 바로 생성물이 침전되었다. 모든 조 물질이 용해되었을 때 슬러리를 0℃ 까지 냉각하고 1시간 숙성시켰다. 결정을 회수하고 회당 헥산 에틸 아세테이트(50/50 얼음 냉각 혼합물) 20 ㎖ 로 2 회 세척하고 초백색(ultra white) 생성물을 5 mmHg 진공하에 40 ℃ 에서 하룻밤동안 건조시켰다. 수율은 28.7 g 이었으며, 이는 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 24.5 g 을 기준으로 80% 의 전체 수율에 해당하였다.
실시예 4
자켓팅된 500 ㎖ 환저 플라스크를 고정시키고 20 ℃ 까지 냉각시키고 피리딘(148 몰) 120 ㎖ 및 5'-데옥시-5-플루오로시티딘(36.1 g) 을 투입하였다. 온도를 20 ℃ 이하로 유지하면서 첨가 깔때기를 이용하여, n-부틸클로로포르메이트(66.4 g) 을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ 에서 2 시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 40 ℃ 및 20 mmHg 하의 로토밥상에서 스트리핑 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 225 ㎖ 에 용해시키고 물 120 ㎖ 로 세척하였다. 유기층을 분리하고 10% 수성 HCl 165 ㎖ 및 그 다음 포화 NaHCO311 ㎖ 로 세척하였다.
에틸 아세테이트 층을 모으고 스트리핑 건조시켰다. 얻어진 물질은 5'-데옥시-2',3'-디-O-n-부틸-옥시카보닐-5-플루오로-N4-n-부틸옥시카보닐시티딘이었다. 얻어진 물질의 조 중량은 63.0 g 이었으며 이는 85% 수율을 나타냈다.
실시예 5
실시예 4 로부터의 잔사(즉, 5'-데옥시-2',3'-디-O-n-부틸-옥시카보닐-5-플루오로-N4-n-부틸옥시카보닐시티딘 63.0 g) 을 메탄올 125 ㎖ 에 용해시키고 0 ℃ 까지 냉각하였다. 온도를 0 ℃ 로 유지하면서 50% 수성 NaOH 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하였다.
용액을 2 시간동안 교반하고 반응의 완결을 관찰하였다. 완결시 진한 염화수소(37%) 12 ㎖ 을 첨가하여 pH 을 4.5 로 낮추었다.
디클로로메탄(150 ㎖) 을 물 150 ㎖ 와 함께 슬러리에 첨가하고 혼합물을 15 분동안 교반하고 하부 유기층을 분리 제거하고 이 층을 포화 NaHCO3150 ㎖ 로 세척하였다. 유기층을 분리하고 농축하여 건조시켰다. 얻어진 물질은 5'-데옥시-5-플루오로-N4-n-부틸옥시카보닐시티딘이었다. 얻어진 물질의 조 중량은 30.5 g 이었으며 이는 72% 수율을 나타냈다.
Claims (5)
- 하기 일반식 (Ⅱ) 의 화합물을 수성 또는 불활성 유기 용매중에서 알칼리 금속 알콕사이드, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로 (5.4.0 운데크-7-엔), N-메틸 모르폴린, 피리딘, 수산화 암모늄 및 수산화 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기로 처리하여 하기 일반식 (I) 의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체를 제조함을 포함하는, 일반식 (I)의 플루오로시티딘 유도체의 제조 방법:상기 식들에서,R 은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴이다.
- 제 1 항에 있어서,약 -10℃ 내지 약 10℃에서 처리하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,약 0℃에서 처리하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,용매가 물인 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,염기가 수산화 나트륨이고, 용매가 메탄올인 제조 방법.
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