KR100327886B1 - 구강용조성물 - Google Patents

Abstract

뮤타나제와 플루오르화합물로 이루어지는 구강용 조성물은 아네톨, 카르본, 시네올, 살리실산메틸, 유제놀, 부티르산에틸 및 신남알데히드로부터 선택된 적어도 한가지 향료성분과 1-멘톨의 1:9 내지 8:2 중량비의 배합물을 더 함유한다. 전형적으로 조성물은 덱스트라나제를 더 함유한다. 조성물은 치구의 형성을 억제하고 치구를 분해함으로써 충치를 예방하는데 효과적이다.

Description

구강용 조성물

발명의 분야

본 발명은 치구 (齒垢)의 형성을 억제하고 치구를 분해시켜 버리며 치아의 내산성과 광물성분 재보급을 개선시킴으로써 충치를 예방하기 위해 효과적인, 전형적으로 치약 또는 양치질약의 형태인 구강용 조성들에 관한 것이다.

배경 기술

충치예방효과를 향상시키기 위해서는 치아의 내산성을 개선하고 치아표면으로부터 색소 또는 치구를 제거라는 것이 필수적이다. 치아의 내산성을 개선하기 위해 효과적인 것으로 알려진 전형적인 성분들은 플루오르화나트륨, 모노플루오로인산나트륨, 플루오르화주석, 플루오르화칼륨, 및 플루오르화칼륨주석과 같은 플루오르화합물들이다.

뮤타나제는 충치의 원인중 하나인 치구에서 글루칸의 α-1,3 결합을 분해할 수 있는 효소이다. 이 효소는 치구의 형성을 억제하고 치구를 제거함으로써 충치를 효과적으로 예방하는 것으로 알려져 잇다. Journal of Dental Researeh, Vol. 51 Suppl., page 394, 1972 참조. 그러나, 플루오르화합물 또는 뮤타나제의 단독배합은 충치예방효과가 덜 만족스러운 치약을 가져온다.

충치예방을 위해 효과적인 두 약제 둘다와 조합사용은 충치예방효과를 개선할 것이라는 기대를 가지고, 본 발명자들은 플루오르화합물과 조합하여 뮤타나제를 사용하는 시도를 하였다. 치구에서 글구칸의 α-1,6 결합을 분해할 수 있는 효소인 덱스트라나제는 모노플루오로인산나트륨과 조합하여 사용할때 치약에서 활성으로 유지된다는 JP-A 108252/1974의 가르침을 기초로, 본 발명자들은 이 조합사용이 뮤타나제를 안정화하기위해 또한 효과적일 것을 예상하였다.

플루오르화합물과 덱스트라나제의 조합사용으로부터 아주 예상외로, 본 발명자들은 뮤타나제가 충치예방을 위한 효과적인 성분인 플루오르화합물과 조합되었을때, 뮤타나제는 플루오르화합물에 불안정함을 발견하였다. 플루오르화합물이 혼합되어 있는 치약조성물에서 뮤타나제의 활성을 오랜시간동안 유지하는 것이 어려웠다. 따라서 뮤타나제의 플루오르화합물과의 조합을 위해서는, 뮤타나제가 플루오르화합물에 의해 불활성화되는 것을 방지하고 활성성분들을 둘다 그것들의 활성을 충분히 발휘하도록 허용하는 새로운 기술을 개발할 것이 요망되었다.

발명의 개요

그러므로, 본 발명의 목적은 뮤타나제가 플루오르화합물에 의해 불활성화되는 것을 방지함으로써 뮤타나제와 플루오르화합물의 조합사용을 허용하고 따라서 충치예방에 크게 효과적인 신규하고 개선된 구강용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 뮤타나제와 플루오르화합물을 함유하는 치약조성물에 1:9 내지 8:2의 중량비로 아네톨, 카르본, 시네올, 살리실산메틸, 유제놀, 부티르산에틸,및 신남알데히드로부터 선택된 향료성분을 1-멘톨과 배합함으로써, 치약조성물내의 뮤타나제가 플루오르화합물의 조합이 안정화되고, 치약조성물내 뮤타나제의 잔류활성이 증가되며, 뮤타나제와 플루오르화합물의 충치예방효과가 상승적 방법으로 개선됨을 발견하였다.

뒤에 실험에서 증명하게 되는 바와 같이, 뮤타나제와 플루오르화합물과의 단순한 조합은 단독으로 사용된 뮤타나제와 플루오르화합물의 충치억제율의 합보다 더 적고 단독으로 사용된 뮤타나제의 충치억제율보다도 적은 충치억제율을 달성하는데 이것은 뮤타나제가 플루오르화합물에 의해 불활성화될 수 있기 때문이다. 뮤타나제와 플루오르화합물의 조합된 시스템에서 아네톨, 카르본, 시네올, 살리실산메틸, 유제놀, 부티르산에틸, 신남알데히드 또는 1-멘톨의 배합은 뮤타나제의 불활성화에 대한 치유를 거의 제공하지 못한다. 아주 예상외로, 본 발명자들은 아네톨, 카르본, 시네올, 살리실산메틸, 유제놀, 부티르산에틸 및 신남알데히드중 한가지 이상과 1-멘톨의 1:9 내지 8:2 의 중량비의 혼합물이 뮤타나제와 플루오르화합물의 조합된 시스템에서 배합될때, 플루오르화합물에 의한 뮤타나제의 불활성화는 최소화되거나 제거되고 결과된 충치억제울은 단독으로 사용된 뮤타나제와 플루오르화합물의 충치억제율의 합보다 더 큼을 발견하였다. 즉, 상승적인 충치억제효과가 달성된다. 이 효과는 플루오르화합물로서 플루오르화나트륨 또는 플루오르화나트륨 및/또는 모노플루오로인산나트륨이 사용될때와 1-멘톨이 아네톨, 카르본 또는 부티르산에틸, 특히 아네톨과 함께 사용될때 더 두드러진다.

덱스트라나제에 관하여, JP-B 39128/1987로부터 1-멘톨과 카르본의 배합물이덱스트라나제를 안정화시키기 위해 효과적이며 아네톨의 추가의 배합은 사용시 유쾌한 감을 제공한다는 것이 공지되어 있다. 이것은 플루오르화합물에 의한 덱스트라나제의 불활성화가 방지되는 메카니즘에 의존하지 않는데 덱스트라나제는 플루오르화합물에 의해 불활성화되는 것으로 생각되지 않기 때문이다. 반대로, 뮤타나제는 플루오르화합물에 의해 불활성화된다는 것과 1-멘톨과 카르본 및 아네톨과 같은 또다른 향료성분의 혼합물의 배합은 플루오르화합물에 의한 뮤타나제의 불활성화를 방지할 뿐만 아니라 상승적인 충치억제효과를 달성한다는 것이 본 발명자들의 새로운 발견이다.

따라서, 본 발명은 뮤타나제와 플루오르화합물로 이루어지며, 여기에 아네톨, 카르본, 시네올, 살리실산메틸, 유제놀, 부티르산에틸, 및 신남알데히드로부터 선택된 적어도 한가지 향료성분과 1-멘톨이 1:9 내지 8:2의 중량비로 배합되는 구강용 조성물을 제공한다. 바람직하게는 플루오르화합물은 플루오르화나트륨, 모노플루오로인산나트륨 또는는 둘다이다. 1-멘톨과 조합되는 바람직한 향료성분들은 아네톨, 카르본 및 부티르산에틸이다.

발명을 수행하는 최량의 양태

본 발명의 구강용 조성물은 뮤타나제와 플루오르화합물을 함유한다. 여기서 사용된 뮤타나제는 공지된 것들중 어떤 것도 될 수 잇는데, 예를 들면, Pseudomonas S P, Tricho-derma haljianum, Streptomyces valensis, Aspergillus needlans, 및 Flavobacterium S P와 같은 뮤타나제생성 박테리아를 배양함으로써 제조된 것들이다.

뮤타나제는 일반적으로 구강용 조성물 그램당 약 10 내지 10,000 단위, 바람직하게는 약 20 내지 5,000 단위의 양으로 배합된다. 10 단위미만의 뮤타나제로는 그것의 충치예방효과가 불충분한 반면, 10,000 단위이상의 뮤타나제는 사용시 조성물의 느낌에 불리하게 영향을 미칠 것이다.

뮤타나제 1 단위는 기질로서 뮤탄을 사용하여 반응을 수행할때 분당 글루코스 1㎍ 에 해당하는 유리환원당을 생성하는 효소의 양이다. 여기서 사용된 뮤탄은 덱스트라나제가 Streptococcus mutans의 균주 6715 (Carbohydrate Research, vol. 38, 1974 참조) 에 의해 생성된 불용성글루칸 (α-1,3 및 α-1,6 결합) 에 작용하도록 함으로써 얻어진 수불용성 백색분말이다. 더 상세히는, 큰 단위의 덱스트란-분해효소 (시중구입됨)를 Streptococcus mutans 균주에 의해 생성된 불용성글루칸에 첨가하여 40℃에서 불용성글루칸에 α-1,6,-글루코시드 결합을 분해시키는 것이다. 반응은 반응용액중 환원력이 더이상 증가하지 않을때까지 계속된다. 용액으로부터 침전을 제거하고 물로 씻는다. 물세척과 원심분리를 상징액이 환원력을 잃을때까지 반복한다. 환원력이 소실되었을때 침전을 원심분리하고 회수하여 이것을 상기 언급한 뮤탄으로서 사용한다.

본 발명의 구강용 조성물에서 사용된 플루오르화합물은 중대하지 않다. 그것은 플루오르화나트륨, 모노플루오로인산나트륨, 플루오르화주석, 플루오르화칼륨, 및 플루오르화주석칼륨을 포함하는 공지된 것들로부터 선택되며 플루오르화나트륨과 모노플루오로인산나트륨이 바람직하다.

배합되는 플루오르화합물의 양은 중대하지 않으나 바람직하게는 전체조정물의 약 0.05 내지 1.5중량%, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 1중량%이다. 0.05중량% 미만의 플루오르화합물은 충치를 예방하기 위해 덜 효과적인 반면, 1,5 중량% 이상의 플루오르화합물은 사용시 조성물의 느낌에 불리하게 영향을 줄 것이다.

본 발명은 아네톨, 카르본, 시네올, 살리실산메틸, 유제놀, 부티르산에틸, 및 신남알데히드로부터 선택된 적어도 한가지 향료성분과 1-멘톨이 뮤타나제와 플루오르화합물로 이루어지는 구강용 조성물에 배합되는 것을 특징으로 한다. 이들 향료성분들중 바람직한 것은 아네톨, 카르본, 및 부티르산에틸, 특히 아네톨이다. 즉, 아네톨의 1-멘톨과의 조합사용이 가장 효과적이다.

향료성분들은 단리된 형태로 배합될 수도 있으나 이러한 향료성분을 함유하는 정유(精油), 예를 들면, 카르본의 경우에 스피아민트유를 혼합하는 것이 편리하다.

또한, 향료성분과 조합되는 1-멘톨은 단리된 형태로 혼합될 수도 있으나 1-멘톨을 함유하는 정유, 예를 들면 페퍼민트유(piperita 형, arvensis형) 를 혼합하는 것이 허용된다.

향료성분과 1-멘톨은 1:9 내지 8:2, 바람직하게는 2:8 내지 7:3, 더 바람직하게는 2:8 내지 5:5 의 중량비로 혼합된다. 이 범위내의 중량비로 향료성분파 1-멘톨의 혼합물을 배합함으로써 구강용 조성물증 뮤타나제가 안정화될 수 있다. 이 범위밖의 중량비의 향료성분과 1-멘톨의 혼합물은 플루오르화합물의 공존하에 뮤타나제를 안정화시키기 위해 비효과적이다.

바람직하게는 조합된 향료성분과 1-멘톨의 양은 전체조성물의 약 0.1 내지 5중량%, 더 바람직하게는 약 0.3 내지 3중량% 이다. 0.1% 미만의 향료혼합물은 그것의 목적에 덜 효과적일 것이며 5% 이상의 향료혼합물은 사용시 조성물의 느낌에 불리하게 영향을 미칠 것이다.

상기 언급한 활성 및 필수성분들에다가, 본 발명의 구강용 조성물은 덱스트라나제, 아밀라제, 리소자임, 프로테아제, 및 용균효소와 같은 효소, 항체, 제 1 주석화합물, 클로르헥시딘염, 엡실론- 아미노카프로산, 트라넥삼산, 알루미늄클로로헥시딜알란토인, 디히드로콜레스테롤, 글리시레틴산 및 염, 염화나트륨, 및 수용성무기인산을 더 함유할 수도 있다. 본 발명의 구강용 조성물에 배합될 수 있는 수용성무기인산의 예들은 오르토인산, 피로인산, 및 폴리인산의 칼륨 및 나트륨염을 포함하며, 칼륨염이 바람직하다.

상기한 향료성분들에다가, 지방족알코올 및 그것의 에스테르, 테르펜계 탄화수소, 페놀에테르, 알데히드, 케톤, 및 락톤과 같은 다른 향료성분들, 또한 정유들이 본 발명의 목적이 손상되지 않는한 배합될 수도 있다.

본 발명의 실시에 있어서, 뮤타나제와 함께 덱스트라나제의 사용은 치구의 형성을 억제하고 치구를 제거하기 위해 효과적이다. 여기서 사용된 덱스트라나제는 공지된 것들중 어떤것도 될 수 있으며, 바람직하게는 Chaetomium glacile로부터 유래된 것이다.

구강용 조성물에, 덱스트라나제는 일반적으로 조성물의 그램당 0 내지 50,000 단위, 바람직하게는 약 100 내지 50,000 단위, 더 바람직하게는 약 200 내지 20,000 단위의 양으로 배합된다. 100 단위미만의 덱스트라나제는 치구의 형성을억제하는데 덜 효과적인 반면, 50,000 단위이상의 덱스트라나제는 사용시 조성물의 느낌에 불리하게 영향을 줄 것이다. 덱스트라나제 1 단위는 기질로서 덱스트란을 사용하여 반응을 수행할때 분당 글루코스 1 ㎍ 에 해당하는 유리환원당을 생성하는 효소의 양임이 주목된다.

바람직하게는 덱스트라나제와 뮤타나제는 100:1 내지 1:2, 더 바람직하게는 50:1 내지 1:1 의 중량비로 혼합된다.

음이온성 계면활성제 (또는 표면활성제) 가 혼합되는, 뮤타나제와 함께 덱스트라나제를 함유하는 구강용 조성물에서, 뮤타나제와 덱스트라나제의 불활성화를 방지하기 위해 폴리글리세린 지방산에스테르, 지방산부분이 12 내지 16개 탄소원자를 갖는 지방산 디에탄올아미드, 그리고 폴리옥시에틸렌(POE)-경화피마자유와 같은 비이온성 계면활성제를 더 배합하는 것이 바람직하다.

이것은 더 상세히 기술된다. 충치의 주원인은 입안에 치구의 존재이다. 치구는 주로 박테리아와 글루칸으로 구성된다. 입에서, 치구는 박테리아에 의해 생성된 산이 축적하는 부위를 제공한다. 이러한 산들은 치아에서 광물성분을 제거하여 충치를 일으킨다.

그러면 치구의 제거는 충치의 예방에 효과적이다. 치구의 글루칸은 주로 α-1,6-결합을 갖는 덱스트란과 α-1,3 결합을 갖는 뮤탄의 복합혼합물임이 주목된다.

α-1,6 결합을 분해할 수 있는 덱스트라나제와 α-1,3 결합을 분해할 수 있는 뮤타나제는 둘다 치구의 형성을 억세하는 효과를 가짐이 본 분야에 공지되어 있다.

덱스트라나제가 배합되어 있는 구강용 조성물과 또한 뮤타나제가 배합되어 있는 구강용 조성물은 공지이다 (일본특허 Nos. 782,154 및 1,055,365 참조). 치구에 대한 작용의 다른점들을 갖는 덱스트라나제와 뮤타나제의 조합사용은 그것들의 단독사용으로 가져오는 것보다 더높은 치구형성 억제효과를 달성함이 JP-A 165312/1982로부터 공지되어 있다.

바람직하지 못하게 이들 글루칸 분해효소, 덱스트라나제와 뮤타나제는 물과 음이온성 계면활성제에 의해 불활성화되는 경향이 있다. 잘 알려진 바와 같이, 적당한 거품형성은 사용시 유쾌한 감을 주기 위해 구강용 조성물, 특히 치약에 필수적이며 음이온성 계면활성제의 배합은 이러한 거품형성을 보장하기 위해 필수적이다. 그리하여 사용시 유쾌한 감을 제공하면서 안정한 방법으로 구강용 조성물에 이들 효소를 배합하기 위해 많은 제안들이 있었다.

예를 들면, 일본특허 No. 924,229 는 덱스트라나제를 젤라틴 또는 펩톤과 조합하는 것을 개시한다. 일본특허 No. 1,521,977은 뮤타나제를 카제인 또는 카제인가수분해물과 조합하는 것을 개시한다. 일본특허 Nos. 1,046,001과 1,553,495 에는 덱스트라나제 또는 뮤타나제가 단독으로 배합된 구강용 조성물에 비이온성 계면활성제를 배합하여 이로써 효소를 안정화시키는 것이 또한 제안되어 있다.

그러나, 음이온성 계면활성제와 함께 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하며, 음이온성 계면활성제의 존재에도 불구하고 효소들이 안정하게 남아있음을 보장하며, 사용시 유쾌한 감을 제공하는 구강용 조성물은 아직 없다.

이 문제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 예의연구한 결과 글리세린지방산에스테르, 지방산부분이 12 내지 16개 탄소원자를 갖는 지방산 디에탄올아미드, 그리고 폴리옥시에틸렌-경화피마자유로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 한가지의 비이온성 개면활성제를 덱스트라나제와 뮤타나제 효소가 함께 조합된 액체구강용 조성물에 배합함으로써 음이온성 계면활성제의 존재하에서도 덱스트라나제와 뮤타나제 효소가 안정하게 유지되어 이들 효소의 조합사용이 그것들의 조합된 효과를 충분히 발휘하도록 하며 구강용 조성물이 사용시 유쾌한 감을 제공함을 발견하였다.

더 구체적으로, 비이온성 계면활성제를 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 구강용 조성물과 음이온성 개면활성제에 단순히 배합할때, 음이온성 계면활성제에 의한 효소의 불활성화는 방지되지 않는다. 사실상, 많은 비이온성 계면활성제는 뒤에 실험에서 증명되는 바와 같이 효소 둘다의 불활성화를 충분히 방지할 수 없다. 아주 예상외로, 폴리글리세린 지방산에스테르, 지방산부분이 12 내지 16개 탄소원자를 갖는 지방산디에탄올아미드 또는 폴리옥시에틸렌- 경화피마자유가 비이온성 계면활성제로서 사용될때, 음이온성 계면활성제에 의한 덱스트라나제와 뮤타나제의 불활성화는 상당히 방지된다. 동시에, 구강용 조성물은 사용시 유쾌한 감을 제공한다.

덱스트라나제와 뮤타나제가 함께 조합된 구강용 조성물에 혼합되는 음이온성 계면활성제는 잘 공지된 계면활성제, 예를 들면, 라우릴황산나트륨과 같은 8 내지 20개 탄소원자를 갖는 고급황산알킬의 수용성염으로부터 선택될 수 있다. 도데실벤젠술폰산나트륨과 같은 알킬벤젠술포네이트의 수용성염, 라우릴술포아세트산나트륨, 및 라우로일사르코신산나트륨과 같은 아미노산 계면활성제가 또한 유용하다.

음이온성 계면활성제는 일반적으로 전체 구강용 조성물의 0 내지 약 7%, 바람직하게는 약 0.1 내지 7%, 더 바람직하개는 약 0.3 내지 3 중량%의 양으로 배합된다.

여기서 사용된 비이온성 계면활성제는 폴리글리세린 지방산에스테르, 지방산부분이 12 내지 16개 탄소원자를 갖는 지방산 디에탄올아미드, 및 폴리옥시에틸렌 경화피마자유의 한가지 이상이다. 폴리글리세린 지방산에스테르중에서 바람직한 것은 라우르산 데카글리세린이다. 지방산 디에탄올아미드중에서 바람직한 것은 지방산이 C14 인 것, 즉, 미리스트산 디에탄올아미드인 것이다. 폴리옥시에틸렌 경화피마자유중에서 바람직한 것은 폴리옥시에틸렌이 20 내지 80 몰 첨가된 것들이다.

비이온성 계면활성제는 일반적으로 전체구강용 조성물의 0 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.1 내지 10%, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 5중량%의 양으로 배합된다.

0.1% 미만의 비이온성 계면활성제는 구강용 조성물에 향료성분들을 용해시키기에는 너무 작으며 10% 이상은 구강용 조성물의 안정성과 사용시 느낌에 불리하게 영향을 미칠 것이다.

또한 바람직하게는, 트리클로산 (2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시 디페닐 에테르) 페놀 및/또는 이소프로필메틸패놀이 덱스트라나제와 뮤타나제가 조합된 구강용 조성물에 살균제로서 배합된다. 더 바람직하게는 알킬로일사르코시네이트의 수용성 염이 또한 이조성물에 혼합된다.

입안의 세균을 죽이기 위해 살균제를 사용하는 것은 본 분야에서 제안되었다 (JP-A 239409/1985 및 101417/1984 참조), 그러나, 구강용 조성물에 살균제를 단독으로 배합하는 것은 혼합되는 살균제의 양이 일정수준으로 제한되기 때문에 부분적으로 치구의 형성을 억제하기 위해 충분히 효과적이 아니다. 게다가, 음이온성 계면활성제가 구강용 조성물에, 특히 치약에, 사용시 유쾌한 감을 제공하는 요인중 한가지인 거품형성력을 제공하기 위해 필수적으로 함유되기 때문에, 양이온성 살균제는 조성물에서 불활성화될 수 있다. 그러면 살균효과는 더 이상 달성되지 못한다.

아주 예상외로, 본 발명자들은 덱스트라나제와 뮤타나제를 조합한 구강용 조성물에 살균제로서 트리클로산 및/또는 이소프로필메틸페놀을 배합함으로써 구강용 조성물이 치구의 형성을 억제하는 효과에 있어서 향상됨을 발견하였다. 효과는 조성물에 알킬로일사르코시네이트의 수용성염을 더 혼합함으로써 더 향상된다.

대부분의 패놀계 화합물은 뒤에 실험에서 증명되는 바와 같이 덱스트라나제와 뮤타나제 효소의 적어도 한가지를 불활성화시킬 수 있다. 그러나, 상세히는 트리클로산과 이소프로필메틸페놀은 폐놀계 화합물에 속하는데도 덱스트라나제와 뮤타나제중 어느것도 불활성화시키지 않는다. 게다가, 트리클로산과 이소프로필메틸페놀은 구강용 조성물이 안정한 방법으로 덱스트라나제와 뮤타나제를 보유하도록 허용한다. 더욱이, 트리클로산과 이소프로필메틸페놀은 치구의 형성을 억제하는데 있어서 덱스트라나제 및 뮤타나제와 협력한다. 즉, 덱스트라나제 및 뮤타나제와 조합하여 트리클로산 및/또는 이소프로필메틸페놀와 사용은 90% 이상의 놀랍게 높은치구형성억제율을 달성하나, 덱스트라나제와 뮤타나제의 조합사용은 약 60% 의 치구형성억제율을 제공하고 트리클로산 또는 이소프로필메틸페놀의 단독사용은 약 40 내지 50%의 치구형성억제율을 제공한다.

본 발명은 실시에서, 트리클로산 및/또는 이소프로필메틸페놀은 일반적으로 전체구강용 조성물의 0 내지 약 1%, 바람직하게는 0.01 내지 1%, 더 바람직하게는 0.02 내지 0.5 중량% 의 양으로 배합된다. 0.01% 미만의 트리클로산 및/또는 이소프로필메틸페놀은 살균제 목적에 덜 효과적인 반면, 1% 이상은 조성물의 맛에 불리하게 영향을 미칠 것이다.

상기한 성분들에다가, 알킬로일사르코시네이트의 수용성염은 치구형성을 억제하는 효과를 더 향상시키기 때문에 본 발명의 구강용 조성물에 배합되는 것이 바람직하다.

예들은 라우로일사르코신산나트륨과 팔미토일사르코신산나트륨이다. 알킬로일사르코시네이트의 수용성염은 일반적으로 전체구강용 조성물의 0 내지 약 1%, 바람직하게는 0.1 내지 1%, 더 바람직하게는 0.2 내지 0.5중량% 의 양으로 배합된다.

또한, 바람직하게는, 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘염, 염화벤잘코늄, 및 염화벤즈에토늄으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 한가지 양이온성 살균제가 조성물이 액체인 구강용 조성물에 배합된다.

양이온성 살균제는 종래에 구강용 살균제로서 사용되었다. 양이온성 살균제의 분자들은 전기적으로 양으로 하전되기 때문에, 그것들은 음으로 하전되어 있는 구강내 치아의 단단한 조직에 결합된다. 그러면 양이온성 살균제는 살균제성분이장기간에 걸쳐 서서히 방출되는 점에서 구강내 보유력이 양호하다 ("Ushoku(충치) 1", page 117 및 "Ushoku 2", page 249, Gakken Publishing K.K. 참조). 그러나, 액체구강용 조성물에 양이온성 살균제를 단독으로 배합하는 것은 배합되는 살균제의 양이 일정수준으로 제한되기 때문에 부분적으로 치구의 형성을 억제하는데 충분히 효과적이지 않다.

아주 예상외로, 본 발명자들은 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 액체구강용 조성물에 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘염, 염화벤잘코늄, 및 염화벤즈에토늄으로 구성되는 군으로부터 선택된 양이온성 살균제를 배합함으로써, 조성물은 치구형성을 억제하는 효과에 있어서 향상됨을 발견하였다.

양이온성 살균제로 대표되는 바와 같은 이온성화합물은 효소를 불활성화하는 경향이 있으며 액체구강용 조성물에서 특히 심각한 영향이 있는 것으로 본 분야에서는 생각되고 있다. 사실상, 브롬화도데실트리메틸암모늄 및 염화데칼리늄과 같은 많은 양이온성 살균제가 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 액체구강용 조성들에 혼합될때 뒤에 실험에서 증명되는 바와 같이 덱스트라나제와 뮤타나제중 적어도 어느 한가지를 불활성화하도록 작용한다. 그럼에도 불구하고, 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘염, 염화벤잘코늄 또는 염화벤즈에토늄이 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 액체구강용조성물에 배합될때, 덱스트라나제와 뮤타나제를 불활성화하지 않으며 따라서 효소를 둘다 그리고 양이온성 살균제를 장기간에 걸쳐 액체구강용 조성물에서 안정하게 유지시킨다. 덱스트라나제 및 뮤타나제의 양이온성 살균제와의 조합사용은 치구형성을 억제하는 두드러진 효과를 갖는다. 특히 염화세틸피리디늄과 염화벤즈에토늄의 혼합물의 사용은 덱스트라나제와 뮤타나제의 조합사용에 의해 제공된 약 60% 의 치구형성억제율과 염화세틸피리디늄 또는 염화벤즈에토늄의 단독사용에 의해 제공된 약 40 내지 50%의 치구형성억제율과 반대로 90% 이상의 놀랍게도 높은 치구형성억제율을 달성한다.

본 발명의 실시에서, 양이온성 살균제는 일반적으로 전체구강용 조성물의 0 내지 약 0.2%, 바람직하게는 0.005 내지 0.2%, 더 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량% 의 양으로 혼합된다. 0.005% 미만의 살균제는 살균제 목적에 덜 효과적일 것이며 0.2% 이상은 조성물이 자극적이고 강렬하거나 냄새를 나쁘게 할 것이다.

본 발명의 구강용 조성들은 치약, 전형적으로 크림치약, 양치질약, 츄잉검, 및 정제의 형태를 취한다. 이점에 있어서, 구강용 조성물은 조성물의 특정형태에 따라 어떤 적합한 첨가제도 그 안에 배합될 수 있다. 여러가지 기제 및 기타 약제들도 구강용 조성물에 배합될 수 있다.

예를 들면 치약의 경우에, 연마제, 결합체, 보습제, 계면활성제, 감미제, 보존제 및 착색제를 포함하여 다른 성분들이 배합될 수도 있다.

연마제의 예들은 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 2 염기성인산칼슘 2 수화물 및 무수물, 실리카연마제, 탄산칼슘, 피로인산칼슘, 규산알루미늄, 불용성메타인산나트륨, 3 차인산마그네슘, 황산칼슘, 및 합성수지를 단독으로 또는 혼합물로 포함한다. 연마제는 일반적으로 전체조성물의 혼합물로 포함한다. 연마제는 일반적으로 전체조성물의 약 10 내지 90중량%, 전형적으로 크림치약의 10 내지 60%의 양으로 혼합된다. 본 발명에서, 주연마제로서 실리카연마제를 사용하는 것이 바람직한데뮤타나제와 플루오르화합물의 효과가 더 향상되기 때문이다. 실리카연마제와 예들은 침전된 실리카, 실리카겔, 알루미노실리케이트, 및 지르코노실리케이트를 포함한다. 약 1 내지 30㎛ 의 입도를 갖는 연마제가 치약의 사용시 느낌의 점에서 바람직하다.

결합제의 예들은 카라기난, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 알긴산나트륨과 같은 알긴산의 알칼리금속염, 검, 폴리비닐알코올, 및 비검(beegum)을 포함한다. 결합제는 일반적으로 전체조성물의 약 0.3 내지 5 중량%의 양으로 배합된다. 보습제의 얘들은 소르비톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 크실리톨, 말티톨, 및 락티톨을 포함한다. 보습제는 일반적으로 전체조성물의 약 10 내지 70중량% 의 양으로 혼합된다.

계면활성제의 예들은 상기 언급한 음이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함한다.

원한다면, 스테아릴모노글리세리드, 수크로스지방산에스테르, 락토스지방산에스테르, 락티톨지방산에스테르, 말티톨지방산에스테르, 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스테아레이트와 같은 다른 비이온성 계면활성제 뿐만 아니라 베타인 및 아미노산 형태를 포함하는 양쪽성 계면활성제를 배합할 수도 있다. 계면활성제는 일반적으로 전체조성물의 0 내지 7%, 바람직하게는 0.5 내지 7 중량% 의 양으로 배합된다.

감미제와 예들은 사카린나트륨, 스테비오시드, 네오헤스페리딜 디히드로칼콘, 타우마틴, 글리시리진, 및 페릴라르틴을 포함한다. 예가 되는 보존제는 p-히드록시벤조에이트 및 벤조산나트륨이다.

본 발명에 따르는 치약조성물, 전형적으로 크림치약은 상기한 성분들을 물과 반죽함으로써 제조될 수 있다. 결과된 크림치약은 적합한 용기, 예를 들면, 알루미늄 튜브, 플라스틱 필름이 각 표면에 적층된 알루미늄박으로 만든 적층튜브, 및 플라스틱 튜브와 같은 관형용기, 병, 및 에어로졸 용기에 함유된다.

본 발명의 구강용 조성물이 양치질약인 경우에, 예를 들면 보습제, 감미제, pH 조절제, 보존제 및 용매를 포함하는 다른 성분들이 혼합될 수도 있다.

보습제의 예들은 소르비톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌글리콜, 크실리톨, 말티톨, 및 락티톨을 포함한다. 감미제의 예들은 스테비오시드, 스테비아(stevia) 추출물, 레바우디오시드, 네오헤스페리딜 디히드로칼콘, 아세술팜, 타우마틴, 글리시리진, 글리시리진 모노글루코시드, 헤르난둘신, 페릴라르틴, 사카린, 및 사카린나트륨을 포함한다.

pH 조절제의 예들은 시트르산, 인산, 말산, 및 아세트산과 같은 유기산을 포함한다. 메틸파라벤은 전형적인 보존제이다. 용매는 에탄올 및 물을 포함한다. 어떤 다른 적합한 성분들도 원한다면 혼합될 수 있다.

츄잉검 및 정제의 경우에, 거기에 사용된 종래의 성분들이 종래와 같은 양으로 혼합될 수도 있으며 제조를 위해 종래의 기술이 사용될 수도 있다.

이제까지, 뮤타나제와 플루오르화합물로 이루어지며, 아네톨, 카르본, 시네올, 살리실산메틸, 유제놀, 부티르산에틸 및 신남알데히드로부터 선택된 적어도 한가지 향료성분과 1-멘톨의 1:9 내지 8:2 의 중량비의 혼합물을 더 배합하여 뮤타나제와 플루오르화합물이 상승적 방법으로 그것들의 충치예방효과를 발휘하도록 한 구강용 조성물을 기술하였다.

실시예

본 발명의 실시예를 이하에 예시로써 제공하며 결코 제한하는 것은 아니다.

실험을 먼저 기술한다. 다음의 실험 및 실시예들에서 "향료"는 아네톨, 카르본, 시네올, 살리실산메틸, 유제놀, 부티르산에틸, 신남알데히드 및 1-멘톨을 포함하지 않는다.

실험 1

뮤타나제와 플루오르화합물의 단독으로 또는 조합하여 사용했을때의 충치예방효과를 조사하기 위해 동물실험을 행하였다.

여기서 사용된 충치모델은 10마리의 3주생 수컷 골든햄스터로 각각 구성되는 몇개의 군을 포함하였다. 햄스터를 스트렙토마이신 내성의 충치를 일으키는 박테리아인 Streptococcus mutans의 균주 10449 에 감염시켰다. BHI 배지(BBL제) 4㎖에 균주의 하나의 백금루프를 심고 36℃에서 20시간동안 혐기성조건하에 배양하고 0.1㎖의 배양액을 각 햄스터의 입에 방울방울 넣음으로써 감염을 행하고 이 과정을 3 일 반복하였다. 햄스터에 박테리아와 고정을 0.1% 스트렙토마이신을 함유하는 MS 한천배지(Difeo제) 를 사용하여 확인하였다.

박테리아의 고정을 확인한후, 표 1에 나타낸 약제 각각을 5 주에 걸쳐 햄스터에 투여하였다. 각 약제를 표 1에 나타낸 양으로 다음의 조제의 치약조성물에 혼합하였는데, 이것을 실온에서 1주동안 방치해둔 다음 3배 부피의 물로 추출하였다.이 약제 추출된 액체를 사용하였다. 약제를 투여하는 기술은 0.1㎖의 추출된 액체를 햄스터의 입과 좌우 협낭 각각에 총 0.3㎖를 적가투여하고 이 적가투여를 1일 2회 반복하였다. 대조군에 대해서는 여과된 이온교환수를 같은 방법으로 적가투여하였다.

치약조성물

실험기간동안 공급된 먹이와 물은 충치유발 분말먹이 Diet 2000 (Nihon Crea K.K 제) 와 0.2 ㎛ 의 기공도를 갖는 막괼터를 통해 여과한 이온교환수이었다.

햄스터를 Kyese 법 (J. Dent. Res. Vol. 23, 1944)에 따라 충치를 조사하였다.

충치억제율은 다음식에 따라 계산하였다.

충치억제율 (%) = [ 1 - (약제투여된 군의 충치점수) / (대조군의 충치점수)] × 100

각각의 약제의 충치억제율을 표 1에 보고하였다.

표 1

표 1에서 보는 바와 같이, 단독으로 사용된 뮤타나제는 42%의 충치억제율을 제공하였다. 플루오르화합물중에서, 플루오르화나트륨이 가장 충치를 억제하였고 30%의 충치억제율을 제공하였다. 그것들을 조합하여 사용했을때 (실험 No. 14), 예상과 반대로 합한 효과가 이루어지지 않았고 충치억제율은 뮤타나제의 단독사용에 의해 달성된 것보다 더 낮았다. 뮤타나제의 효소학적 활성은 플루오르화합물에서의 플루오르원자에 의해 소멸되었음이 발견되었다.

실험 2

뮤타나제의 보유력에 대해 플루오르화나트륨, 여러가지 향료성분들, 및 1-멘톨의 영향을 조사하기 위한 실험을 행하였다.

뮤타나제를 표 2에 나타낸 치약조성물의 각각에 첨가하고 이것을 37℃에서 1 주간 유지시켰다. 뮤타나제를 3 배 부피의 물로 치약조성물로부터 추출하였다. 뮤타나제 추출된 액체를 뮤타나제 활성을 측정하여 치약조성물들간의 뮤타나제의 잔류활성을 비교하였다. 뮤타나제의 잔류활성을 다음의 평가기준에 따라 등급지었다.

+++ : 80% ≤ 잔류활성

++ : 50% ≤ 잔류활성 < 80%

+ : 30% ≤ 잔류활성 < 50%

- : 잔류활성 < 30%

실험의 시작으로부터 1 주후의 뮤타나제의 잔류활성을 또한 표 2에 보고하였다.

뮤타나제의 역가는 다음과 같이 측정되었다. 각 뮤타나제 추출된 액체를 1.0% 뮤탄용액에 첨가하고 이것을 반응을 위해 35℃에서 10분간 유지시켰다. 이와 같이하여 생성된 환원당의 양을 Somogyi-Nelson법에 의해 측정하였다. 뮤타나제 1단위는 분당 글루코스 1 ㎍ 에 해당하는 유리환원당을 생성한 효소의 양이었다. 여기서 사용된 뮤탄은 덱스트라나제가 Streptococcus mutans의 균주 6715에 의해 생성된 불용성 글루칸 (α-1,3 및 α-1,6 결합) 에 작용하도록 함으로써 얻은 수-불용성 백색분말이었다.

표 2

표 2에서 보는 바와 같이, 단독으로 사용했을때의 1-멘톨은 뮤타나제의 활성저하를 억제하기 위해 효과적이지 않았으나 적당한 비율로 특정 향료성분들과 조합하여 사용했을때만 효과적이었다. 1-멘톨의 아네톨과의 조합은 뮤타나제의 활성저하를 억제하는데 가장 효과적이었다.

실험 3

뮤타나제의 활성에 대해 플루오르화합물과 아네톨과 1-멘톨의 영향을 조사하기 위한 실험을 행하였다.

뮤타나제와 플루오르화합물을 함유하는 다음의 조제의 치약조성물에서 (표 3에서 나타냄), 표 3에 나타낸 혼합비의 아네톨과 1-맨톨의 혼합물을 전체조성물의 1.0 중량% 의 양으로 배합하였다.

치약조성물

치약조성물을 1 주동안 37℃에서 유지시켰다. 그후, 치약조성물내 뮤타나제의 잔류활성을 실험 2에서와 같은 방법으로 측정하였다. 뮤타나제의 잔류활성을 다음 평가기준에 따라 등급지었다.

○ : 70% ≤ 잔류활성

△ : 30% ≤ 잔류활성 < 70%

× : 잔류활성 < 30%

실험의 시작으로부터 1주후 뮤타나제의 잔류활성을 표 3에 보고한다.

표 3

표 3에서 보는 바와 같이, 적당한 비율로 아네톨의 1-멘톨과의 조합사용은 플루오르화합물에 의한 뮤타나제의 활성저하를 억제하는데 효과적이었다. 그러나 플루오르화 주석의 경우에 어떤 비율의 아네톨과 1-멘톨의 조합사용은 뮤타나제의 활성저하를 억제하지 못하였다. 아네톨 대 1-멘톨의 적당한 혼합비는 1:9 내지 8:2 중량비의 범위이다.

실험 4

아네톨과 1-멘톨을 뮤타나제와 플루오르화합물을 함유하는 치약조성물에 혼합했을때 달성된 충치억제효과를 조사하기 위한 동물실험을 행하였다.

여러가지 약제의 충치억제율을 실험 1에서와 같은 방법으로 구하되 치약조성물을 다음의 조제로 바꾸었고 치약조성물내 활성성분들을 표 4에 보고된 바와 같이 바꾸고 약제물 표 4에 나타낸 약제투여 스케줄에 따라 박테리아고정의 확인후 9 주에 걸쳐 투여하였다.

치약조성물

각각의 약제의 충치억제율을 표 4에 보고하였다.

표 4

약제투여 스케줄:

A : 충치형성억제실험군; S. mutans 균주 10449 로 감염-그로부터 35일째까지 약제투여-해부학적 검사.

B : 충치파급억제실험군; S. mutans 균주 10449로 감염- 35일째부터 63일째까지 약제투여-해부학적 검사.

C : 대조군 Ⅰ; S. muttans 균주 10449 로 감염- 35일째 해부학적 검사.

D : 대조군 Ⅱ; S. mutans 균주 10449로 감염- 63일째 해부학적 검사.

표 4에서 보는 바와 같이, 뮤타나제 단독 및 뮤타나제와 플루오르화나트륨을 합한 시스템은 충치억제에 덜 효과적이었다. 뮤타나제와 플루오르화나트륨을 합한 시스템에 아네톨과 1-멘톨의 첨가는 충치의 형성과 파급을 둘다 억제하는데 효과적이었다.

카르본의 1-멘톨과의 조합과 부티르산에틸의 1-멘톨과의 조합으로부터 같은 결과들을 얻었다.

실험 5

이 실험은 덱스트라나제와 뮤타나제의 활성에 대한 비이온성 계면활성제의 영향을 조사하기 위한 것이었다. 덱스트라나제와 뮤타나제를 다음 조제의 치약조성물에 첨가하고 이것을 40℃에서 7 일간 유지시켰다. 3 배 부피의 물로 조성물로부터 효소를 추출하였다. 효소추출물을 효소활성을 측정하여 여러 치약조성물들간에 덱스트라나제와 뮤타나제의 잔류활성을 비교하였다.

치약조성물

덱스트라나제의 역가를 다음과 같이 측정하였다. 각 추출된 액체를 1% 덱스트란 용액에 첨가하고 이것을 반응을 위해 35℃에서 10분간 유지시켰다. 이와 같이 하여 생성된 환원당의 양을 Somogyi-Nelson법에 의해 측정하엿다. 덱스트라나제 1단위는 분당 글루코스 1 ㎍ 에 해당하는 유리환원당을 생성한 효소의 양이었다.

뮤타나제의 역가는 다음과 같이 측정하였다. 각 뮤타나제 추출된 액체를 1.0% 뮤탄용액에 첨가하고 이것을 반응을 위해 35℃에서 10분간 유지시켰다. 이와 같이하여 생성된 환원당의 양을 Somogyi-Nelson법에 의해 측정하였다. 뮤타나제 1단위는 분당글루코스 1 ㎍ 에 해당하는 유리환원당을 생성한 효소의 양이었다. 여기서 사용된 뮤탄은 덱스트라나제가 Streptococcus mutans의 균주 6715에 의해 생성된 불용성 글루칸 (α-1,3 및 α-1,6 결합) 에 작용하도록 함으로써 얻은 수-불용성 백색분말이었다.

실험의 시작으로부터 1주후 덱스트라나제와 뮤타나제의 잔류활성을 표 5에 보고하였다.

잔류활성은 다음의 평가기준에 따라 등급지었다.

○ : 80% ≤ 잔류활성

△ : 50% ≤ 잔류활성 < 80%

× : 잔류활성 < 50%

표 5

덱스트라나제와 뮤타나제가 조합된 시스템에 대한 여러가지 비이온성 개면활성제들의 영향을 나타내는 표 5에서 보는 바와 같이, 비이온성 계면활성제가 첨가되지 않은 대조샘플은 음이온성 계면활성제인 라우릴황산나트륨의 영향하에 효소들이 활성을 잃는다는 것을 나타낸다. 비이온성 계면활성제의 첨가는 대조샘플보다 효소의 잔류활성을 다소 개선시킨다.

유형에 따라서, 어떤 비이온성 계면활성제는 효소들중 어느 한가지를 안정화시키는데 효과적이나, 다른 효소를 안정화시키는데는 거와 효과적이 아니다. 특정 비이온성 계면활성제, 즉, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 지방산 디에탄올, 및 폴리옥시에틸렌- 경화피마자유를 함유하는 치약조성물에서 두 효소, 텍스트라나제와 뮤타나제는 잘 보유된다. 즉, 효소들이 크게 안정적으로 남아 있다.

실험 6

이 실험은 덱스트라나제와 뮤타나제 뿐만 아니라 효소를 안정화시키기 위해효과적인 것으로 실험 5에서 생각되었던 비이온성 계면활성제를 혼합한 여러가지 구강용 조성물의 사용시 느낌을 조사하기 위한 것이다. 크림치약 샘플을 표 6에 나타낸 조제에 따라 적합만 성분들을 혼합 및 분쇄함으로써 제조하였다. 그것들을 구강내 점막에의 자극에 대해 조사하였다. 등급평가기준은 다음과 같다.

◎ : 매우 유쾌

○ : 보통 유쾌

× : 자극적

크림치약 샘플의 사용시 느낌의 평가결과를 표 6에 보고하였다.

표 6

표 6에서 보는 바와 같이, 지방산 디에탄올아미드중에서, 카프릴산(C₈지방산) 디에탄올아미드와 카프르산(C₁₀지방산) 디에탄올아미드를 함유하는 크림치약샘플 Nos. 66 과 67은 구강내 점막에 자극적이었다. 즉, 뮤타나제와 조합된 덱스트라나제를 갖는 구강용 조성물에 C₈또는 C₁₀지방산 디에탄올아미드의 첨가는 조성물의 사용시 느낌에 불리하게 영향을 준다.

반대로, 특정 비이온성 계면활성제들은 뮤타나제와 조합된 덱스트라나제를 갖는 구강용조성물에 첨가했을때, 조성물이 구강점막애 자극적이지 않았다.

따라서 폴리글리세린 지방산에스테르 (특히 데카글리세린 지방산에스테르), 지방산(C₁₂, C₁₄또는 C₁₆지방산) 디에탄올아미드, 및 폴리옥시에틸렌- 경화피마자유로부터 선택된 특정 비이온성 계면활성제를 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 구강조성물에 혼합할때, 조성물은 사용시 유쾌한 감을 제공하면서 효소는 크게 안정하게 남아 있음이 확인되었다.

실험 7

이 실험은 덱스트라나제와 뮤타나제의 활성에 대한 페놀계 화합물의 영향을 조사하기 위한 것이다. 다음 조제의 치약조성물에서, 덱스트라나제와 뮤타나제는 표 7에 나타낸 것과 같은 살균제로서의 페놀계 화합물과 함께 혼합하였다. 조성물을 1 주동안 40℃에서 유지시켰다. 3 배부피의 물로 조성물로부터 효소를 추출하였다. 효소추출된 액체를 여러가지 치약조성물에서의 덱스트라나제와 뮤타나제의 잔류활성을 비교하기 위해 효소학적 활성을 측정하였다.

치약조성물

덱스트라나제의 역가를 다음과 같이 측정하였다. 각 추출된 액체를 1% 덱스트란 용액에 첨가하고 이것을 반응을 위해 35℃에서 10분간 유지시켰다. 이와 같이 하여 생성된 환원당의 양을 Somogyi-Nelson법에 의해 측정하였다. 덱스트라나제 1단위는 분당 글루코스 1 ㎍ 에 해당하는 유리환원당을 생성한 효소의 양이었다.

뮤타나제의 역가는 다음과 같이 측정하였다. 각 뮤타나제 추출된 액체를 1.0% 뮤탄용액에 첨가하고 이것을 반응을 위해 35℃에서 10분간 유지시켰다. 이와 같이 하여 생성된 환원당의 양을 Somogyi-Nelson법에 의해 측정하였다. 뮤타나제 1 단위는 분당글루코스 1 ㎍ 에 해당하는 유리환원당을 생성한 효소의 양이었다. 여기서 사용된 뮤탄은 덱스트라나제가 Streptococcus mutans의 균주 6715에 의해 생성된 불용성 글루칸 (α-1,3 및 α-1,6 결합)에 작용하도록 함으로써 얻은 수-불용성 백색분말이었다.

실험의 시작으로부터 1 주후 덱스트라나제와 뮤타나제의 잔류활성을 표 7에 보고하였다. 잔류활성은 다음의 평가기준에 따라 등급지었다.

○ : 80% ≤ 잔류활성

△ : 50% ≤ 잔류활성 < 80%

× : 잔류활성 < 50%

표 7

덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 시스템의 안정성에 대한 페놀계 화합물의 영향을 나타내는 표 7에서 보는 바와 같이, 본 발명의 바람직한 범위내에 드는 살균제인 이소프로필메틸페놀과 트리클로산을 함유하는 치약조성물에서 덱스트라나제와 뮤타나제는 둘다 효소학적 활성의 저하를 경험하지 않는다. 히노키티올, 카르바클롤, 클로르옥시레놀, 클로로티몰 및 트리클로로카바닐리드와 같은 다른 페놀계 화합물을 함유하는 치약조성물에서, 덱스트라나제와 뮤타나제중 한가지 또는 그 둘다 효소학적 활성을 잃는다.

실험 8

이 실험은 본 발명의 바람직한 범위내의 특정페놀계 화합물들이 어떻게 덱스트라나제와 뮤타나제에 의한 치구형성을 억제하는 효과에 도움을 주는지를 조사하기 위한 것이다. 덱스트라나제, 뮤타나제 및 페놀계 화합물을 함유하는 표 8에 나타낸 조제의 치약조성물을 40℃에서 1주동안 유지시켰다. 3배 부피의 물로 조성물로부터 효소를 추출하였다. 효소추출된 액체를 치구의 형성을 제어하는 능력에 대해 조사하였다.

치약조성물의 치구형성 억제능력은 다음과 같이 결정하였다. 시험관련 4㎖의 1% 수크로스 첨가된 뇌심장주입배지, 0.1㎖의 추출된 액체,및 0.05㎖의 앞서 혐기적으로 배양된 Streptococcus mutans 균주 액체를 넣었다. 시험관을 혐기성 조건에서 경사배양을 위해 수평에 대해 30°기울였다. 18시간후, 시험관의 내벽에 침착된 세포의 양(XS)을 측정하였다. 대조표준으로서, 추출된 액체가 첨가되지 않은 배지를 사용하여 같은 실험을 수행하였다. 침착된 세포의 양(XO)을 측정하였다, 치구형성 억제율은 다음식에 따라 계산되었다.

치구형성 억제율 (%) = [ (XO - XS) / XO ] × 100

여러가지 치약조성물들의 치구형성 억제율을 표 8에 보고하였다.

표 8

표 8로부터 덱스트라나제, 뮤타나제, 이소프로필메틸페놀 및 트리클로산이 단독으로 배합되거나 또는 덱스트라나제와 뮤타나제의 혼합물이 배합되는 치약조성물 (Nos. 85-89) 과 비교하여 이소프로필메틸페놀 또는 트리클로산이 덱스트라나제와 뮤타나제의 혼합물과 함깨 혼합되는 치약조성물 (Nos, 81-84) 은 치구형성을 억제하는데 효과적이며 90% 이상의 치구형성 억제율을 제공함이 분명하다. 라우로일사르코신산나트륨이 본 발명의 바람직한 범위내의 치약조성물에 더 첨가되는 경우 (No. 81 및 83), 치구형성 억제효과는 더 향상된다.

실험 9

이 실험은 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 시스템에서 페놀계 화합물의 유효농도를 조사하기 위한 것이다, 표 9에 나타낸 조제와 치약조성물들을 실험 8의 치구형성 억제능력 평가시험을 받게 하였다.

여러가지 치약조성물의 치구형성 억제율을 표 9에 보고하였다.

표 9

표 9로부터, 이소프로필메틸페놀 또는 트리클로산이 단독으로 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 치약조성물에 첨가될때, 단독으로 사용된 페놀계 화합물은 폐놀제 화합물의 농도가 전체조성물을 기준으로 0.01중량% 이상인 한 치구의 형성을 억제하는데 효과적임이 분명하다. 치구의 형성을 억제하는 효과는 페놀계 화합물의 농도가 0.02중량% 이상일때 두드러진다.

실험 10

이 실험은 덱스트라나제와 뮤타나제의 활성에 대한 여러가지 양이온성 살균제의 영향을 조사하기 위한 것이다. 배합된 덱스트라나제, 뮤타나제 및 양이온성 살균제를 갖는 액체조성물을 표 10 에 나타낸 양으로 성분들을 배합함으로써 제조하고 40℃에서 1 주동안 유지시켰다. 조성물로부터 물로 효소를 추출하였다. 효소추출된 액체를 덱스트라나제와 뮤타나제의 잔류활성에 대해 조사하였다.

덱스트라나제의 역가를 다음과 같이 측정하였다. 각 추출된 액체를 1% 덱스트란 용액에 첨가하고 이것을 반응을 위해 35℃에서 10분간 유지시켰다. 이와 같이 하여 생성된 환원당의 양을 Somogyi-Nelson법에 의해 측정하였다. 덱스트라나제 1단위는 분당 글루코스 1 ㎍ 에 해당하는 유리환원당을 생성한 효소의 양이었다.

뮤타나제의 역가는 다음과 같이 측정하였다. 각 뮤타나제 추출된 액체를 1.0% 뮤탄용액 (뮤탄은 Streptococcus mutans 균주로부터 생성되었음) 에 첨가하고 이것을 반응을 위해 35℃에서 10분간 유지시켰다. 이와 같이 하여 생성된 환원당의 양을 Somogyi-Nelson법에 의해 측정하였다. 뮤타나제 1 단위는 분당글루코스 1 ㎍ 에 해당하는 유리환원당을 생성한 효소의 양이었다.

실험의 시작으로부터 1 주후 덱스트라나제와 뮤타나제의 잔류활성을 표 10 에 보고하였다. 잔류활성은 다음의 평가기준에 따라 등급지었다.

○ : 80% ≤ 잔류활성

△ : 50% ≤ 잔류활성 < 80%

× : 잔류활성 < 50%

표 10

표 10 에서 보는 바와 같이, 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘 글루코네이트,염화벤잘코늄 및 염화벤즈에토늄으로부터 선택된 특정 양이온성 살균제와 함께 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 액체조성물 (Nos. 101-104) 은 덱스트라나제와 뮤타나제의 효소학적활성의 저하를 경험하지 않는다. 반대로, 브롬화도데실브리메틸암모늄, 브롬화테트라데실트리메틸암모늄, 염화데칼리늄 및 염화도미펜과 같은 또다른 양이온성 살균제와 함께 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 액체조성들 (Nos. 105-109) 에서는 덱스트라나제 및/또는 뮤타나제가 효소학적 활성을 잃는다.

실험 11

이 실험은 본 발명의 바람직한 범위내의 특정 양이온성 살균제가 어떻게 덱스트라나제와 뮤타나제에 의한 치구형성을 억제하는 효과에 도움을 주는지를 조사하기 위한 것이었다. 표 11 에 나타낸 조제에 따라 덱스트라나제, 뮤타나제, 양이온신 살균제, 및 기타성분들을 혼합함으로써 액체조성물을 제조하고 40℃에서 1 주동안 유지시켰다. 조성물로부터 물로 효소를 추출하였다. 효소추출된 액체를 치구의 형성을 제어하는 능력에 대해 조사하였다.

치약조성물의 치구형성 억제능력은 다음과 같이 결정하였다. 시험관에 4㎖의 1% 수크로스 첨가된 뇌심장주입배지, 0.1㎖의 추출된 액체, 및 0.05㎖와 앞서 혐기적으로 배양된 Streptococcus mutans 균주 액체를 넣었다. 시험관을 혐기성 조건에서 경사배양을 위해 수평에 대해 30°기울였다. 18시간후, 시험관의 내벽에 침착된 세포의 양(XS)을 측정하였다. 대조표준으로서, 추출된 액체가 첨가되지 않은 배지를 사용하여 같은 실험을 수행하였다. 침착된 세포의 양(XO)을 측정하였다. 치구형성 억제율은 다음식에 따라 계산되었다.

치구형성 억제률 (%) = [ (XO - XS) / XO ] × 100

여러가지 치약조성물들의 치구형성 억제율을 표 11에 보고하였다.

표 11

표 11로부터 특정살균제와 함께 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 액체조성물(Nos. 1101-1104)은 덱스트라나제 및/또는 뮤타나제 또는 특정살균제 단독을 함유하는 액체조성물 (Nos. 1105-1111) 보다 치구형성을 억제하는데 더 효과적임이 분명하다. 특히 염화세틸피리디늄 또는 염화벤즈에토늄을 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 시스템에 첨가할때 (Nos. 1101 및 1104), 90%보다 높은 치구형성 억제율로 증명되는 바와같이 치구형성을 억제하는 두드러진 효과를 발휘한다.

실험 12

이 실험은 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 시스템에서 살균제의 유효농도를 조사하기 위한 것이다. 표 12에 나타낸 조제의 액체조성물들을 실험 11 의 치구형성 억제능력 평가시험을 받게 하였다.

여러가지 치약조성물들의 치구형성 억제율을 표 12에 보고하였다.

표 12

표 12로부터 덱스트라나제와 뮤타나제를 둘다 함유하는 액체조성물에 염화세틸피리디늄 또는 염화벤즈에토늄이 단독으로 첨가될때, 단독으로 사용된 살균제는 살균제의 농도가 전체 조성물을 기준으로 0.005중량% 이상인 한 (Nos. 1201-1208) 치구의 형성을 제어하기 위해 효과적임이 분명하다. 치구의 형성을 제어하는 효과는 살균제의 농도가 0.01 중량% 이상일때 두드러진다 (Nos. 1201-1204 및 1206-1208).

클로로헥시딘글루코네이트 또는 염화벤잘코늄이 사용되었을때도 상기와 같은 경향이 관찰되었다.

다음의 실시예들에서, 모든 퍼센트는 중량에 의한 것이다. 덱스트라나제와 뮤타나제의 함량은 조성물 그램당의 단위로 표현된다.

실시예 1: 크림치약

실시예 2: 크림치약

실시예 3: 크림치약

실시예 4: 크림치약

실시예 5: 크림치약

실시예 6: 크림치약

실시예 7: 크림치약

실시예 8: 크림치약

실시예 9: 크림치약

실시예 10: 액체치약

실시예 11: 양치질약

실시예 12: 양치질약

실시예 13: 정제

실시예 13: 츄잉검

모든 이들 구강용 조성물에서, 뮤타나제와 플루오르화합물은 안정하게 남아 있었다.

Claims (8)

1. 구강용 조성물 1g당 10 내지 10,000단위의 양의 뮤타나제, 구강용 조성물의 0.05 내지 1.5중량%의 양의 플루오르화합물, 그리고 아네톨, 카르본, 시네올, 살리실산 메틸, 유제놀, 부티르산 에틸 및 신남 알데히드로부터 선택된 적어도 하나의 향료성분과 ℓ 멘톨의 1:9 내지 8:2 중량비의 배합물로 이루어지는 구강용 조성물로서, 조합된 향료성분과 ℓ 멘톨의 양은 상기 구강용 조성물의 0.1 내지 5중량%인 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 플루오르화합물은 플루오르화나트륨 및/또는 모노플루오르인산나트륨인 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 덱스트라나제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.
4. 제 3 항에 있어서 음이온성 계면활성제와, 폴리글리세린지방산 에스테르, 지방산부분이 12 내지 16개 탄소원자를 갖는 지방산 디에탄올아미드, 및 폴리옥시에틸렌 경화피마자유로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 한가지 비이온성 계면활성제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.
5. 제 3 항에 있어서, 살균제로서 트리클로산 및/또는 이소프로필메틸페놀을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 알킬로일사르코시네이트의 수용성염을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.
7. 제 3 항에 있어서, 덱스트라나제, 뮤타나제, 그리고 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘염, 염화벤젤코늄, 및 염화벤즈에토늄으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 한가지 양이온성 살균제를 함유하는 액체 구강용 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.
8. 제 7 항에 있어서, 양이온성 살균제는 염화세틸피리디늄 또는 염화벤즈에토늄인 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.