KR100311056B1 - 나노캡슐을함유하는약제조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나노캡슐(nanocapsule)로 이루어진 콜로이드 현탁액 형태의 제약조성물 및 이 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 조성물은, 계면활성제가 용해된 상태로 함유되어 있고 직경이 500nm 이하인 다수개의 나노캡슐이 분산되어 있는 상태인 오일을 필수적으로 포함하고 있으며, 상기의 나노캡슐에는 치료적 활성물질, 계면활성제 및 선택적으로 에탄올의 용액 또는 현탁액을 필수로하여 구성된 수성상이 들어있다. 상기 나노캡슐의 벽은 폴리(알킬 2-시아노아크릴레이트)로 형성되는데, 상기 화합물의 알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소원자로 이루어져 있다. 본 발명의 조성물은 폴리펩티드와 폴리삭카라이드의 구강투여용으로 특히 적합하다.

Description

나노캡슐을 함유하는 약제 조성물
본 발명은 신규한 약제 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 치료적 활성물질의 수용액 또는 수성 현탁액을 캡슐화하는 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트) 나노캡슐이 유성상내에 함유된 콜로이드성 현탁액 형태의 경구 투여용 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
약제를 함유하는 수성상을 캡슐화하는 캡슐 형태의 약제 조성물은 이미 공지되어 있다.
예를 들어, 독일특허출원 제 3341001호에는 약제 또는 기타 생물학적 활성물질을 3% 이상 함유하는 내부 수성상 또는 내부 친수성상을 캡슐화하는 평균 직경이 200 내지 900nm인 나노입자 및 나노캡슐이 개시되어 있다. 나노캡슐의 벽은 예를 들어 알킬 2-시아노아크릴레이트와 같은 생분해성 단량체들의 중합반응에 의해 형성된다. 나노캡슐을 제조하기 위해, 약제용액을 함유하는 물 또는 알칼리화된 메탄올과 같은 내부 친수성상과 물과 혼화되지 않는 유기 용매, 예를 들어 클로로포름, 톨루엔 또는 이소옥탄으로 구성되고 계면활성제를 함유하는 외부 소수성상으로 구성된 미리 제조된 에멀션에, 무수 클로로포름 중의 단량체의 용액이 첨가된다. 상기 독일특허출원 제 3341001호의 실시예 1에 있어서, 내부 상은 메틸렌블루의 수용액이고, 외부 유기상은 클로로포름과 톨루엔의 혼합물이며, 생분해성 단량체는 메틸 2-시아노아크릴레이트이다. 중합반응 후, 나노캡슐이 외부 상으로부터 분리되며, 이를 위해, 수득된 나노캡슐은 원심분리된 다음, 충분히 세척되고 동결건조되어, 원하지 않는 모든 유기용매가 제거된다. 이렇게 수득된 분말은 치료적 사용의 관점에서 투여에 적합한 조성물을 제공할 수 있도록 최종적으로 다시 제형화되어야 한다.
일본특허출원 제 61521/85호에는 입자 직경이 1 내지 500㎛이고, 알부민, 덱스트란, 젤라틴 또는 콜라겐과 같은 생체적합성 중합체의 수용액내에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 약제를 함유하는 수성상을 캡슐화하는 마이크로캡슐이 개시되어 있다. 이러한 마이크로캡슐은, 알킬 라디칼의 탄소 원자수가 1개 내지 8개인, 용매에 용해되지 않는 알킬 2-시아노아크릴레이트를, 수성상을 임의로 계면활성제를 함유할 수 있는 물에 난용성인 유기용매에 첨가함으로써 제조한 유중수(water-in-oil) 에멀션에 첨가하면서 교반시킴으로써 제조된다. 알킬 2-시아노아크릴레이트가 2개 상의 사이에 있는 계면에서 중합된 후, 마이크로캡슐이 단리된다. 이를 위해, 예를 들어 석유에테르 또는 n-헥산과 같은 비점이 낮은 탄화수소 용매를 첨가하여 유기 용매 중의 마이크로캡슐의 현탁액을 희석시킨 다음, 막 필터상에서 여과시킨다. 필터의 잔류물은 동일한 용매로 충분히 세척된 다음, 40℃에서 감압하에서 건조되어 모든 미량의 유기용매와 물이 제거된다. 이렇게 하여 수득된 약제 제제는 생체적합성 중합체의 수용액에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 약제를 캡슐화하는 마이크로캡슐 형태로 되어 있다. 이러한 제조물은 주사 투여용이므로, 치료적 사용의 관점에서 다시 제형화되어야 한다. 더욱 구체적으로, 상기 일본특허출원에 제공된 실시예에 있어서, 유기용매는 면실유(cottonseed oil)이고, 생체적합성 중합체는 우혈청 알부민이며, 약제는 항암제이다. 이러한 일본특허출원에는 주사용 용액만이 개시되어 있으며, 경구 투여용으로 적합한 약제 조성물에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
앞서 설명한 방법에 따라 제조된 약제 조성물은 몇 가지 중요한 결점이 있다.
우선, 치료적 활성 물질이 위장관을 통해 만족할 만큼의 흡수가 이루어지도록 하기 위해서는, 상기 물질을 캡슐화하는 캡슐이 가능한 한 작은 것이 바람직한 것으로 널리 공지되어 있다. 그 이유는, 경구 투여용 약제 조성물을 제조하는 데에 있어서 직경이 1㎛ 미만인 입자가 가장 적합하기 때문이다. 그러나, 일본특허출원 제 61521/85호에 개시된 방법으로 제조된 마이크로캡슐은 입자의 직경이 항상 1㎛ 이상, 일반적으로 1 내지 500㎛이다.
두 번째로, 캡슐의 제조에 전형적으로 필요한 유기 용매(이소옥탄, 알칼리화된 메탄올, 클로로포름, 톨루엔 및 석유 에테르)는 자체의 높은 독성으로 인해 약제학적으로 허용되지 않는다. 따라서, 이러한 방식으로 제조된 캡슐은 제조 직후에 투여될 수 없다. 이는, 결과적으로, 치료적으로 부적합한 미량의 용매를 모두 제거하기 위해, 예를 들어, 막 필터상에서의 여과 또는 초원심분리 후의 철저한 정제에의한 캡슐의 분리를 포함하는 까다로운 보충 단계를 필요로 한다. 정제 단계 후, 캡슐은 무난히 투여하기에 적합한 형태로 다시 제형화되어야 한다.
세 번째로, 예를 들어 앞서 설명한 일본특허출원에서와 같은 특정의 경우, 캡슐 제조에는 거대 분자, 예를 들어 우혈청 알부민 또는 덱스트란이 반드시 존재해야 한다. 그러나, 동물에서 기원된 상기 거대분자는 원하지 않는 면역학적 반응을 야기할 수 있고 덱스트란에 의해 야기될 수 있는 과민성 쇼크가 심하고 널리 알려져 있는 점에 유의해야 한다.
경구 투여는 약제의 투여를 위한 바람직한 경로인 반면, 주사는 일반적으로 환자에게 동통을 더 유발시키고 기피의 대상이 되는 것으로 알려져 있으며, 약제학적 활성물질을 캡슐화하는 극미소 캡슐은 특히 비경구적 경로로 투여하기 위한 약제용 담체로서 사용되는 경우 유망한 결과를 나타내었기 때문에, 수성상 중의 치료적 활성물질의 용액 또는 현탁액을 캡슐화하지만, 전술된 공지의 약제 조성물의 결점을 지니지 않는 극미소 캡슐 형태의 경구 투여용 약제 조성물을 제공하는 데에 커다란 관심을 가지게 되었다.
실제로, 주로 펩티드 구조를 가진 약제와 같이 위장에서 분해될 수 있는 약제의 경우, 극미소 캡슐 형태의 이러한 투여 형태가 필요하다.
구체적으로, 극미소 캡슐은 생분해성 물질로 형성되어야 하고, 이 캡슐은 위장관내에서 만족할만한 흡수를 달성하기에 충분한 정도로 크기가 작아야 하며, 이와 동시에 캡슐들은 상당량의 약제학적 활성물질을 포함하고 있어야 한다. 또한, 이러한 조성물이 차후의 단리, 정제 및 재차의 제형화 단계가 필요없이 제조 직후투여하기에 적합하다면, 상기 조성물은 중대한 기술적 단순화와 중대한 장점을 가지게 될 것이다.
본 발명자들은 상기와 같은 모든 목적들을 완전히 충족시키는 나노캡슐 형태의 신규한 약제 조성물을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 계면활성제가 용해되어 있는 오일을 필수 성분으로 하는 유성상과, 유성상에 현탁되어 있는 직경이 500nm 미만인 다수의 나노캡슐을 포함하는 나노캡슐의 콜로이드성 현탁액 형태의 약제 조성물로서, 나노캡슐이 물중의 치료적 활성 물질과 계면활성제의 용액 또는 현탁액을 필수 성분으로 하는 pH 1 내지 7의 수성상을 캡슐화하며, 나노캡슐의 벽이 알킬 라디칼의 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 폴리(알킬 2-시아노아크릴레이트)로 형성되는 약제 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은,
a) 물 중의 치료적 활성물질과 계면활성제의 용액 또는 현탁액을 필수 성분으로 하는 pH 1 내지 7의 수성상을 제조하는 단계;
b) 상기 수성상을 오일 및 이 오일에 용해된 계면활성제를 필수 성분으로 하는 유성상내로 첨가하면서 교반시켜서, 유중수 에멀션을 형성시키는 단계; 및
c) 알킬 라디칼의 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 1종 이상의 알킬 2-시아노아크릴레이트를 그 자체로 용매의 부재하에서 상기 유중수 에멀션에 첨가하면서 교반시키고, 첨가된 알킬 2-시아노아크릴레이트를 중합시키기에 충분한 시간 동안 주위 온도에서 알킬 2-시아노아크릴레이트를 중합시키고, 유성상 중의 직경이 500nm 미만이고 상기 수성상을 캡슐화하는 나노캡슐의 현탁액을 공정 생성물로서 회수하는 단계를 포함하여, 약제 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 유성상은 계면활성제가 용해되어 있는 약제학적으로 허용되는 중성 오일을 필수 성분으로 한다. 상기 오일은 식물성 오일, 광유, 또는 고급 C6내지 C18지방산의 글리세라이드 또는 벤질 벤조에이트와 같은 물에 불용성인 임의의 유성 화합물일 수 있다. 상기 유성 화합물 중에서, 사슬 길이가 본질적으로 탄소수 약 8개 내지 10개인 포화지방산 트리글리세라이드의 혼합물로부터 형성된 중성 오일인 MIGLYOL, 예를 들어 MIGLYOL 812를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 나노캡슐의 중심 공간에 함유되어 있는 수성상은 수용성 또는 비수용성의 치료적 활성 물질의 용액 또는 현탁액을 필수 성분으로 하며, 계면활성제도 함유한다. 또한, 이 수성상은 나노캡슐의 벽을 더욱 견고하게 하는 효과를 가지는 일정량의 에탄올을 함유하는 것이 바람직하다. 수성상에 첨가될 수 있는 에탄올의 양은 수성상 1㎖ 당 100㎕ 내지 1000㎕가 바람직하고, 200㎕ 내지 500㎕가 더욱 바람직하다.
본 발명에 따르면, 수성상의 pH는 약제학적으로 허용되는 산 또는 적합한 완충액에 의해 pH 1 내지 7로 조정해야 하는데, 예를 들어 아세트산 완충액으로 pH 4.3으로 조정해야 한다. pH값이 7을 초과하면, 수득된 캡슐의 직경은 500nm를 초과하고, 심지어 1㎛보다 더 커질 수도 있다.
수성상 대 유성상의 부피비는 바람직하게는 1:100 내지 20:100이고, 더욱 바람직하게는 5:100 내지 15:100이다.
본 발명에 따른 약제 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제는 약제학적으로 허용되는 계면활성제이다. 이러한 계면활성제로는 데옥시콜산(deoxycholic acid) 또는 기타 담즙산염 또는 이들의 유도체와 같은 천연 계면활성제 및 합성 계면활성제가 있다. 합성 계면활성제의 경우, 음이온 유형(예를 들어, 라우릴황산 나트륨 또는 디옥틸술포숙신산 나트륨), 양이온 유형(예를 들어, 4차 암모늄염), 또는 비이온성 유형(예를 들어, 소르비탄 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 예를 들어 Span 80, 또는 산화에틸렌과 프로필렌 글리콜의 혼합 유도체, 예를 들어 Pluronic F68)가 사용될 수 있다.
본 발명자들은, 적합한 시험에 의해, 본 발명에 따른 나노캡슐의 직경이 500nm 미만이지만, 바람직하게는 80nm 보다 커지도록 보장하기 위해 수성상과 유성상내에 계면활성제가 동시에 존재해야 함을 발견하였다.
계면활성제는 내부 수성상 또는 외부 유성상을 구성하는 적합한 액체에 각각 용해된다. 예를 들어 수성상에 있어서, 적합한 계면활성제로는 라우릴황산 나트륨, 디옥틸술포숙신산 나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 산화에틸렌과 프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜의 혼합 유도체가 있으며, 라우릴황산 나트륨이 바람직하다. 유성상에 있어서, 계면활성제로는 소르비탄 지방산 에스테르 또는 담즙산의 가용성 염이 있으며, 소르비탄 모노-올레산염(Span 80) 또는 데옥시콜산이 바람직하다.
수성상중의 계면활성제 농도는 일반적으로 수성상 1 부피 당 계면활성제 0.1중량% 내지 10중량% 이고, 바람직하게는 3중량% 내지 5중량% 이다.
유성상중의 계면활성제 농도는 일반적으로 유성상 1부피 당 계면활성제 0.1중량% 내지 20중량% 이고, 바람직하게는 5중량% 내지 15중량% 이다.
본 발명에 따른 약제 조성물중의 현탁액내의 나노캡슐의 벽은, 직쇄 라디칼이거나 분지쇄 라디칼일 수 있는 알킬 라디칼의 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 1종 이상의 알킬 2-시아노아크릴레이트의 미셀(micellar) 중합반응에 의해 수득된 생분해성 폴리(알킬 2-시아노아크릴레이트)로 형성된다. 본 발명의 가장 적합한 폴리(알킬 2-시아노아크릴레이트)는 n-부틸 2-시아노아크릴레이트와 n-헥실 2-시아노아크릴레이트의 미셀 중합반응에 의해 수득된다. 나노캡슐의 벽이 알킬 2-시아노아크릴레이트의 중합체 또는 공중합체로 이루어질 수 있다고 가정하면, 이러한 알킬 2-시아노아크릴레이트는 단독으로 사용되거나 혼합물 형태로 사용될 수 있다.
알킬 2-시아노아크릴레이트는 임의의 용매없이 중합반응 매질에 그 자체로 첨가될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이러한 중합반응은 일정 기간, 바람직하게 3 내지 8시간 동안 주위 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용되는 약제학적 활성물질은 나노캡슐의 중심 공간에 존재하는 수성상에 함유된다. 수용성인 약물과 물에 난용성인 약물을 포함하는 임의의 약물이 이들 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 신규한 조성물은 예를 들어 칼시토닌, 소마토스타틴 또는 인슐린과 같은 폴리펩티드, 및 헤파린과 같은 다당류를 캡슐화하는데 특히 적합하다. 이들 화합물은 경구 투여 후에 위장관 내에 존재하는 단백질분해효소에 의해 매우 신속하게 분해되는 것으로 잘 알려져있다.
이에 반하여, 동일한 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 조성물은 이러한 동일한 경로에 의해 투여되는 경우, 활성 성분의 캡슐화로 인해 현저한 약제학적 활성을 나타낸다.
앞서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 약제 조성물과 이를 제조하는 방법은 종래 기술에 비해 다음과 같은 현저한 장점을 제공한다 :
- 수득된 나노캡슐의 직경이 500nm 미만, 바람직하게는 80 내지 450 nm이므로, 장 점막을 통한 흡수가 우수하다 ;
- 나노캡슐은 주위 온도 및 4℃ 둘 모두에서 18개월 이상의 기간 동안 우수한 물리적 안정성을 갖는다;
- 나노캡슐 및 약제 조성물의 제조 동안 유기 용매가 전혀 사용되지 않는다는 점에서, 미량의 임의의 치료적으로 부적합한 용매를 제거하기 위해 나노캡슐을 분리 및 정제시키는 작업이 더 이상 필요하지 않다;
- 알부민 또는 덱스트란과 같은 동물로부터 기원되는 거대분자가 존재하지 않는다는 점에서, 원하지 않는 면역반응 (예를 들어, 과민성 쇼크)의 위험이 전혀없다;
- 모든 구성성분(오일, 물, 계면활성제)이 약제학적으로 허용되는 물질로부터 선택되므로, 본 발명의 방법은 무해성이 보장되는 바로 사용가능한 약제 조성물을 형성시킨다. 따라서, 생성된 조성물은 나노캡슐을 사전 단리시키고, 정제하고, 적합한 매질 증에 재분산시킬 필요없이 경구 경로(또는 가능하게는 근내 주사로도)로 바로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 젤라틴 캡슐로 바로 사용될 수 있다;
- 약제 조성물이 간단하고 대규모로 용이하게 전환될 수 있는 방법에 의해 제조된다.
하기의 실시예들은 본 발명을 제한하지 않으면서 단지 예시하기 위하여 제시된다. 실시예 1 내지 5 및 8은 특히, 수성상을 캡슐화하는 나노캡슐의 오일중의 현탁액을 제조하는 방법에 관한 것이고, 실시예 6, 7 및 9 내지 16은 치료적 활성물질을 캡슐화하는 나노캡슐 형태의 약제 조성물을 설명한 것이다.
이렇게 하여 수득된 약제 제제의 물리적 안정성은 수 개월의 저장 후 두 개의 구별되는 상, 즉 수성상 및 유성상의 출현의 부재를 직접 관찰하고, 오일중에 분산된 나노캡슐의 평균 크기를 주기적으로 측정함으로써 결정된다. 나노캡슐의 평균 크기는 코울터 모델(Coulter Model) N4MD 서브미크론 입자 분석장치에 의해 측정된다.
실시예 1
5%(W/V)의 라우릴황산 나트륨을 함유하는 pH 4.3의 수성 아세트산 완충액(완충액 조성: 빙초산 2g, 아세트산 나트륨 2g, 염화나트륨 7.5g, 탈염수 1ℓ까지) 1㎖를 15%(W/V)의 소르비탄 모노-올레산염(Span 80)을 함유하는 MIGLYOL 812(C8내지 C10포화 지방산 트리글리세라이드의 혼합물로 이루어진 중성 오일) 10㎖에 주위 온도에서 서서히 첨가하면서 격렬하게 교반(1200rpm)시켰다. 현탁액을 동일한 조건하에서 15분 동안 교반시킨 후, n-부틸 2-시아노아크릴레이트 100㎕를 첨가하고 단량체의 중합반응을 240분동안 수행하였다. 이렇게 하여, 수성상을 캡슐화하는 평균 직경이 255nm인 나노캡슐의 오일 중의 현탁액을 수득하였다.
이러한 나노캡슐은 상온과 4℃에서 18개월 이상 저장한 후에도 크기의 현저한 변화를 나타내지 않았다.
실시예 2
실시예 1의 방법을 이용하여 나노캡슐을 제조하되, 수성 아세트산 완충액 대신 pH 7의 수성 포스페이트 완충액(완충액 조성 : 0.2M NaH2PO4·H2O 용액 39㎖, 0.2M Na2HPO4·2H2O 용액 61㎖ 및 증류수 100㎖)을 사용하였다.
수성상을 캡슐화하는 생성된 나노캡슐의 평균 크기는 422nm이었다.
실시예 3
실시예 1과 동일한 조건을 사용하되, 수성상에 현탁액중에서 비수용성인 착색제(FDC Blue 2HT Aluminium Lake, cert. n°AA2041, Colorcon)0.25mg을 추가로 함유시켰다.
이렇게 수득된 나노캡슐은 착색제의 수성 현탁액을 캡슐화하며, 평균크기는 246nm이었다.
실시예 4
실시예 1과 같은 방법으로 나노캡슐을 제조하되, 본 실시예의 경우, 유성상은 MIGLYOL 829 (C8내지 C10포화 지방산 트리글리세라이드 및 15 내지 20% 숙신산의 혼합물로 이루어진 오일)이었다.
수성상을 캡슐화하는 생성된 나노캡슐의 평균 크기는 246nm이었다.
실시예 5
실시예 1의 방법으로 나노캡슐을 제조하되, n-부틸 2-시아노아크릴레이트 대신 n-헥실 2-시아노아크릴레이트를 사용하고 8시간 동안 중합반응을 수행하였다.
수성상을 캡슐화하는 생성된 나노캡슐의 평균 크기는 213mm이었다. 이들 나노캡슐의 물리적 안정성은 우수하였으며; 상온에서 12개월 이상 저장한 후에도 크기에 있어서 현저한 변화는 관찰되지 않았다.
실시예 6
실시예 1의 방법을 이용하되, 수성상에 1100IU의 칼시토닌을 또한 함유시켰다.
이렇게 하여 수득된 나노캡슐의 평균 크기는 177nm이었으며, 그 안에 함유된 수성상은 칼시토닌을 포함하였다.
이들 나노캡슐의 물리적 안전성은 탁월하였으며; 주위 온도 또는 4℃에서 12개월이상 저장한 후에도 크기의 현저한 변화는 없었다.
실시예 7
실시예 1의 방법으로 나노캡슐을 제조하되, n-부틸 2-시아노아크릴레이트 대신 n-헥실 2-시아노아크릴레이트를 사용하였고, 수성상에 1100IU의 칼시토닌을 함유시켰다. 4시간 동안 중합반응을 수행한 후, 내부에 함유된 수성상이 약제를 포함하고 평균 크기가 211nm인 나노캡슐을 수득하였다. 이들 캡슐의 물리적 안정성은우수하였으며; 상온 및 4℃에서 11개월 이상 저장하였을 때 크기의 현저한 변화는 없었다.
실시예 8
실시예 1의 방법을 이용하되, 수성상에 400㎕의 에탄올을 함유시켰다.
4시간 동안 중합반응을 시킨 후, 내부에 함유된 수성상이 약제를 포함하고 평균 크기가 211nm인 나노캡슐을 수득하였다. 이들 캡슐의 물리적 안정성은 우수하였으며; 주위 온도 및 4℃에서 12개월 이상 저장한 후에도 크기의 현저한 변화는 없었다.
소량의 에탄올을 캡슐화하는 이러한 나노캡슐은 에탄올을 함유하지 않는 실시예 1의 나노캡슐보다 벽에 더 견고하였다.
이러한 벽 견고성은 나노캡슐의 오일중의 현탁액을 20,000 rpm으로 2시간 동안 원심분리시키는 원심분리 시험에 의해 측정하였다. 본 실시예에 따라 제조된 나노캡슐은 손상없이 이 시험을 견뎌낼 수 있었다.
실시예 9
실시예 8의 방법을 사용하여, 수성상이 0.025%(W/V)의 메틸렌블루 수용액인 나노캡슐을 제조하였다. 이렇게 하여 수득된 나노캡슐의 평균 크기는 205nm이었다. 캡슐화된 착색제의 퍼센트는 98.3%에 달했다.
실시예 10
실시예 8의 방법을 사용하여, 수성상에 300USP의 헤파린이 함유된 나노캡슐을 제조하였다. 이렇게 하여 수득된 나노캡슐의 평균 크기는 137 nm이었다.
실시예 11
실시예 8의 방법을 사용하여, 수성상에 0.9mg의 소마토스타틴이 함유된 나노캡슐을 제조하였다. 이렇게 하여 수득된 나노캡슐의 평균 크기는 201nm이었다.
실시예 12
실시예 8의 방법을 사용하여, 수성상에 11,000IU의 칼시토닌이 함유된 나노캡슐을 제조하였다. 이러한 제제의 현탁액 중의 나노캡슐의 평균 크기는 211nm이었다. Miglyol 812에 분산된 데옥시콜산을 첨가하여 혼합물내의 데옥시콜산 농도를 0.02M이 되도록 하였다.
실시예 13
실시예 12의 방법을 이용하되 수성상에 110,000IU의 칼시토닌을 함유시켰다. 이렇게 하여 수득된 나노캡슐의 평균 크기는 225nm이었다.
실시예 14
본 실시예의 목적은 경구, 십이지장, 회장 및 정맥내의 상이한 경로에 의해 래트(rat)에 투여된 상이한 칼시토닌 제제의 효과를 비교하는 데에 있다.
생물체내로 칼시토닌을 투여하는 것에 대한 생리학적 반응은 혈액내에서 자유롭게 순환하는 칼슘 수준의 감소로 나타났다.
실시예 13으로부터의 칼시토닌을 캡슐화하는 나노캡슐의 현탁액을 펜토바비탈(60mg/kg)로 마취시킨 위스타(Wistar) 수컷 래트(체중 : 200 ±20g)에게 경구, 십이지장 또는 회장 투여에 의해 1 마리당 20IU의 칼시토닌 용량으로 제공하였다.
비교용으로, 같은 용량의 칼시토닌을 수용액 형태로 대조용 래트에게 정맥내에 투여하였다.
꼬리 정맥으로부터 정기적으로 혈액 시료를 취하였다. 혈액을 응고시키고 원심분리 (6,000rpm으로 2×10분)시킨 다음, 혈청을 희석시키고 원자흡수 분광측정기로 칼슘에 대해 분석하였다.
그 후, 각각의 투여 형태에 대한 분석 결과를 혈청내의 칼슘의 퍼센트를 시간의 함수로서 나타내는 그래프로 플로팅하였다. 경구, 십이지장 또는 회장 경로에 의한 투여에 상응하는 생성된 곡선 아래의 면적을 계산하고, 이것을, 관찰된 최대의 활성을 제공하고 임의로 100% 활성으로서 정의되는, 정맥내 투여에 대한 결과로부터 유도된 곡선 아래의 면적과 비교하였다.
이들 시험의 결과는, 칼시토닌 제제를 동물에게 경구적으로 또는 십이지장 또는 회장에 직접 투여한지 4시간 후, 모든 경우, 동일한 용량의 칼시토닌을 정맥내에 투여하여 수득된 효과의 73%에 상응하는 혈청 칼슘 수준의 감소가 일어났음을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 약제 조성물을 경구 투여하여 수득된 활성은 동일한 제제를 보다 복잡한 십이지장내 또는 회장 경로로 투여한 후 관찰된 활성 만큼 양호하였다.
실시예 15
실시예 1의 방법을 이용하되, pH 4.3의 수성 아세트산 완충액 대신 pH 3.6의 수성 아세트산 완충액(완충액 조성 : 0.2M 빙초산 용액 46.3㎖, 0.2M 아세트산나트륨 용액 3.7㎖ 및 증류수 50㎖)을 사용하였다. 수성상에는 780IU의 소(bovine) 아연·인슐린 및 200㎕의 에탄올을 추가로 함유시켰다.
이렇게 하여 수득된 나노캡슐은 수성상을 캡슐화하며, 평균 크기는 260nm이었다.
실시예 16: 나노캡슐 견고성에 대한 에탄올의 영향
수성상 중의 에탄올의 존재 또는 부재하에서 나노캡슐 벽의 견고성에 관한 실시예 8의 관찰을 본 실시예에서 수행된 시험에 의해 확인하였다.
실시예 14에 설명된 시험조건을 이용하여, 실시예 12에서 제조된, 400㎕의 에탄올과 0.02몰의 데옥시콜산을 함유하는 조성물과 실시예 12에 설명된 것과 방법으로 제조되었으나 에탄올이 전혀 없는 조성물을 래트에게 경구적으로 투여하였다. 얻어진 결과를, 실시예 14에서와 같이, 수용액 중의 동일한 용량의 수용액내의 칼시토닌을 정맥내에 주사하여 수득된 효과와 비교하였다.
얻어진 결과를 표 1에 기재하였다. 이 표의 컬럼 3은 4시간 후의 혈청내 칼슘 수준의 감소를 퍼센트로 나타낸다.
표 1
상기 표는 에탄올을 함유하지 않은 조성물은 4시간후에 혈청내 칼슘의 수준을 7%만 감소시켰지만, 알코올을 함유하는 조성물은 48%를 감소시켰음을 보여준다.
이러한 차이는 에탄올이 없는 나노캡슐이 덜 견고한 벽을 가진다는 사실에 의해 설명될 수 있다. 따라서, 위를 통해 통과되는 동안 다수의 이들 나노캡슐들이 파괴되고, 여기에서 상당량의 칼시토닌이 방출되어 단백질 분해효소의 작용에 의해 분해된다. 따라서, 소량의 칼시토닌만이 장에 도달하고, 여기에서 효과적으로 재흡수되어 보다 약한 강도의 생리적 반응을 유발시킨다.
실시예 17 (비교예)
실시예 8의 방법을 사용하여, 수성상에 수성상 1㎖ 당 50, 100, 150 및 300mg으로 증가하는 양의 우혈청 알부민 (BSA n°A-8022, 시그마 코포레이션(Sigma Corp.)의 제품)이 함유되어 있는 나노캡슐을 제조해 보았다.
실시예 12의 방법으로, 수성상에 300mg/㎖의 BSA가 함유되어 있는 나노캡슐을 제조해 보았다.
모든 경우, 생성된 제제는 상이한 평균 크기를 갖는 2개군의 캡슐을 함유하였다.
표 Ⅱ는 이러한 캡슐의 평균 크기와, 수성상중의 우혈청 알부민 함량의 함수로서 수득된 각각의 2개군의 캡슐의 퍼센트를 기재하였다.
표 Ⅱ
표 Ⅱ의 결과는, 우혈청 알부민(BSA)과 같은 생체중합체가 수성상에 존재하는 경우(일본특허출원 61521/85), 생성된 조성물은 평균 크기가 500nm미만인 균일한 군의 나노캡슐을 함유하지 않으므로 본 발명에 따른 조성물이 아니라는 것을 나타낸다. 나노캡슐의 퍼센트는, 수성상에 존재하는 BSA의 양이 증가할수록 감소하고, 이것의 양이 수성상 1㎖ 당 BSA 300mg과 같아지는 경우 실질적으로 0이 된다.

Claims (17)

  1. 계면활성제가 용해되어 있는 오일을 필수 성분으로 하는 유성상과, 유성상에 현탁되어 있는 직경이 500nm 미만인 다수의 나노캡슐을 포함하는 나노캡슐의 콜로이드성 현탁액 형태의 약제 조성물로서, 나노캡슐이 물 중의 치료적 활성 물질과 계면활성제의 용액 또는 현탁액을 필수성분으로 하는 pH 1 내지 7의 수성상을 캡슐화하고, 치료적 활성 물질이 수용성이거나 물에 난용성이고, 나노캡슐의 벽이 알킬 라디칼의 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 폴리(알킬 2-시아노아크릴레이트)로부터 형성되고, 오일이 식물성 오일, 광유 또는 벤질 벤조에이트와 고급 지방산의 글리세라이드로부터 선택되는 수불용성 유성 화합물이고, 수성상 중의 계면활성제가 라우릴황산나트륨, 디옥틸술포숙신산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 산화에틸렌과 프로필렌글리콜의 혼합된 유도체, 및 폴리옥시에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 유성상 중의 계면활성제가 소르비탄 지방산 에스테르 및 담즙산의 가용성 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 치료적 활성물질이 폴리펩티드 또는 다당류임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 치료적 활성물질이 칼시토닌, 소마토스타틴, 인슐린 또는 헤파린임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 수성상이 수성상 1㎖ 당 100㎕ 내지 1,000㎕의 에탄올을 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 수성상이 수성상 1㎖ 당 200㎕ 내지 500㎕의 에탄올을 함유함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 수성상 대 유성상의 부피비가 1:100 내지 20:100임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 수성상 대 유성상의 부피비가 5:100 내지 15:100임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 수성상중의 계면활성제의 농도가 수성상 1부피당 계면활성제 0.1중량% 내지 10중량%임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 유성상중의 계면활성제의 농도가 유성상의 1부피 당 0.1중량% 내지 20중량%임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. a) 물 중의 치료적 활성 물질과 계면활성제의 용액 또는 현탁액을 필수 성분으로 하는 pH 1 내지 7의 수성상을 제조하는 단계;
    b) 수성상을, 오일 및 이 오일에 용해된 계면활성제를 필수 성분으로 하는 유성상내로 서서히 첨가하면서 교반시켜서, 유중수 에멀션을 형성시키는 단계; 및
    c) 알킬 라디칼의 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 1종 이상의 알킬 2-시아노아크릴레이트를 유중수 에멀션에 용매의 부재하에서 그 자체로 첨가하면서 교반시키고, 알킬 2-시아노아크릴레이트를 실온에서 중합시키고, 직경이 500nm 미만이고 수성상을 캡슐화하는 나노캡슐의 유성상중의 현탁액을 공정 생성물로서 회수하는 단계를 포함하여, 제 1항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 알킬 2-시아노아크릴레이트의 중합반응이 3 내지 8시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 치료적 활성물질이 칼시토닌, 소마토스타틴, 인슐린 또는 헤파린임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10항에 있어서, 수성상이 수성상 1㎖ 당 100㎕ 내지 1,000㎕의 에탄올을 추가로 함유함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 10항에 있어서, 수성상중의 계면활성제가 라우릴황산나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 10항에 있어서, 수성상중의 계면활성제의 농도가 수성상 1부피 당 계면활성제 0.1중량% 내지 10중량%임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 10항에 있어서, 유성상중의 계면활성제가 소르비탄 모노올레산염임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 10항에 있어서, 유성상중의 계면활성제의 농도가 유성상 1부피 당 0.1중량% 내지 20중량%임을 특징으로 하는 방법.
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