KR100245586B1 - 5-(치환메틸)-2,3-피리딘디카르복시산의 제조에 유용한 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물, 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

5-(치환메틸)-2,3-피리딘디카르복시산의 제조에 유용한 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물, 및 이들의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물, 이들의 제조 방법 및 5-(치환 메틸)-2,3-피리딘디카르복시산의 제조를 위한 이들의 사용이 제공된다.

Description

5-(치환 메틸)-2,3-피리딘디카르복시산의 제조에 유용한 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물, 및 이들의 제조방법
본 발명은 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물, 이들의 제조방법 및 5-(치환메틸)-2,3-피리딘디카르복시산의 제조를 위한 이들의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 고 순도 5-(치환메틸)-2,3-피리딘디카르복시산의 제조에 유용한 중간체인 고 순도 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물을 제공하는 것이다.
Y 및 Y₁은 각각 별개로 OR₄,NR₄R5, 또는 함께 취해질 때 YY₁은 -O-, -S- 또는 -NR6-이고; R₄ 및 R5는 각각 별개로 수소, 한 개 내지 세 개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐원자로 임의 치환된 페닐 또는 C₁-C₄알콕시로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐원자로 임의 치환된 페닐이고; R6은 수소 또는 C₁-C₄알킬이고; Q는
R,R₁ 및 R₂는 각각 별개로 C₁-C₄알킬이고, 함께 취해질 때, R 및 R₁은, RR₁이 O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단된 구조식: -(CH₂)n- (이때 n은 정수 3,4 또는 5임)으로 나타내어진 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있는데, 단 R₂는 C₁-C₄알킬이고; Z₂는 O,S 또는 NR10이고; R10은 C₁-C₄알킬이며; R11및 R12는 각각 별개로 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고, 함께 취해질 때, R11및 R12는 O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단되고 한개 내지 세개의 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기로 임의 치환된 5- 또는 6-원포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 고 순도 일반식 I화합물을 제조하기 위한 효율적인 방법 및 하기 일반식II의 고 순도 5-(치환 메틸)-2,3-피리딘디카르복시산화합물을 제조하기 위한 방법에서 이의 사용에 관한 것이다.
상기 식에서, z는 수소 또는 할로겐이고 ; z1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고 ; A는 0 또는 S이며 ; R7은 한개 내지 세개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C1-C4알킬, 또는 한개 내지 세개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이다.
X가 C1 또는 Br인 일반식 I 화합물은 하기 일반식 III의 5-메틸-2,3-피리딘디카르복시산 유도체 화합물 :
(상기 식에서 Z, Z₁,Y 및 Y₁은 상기된 바와 같음)을 제1 용매의 존재하에서, 임의로 촉매량의 라디칼 개시제의 존재하에서, 바람직하게 약0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 할로겐화제와 반응시켜 하기 일반식IV 화합물들:
(상기 식에서 Z, Z1, Y 및 Y1은 상기된 바와 같고 x는 C1 또는 Br임)을 함유한 제1혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
사용된 할로겐화제의 양은 일반식 IVb 화합물의 생산을 최소화하도록 선택된다. 그런 다음 상기 제1혼합물을 제2용매의 존재하에서 바람직하게 약 0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서, 적어도 1.0 몰 당량의, C1-C4트리알킬아민, 또는 한개 내지 세개의 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 5 내지 6원 포화 또는 5 내지 14원 불포화 헤테로시클릭 아민과 반응시켜 일반식 I의 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물을 형성한다.
제조 방법은 하기 흐름도 I에 설명된다.
상기 방법은 일반식 I화합물(이때 Z는 수소이고; Z₁은 수소이고; X는 Cl 또는 Br이고; Y 및 Y₁은 각각 별개로 OR₄이고; R₄는 C₁-C₄알킬이며; R, R₁ 및 R₂는 각각 별개로 메틸 또는 에틸이거나, R 및 R₁은, 이들이 결합된 질소원자와 함께 취해질 때 R₂는 존재하지 않는다는 조건 하에서 피리딘 고리를 형성한다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 바람직한 일반식 I화합물은 [(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디메틸 에스테르; [(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디에틸 에스테르; [(5,6-디카르복시-3-피리딜 피리디늄 브로마이드, 디메틸 에스테르; 1-[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]-4-메틸피리디늄 브로마이드, 디메틸 에스테르; 1-[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]피라지늄 브로마이드, 디메틸 에스테르; 1-[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]피리다지늄 브로마이드, 디메틸 에스테르; 1-[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]퀴놀리늄 브로마이드, 디메틸 에스테르; 1-[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]이소퀴놀리늄 브로마이드, 디메틸 에스테르; 3-[(5,6-디카르보시-3-피리딜)메틸]-4,5-디메틸 티아졸리움 브로마이드, 디메틸 에스테르; 3-[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]-4-메틸리아졸리움 브로마이드, 디메틸 에스테르; 및 1-[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]-3-메틸 이미다졸리움 브로마이드, 디메틸 에스테르; 및 1-[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]벤조티아졸리움 브로마이드, 디메틸 에스테르이다.
일반식 I화합물은 여과에 의해 또는, 대안적으로 물로 추출에 의해 고 순도로 단리될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 아민은 알칼 아민, 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 5 내지 6원 포화 및 5 내지 14원 불포화 헤테로시클릭 아민이다.
바람직한 아민은 C₁-C₄트리알킬아민, 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭아민, 및 5 내지 14원 불포화 헤테로시클릭 아민이며 이때 헤테로시클릭고리게는 한개 내지 세개의 질소원자를 함유하고 임의로 고리게 내에 황 또는 산소를 포함한다.
보다 바람직한 아민은 알킬아민 트리메틸아민 및 트리에틸 아민, 한개 내지 세개의 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기로 임의 치환된, 피리딘, 피콜린, 피라진, 피리다진, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 벤조티아졸 및 벤즈 이미다졸을 포함한 포화 헤테로시클릭 아민, 및 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티아졸리딘 및 티아모르폴리딘과 같은 불포화 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
사용된 할로겐화제의 양은 미반응 출발 물질을 회수하기 위해 사용된 재순환 과정 및 반응 방식(회분 대 연속)에 따라 결정된다.
전형적으로 회분 반응은 약 0.3 내지 0.8몰 당량의 할로겐화제를 이용할 것이고, 연속 반응에서는, 보다 적은 몰 당량의 할로겐화제가 초기에 요구된다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단로인, 브롬, 염소, t-부틸하이포클로라이트, 설퍼릴 클로라이드 설퍼릴 브로마이드 N-클로로숙신 이미드 등을 포함한다. 바람직한 할로겐화제는 염소, 브롬, N-브로모숙신이미드,1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 설포릴 클로라이드이다. 본 발명의 방법에 사용하기 적당한 라디칼 개시제는 2,2,-아조비스이소부티로니트릴, 2,2,-아조비스(2-메틸부탄니트릴),2,2,-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴), 1,1,-아조비스(시클로헥산카르보니트릴), 수소 퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드 등과 같은 유기 및 무기 퍼옥사이드, 광화학 조사 등을 포함하며 2,2,-아조비스이소부티로니트릴 및 2,2,-아조비스(2-메틸부탄니트릴)이 바람직하다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 C₁-C₄트리알킬아민 중에는 트리메틸아민 및 트리에틸아민이 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용매는 디클로로에탄, 사염화탄소등과 같은 할로겐화 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠등과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소, 니트로벤젠, 아세트산, 물, 및 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등과 같은 알코올 외에도 상기 용매들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 제 1 용매는 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 사염화탄소 및 클로로벤젠 및 메탄올의 혼합물을 포함한다.
바람직한 제 2 용매는 메탄올, 에탄올, 클로로벤젠을 포함한다.
특정 일반식 I화합물의 다른 제조 방법은 하기 흐름도 II에 제시된다.
상기 식에서 Z,Z₁, R₃, Y 및 Y₁은 일반식 I에 관해 상기된 바와 같다.
유사하게, 그 밖의 일반식 I 화합물을 하기 흐름도 III에 제시된 반응 도식에 의해 제조할 수 있다:
상기 식에서 Z, Z1, Y 및 Y1은 상기 일반식 I에 관해 기술된 바와 같고 X는 상기된 바와 같이 I 또는 R3SO3이다.
대인적으로, R, R1또는 R2C1-C4알킬기중 하나가 중합체 물질에 결합되는 일반식 I 화합물은, 아민 치환기를 함유하는 음이온 교환수지상에 일반식 IV 혼합물을 통과시킴으로써 제조될 수 있다.
유리하게, 일반식 IVb 및 IVc 화합물은 수지와 반응하지 않고 제거된다. 고순도 암모늄 할라이드 화합물은 부가 반응되어 일반식 II화합물을 제공한다.
본 발명의 일반식I 화합물은, 일반식 II의 고순도 5-(치환 메틸)-2,3-피리딘디카르복시산 화합물의 제조 방법에서 중간체이다.
일반식 II화합물은 상기된 바와 같은 일반식 I의 5,6-이치환-3-피리딜 메틸 암모늄 할라이드 화합물을 유기 용매의 존재하에서 바람직하게 0℃ 내지 110℃의 온도 범위에서 적어도 1.0몰 당량의, 하기 일반식V의 알콕시드 또는 알킬설파이드 화합물 :
R7A-M+(V)
(상기 식에서 R7및 A는 일반식 II에 관해 상기된 바와 같고 M은 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속임)과 반응시켜 제1혼합물을 형성하고, 상기 제1혼합물을 바람직하게 약 20℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 적어도 2.0몰 당량의 수성 염기와 부가 반응시켜 제2혼합물을 형성하며 상기 제2혼합물의 pH를 산으로 2.5이하의 값으로 조정하여 일반식 II의 5-(치환 메틸)-2,3-피리딘디카르복시산화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 제조 방법은 하기 흐름도 IV에 설명된다.
본 발명의 상기 방법은, Z 및 Z₁이 수소이고, A는 O또는 S이며 R7은 C₁-C₄알킬인 고순도 일반식 II화합물의 제조에 특히 유효하다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 바람직한 일반식II화합물은 5-메톡시메틸-2,3-피리딘디카르복시산이다.
일반식 II화합물은 여과에 의해 또는, 대안적으로 적당한 용매로의 추출에 의해 단리될 수 있다. 단리 과정에서 적당한 추출용매는 테트라히드로푸란 및 수-불혼화성 알코올 단독 또는 톨루엔과 혼합된 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기 적당한 수성 염기는 수성 수산화나트륨용액, 수성 수산화칼륨 용액등을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 산은, 황산, 염산등과 같은 무기산을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 유기용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, R7OH 알코올(이때 R7은 일반식II에 관해 상기된 바와 같음)등을 포함한다. 바람직한 불활성 유기용매는, 메탄올 및 에탄올과 같은 상기 일반식II의 R7에 상당하는 알코올을 포함한다.
대안적으로, 일반식 II화합물의 상응하는 디에스테르는 하기흐름도V에 제시된 하기 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서 Z, Z₁, R7, A, Q, X 및 M은 상기된 바와 같고 R4는 , 한개 내지 세 개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐원자로 임의 치환된 페닐 또는 C₁-C₄알콕시로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이다.
고순도 일반식 II 화합물은 하기 구조식VI를 갖는 제초제2-(2-이미다졸린-2-일)피리딘 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용하다 :
상기식에서 R8은 C₁-C₄알킬이고; R9은 C₁-C₄알킬 또는 C3-C6시클로알킬이며: R8및 R9은, 이들이 결합된 탄소와 함께 취해질 때, 메틸로 임의 치환된 C3-C6시클로알킬을 나타낼 수 있고; Z는 수소 또는 할로겐이고; Z₁은 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; A는 O 또는 S이고; R7은 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐; 및 R8및 R9이 상이한 치환기를 나타낼 때, 이들의 광학 이성질체이다.
유리하게, 본 발명의 방법에 의해 제조된, 일반식 II화합물로부터 얻어진 생성물 일반식VI 화합물은 선행 기술의 방법에 의해 얻어진 일반식VI 화합물보다 대단히 더욱 순수하다.
본 발명의 부가 이해를 용이하게 하기 위해, 이의 더욱 특정한 세부사항을 이해하게 하는 하기 실시예가 제공된다. 본 발명은 특허 청구 범위에 한정된 바를 제외하고 이로써 제한되지는 않는다. 용어 NMR은 핵자기 공명을 나타내고 용어 HPLC는 고압 액체크로마트그래피를 나타낸다.
[실시예 1]
N-브로모숙신이미드를 사용한[5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디메틸 에스테르의제조
클로로벤제(2,440mL)내 디메틸 5-메틸-2,3-피리딘디카르복실레이트(523g, 2.5mol)의 혼합물을 질소하에서 85℃로 가열한다. N-브로모숙신이미드(356g, 2.0mol) 및 2,2,-아조비스이소부티로니트릴(12.5g, 0.076mol)의 혼합물을 80°-90℃에서 1신간 동안 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가를 마친후, 반응 혼합물을 80°내지 90℃에서 1시간 동안 유지하고, 실온으로 밤새 냉각시키며 물로 희석한다. 유기층을 분리하고, 메탄올로 희석하고, 10℃로 냉각시키며 무수 트리메틸아민(180mL, 1.8mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 5°-10℃에서 3시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 얻는다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 백색 고체(429g, mp200°-208℃ dec)로서 표제 생성물을 제공한다.
상기 과정을 따르되, 디메틸 5-메틸-2,3-피리딘디카르복실레이트 대신 디에틸 5-메틸-2,3-피리딘디카르복실레이트를 사용하여 백색 고체(mp 156°-161℃ dec)로서 [(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디에틸 에스테르를 제공한다.
[실시예 2]
1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 사용한 [(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디메틸 에스테르의 제조
클로로벤젠(470mL)내 디메틸 5-메틸-2,3-피리딘디카르복실레이트(104.5g, 0.5mol)의 혼합물을 질소하에서 85℃로 가열한다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(71.5g, 0.25mol) 및 2,2,-아조비스이소부티로니트릴(2.5g, 0.015mol)의 혼합물을 80°-95℃에서 30분동안 반응 혼합물에 첨가한다.
첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 80°내지 85℃에서 3.5시간 동안 유지하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하며 건조시킨다. 건조된 유기 혼합물을 메탄올로 희석하고, 10℃로 냉각시키며 무수 트리메틸아민(17.4g, 0.29mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 10°-36℃에서 밤새 교반하고 여과하여 고체를 얻는다. 고체를 클로로벤젠으로 세척하고 진공 건조하여 백색 고체(74.4g, mp200°-208℃ dec)로서 표제 표제 생성물을 제공한다.
[실시예 3]
메탄올내 25% 나트륨 메톡시드(270g, 1.25mol) 및 메탄올내[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디메틸 에스테르(347g, 1.00mol)의 혼합물 (650mL)을 질소 하 환류에서 1시간동안 가열한다.물(1L) 및 수산화 나트륨(80.0g, 2.0mol)을 첨가하고, 단지 (pot)가 100°-105℃일때까지 반응 혼합물을 증류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황산으로 처리하여 pH를 1.5내지 2의 값으로 조정하며 여과하여 고체를 얻는다. 고체를 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여, HPLC 분석에 의한 99%순도를 초과하는 백색고체(mp 161°-162℃)로서 표제 생성물을 얻는다.
[실시예 4]
디메틸 5-(브로모메틸)-2,3-피리딘-디카르복실레이트의제조
사염화 탄소(200mL)내 디메틸 5-메틸-2,3-피리딘-디카르복실레이트(30.0g, 0.143mol), N-브로모숙신이미드(32.0g, 0.18mol) 및 2,2,-아조비스이소부티로니트릴(0.9g, 0.0055mol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 부가의 2,2,-아조비스이소부티로니트릴(0.9g,0.0055mol)을 첨가하고 반응혼합물을 환류에서 2시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키며 여과한다. 필터 케이크를 사염화탄소로 세척한다. 여액과 세척물을 합하고, 물로 세척하며 진공 하에서 농축시켜 오일을 제공한다. 오일은 표제 생성물 57%(디메틸5-메틸-2,3-피리딘 디카르복실레이트 16% 및 디메틸5-디브로모메틸-2,3-피리딘디카르복실레이트 23%)를 함유한다고 HPLC에 의해 제시된다.
[실시예 5]
[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]피리디늄브로마이드. 디메틸 에스테르의 제조
순 에탄올내 피리딘(9.2g, 0.12mo1) 및 실시예 6에서 제조된 오일(32.0g)의 혼합물을 질소하 환류에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키며 여과한다. 필터 케이크를 에탄올로 세척하고 50℃에서 진공 건조하여, HPLC 분석에 의한 99% 순도를 초과하는 고체(18.1g)로서 표제 생성물을 제공한다.
[실시예 6]
무수 트리메틸아민을 사용한 에탄올 내[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디메틸 에스테르의 제조
순 에탄올 내 실시예 6의 과정에 따라 제조된 오일(100g)의 혼합물을 질소하에서 5℃로 냉각시킨다. 무수 트리메틸아민(16g, 0.27mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반하고 여과한다. 필터 케이크를 에탄올로 세척하고 공기 건조하여 백색고체(49.1g)로서 표제 생성물을 제공한다.
[실시예 7]
디메틸 5-(메톡시메틸)-2,3-피리딘-디카르복실레이트의 제조
메탄올내 25% 나트륨 메톡시드(320.0g, 1.5mol) 및 메탄올 내 [(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디메틸에스테르(160.0g, 0.5mol)의 혼합물(650mL)을 질소하 환류에서 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 아세트산(90g) 및 물(200mL)을 첨가한다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 물을 첨가하며 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 5% 중탄산나트륨 용액 및 물로 순서대로 세척하고 진공 하에서 농축하여, 1HNMR 스펙트럼 분석에 의해 확인된 투명한 액체(83.2g)로서 표제 생성물을 얻는다.
상기 과정을 따르되, [(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디메틸 에스테르 대신[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]피리디늄 브로마이드를 사용하여 투명한 액체로서 표제 생성물을 제공한다.
[실시예 8]
5-(메톡시메틸)-2,3-피리딘디카르복시산의 제조
물내 디메틸 5-(메톡시메틸)-2,3-피리딘 디카르복실레이트(60.0g, 0.25mol) 및 50% 수산화나트륨 용액(50.0g, 0.63mol)의 혼합물을 증류해서 메탄올 및 물을 제거하는 한편 질소하 90°-110℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 황산으로 처리하여 pH를 2.0으로 조정하며 여과하여 고체를 얻는다. 고체를 물로 세척하고 진공 건조하여 백색 고체(44.3g, mp 161°-162℃)로서 표제 생성물을 제공한다.
[실시예 9]
2,3-피리딘디카르복시산, 5-(방향족 아민)메틸 브로마이드, 디메틸에스테르의 제조
표 I에 진술된 반응 용매(순에탄올 100mL 또는 메탄올/클로로벤젠의 50/50 혼합물 200mL중 하나). 및 조 5- 로노브로모메틸 피리딘-2,3-디카르복시산, 디메틸 에스테르(HPLC에 의해 57% 실재) 30g, 및 표 I에 진술된 방향족 아민 0.1moles을 질소하에서 250mL 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하였고 대략 5시간 동안 유지하였다. 반응 용매를 진공하 40-60℃에서 제거하였다. 결과의 잔류물을 실온으로 냉각시켰고 표 I에서 "슬러리 용매"로서 확인된 유기 용매 대략 100mL로 슬러리화하였다. 그런다음 혼합물을 여과하였고 케이크를 슬러리 용매 대략 50mL로 세척하였다. 결과의 결정성 고체를 50℃에서 진공 건조하였다. 그런다음 융점을 취하였고 구조를1H,13C, NMR 및13C ATP1 NMR에 의해 확인하였다.
[표 1]

Claims (10)

  1. 하기 일반구조식을 갖는 5,6-이치환-3-피리딜메틸암모늄 할라이드 화합물:
    상기 식에서 Z는 수소 또는 할로겐이고; Z₁은 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; X는 Cl, Br, I 또는 R₃SO₃이고; R₃는 C₁-C₄알킬 또는 한 개 내지 세개의 C₁-C₄알콕시기, C₁-C₄알킬기, 니트로기, 시아노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이고; Y 및 Y₁은 각각 별개로 OR₄, NR₄R5, 또는 함께 취해질 때 YY₁은 -O-, -S- 또는 -NR6- 이고; R₄ 및 R5는 각각 별개로 수소, 한개 내지 세개의C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 C₁-C₄알콕시로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이고; R6는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고; Q는
    R, R₁ 및 R₂는 각각 별개로 C₁-C₄알킬이고, 함께 취해질 때, R 및 R₁은, RR₁이 O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단된 구조식 : -(CH₂)n-(이때 n은 정수 3, 4또는 5임)으로 나타내어진 5-또는 6-원 고리를 형성할 수 있는데, 단 R₂는 C₁-C₄알킬이고; Z₂는 O,S 또는 NR10이고; R10은 C₁-C₄알킬이며; R11및 R12는 각각 별개의 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는, C₁-C₄알콕시이고, 함께 취해질 때, R11및 R12는 O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단되고 한개 내지 세개의 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Z는 수소이고; Z₁은 수소이고; Z는 Cl 또는 Br이고; Y 및 Y₁은 각각 별개로 OR₄이고; R₄는 C₁-C₄알킬이고; Q는
    이고;
    R,R₁ 및 R₂는 각각 별개로 메틸 또는 에틸이고; R₁₁ 및 R₁₂는 각각 별개로 수소, 할로겐 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고, 함께 취해질 때, R11및 R12는 O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단되고 한개 내지 세개의 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며; R10은 C₁-C₄알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, [(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디메틸 에스테르; [(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]트리메틸암모늄 브로마이드, 디에틸 에스테르; [(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]피리디늄 브로마이드, 디메틸 에스테르; 및 1-[(5,6-디카르복시-3-피리딜)메틸]이소퀴놀리늄 브로마이드, 디메틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 하기 일반 구조식 :
    (상기 식에서 Z는 수소 또는 할로겐이고; Z₁은 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; Y 및 Y₁은 각각 별개로 OR₄, NR₄R5, 또는 함께 취해질 때 YY₁은 -O-,-S- 또는 -NR6-임)을 갖는 5-메틸-2,3-피리딘디카르복시산 유도체화합물을 제1용매의 존재하에서, 임의로 라디칼 개시제의 존재하에서 할로겐화제와 반응시켜 하기 일반 구조식들 :
    (상기 식에서 Z, Z₁,Y 및 Y₁은 상기된 바와 같고 X는 Cl 또는 Br임)을 갖는 화합물들을 함유하는 제1혼합물을 형성하고, 상기 제1혼합물을 제2용매의 존재하에서, 적어도 1.0몰 당량의 C₁-C₄트리알킬아민, 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된, 5 내지 6원 포화 또는 5 내지 14원 불포화 해테로시클릭 아민과 반응시켜, 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반구조식을 갖는 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물의 제조 방법 :
    상기 식에서 Z, Z₁,Y 및 Y₁은 상기된 바와같고; X는 Cl, Br, I 또는 R₃SO₃이고; R₃는 C₁-C₄알킬 또는 한개 내지 세개의 C₁-C₄알콕시기, C₁-C₄알킬기, 니트로기, 시아노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이고; R₄ 및 R5는 각각 별개로 수소, 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 C₁-C₄알콕시로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 한개 또는 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이고; R6는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고; Q는
    ;또는
    이고,
    R,R₁ 및 R₂는 각각 별개로 C₁-C₄알킬이고, 함께 취해질 때, R 및 R₁은, RR₁이, O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단된 구조식 : -(CH₂)n-(이때 n은 정수 3,4 또는 5임)으로 나타내어진 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있는데, 단 R₂는 C₁-C₄알킬이고; Z₂는 O,S 또는 NR10이고; R10은 C₁-C₄알킬이며; R11및 R12는 각각 별개로 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고, 함께 취해질 때, R11및 R12는 O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단되고 한개 내지 세개의 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기로 임의 치환된 5-또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다.
  5. 제4항에 있어서, 라디칼 개시제는 촉매량으로 존재하고; 할로겐 화제는 적어도 0.3몰 당량의 양으로 존재하고; 제1용매는 사염화탄소, 클로로벤젠 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고; 제2용매는 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며; 제1혼합물의 온도는 약0℃ 내지 100℃인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 염소, 브롬, 설퍼릴 브로마이드 및 설퍼릴 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되고; 라디칼 개시제는 2,2,-아조비스이소부티로니트릴, 2,2,-아조비스 (2-메틸부탄니트릴),2,2,-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴) 및 1,1,-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)로 구성된 군으로부터 선택되며; C₁-C₄트리알킬아민은 트리메틸아민 및 트리에틸아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 하기 일반 구조식 :
    상기 식에서 Z는 수소 또는 할로겐이고; Z₁은 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; X는 Cl, Br, I 또는 R3SO₃이고; R₃는 C₁-C₄알킬 또는 한개 내지 세개의 C₁-C₄알콕시기, C₁-C₄알킬기, 니트로기, 시아노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이고; Y 및 Y₁은 각각 별개로 OR₄, NR₄R5, 또는 함께 취해질 때 YY₁은 -O-,-S-또는 NR6이고; R₄ 및 R5는 각각 별개로 수소, 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 C₁-C₄알콕시로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이고; R6는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고; Q는
    R,R₁ 및 R₂는 각각 별개로 C₁-C₄알킬이고, 함께 취해질 때, R 및 R₁은, RR₁이 O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단된 구조식 : -(CH₂)n-, (이때 n은 정수3,4 또는 5임)으로 나타내어진 5-또는 6-원 고리를 형성할 수 있는데, 단 R₂는 C₁-C₄알킬이고; Z₂는 O,S 또는 NR10이고, R10은 C₁-C₄알킬이며; R11및 R12는 각각 별개로 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고, 함께 취해질 때, R11및 R12는 O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단되고 한개 내지 세개의 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기로 임의 치환된 5-또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있음)을 갖는 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물을 유기용매의 존재하에서 하기 일반 구조식 :
    R7A-M+
    (상기 식에서 R7은 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 한 개 내지 세 개의 C₁-C₄알킬기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이고; A는 O또는 S이며; M은 알칼리 금속임)을 갖는, 적어도 1.0몰 당량의 알콕시드 또는 알킬설파이드 화합물과 반응시켜 제1혼합물을 형성하고, 또한 상기 제1혼합물을 적어도 2.0몰 당량의 수성 염기와 반응시켜 제2혼합물을 형성하며, 상기 제2혼합물의 pH를 산으로 2.5이하의 값으로 조정하여, 5-(치환 메틸)-2,3-피리딘-디카르복시산 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 하기 일반구조식을 갖는 상기 5-(치환메틸)-2,3-피리딘-디카르복시산 화합물의 제조 방법:
    상기 식에서 Z는 수소 또는 할로겐이고; Z₁은 소수, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; A 및 R7는 상기된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 수성 염기는 수성 수산화나트륨 용액 및 수성 수산화칼륨 용액으로 구성된 군으로부터 선택되고; 산은 황산 및 염산으로 구성된 군으로부터 선택되고; R7OH 알코올은 메탄올 및 에탄올로 구성된 군으로부터 선택되고; 제1혼합물의 온도는 약 20℃내지 110℃이며 제2혼합물의 온도는 약 20℃ 내지 120℃인 방법.
  9. 하기 일반 구조식 :
    (상기 식에서 Z는 수소 또는 할로겐이고; Z₁은 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; Y 및 Y₁은 각각 별개로 OR₄, NR₄R5, 또는 함께 취해질 때 YY₁은 -O-,-S-또는 -NR6-이고; R₄는 수소, 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 C₁-C₄알콕시로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 한 개 내지 세 개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이며; R6는 수소 또는 C₁-C₄알킬임)을 갖는 5-메틸-2,3-피리딘디카르복시산 화합물을 제1용매의 존재하에서, 임의로 라디칼 개시제의 존재하에서 할로겐화제와 반응시켜 하기 일반구조식들 :
    (상기식에서 Z,Z₁,Y 및 Y₁은 상기된 바와 같고 X는 Cl 또는 Br임)을 갖는 화합물들을 함유하는 제1혼합물을 형성하고, 상기 제1혼합물을 제2용매의 존재하에서, 적어도 1.0몰 당량의C₁-C₄트리알킬아민, 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된, 5내지 6원 포화 또는 5내지 14원 불포화 헤테로시클릭 아민과 반응시켜, 하기 일반구조식 :
    (상기 식에서
    Z,Z₁,X,Y 및 Y₁은 상기된 바와 같고; Q는
    R, R₁ 및 R₂는 각각 별개로 C₁-C₄알킬이고, 함께 취해질 때, R 및 R₁은, RR₁이 0,S 또는 NR10에 의해 임의 중단된 구조식 : -(CH₂)n-(이때 n은 정수 3,4 또는 5임)으로 나타내어진 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있는데, 단 R₂는 C₁-C₄알킬이고; Z₂는 O,S 또는 NR10이고; R10은 C₁-C₄알킬이며; R11및 R12는 각각 별개로 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고, 함께 취해질 때, R11및 R12는 O,S 또는 NR10에 의해 임의 중단되고 한 개 내지 세 개의 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있음)을 갖는 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물을 형성하고, 상기 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물을 유기 용매의 존재하에서 하기 일반구조식 :
    R7A-M+
    (상기 식에서 R7은 한개 내지 세개의 C₁-C₄알칼기 또는 할로겐 원자로 임의치환된 페닐로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 한개 내지 세개의 C₁-C₄알킬기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐이고, A는 O 또는 S이며; M은 알칼리 금속임)을 갖는, 적어도 1.0몰 당량의 알콕시드 또는 알킬설파이드 화합물과 반응시켜 제2혼합물을 형성하고, 또한 상기 제2혼합물을 적어도 2.0몰 당량의 수성 염기와 반응시켜 제3혼합물을 형성하며 상기 제3혼합물의 pH를 산으로 약2.5이하의 값으로 조정하여 5-(치환 메틸)-2,3-피리딘디카르복시산 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 하기 일반구조식을 갖는 5-(치환 메틸)-2,3-피리딘디카르복시산 화합물의 제조 방법 :
    상기 식에서 Z,Z₁, A 및 R7은 상기된 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서, 라디칼 개시제는 촉매량으로 존재하고; 할로겐화제는 적어도 0.3몰 당량의 양으로 존재하고; 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 염소, 브롬, 설퍼릴 브로마이드 및 설퍼릴 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되고; 라디칼 개시제는 2,2,-아조비스이소부티로니트릴, 2,2,-아조비스(2-메틸부탄니트릴),2,2,-아조비스)2,4-디메틸펜탄니트릴) 및 1,1,-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)로 구성된 군으로 부터 선택되며; C₁-C₄트리알킬아민은 트리메틸아민 및 트리에틸아민으로 구성된 군으로부터 선택되고; 수성 염기는 수성 수산화나트륨 용액, 수성 수산화칼륨 용액으로 구성된 군으로부터 선택되고; 산은 황산 및 염산으로 구성된 군으로부터 선택되며; 제1혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 100℃이고, 제2혼합물의 온도는 약 20℃ 내지 110℃이며 제 3혼합물의 온도는 약 20℃내지 120℃인 방법.
KR1019920024795A 1991-12-20 1992-12-19 5-(치환메틸)-2,3-피리딘디카르복시산의 제조에 유용한 5,6-이치환-3-피리딜메틸 암모늄 할라이드 화합물, 및 이들의 제조 방법 KR100245586B1 (ko)

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