KR100220793B1 - 신규 스핀고당지질 및 그의 용도 - Google Patents

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KR100220793B1
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코지 아키모토
야수히코 코에츠카
테루유키 사카이
마사히로 모리타
타케노리 나토리
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마나배 게이사꾸
기린비이루 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 다음 식(A)로 표시되는 신규한 스핀고당지질에 관한 것이다.
식중에서, R은(여기서, R2는 H 또는 OH를 나타내고, X는 0~26의 정수이다.) 또는 -(CH2)7Ch=Ch(CH2)7CH3를 나타내고 R1은 다음(a)~(e)로 정의되는 치환기 중 어느것이다(여기서, X는 5~17의 정수이다).
(a) -CH2(CH2)YCH3
(b) -CH(OH)(CH2)YCH3
(c)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)-CH=CH(CH2)YCH3
(e)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3
본 발명은 또한, 상기 화합물 1종 또는 2종 이상을 유효성분으로 함유하는 항종양제 및 면역부활제에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 해면동물 아젤라스·마우리티아너스에서 특정한 스핀고당지질을 채취하는 것을 특징으로 하는 스핀고당지질의 제조방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
신규 스핀고당지질 및 그의 용도
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 유효한 항종양활성 및 면역부활활성을 갖는 신규한 스핀고당지질, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
[배경기술]
α-갈락토실세라미드에 관해서 분석화학(Analytical chemistry) 제59권, 제1652페이지(1987년)에 질량분석에 대한 논문이 있고, 그중에 α-갈락토실세라미드의 구조가 그려져 있다. 또 갈락토실세라미드에 상당하는 화학물은 비·엔·신(B.N.Singh)에 의해서 장내 기생충에 단리되고, Molecular and Biochemical Parasitolgy, 제 26권, 제99페이지(1987년)에 발표되어 있다. 그러나 이 논문에는 당의 결합양식에 대해서는 기재되어 있지 않고, α-갈락토실구조는 확인될 수 없다. 또 그밖의 것으로서는 본 발명자등에 의해서 해면동물, 아젤라스 마우리티아너서스(Agelas mauritianus)에서 2종류의 α-갈락토실세라미드를 추출, 단리시키고 있는 것뿐이다(특허출원 평 2-303314호, 3-24438호 명세서).
한편, 갈락토실세라미드의 관해서 항종양활성이 확인되어 있는 것은 본 발명자들이 알고 있는 한에 있어서, 상기 본 발명자들에 의한 별명 이외로서는 특허공개평 1-93562호 명세서에 기재되어 있는 것 뿐이고, 또한 실시예에 있어서 항종양활성이 표시되어 있는 갈락토실세라미드는 어느것도 β-갈락토실세라미드이고, 또한 그의 투여량은 마우스 한 마리당 0.5∼2㎎으로 대단이 높고, 또한 항종양제 및 면역부활제로서 실용화된 예는 없다.
또, 해면동물 유래의 갈락토실세라미드에 관해서는, 특허공개소 61-57594호 명세서아 Pure and Applied chemistry, 제58권, 제3호, 제387-394페잊(1980년)에 기재되어 있다. 그러나, 이들은 β-갈락토실세라미드이고, 항종양활성도 알려져 있지 않다.
일반적으로, 화학물질의 생리활성은 그의 화학구조에 의존하는 바가 크겨, 항종양활성 및 면역부활활성을 갖는 신규한 화합물에 대해서 부단이 요구되고 있다고 말할 수 있다. 본 발명은 상기한 요구에 부응하는 것을 목적으로 하고 있다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 해면동물, 아젤라스 마우리티아너스에서 특정의 α-갈락토실세라미드를 추출하여, 이것이 항종양활성 및 면역부활활성을 갖는 것을 발견하고, 또한 이들의 유사 화합물의 합성방법을 창출하여 이들 유사 화합물도 동일한 활성을 갖는 것을 발견하고, 이들 발견을 기초로 하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명에 의한 신규한 스핀고당지질은 다음 구조식(A)로 표시되는 것이다.
식중에서, R은(여기서, R2는 H 또는 OH를 나타내고, X는 0~26의 정수이다.) 또는 -(CH2)7Ch=Ch(CH2)7CH3를 나타내고 R1은 다음(a)~(e)로 정의되는 치환기 중 어느것이다(여기서, X는 5~17의 정수이다).
(a) -CH2(CH2)YCH3
(b) -CH(OH)(CH2)YCH3
(C)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)-CH=CH(CH2)YCH3
(e)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3
상기 구조식(A)에 있어서, (1)R이인 경우의 화합물은 다음 구조식(I)로 표시되고, (2) R이 -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3인 경우의 화합물은 다음 구조식(XXI)으로 표시된다.
본 발명은, 또 상기 구조식(I)으로 표시되는 다음 화합물의 제조법에 관한 것이다. 즉, 본 발명에 의한 상기 구조식(I)으로 표시되는 스핀고당지질의 제조법은 해면동물, 아젤라스 마우리티아너스를 채취하고, 이것을 유기용매에 의하여 추출조작하고 그의 추출물에서 구조식(I)으로 표시되는 다음 스핀고당지질을 채취하는 것을 특징으로 하는 것이다.
(1) (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토파라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헵타데칸디올,
(2) (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토파라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헥사데칸디올,
(3) (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토파라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시트리코사노일아미노]-16-메틸-3,4-헵타데칸디올,
(4) (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토파라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시펜타코사노일아미노]-16-메틸-3,4-옥타데칸디올,
또, 구조식(A)(즉, 구조식(I) 및 구조식(XXI))로 표시되는 본 발명의 화합물은 후술하는 공정식 혹은 반응경로식에 따라서 화학적으로 합성할 수 있다.
본 발명은 또한 구조식(A)(구조식(I) 및 구조식(XXI)로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다. 즉, 본 발명에 의한 항종양제 및 면역부활제는 상기 구조식(A)(구조식(I) 및 구조식(XXI)로 표시되는 스핀고당지질의 1종 또는 2종이상의 유효성분으로 함유하거나, 또는 그의 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화합물의 1종 또는 2종 이상의 유효량을 종양증식억제 혹은 면역부활을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법에 도 관한 것이다.
[도면의 간단한 설명]
제1도(a 및 b)는 알데히드 화합물을 출발물질로 하여 구조식(A)로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 반응 경로도 (합성경로A)이다.
제2도는, 제1도와 동일한 알데히드 화합물을 출발물질로 하여 구조식(A)로 표시되는 화합물을 합성하는 경로이며, 반응경로 A보다 공정수를 적게한 반응경로도(합성경로 B)이다.
제3도는 스핀고신을 출발물질로 하여, 이 화합물에 여러 가지의 화학수식을 행하므로써 구조식(A)로 표시되는 화합물을 유도하기 위한 반응 경로도(합성경로C)이다.
제4도(a~c)는, 알데히드 화합물을 출발물질로 하여 구조식(A)의 긴사슬 염기부의 제4위치에 수산기를 갖는 화합물을 합성하기 위한 반응경로도(합성경로 D)이다.
제5도(a 및 b)는, 화합물 9(2S, 3R)-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-테트라데카노일)의 바람직한 합성방법을 나타낸 반응경로도이다.
제6도는 화합물7(2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타노일아미노-3-옥타데카노일)의 바람직한 합성방법을 나타낸 반응경로도이다.
제7도는 화합물5(2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타노일아미노-3-옥타데카노일)의 바람직한 합성방법을 나타낸 반응경로도이다.
제8도는, 화합물1(2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타노일아미노-3-옥타데카노일)의 바람직한 합성방법을 나타낸 반응경로도이다.
제9도는 화합물 5의 다른 바람직한 합성방법을 나타낸 반응경로도이다.
제10도는 (a~c)는, 화합물 22((2S, 3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헵타데칸디올)의 바람직한 합성방법을 나타낸 반응경로이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
<스핀고당지질>
본 발명에 의한 스핀고당지질은 구조식(A)(즉, 구조식(I) 및 구조식(XXI))으로 표시되는 것은 상기한 바와 같고, 구조식(I)중의 R1은 다음(a)~(e)로 표시되는 것이 바람직하다.
(a) -CH2(CH2)YCH3
여기서 R2가 H인 경우, X는 0~24의 정수이며, Y는 7~15의 정수가 바람직하다. 또, R2가 OH인 경우, X는 20~24의 정수이고, Y는 11~15의 정수가 바람직하다. 또는 R2가 H인 경우, X는 8~22의 정수가, Y는 9~13의 정수가 특히 바람직하며, R2가 OH인 경우, X는 21~23의 정수가, Y는 12~14의 정수가 특히 바람직하다.
(b) -CH(OH)(CH2)YCH3
여기서 R2가 H인 경우, X는 18~26의 정수이며, Y는 5~15의 정수가 바람직하다. 또, R2가 OH인 경우, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~17의 정수가 바람직하다. 또는 R2가 H인 경우, X는 21~25의 정수가, Y는 6~14의 정수가 특히 바람직하며, R2가 OH인 경우, X는 21~25의 정수가, Y는 6~16의 정수가 특히 바람직하다.
(C)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
여기서 R2가 H인 경우, X는 20~24의 정수이며, Y는 9~13의 정수가 바람직하다. 또, R2가 OH인 경우, X는 18~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수가 바람직하다. 또는 R2가 H인 경우, X는 21~23의 정수가, Y는 10~12의 정수가 특히 바람직하며, R2가 OH인 경우, X는 20~23의 정수가, Y는 10~12의 정수가 특히 바람직하다.
(d)-CH=CH(CH2)YCH3
여기서, R2가 H이고, X는 10~18의 정수이고, Y는 10~14의 정수가 바람직하다. 또한 X는 11~17, Y는11~13의 정수가 특히 바람직하다.
(e)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3
여기서, R2가 OH이고, X는 21~25의 정수이고, Y는 9~13의 정수가 바람직하다. 또한 X는 22~24, Y는 10~12의 정수가 특히 바람직하다.
한편, 구조식(XXI)중의 R1은 -CH2(CH2)YCH3로 나타내는 것이 바람직하다. 여기서 Y는 11~15의 정수가 바람직하며, 또한 Y는 12~154의 정수가 바람직하다.
또 본 발명의 화합물에 있어서, 다음 구조식(II)으로 표시되는 것과 같은, 제2위치 및 제3위치의 배위의 것이 특히 바람직하다.
또한, 후술하는 합성경로의 공정을 이용하는 때에는, 원료를 입수하기 쉽다는 점에서 다른 구조식(IV)으로 표시되는 스핀고당지질에서, X가 8~22의 정수이고, Y는 9~13의 정수인 것이 가장 바람직하다.
구조식(A)(구조식(I) 및 구조식(XXI)로 표시되는 본 발명 화합물의 더욱 구체적인 태양 및 바람직한 태양은, 다음(1)~(41)과 같은 정의에 의해서 설명할 수 있다.
(1) 다음 구조식(II)으로 표시되는 구조식(I)의 스핀고당지질.
식중에서, R1은 다음 (a)~(e)로 정의되는 치환기 중 어느것이고, R2는 H 또는 OH를 나타낸다(X는 다음(a)~(e)중에서 정의된다).
(a) -CH2(CH2)YCH3
R2가 H인 경우 X는 0~24의 정수이고, Y는 7~15의 정수이며, R2가 OH인 경우 X는 20~24의 정수이고, Y는 11~15의 정수이다.
(b) -CH(OH)(CH2)YCH3
R2가 H인 경우 X는 18~26의 정수이고, Y는 5~15의 정수이며, R2가 OH인 경우 X는 18~26의 정수이고, Y는 5~17의 정수이다.
(C)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
R2가 H인 경우 X는 20~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이며, R2가 OH인 경우 X는 18~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
(d)-CH=CH(CH2)YCH3
R2가 H인 경우 X는 10~18의 정수이고, Y는 10~14의 정수이다.
(e)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3
R2가 OH인 경우 X는 21~25의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
(2) 다음 구소직(III)으로 표시되는, 구조식(I)의 스핀고당지질.
식중에서, X는 0~24의 정수이고, Y는 7~15의 정수이다.
(3) 바람직하기로는 X가 8~22의 정수이고, Y가 9~13의 정수인, 상기 (2)의에 기재된 스핀고당지질.
(4) 더욱 바람직하기로는 다음 구조식(IV)으로 표시되는, 상기 (2)에 기재된 스핀고당지질.
식중에서, X는 0~24의 정수이고, Y는 7~15의 정수를 나타낸다.
(5) 가장 바람직하기로는, X가 8~22의 정수이고, Y가 9~13의 정수인, 상기(4)에 기재된 스핀고당지질.
(6) 다음 구조식(V)으로 표시되는, 구조식(I)의 스핀고당지질.
식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 11~15의 정수이다.
(7) 바람직하기로는 X가 21~23의 정수이고, Y가 12~14의 정수인, 상기 (6)에 기재된 스핀고당지질.
(8) 더욱 바람직하기로는, 다음 구조식(VI)으로 표시되는 상기(6)에 기재된 스핀고당지질.
식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 11~15의 정수이다.
(9) 가장 바람직하기로는 X가 21~23의 정수이고, Y가 12~14의 정수인, 상기(8)에 기재된 스핀고당지질.
(10) 다음 구조식(VII)으로 표시되는 구조식(1)의 스핀고당지질.
식중에서, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~15의 정수이다.
(11) 바람직하기로는, X가 21~25의 정수이고, Y는 6~14의 정수인, 상기(10)에 기재된 스핀고당지질.
(12) 더욱 바람직하기로는, 다음 구조식(VIII)으로 표시되는 상기(10)에 기재된 스핀고당지질.
식중에서, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~15의 정수이다.
(13) 가장 바람직하기로는 X가 21~25의 정수이고, Y가 6~14의 정수인, 상기(12)에 기재된 스핀고당지질.
(14) 다음 구조식 (IX)으로 표시되는 구조식(I)의 스핀고당지질.
식중에서, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~17의 정수이다.
(15) 바람직하기로는 X가 21~25의 정수이고, Y가 6~16의 정수인, 상기(14)에 기재된 스핀고당지질.
(16) 더욱 바람직하기로는 다음 구조식(X)으로 표시되는 상기(14)에 기재된 스핀고당지질.
식중에서, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~17의 정수이다.
(17) 바람직하기로는, 다음 구조식(X')으로 표시되는 상기(14)에 기재된 스핀고당지질.
식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 10~14의 정수이다.
(18) 가장 바람직하기로는 X가 21~25의 정수이고, Y는 6~16의 정수인, 상기 (16)에 기재된 스핀고당지질.
(19) 가장 바람직하기로는 X가 21~23의 정수이고, Y가 11~13의 정수인, 상기 (17)에 기재된 스핀고당지질.
(20) 다음 구조식(XI)으로 표시되는 구조식(I)의 스핀고당지질.
식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
(21) 바람직하기로는, X가 21~23의 정수이고, Y가 10~12의 정수인, 상기 (20)에 기재된 스핀고당지질.
(22) 더욱 바람직하기로는, 다음 구조식(XII)으로 표시되는 상기 (20)에 기재된 스핀고당지질.
식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
(23) 가장 바람직하기로는 X가 21~23의 정수이고, Y가 10~12의 정수인, 상기 (23)에 기재된 스핀고당지질.
(24) 다음 구조식(XIII)으로 표시되는 구조식(I)의 스핀고당지질.
식중에서, X는 18~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
(25) 바람직하기로는, X가 20~23의 정수이고, Y가 10~12의 정수인, 상기 (24)에 기재된 스핀고당지질.
(26) 더욱 바람직하기로는, 다음 구조식(XIV)으로 표시되는, 상기 (24)에 기재된 스핀고당지질.
식중에서, X는 19~23의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
(27) 바람직하기로는, 다음 구조식(XIV')으로 표시되는, 상기(24)에 기재된 스핀고당지질.
식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
(28) 가장 바람직하기로는, X가 20~22의 정수이고, Y가 10~12의 정수인, 상기 (26)에 기재된 스핀고당지질.
(29) 가장 바람직하기로는, X가 21~23의 정수이고 Y가 10~12의 정수인, 상기 (27)에 기재된 스핀고당지질.
(30) 다음 구조식(XV)으로 표시되는, 구조식(I)의 스핀고당지질.
식중에서, X는 10~18의 정수이고, Y는 10~14의 정수이다.
(31) 바람직하기로는, X가 11~17의 정수이고, Y가 11~13의 정수인, 상기 (30)에 기재된 스핀고당지질.
(32) 더욱 바람직하기로는 다음 구조식(XVI)으로 표시되는, 상기 (30)에 기재된 스핀고당지질.
식중에서, X는 10~18의 정수이고, Y는 10~14의 정수이다.
(33) 가장 바람직하기로는, X가 11~17의 정수이고, Y가 11~13의 정수인, 상기 (32)에 기재된 스핀고당지질.
(34) 다음 구조식(XVII)으료 표시되는 구조식(I)의 스핀고당지질.
식중에서, X는 21~25의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
(35) 바람직하기로는 X가 22~24의 정수이고, Y가 10~12의 정수인, 상기 (34)에 기재된 스핀고당지질.
(36) 더욱 바람직하기로는, 다음 구조식(XVIII)으로 표시되는 상기(34)에 기재된 스핀고당지질.
식중, X는 21~25의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
(37) 가장 바람직하기로는 X가 22~24의 정수이고, Y가 10~12의 정수인, 상기 (36)에 기재된 스핀고당지질.
(38) 다음 구조식(XIX)으로 표시되는, 구조식 (XXI)의 스핀고당지질.
식중, Y는 11~15의 정수이다.
(39) 바람직하기로는 Y가 12~14의 정수인, 상기 (38)에 기재된 스핀고당지질.
(40) 바람직하기로는, 다음 구조식 (XX)으로 표시되는, 상기 (38)에 기재된 스핀고당지질.
식중, Y는 11~15의 정수이다.
(41) 가장 바람직하기로는, Y가 12~14의 정수인 상기 (40)에 기재된 스핀고당지질.
구조식(A)(구조식(I) 및 구조식(XXI))로 표시되는 본 발명의 화합물의 구체적인 바람직한 예를 이하에 기재한다. 각 구조식 중 X 및 Y는 상기에 정의한 바와 같다.
(1) 다음 구조식(IV) 및 (VI)으로 표시되는 화합물
[화학식 6]
[화학식 8]
화합물 1. (2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-옥타데카놀,
화합물 2. (2S, 3R)-2-도코사노일아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,
화합물 3. (2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-이코사노일아미노-3-옥타데카놀,
화합물 4. (2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타데카노일아미노-3-옥타데카놀,
화합물 5. (2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-옥타데카놀,
화합물 6. (2S, 3R)-2-데카노일아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,
화합물 7. (2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타노일아미노-3-옥타데카놀,
화합물 8. (2S, 3R)-2-아세토아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,
화합물 9. (2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3-헥사데카놀,
화합물 10. (2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노3-옥타데카놀,
화합물 11. (2S, 3S)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노3-헥사데카놀,
화합물 12. (2S, 3S)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노3-헥사데카놀,
화합물 13. (2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노3-헥사데카놀,
화합물 14. (2S, 3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3-옥타데카놀,
이들 화합물 중에서 제2위치, 제3위치의 입체배위에서 화합물 1~10,14가 바람직하다.
(2) 다음 구조식(XVI)으로 표시되는 화합물
[화학식 20]
화합물 15. (2S, 3R, 4E)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타데카노일아미노-4-옥타데센-올,
화합물 35. (2S, 3R, 4E)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-4-옥타데센-3-올,
(3) 다음 구조식(VIII)으로 표시되는 화합물
[화학식 10]
화합물 16. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3,4-옥타데칸디올,
화합물 17. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3,4-헵타데칸디올,
화합물 18. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3,4-펜타데칸디올,
화합물 19. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3,4-운데칸디올,
화합물 20. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-헥사코사노일아미노-3,4-헵타데칸디올,
(4) 다음 구조식(X) 및 (X')으로 표시되는 화합물
[화학식 12]
[화학식 13]
화합물 21. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-옥타데칸디올,
화합물 22. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헵타데칸디올,
화합물 23. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-펜타데칸디올,
화합물 24. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-운데칸디올,
화합물 25. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시헥사코사노일아미노]-3,4-옥타데칸디올,
화합물 26. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시헥사코사노일아미노]-3,4-노나데칸디올,
화합물 27. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시헥사코사노일아미노]-3,4-이코산디올,
화합물 28. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헵타데칸디올,
화합물 32. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헥사데칸디올,
(5) 다음 구조식(XII),(XIV) 및 (XIV')으로 표시되는 화합물
[화학식 15]
[화학식 17]
[화학식 18]
화합물 30. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-16-메틸-3,4-헵타데칸디올,
화합물 31. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-16-메틸-2-테트라코사노일아미노-3,4-헵타데칸디올,
화합물 33. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-16-메틸-3,4-헵타데칸디올,
(6) 다음 구조식(XVIII)으로 표시되는 화합물
[화학식 22]
화합물 34. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시펜 타코사노일아미노]-16-메틸-3,4-옥타데칸디올,
(7) 다음 구조식(횔)으로 표시되는 화합물
[화학식 23]
화합물 29. (2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-올레오일아미노- 3-옥타데칸디올,
[본 발명 화합물의 제조법]
<i) 해면동물에서 얻는 방법>
구조식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 화합물 22,32,33,34 등의 스핀고당지질은 어떤 종의 해면동물에서 유기용매추출에 의해어 얻을 수가 있다.
해면 동물에서 얻는 방법은 기본적으로 A, 해면동물의 채칩공정, B, 본발명의 화합물을 함유하는 조추출물을 얻기 위하여, 적어도 1종의 적당한 유기용매와 해면동물을 접촉시키는 수출공정 및 C, 공정 B에서 얻어진 유기용매 조추출물에서 본 발멸의 화합물을 채취하는 공정으로 되는 것이다.
(공정 A)
이 공정은 해면동물을 채집하는 공정이다. 해면동물의 바람직한 예로서는 아젤라스 마우리티아너스를 들 수 있고, 이것은 예를 들면 오끼나와껭 구베시마의 바다에서 채집할 수 있다.
(공정 B)
이 공정은, 해면동물에서 적어도 1종의 적당한 유기용매 또는 물을 이용해서 본 발명 화합물을 조추출물로서 추출하는 공정이다.
추출용매로서는 유기용매가 바람직하다. 추출하기 위한 적당한 유기용매는 해면동물에서 본 발명 화합물을 추출할 수 있는 것이면 좋고, 그와 같은 것으로서는, 아세틸산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜, 헵탄, 이소옥탄 등의 지방족탄화수소, 아세톤, 메틸에틸케톤등의 케톤, 벤젠, 톨푸엔 등의 방향족화합물, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 등의 에테르, 염화메틸렌, 글로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 저급 지방족탄화수소의 치환 화합물 등이 바람직한 예로서 열겨된다.
본 발명에 있어서는, 이들을 단독으로 사용하던가 또는 이들 중 복수종을 조합시킨 혼합물로 사용할 수 있다.
상기한 것과 같은 유기용매중, 보다 바람직한 것으로는 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸등이 또 복수종의 조합의 바람직한 예로서는, 메탄올과 클로로포름, 메탄올과 염화메틸렌, 아세톤과 톨루엔 등을 들 수 있다.
추출법으로서는, 동식물재료, 미생물재료 등의 생물재료로부터의 생리활성물질, 특시 스핀고당지질의 추출에 관한 공지의 방법, 예를 들면 Liebigs Annalen der chemie, 제51페이지(1990년)에 기재된 방법, Tetrahedron, 제45권, 제12호, 제3897페이지(1989)년에 기재된 방법, Zeitschrift fuer Naturforschung Teil B 제 42권, 제11호, 제1476페이지(1987년)에 기재된 방법 등을 준용할 수 있고, 이들의 추출방법을 단독으로, 또는 복수종을 조합해서 사용할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면 해면동물을 그대로 사용하던가, 또는 균질화하여 동결건조를 행하는 등의 전처리를 행하고, 이것을 추출온도가 0~80℃, 바람직하기로는 실온부근에서 추출시간이 1~72시간, 바람직하기로는 12~36시간의 추출조건으로, 바람직하기로는 교반하면 추출조작을 행한다. 필요하다면, 상기의추출조작을 소망회수로 반복하여 행할 수도 있다.
(공정 C)
이 공정은, 공정 B에서 얻어진, 본 발명의 호합물을 함유하는 조추출물에서 본 발명 화합물을 채취하는 공정이다. 이 채취법으로서는 상기한 바와 같은 여러 가지 의 생리재료로부터의 생리활성물질, 특히 스핀고당지질의 분획 및 단리에 관한 공지의 방법을 사용할 수 있다. 이와 같은 방법에 관한 일반적인 기재에 관해서는, 예를들면 Liebigs Annalen der chemie, 제51페이지(1990년)등을 참조할 수 있다.
구체적으로, 분획법으로서는, 예를 들면, 용해도차를 이용한 분별법(예를들면, 물과 메탄올의 조합에 의함), 분배율의 차이를 이용한 분배법(향류분배법도 포함됨)(예를들면, 아세트산과 물의 조합에 의함)등을 들 수가 있고, 상기 조출물을 이들의 분획법에 의해서 처리하고, 목적하는 획분을 회수함으로써 상기 4종의 본 발명의 화합물을 조정제품으로서 얻을 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 본 발명 화합물의 조정제품을 더욱 정제하기 위하여는, 상기 분획법에 후술하는 바와 같은 단리법을 조합해서 필요한 회수로 행하면 좋다. 또, 필요하다면 공정 B에서 얻어진 조추출물을 적당한 단리법의 조작에 필요한 회수만큼 제공함으로써 본 발명의 화합물의 정제품을 얻을 수 있다.
이와 같은 단리법으로서는, 예를 들면 흡착크로마토그라피, 분배크로마토그라피, 박층크로마토그라피, 고속액체크로마토그라피, 겔여과 등의 크로마톡그라피에 의해서 용출하는 방법을 들 수 있다. 크로마토그라피의 구체예로서는, 예를들면, 고정상으로서 실리카겔, ODS, 도요팔 HW-40, 세파덱스 LH-20(파마시아)등을 사용하고, 이동상으로서 공정 B의 항에서 상기한 바와 같은 유기용매, 물등을 단독으로 또는 이들 중 복수종을 조합시킨 혼합물로 이용하는 칼럼크로마토그라피를 들 수 있다. 용출액의 바람직한 구체예로서는, 단일물로서는 메탄올, 클로로포름 등을 혼합물로서는 메탄올과 클로로포름, 메탄올과 물 등을 들 수 있다.
<ii) 화학합성에 의한 방법>
본 발명에 의한 화합물, 즉 상기 구조식(A)(구조식(I) 및 (XXI)로 표시되는 스핀고당지질은, 스핀고신에 여러 가지의 화학수식을 행함으로써 유도할 수 있지만, 스핀고당지질을 합성하는데 필요한 여러 가지의 일반적 화학반응등을 조합시킨 화합합성수단에 의해서 전합성할 수도 있다.
전합성의 경로는 유일한 것은 아니고, 다른 출발물질에서 별도의 경로에 의해서 유도할 수 있다. 스핀고당지질에 관한 일반적인 화합합성수단의 일례로서, 예를 들면 Agricultural and Biological chemistry, 제54권, 제3호, 제663페이지(1990년)에 기재된 방법을 준용하여 합성할 수도 있다. 여러 가지의 당류를 출발물질로서 사용한 일예로서, 예를 들면 Liebigs Annalen der chemie, 제663페이지(1988년)에 기재된 방법을 준용하여 합성할 수도 있다.
이들의 합성법은 세라미드에 당을 결합하여 보호기를 제거하지만, Liebigs Annalen der chemie, 제669페이지(1988년)에 기재된 바와 같은, 장쇄염기에 우선당을 결합시키고, 그 후에 아미노기를 유도하여 아미드화하고, 세레브로시드를 완성시키는 방법도 가능하다.
(합성경로 A)
상기와 같은 합성의 일예로서, 상기 구조식(III),(V) 및 (XIX)으로 표시되는 것은 다음과 같은 공정을 거쳐서 합성하는 것도 가능하다(제1도 a 및 b참조).
제1도중, 다음과 같은 생략기호가 사용되고 있다.
Bn : 벤질
R4: 수산기 또는 포르밀옥시기
Ms: 메탄술포닐
R5: 수소원자 또는 아실옥시기
Tr: 트리페닐메틸
Bz: 벤조일
원료로 하는 알데히드는 1~2개의 부제점(不薺点)을 갖고 있다. 이들의 부제원으로서 아미노산이라 당류를 이용할 수도 있다. 그 예로서는, 수산기의 보호기로서 벤질기를 사용하고 있지만, 이소프로피리딘기 등의 합목적적인 임의의 것을 사용해도 좋다.
이 경로도 중에서, 아미드화에 대해서는 특히 많은 반응방법이 알려져 있다. 카르본산을 사용하는 것 대신에 산클로라이드나 산무수물도 사용할 수 있다.
카르본산에 의한 반응은, 적당한 축합제의 존재하에서의 축합반응이다. 여기서 사용하는 축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC),2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ)-1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(WSC), 클로로탄산에스테르류, 오늄염류 등이 적절하다. 반응을 신속히 진행시키기 위해서는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸피페리딘 또는 N-메틸피롤리딘 등의 유기염기를 첨가한다. 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 불활성용매이면 어느 것이라도 좋다.
산클로라이드에 의한 반응은 일반적으료 용매 존재하에서 좋게 진행한다. 반응은 통상, 용매를 사용해서 행하지만, 반응속도가 느린 경우에는 용매가 없는 상태에서 행함으로써, 반응을 신속하게 진행할 수도 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성용매라면 어느것이라도 좋다. 반응속도가 느린 경우에는, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디메틸아닐린 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기를 첨가하므로서 신속하게 진행할 수가 있다.
산무수물에 의한 반응은, 적당한 염기의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 여기서 사용되는 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 등으로 통상 이들은 용매의 역할을 겸하며 사용된다.
또, 글리코실화에 대해서도 많은 반응법이 알려져 있으며, 이들은 다음의 총설을 집합한 것이다. 1) 유기합성화학, 제38권, 제5호, 제473페이지(1980년), 2) 유기합성화학, 제41권, 제8호, 제701페이지(1983년), 3) Pure and Applied chemistry, 제61권, 제7호, 제1257페이지(1989년), 4) 파마시아 제27권, 제1호, 제50페이지(1991년).
상기 어느것의 반응을 이용해도 좋지만, α-갈락토시드를 우선적으로 얻는 방법(예를 들면, chemistry letters, 제431~432페이지(1981년)의 방법)이 바람직하다.
α체가 단독으로 얻어지지 않을때는, β체와의 분리를 행하지만, 그것이 곤란한 경우는 수산기를 아실유도체(예를들면, 아세틸체)로 유도하므료서 α체와 β체의 분리가 가능하게 된다.
(합성경로 B)
합성경로 A와 동일한 원료에 의해 출발하고, 더욱 짧은 공정으로서, 다음과 같은 반응경로식을 나타낼 수도 있다. 이 방법에 의해서도, 상기 구조식(III),(V) 및 (XIX)으로 표시되는 화합물이 합성가능하다(제2도 참조). 제2도에 있어서, 생략기호는 상기한것과 동일하다. 이 경로의 특징은 아지드체의 환원시에 아지드기의 환원, 벤질기의 제거, 이중결합의 환원을 한꺼번에 행하는 것으로서, 공정수의 축소를 꾀하고 있다. 환원하여 얻어진 중간체인 2-아미노-1,3-알칸디올은, 처음의 알데히드의 원료의 부제원을 합목적적으로 선택함으로써, 4종의 이성체를 각각 단독으로 얻는 것이 가능하다. 이성체는 각각 따로따로, 다음의 아미드화를 행한다. 이 공정에서는, 경로 A에서 기술한 바와 같은 여러 가지의 방법이 사용가능하다. 이하, 글리코실화와 탈보호도 경로 A와 동일하게 행하며, 목적물을 얻을 수 있다.
(합성경로 C)
스핀고신에 여러 가지의 화학수식을 행하므로써 유도하는 합성의 일례로서, 상기 구조식(IV),(VI),(XVI) 및 (XX)중, 장쇄염기부분의 탄소수가 18인 화합물은 다음과 같은 공정을 거쳐서 합성하는 것도 가능하다(제3도참조). 제3도에 있어서, 생략기호는 상기한 것과 동일하다. 이 스핀고신은 천연물로부터 추출에 의해서 얻을 수 있지만, Sigma, Chemical Company나 후나꼬시 가부시끼가이샤등에 의해서 시판되고 있다. 이것은, 또 파마시아 제27권, 제1164페이지(1991년), 또는 jounal of the Chemical Society Perkin Transactions 1, 제2279페이지(1991년)에 기재되어 있는 바와 같이, 여러 가지의 합성법에 의해서 합성하는 것도 가능하다. 또, 천연물의 입체배치와 다른 이성체의 합성은 Helvetica Chimica Acta제 40권, 제1145페이지(1957년), 또는 Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 제820페이지(1991년)에 기재된 방법에 준해서 합성할 수도 있다. 또한, 후자의 인용문헌에는 많은 합성예가 게재되어 있다.
이 경로에 있어서는, 글리코실화의 후에도 이중결합을 남게할 수 있다. 즉, 최후의 탈보호에 접촉환원을 이용하면 이중결합이 없는 화합물이 얻어지고, 액체 암모니아 중에서 금속 나트륨을 작용시키면 이중결합이 남은 화합물이 얻어지므로, 각각 나눠서 만드는 것도 가능하다.
(합성경로 D)
또한, 구조식(A)의 장쇄염기의 제4위치에 수산기가 있는 화합물 중에서 구조식(VII),(IX),(XI),(XIII) 및 (XVII)로 표시되는 화합물은 다음과 같은 공정을 거쳐서 합성하는 것도 가능하다(제4도a~c참조). 제4도에 있어서, 생략기호는 상기 공정식과 동일하다.
처음의 알데히드는 원료의 부제원을 합목적적으로 선택함으로써 임의의 이성체로서 단독으로 얻는 것이 가능하다. 이성체는 각각 따로따로, 다음의 위티그(wittig)반응에 제공된다. 이 위티그염의 말단을 이소형, 안티이소형 또는 직쇄형으로 하는 것은 용이하다. 일반적으로 이와같은 불안정 이리드를 이용한 워티그 반응은 시스형 이중결합을 갖는 화합물을 주생성물로서 주지만 트란스형도 혼재한다. 그러나, 이 혼합물은 접촉환원의 공정 있어서 단결합이 되므로, 이 혼합상태 그대로 문제 없다. 다음의 메실화, 아지르 반전, 이어서 환원하여 아미노기로 하고, 다음 공정에서 아미드화하여 세라미드로 한다. 이 중간체인 보호기가 붙는 세라미드는 시판품의 세레브린 E[(Alfred Bader Chemicals) 또는 (K&K Laboratories, Inc)]를 원료로 하며, 합목적적인 임의의 보호기를 붙임으로서 얻어진다. 또한 당을 붙인 수산기를 구별하기 위하여 보호, 탈보호를 행하고, 그 후에 글리코실화, 탈보호에 의하여 목적하는 화합물을 얻을 수 있다(제4도 b~c참조).
<본 발명 화합물의 용도>
구조식(A)(구조식(I) 및 (XXI))로 표시되는 본 발명의 화합물은 다음과 같은 생리활성, 즉 항종양 활성 및 면역부활 활성을 갖고, 항종양제 및 면역부활제로서 사용할 수 있다.
1) 항종양 활성
본 발명 화합물은, 다음 실험예 2에 나타낸 바와 같이, 마우스의 피하에 이식한 B16 마우스 멜라노마 세포에 대해서 항종양 활성을 나타냈다.
2) 면역부 활활성
본 발명 화합물은, 다음 실험예 3에 나타낸 바와 같이, 마우스임파구혼합배양반응(MLR)의 시험에 있어서 MLR증강활성을 나타냈다.
3) 항종양제 및 면역부활제
이와 같이, 본 발명 화합물은 항종양활성 및 면역부활활성을 갖고, 항종양제및 면역부활제로서 사용할 수 있다.
본 발명 화합물은 그 단독으로 사용하는 경우도 고려되지만, 화학요법 또는 방사선요법의 병용으로도 사용된다. 이들의 용도에 대해서는, 일본약학회, 파미시아 리뷰 제23호, 속간제압으로의 화학, 제105~113페이지(1987년); 메티칼뷰사, 도설임상(圖說臨床) 「암」시리즈 제19호, 암과 면역, 제159~169페이지(1987년), 의학의 추이, 제150권, 제14호, 제 1018~1021페이지(1989년)에 총설로서 집합되어 있다.
또, 상기와 같은 면역부활제 활성을 갖게 함으로써, 암 이의 질환, 예를 들면 각종 감염증, 후천성 면역부전증후군 등에 대한 면역부활제로서도 사용된다. 이들의 용도에 대해서는, 메디칼뷰사, 도설임상 「암」시리즈 제19호, 암과면역, 제45~50페이지(1987년). 임상과학 제23권, 제10호, 제1299~1305페이지(1987년)에 총설로서 집합되어 있다.
항종양제 및 면역부활제로서 본 발명 화합물은 합목적적인 임의의 투여경로로, 또 채용투약경로에 의해서 결정되는 체형으로 투여할 수 있다. 약제로서는, 제약상 허용되는 첨가제(담체 또는 희석제)로 희석 성형된 형태가 보통이다. 본 발명 화합물을 항종양제 또는 면역부활제로서 사용하는 경우는, 사람 또는 포유류 동물에 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
예를 들면, 본 발명 화합물을 적당한 주사용 용제(예를 들면, 주사용 증류수 등)에 용해, 또는 현탁, 유화하여 정맥내 주사, 근육내 주사, 또는 피하주사 등에 의해서 투여한다. 또 적당한 첨가제[예를 들면, 전분, 유당, 결정 셀롤로즈, 히드록시프로필셀룰로즈(HPC), 카르복시메틸셀룰로스칼슘(CMC-Ca), 스테아르산마그네슘 등의 통상 이 종류의 목적에 사용되는 임의의 화합물]을 첨가하여 산제, 정제, 과립제, 캡슐제, 트로치, 드라이시럽 등의 형태로 성형하여 경구투여할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 시험동물의 결과 및 개개의 상황을 감안하여 연속적 또는 간헐적으로 투여했을 때에 투여량이 일정량을 초과하지 않도록 결정한다. 구체적인 투여량은 투여방법, 환자 또는 피처리동물의 상황, 예를 들면 연령, 체중, 성별, 감수성, 식이, 투여시간, 병용하는 약제, 환자 또는 그의 병의 정도에 따라서 변화하는 것은 물론이고, 또 일정 조건에 기초해서 적량 또는 투여회수는 상기 지침을 기초로 하여 전문의의 적량결정시험에 의해서 결정되지 않으면 안된다. 또, 본 발명 화합물의 활성의 발현에 필요한 최소 투여량은 일반적으로 숙주의 체중 1kg당 0.0001~100mg정도이다.
[실험예]
다음은 본 발명을 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 이 실험예에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-A. 천연물로 부터의 제조.
화합물(22),(32),(33),(34)의 조제:
오끼나와껭 구베시마의 바다에서 채집한 해면동물(아젤라스 마우리티아너스)를 균질하게 하여 동결건조를 시켰다(1077.6g). 제 1용매로서 메탄올-클로로포름(1:1)로 추출하여 추출물을 얻고, 이것을 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다(178.53g). 잔사는 조활성획분을 얻기 위하여 제1분배용제로 초산에틴과 물층으로 분배하고 상층의 초산에틸층은 무수황산 나트륨으로 탈수하고, 하층의 물층은 프랙션, 및 1-부탄올프랙션을 모아서 감압하에 농축하고 잔사를 얻었다(125.22g). 잔사를 30% 수성 메탄올로 세정한 후 메탄올에서 추출하고, 이 추출물을 감압한에 농축하여 갈색의 고체 37.50g을 얻었다. 이 고체를 실리카겔(와코겔C-200) 칼럼크로마토그라피에서 먼저 클로로포름을 이용하고, 그 다음에 메탄올을 서서히 첨가하여 용출시키는 것에 의해 분리하였다. 5% 내지 8%메탄올 함유 클로로포름을 이용하여 용출된 획분에서 활성플랙션을 얻고(20.05g), 다시 메탄올에서 추출하고 감압하에 농축하여서 갈색의 고체를 얻었다. 이 고체를 ODS(YMC-ODS-A)칼럼에 걸어서 30% 수성 메탄올로 세정한 후, 메탄올에서 용출하고, 활성 플랙션을 얻었다(1.2127g). 이것을 역상 고속액체 크로마토그라피(Rp-HPLC; YMC-D-ODS-5(가부시키가이샤와이엠씨제), 100% 메탄올, 11㎖/min(검출은 시차굴절계))를 실시하여 무색의 분말인 본 발명의 화합물(32)(24.0mg), 화합물(34)(9.8mg)을 각각 39분, 41분, 46분, 74분의 유지시각으로 순서데로 얻었다.
화합물(32), 화합물(33), 화합물(22) 및 화합물(34)의 스펙트럼 데이타는 다음과 같다.
[화합물(32)]
[화합물(33)]
[화합물(22)]
[화합물(34)]
<실험예 1-B. 합성법에 의한 제조>
본 발명 화합물의 합성법 및 그의 물리화학적 성질은 다음과 같다(반응경로식 1~10도 참조).
(1)합성경로 A
이 반응경로식은 구체적으로 상기 화합물 9에 대해 나타내었으나, 본 발명에 따른 화합물 1~8, 10~14도 이 방법에 따라 합성할 수 있다(제5도 a, b참조).
상기 공정식에 있어서, 다음과 같은 생략기호가 사용되고 있다.
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
TsOH : 파라톨루엔술폰산
MS-4A : 몰큘러시브시-4A(탈수제)
그 이외의 생략기호는 상기 공정식의 경우와 동일하다.
더욱이, 2중결합을 갖는 지방산을 원료로 하여 합성하고, 최종적인 탈보호에서 액체 암모니아 및 금속나트륨을 사용함으로써 2중 결합이 남아있는 화합물(29)도 합성할 수 있다.
(화합물 9의 합성(제5도 a와 b))
화합물 A1은 "합성(Synthesis), 제 961-963 페이지, 1984년"에 따라서 합성할 수 있다.
(i) 화합물 A2의 합성
화합물 A1 2.89g을 2-메틸-2-프로판올 25㎖에 용해시키고, 5% 황산 수용액을 첨가하였다. 45℃에서 15시간 교반하였다. 수냉하에서 반응액에 탄산수소나트륨 분말을 첨가하여 중화시킨 후에 농축하였다. 잔사에 물을 30㎖을 첨가하고, 초산에틸로 3회 추출하고, 농축하였다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 100g, 헥산 : 아세톤 = 2:1)로 정제하고, 디올을 얻었다. 수득량 2.28g, 수율 88.5%
MS : FDMS 330.
디올 2.25g에다 에탄올 50㎖, 물 12㎖, 메타과요오드산나트륨 2.33g을 첨가하고, 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과하여 석출물을 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 식염수로 세정하였다. 이를 농축하고, 알데히드(화합물 A2)를 1.31g을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
(ii) 화합물 A3의 합성
데칸트리페닐포스포늄브로마이드 8.0g에 테트라히드로퓨란 20㎖를 가하고, 아르곤 치환하였다. -10℃에서 2.8 규정농도 n-부틸리튬-헥산용액을 6.2㎖를 가하고, 30분 동안 교반하였다. 알데히드 (화합물 A2) 1.31g을 테트라히드로퓨란 5㎖에 녹여서 첨가하였다. 실온에서 환원시킨 후에 15시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 식염수를 가하고 초산에틸로 2회 추출하였다. 식염수로 세정하고, 농축하였다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 100g,헥산 : 초산에틸 =5:1)로 정제하여, 알코올(화합물 A3)를 얻었다. 수득량 1.47g, 수율 510%.
[화합물 A3 데이타]
(iii) 화합물 A4의 합성
알코올(화합물 A3) 0.83g을 테트라히드로퓨란 10㎖에 용해시켰다. 10% 파라듐탄소 1.0g을 첨가하여, 수소치환시키고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 세라이트여과하고, 농축시켰다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 30g, 헥산 : 초산에틸 =5:1)으로 정제하여 환원체 (화합물 A4)를 얻었다. 수득량 0.81g, 수율 97.1%.
[화합물 A4의 데이타]
(iv) 화합물 A5의 합성
환원체(화합물 A4) 0.80g에 피리딘 15㎖를 첨가하고, 염화메탄술포닐 0.29㎖를 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 농축시킨 후에 톨루엔으로 공비시켰다. 디에틸에테르 첨가하고 식염수로 세척하였다. 이를 농축시킨 후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 30g, 헥산: 아세톤 =6:1)에서 정제하고, 메실체(화합물 A5)를 얻었다. 수득량 0.87g, 수율 91.9%
[화합물 A5의 데이타]
(v) 화합물 A6의 합성
메실체(화합물A5)0.86g에 디메틸포름아미드 10㎖와 아지드화나트륨(sodium azide)885㎖을 가하였다. 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 식염수를 가하고 초산에틸로 3회 추출하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 30g, 헥산: 초산에틸 = 40:1)로 정제하고 아지드(화합물 A6)을 얻었다. 수득량 0.73g, 수율 94.3%.
[화합물 A6의 데이타]
(vi) 화합물 A7의 합성
아지드(화합물 A6) 0.72g에 테트라히드로퓨란 7㎖와 10% 파라듐타소 70mg을 가하였다 수소치환하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 세라이트여과하고, 여액을 농축하였다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 15g, 헥산: 아세톤 =6:1)로 정제하고 아민(화합물 A7)을 얻었다. 수득량 0.62g, 수율 91.5%.
[화합물 A7의 데이타]
(vii) 화합물 A8의 합성
아민(화합물 A7) 0.61g에 염화메틸렌 20㎖와 요호드화-2-클로로-1-메틸피리디늄 483mg과 n-트리부틸아민 0.45㎖을 가하였다. 계속해서, 테트라코산(tetracosane)산 597mg을 가하고, 2시간 가열환류시켰다. 실온에서 환원시킨 후에 5% 티오황산나트륨 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정시켰다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 20g, 헥산: 아세톤 =20:1)로 정제하여 아미드(화합물 A8)을 얻었다. 수득량 0.56g, 수율 51.2%.
[화합물 A8의 데이타]
(viii)화합물 A9의 합성
아미드(화합물 A8) 0.55g에 테트라히드로퓨란 15㎖와 흑색파라듐 55mg을 여가하였다. 수소치환하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 세라이트여과를 하고, 여액을 농축하였다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 20g, 클로로포름 : 메탄올 =20:1)로 정제하고 디올(화합물 A9)을 얻었다. 수득량 302mg, 수율 71.6%
[화합물 A9의 데이타]
(ix) 화합물 A10의 합성
디올(화합물 A9) 70mg에 피리딘 5㎖와 염화트리페닐메틸 261mg, 4-디메틸아미노피리딘 5mg을 가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 희석하고, 식염수로 세정하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 10g, 클로로포름: 아세톤=100:1)으로 정제하여 트리틸(trity1)체(화합물 A10)를 얻었다. 수득량 90.2mg, 수율 91.6%.
[화합물 A10의 데이타]
(x)화합물 A11의 합성
트리틸(화합물 A10) 87mg에 피리딘 3.0㎖을 가하고, 염화벤조일 24㎕와 4-디메틸아미노피리딘 3mg을 가하여 교반하였다. 4시간 후에, 얼음물을 가하고 30분 교반한 후, 클로로포름을 가하고 물로 세정하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 10g, 헥산: 초산에틸 = 10:1)으로 정제하여 벤조일체(화합물 A11)를 얻었다. 수득량 83.4mg, 수율 85.3%.
[화합물 A11의 데이타]
(xi) 화합물 A12의 합성
벤조일체(화합물 A11) 80mg에 염화메틸렌 1.0㎖, 메탄올 0.5㎖를 가하였다. p-톨루엔술폰산·1 수화물을 20mg가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 초산에틸을 가하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액과 식염수로 세정하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 5g, 헥산: 초산에틸 = 2:1)으로 정제하여 알코올(화합물 A12)를 얻었다. 수득량 58mg, 수율 93.6%.
[화합물 A12의 데이타]
(xii) 화합물 A14의 합성
알코올(화합물 A12)의 58mg에 테트라히드로퓨란 3.0㎖, 염화제 1주석 37mg 과염소산은(銀) 41mg, 몰큘러시브스 4A파우더 300mg을 혼합하여 309분 동안 교반하였다. -10℃로 냉각하고, 벤질갈라토실플루오라이드(화합물 A13) 68mg을 테트라히드로퓨란 1.5㎖에 용해시켜서 첨가하였다. 서서히 실온에서 환원하고, 2시간 교반하였다. 세라이트여과하고 농축하였다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 5g, 헥산: 초산에틸 = 5:1)으로 정제하여 α-갈락토시드(화합물 A14)를 얻었다.
[화합물 A14의 데이타]
(xiii) 화합물 A15의 합성
α-갈라토시드(화합물 A14) 56mg에 테트라히드로퓨란 4.0㎖과 흑색파라듐 15mg을 가하고, 수소치환한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 세라이트여과하고 농축한 후 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 2g, 클로로포름: 메탄올 =20:1)으로 정제하여 테트라올(화합물 A15)를 얻었다. 수득량 37.4mg, 수율 94.7%.
[화합물 A15의 데이타]
(xiv) 화합물 9의 합성
테트라올(화합물 A15) 36.0mg에 메탄올 3㎖와 1규정농도의 나트륨메톡시도메탄올용액 0.3㎖을 가하고, 2시간 교반하였다. 레진(다우엑기스 50W, X8, 더·다우·케미칼·컴퍼니제)를 첨가하여 중화시키고 여과하였다. 클로로포름-메탄올(1:1)로 여과물을 충분히 추출하여 농축시켰다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 2g, 클로로포름: 메탄올 =10:1)으로 정제하여 화합물 9를 얻었다. 수득량 29.7mg, 수율 94.0%.
[화합물 9의 데이타]
(2) 합성경로 B
이 반응 경로식은 구체적으로는 상기 화합물 7 및 5에 대해 나타내었으나, 본발명에 의한 화합물 (1-4, 6,8-14)도 이 방법에 따라 합성시킬 수 있다.
(화합물 7의 합성(제6도))
상기 공정식의 생략기호는 상기 공정식과 동일한 것이다.
(i) 화합물 B1의 합성
테트라데칸트리페닐포스포늄브로마이드 213.7g에 테트라히드로퓨란 630㎖을 가하고, 아르곤 치환하였다. -30℃에서 2.3 규정농도의 n-부틸리튬-헥산용액을 173㎖ 첨가하고, 3시간 30분 동안 교반하였다.(2R, 3R)알데히드(화합물 A2) 31.73g을 테트라히드로퓨란 630㎖에 용해하여 추가한 후 2시간 동안 교반하였다. 농축후에 초산에틸로 희석하고, 물, 식염수로 세정하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 850g, 헥산: 초산에틸 = 9:1)으로 정제하여 알코올(화합물 B1)을 얻었다. 수득량 36.31g, 수율, 79.0%
[화합물 B1의 데이타]
(ii) 화합물 B2의 합성
알코올(화합물 B1) 5.03g에 피리딘 50㎖을 넣고, 염화메탄술포닐 1.62㎖를 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축후에 톨루엔으로 공비시켰다. 디에틸에테르를 넣고 식염수로 세척하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 200g, 헥산: 아세톤 =10:1)으로 정제하여, 메실체(화합물 B2)수득량 5.20g, 수율 88.9%.
[화합물 B2의 데이타]
(iii) 화합물 B3의 합성
메실체(화합물 B2) 1.52G에 디메틸포름아미드 20㎖와 아지드화나트륨 1.42g을 넣었다. 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 식염수를 넣고, 초산에틸로 3회로 추출하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 50g, 헥산: 초산에틸 = 40:1)으로 정제하고, 아지드(화합물 B3)을 얻었다. 수득량 1.07g, 수율 77.7%.
[화합물 B3의 데이타]
(iv) 화합물 B5의 합성
아지드(화합물 B3) 0.45g을 테트라히드로퓨란 10㎖에 용해시켰다. 10% 염화수소메탄올 용액 2㎖와 흑색파라듐 0.25g을 가하고, 수소치환하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 세라이트여과하고, 농축한 후 백색분말의 아민(화합물 B4) 301mg을 얻었다. 여기에 테트라히드로퓨란 10㎖와 옥탄산 p-니트로페닐에스테르 260mg<트리에틸아민 0.15㎖를 가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 각각 농축하고, 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 50g, 클로로포름: 메탄올 =20:1)으로 정제하고 아미드(화합물 B5)을 얻었다. 수득량 166mg, 화합물 B3으로부터의 수율 43.6%.
[화합물 B5의 데이타]
(v) 화합물 B6의 합성
아미드(화합물 B5) 48mg에 테트라히드로퓨란 10㎖, 염화제 1주석 75mg, 과염소산은 82mg, 몰큘러시브스 4A 파우더 200mg을 온합하고, 30분간 교반하였다. -10℃로 냉각한 후 벤조일갈락토실플루오라이드(화합물 A13) 67mg을 테트라히드로퓨란 2.0㎖에 용해시켜서 첨가하였다. 서서히 실온에서 환원시키고 2시간 동안 교반하였다. 세라이트여과를 한후 소량의 아세톤으로 여과물을 추출하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 50g, 헥산: 초산에틸 =3:1)로 정제하고 α-갈락토시드(화합물 B6)을 얻고, 다음의 반응에 제공하였다.
(vi) 화합물 B7의 합성
α-갈락토시드(화합물 B6)47mg에 초산에틸 1.5㎖과 흑색파라듐 15mg을 가하고, 수소치환한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 세라이트여과하고 농축한 후 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 2g, 클로로포름: 메탄올 =10:1)으로 정제하여 화합물 7을 얻었다. 수득량은 25.1mg, 화합물 B5로부터의 수율은 37.9%.
[화합물 B7의 데이타]
(화합물 5의 합성(제7도))
상기 공정식의 생략기호는 상기 공정식과 동일하다.
(i) 화합물 B7의 합성
아지드(화합물 B3) 3.9g에 초산에틸50㎖, 10% 파라듐탄소 1.2g을 넣었다. 수소치환후에 실온에서 16시간 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축한 후 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 300g, 헥산: 아세톤 =6:1)로 정제하여 아민(화합물 B7)을 얻었다. 수득량 3.22g, 수율 86.7%.
(ii) 화합물 B8의 합성
아민(화합물 B7) 2.22g에 염화메틸렌 50㎖와 요호드화-2-클로로-1-메틸피서 2시간 동안 교반하였다. 5% 티오황산나트륨수용액, 식염수로 차례로 세척하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 100g, 클로로포름: 아세톤 =200:1)으로 정제하고 아미드(화합물 B8)을 얻었다. 수득량 2.41g, 수율 75.6%.
(iii) 화합물 B9의 합성
아미드(화합물 B8) 3.50g에 1-프로파놀 15㎖, 테트라히드로퓨란 15㎖, 10%, 파라듐탄소 1.2g, 포름산 3.0㎖를 첨가하여, 질소치환하고 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 농축하였다. 클로로포름-아세톤으로 재결정하고, 세라미드(화합물 B9)을 얻었다. 수득량 2.08g, 수율 80.4%.
(iv) 화합물 B10의 합성
세라미드(화합물 B9) 1.0g에 테트라히드로퓨란 30㎖, 염화제 1주석 1.29g, 과염소산은 1.41g, 몰큘러시브스 4A 파우더 1.5g을 혼합시켜 30분간 교반하였다. -10℃로 냉각하고, 벤질갈락토실플루오라이드(화합물 A13)1.11g을 테트라히드로퓨란 10㎖에 용해하여 첨가하였다. 천천히 실온으로 하여 2시간 교반하였다. 세라이트여과하고, 소량의 아세톤으로 여과물을 추출하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 150g, 헥산: 초산에틸 = 3:1)로 정제하고, α-갈락토시드(화합물 B10)을 얻었다. 수득량 646mg, 수율 32.0%.
(V)화합물 5의 합성
α-갈락토시드(화합물 B10) 1.59g에 테트라히드로퓨란 30㎖, 흑색파라듐 290mg을 첨가하여 수소치환하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 농축하였다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 100g, 클로로포름: 메탄올 =5:1)로 정제하여 화합물 5를 얻었다. 수득량 984mg, 수율 95.0%.
[화합물 5의 데이타]
(3) 합성경로 C
스핀고신을 이용한 구체적인 합성방법은 다음과 같은 반응경로식에 의하여 나타낼 수 있다. 이 반응 경로식은 구체적으로는 상기 화합물 1 및 5에 대해 표시하였으나, 본 발명에 의한 화합물 (2-4, 6-8, 14)도 이 방법에 따라 합성할 수 있다. 더욱이, 최후의 탈보호를 액체 암모니아 및 금속나트륨을 사용함에 따라 이중결합이 남아있는 화합물 15, 35를 합성할 수 있게 된다.
(화합물 1의 합성 (제8도))
상기 공정식의 생략기호는 상기 공정식과 동일하다.
(i) 화합물 C2의 합성
스핀고신 25mg에 테트라히드로퓨란 1㎖와 테트라코산산 p-니트로페닐에스테르 81.8mg, 4-디메틸아미노피리딘 2.5mg을 가하고 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이대로 농축하고, 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 10g, 클로로포름: 메탄올 =4:1)로 정제하여 아미드(화합물 C2)를 얻었다. 수득량 23.2mg, 수율 42.7%.
[화합물 C2의 데이타]
(ii) 화합물 C3의 합성
아미드(화합물 C2) 33.8mg에 테트라히드로퓨란 1.5㎖, 염화제 1주석 33mg, 과염소산은 36mg, 몰큘러시브스 4A 파우더 140mg을 혼합시켜, 30분간 교반하였다. -10℃로 냉각한 후 벤조일갈락토실플루오라이드(화합물 A13) 28mg을 테트라히드로퓨란 0.5㎖에 용해시켜서 첨가하였다. 서서히 실온에서 환원시키고 3시간 동안 교반하였다. 세라이트여과를 한후 소량의 아세톤으로 여과물을 추출하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 10g, 헥산: 초산에틸 =3:1)로 정제하고 α-갈락토시드(화합물 C3)를 얻었다. 수득량 19.7mg, 수율 32.4%.
[화합물 C3의 데이타]
(iii) 화합물 1의 합성
α-갈락토시드(화합물 C3) 9.7mg에 테트라히드로퓨란 1.0㎖와 5%, 파라듐0황산바륨 5mg을 가하고, 수소치환한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 세라이트여과하고 농축한 후 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 10g, 클로로포름: 메탄올 =10:1)으로 정제하여 화합물 1을 얻었다. 수득량은 3.0mg, 수율은 44.5%.
[화합물 1의 데이타]
(화합물 5의 합성(제9도))
상기 공정식의 생략기호는 상기 공정식과 동일하다.
(i) 화합물 C4의 합성.
스핀고신 75mg에 테트라히드로퓨란 1.5㎖와 미리스틴산 p-니트로페닐에스테르 175mg, 4-디메틸아미노피리딘 7.6mg을 가하고 46℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이대로 농축하고, 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 10g, 헥산: 아세톤 =3:1)으로 정제하여 아미드(화합물 C4)를 얻었다. 수득량은 112.6mg, 수율은 88.3%.
[화합물 C4의 데이타]
(ii) 화합물 C5의 합성
아미드(화합물 C4)의 106.8mg에 테트라히드로퓨란 4.5mg, 몰큘러시브스 4A 파우더 400mg을 혼합시켜, 10분간 교반하였다. 염화 제1주석 133mg, 과염소산은 146mg을 첨가하고, 추가로 30분간 교반하였다. -10℃로 냉각한 후 벤조일갈락토실플루오라이드(화합물 A13) 113mg을 테트라히드로퓨란 1.5㎖에 용해시켜서 첨가하였다. 30분 후에 실온으로 환원시키고 30분간 교반하였다. 세라이트여과를 한 후 소량의 클로로포름 : 메탄올(1:1)에서 여과물을 추출하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 15g, 헥산 : 초산에틸 = 5;2)으로 정제하고, α-갈락토시드(화합물 C5)를 얻었다. 수득량 76.0mg, 수율 35.2%.
[화합물 C5의 데이타]
(iii) 화합물 5의 합성
α-갈락토시드(화합물 C5)의 7.3mg에 테트라히드로퓨란 2.0㎖와 흑색 파라듐 1.5㎖을 가하고, 수소치환한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 세라이트여과하고 농축한 후 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 2g, 클로로포름: 메탄올 =8:1)으로 정제하여 화합물 5을 얻었다. 수득량은 4.4mg, 수율은 90.9%.
화합물 5의 데이타는 전술한 바와 동일하다.
화합물(9,7,5.1)의 합성방법(합성경로 A-C)에 따라, 다른 카르본산을 사용하건, 여러가지 긴 알킬기를 갖는 위티그염을 조합시킴으로써 상기 이외의 화합물 (1-14)이 합성된다. 또한, 화합물 15와 35및 29는 최후의 환원을 액체암모니아와 금속나트륨으로 처리하는 것에 의해 2중 결합을 갖는다. 여기서, 이러한 화합물의 합성예를 나타내기로 한다.
[화합물 2]
화합물 1의 합성에 있어서, 스핀고신 C1에 테트라코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 스테아린산(docosanoic acid)p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 C에 따라서 합성하여, 화합물 2를 얻었다.
또한, 다른 방법으로써, 화합물 7의 합성에 있어서, 아민 B4에 옥탄산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 스테아린산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 B에 따라 합성하여 화합물 2를 얻었다.
<데이타>
[화합물 3]
화합물 1의 합성에 있어서, 스핀고신 C1에 테트라코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 도코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 C에 따라서 합성하여, 화합물 3을 얻었다.
또한 다른 방법으로써, 화합물 7의 합성에 있어서, 아민 B4에 옥탄산 p-니트로페닐에스텔으를 작용시키는 대신에 도코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 B에 따라 합성하여 화합물 3를 얻었다.
<데이타>
[화합물 4]
화합물 1의 합성에 있어서, 스핀고신 C1에 테트라코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 도코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 C에 따라서 합성하여, 화합물 4를 얻었다.
또한 다른 방법으로써, 화합물 7의 합성에 있어서, 아민 B4에 옥탄산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 도코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 B에 따라 합성하여 화합물 4를 얻었다.
<데이타>
[화합물 6]
화합물 1의 합성에 있어서, 스핀고신 C1에 테트라코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 데칸산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 C에 따라서 합성하여, 화합물 6을 얻었다.
또한 다른 방법으로써, 화합물 7의 합성에 있어서, 아민 B4에 옥탄산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 데칸산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 B에 따라 합성하여 화합물 6를 얻었다.
<데이타>
[화합물 8]
화합물 1의 합성에 있어서, 스핀고신 C1에 테트라코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 무수초산 작용시키고 경로 C에 따라서 합성하여, 화합물 8을 얻었다.
또한 다른 방법으로써, 화합물 7의 합성에 있어서, 아민 B4에 옥탄산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 무수초산을 작용시키고 경로 B에 따라 합성하여 화합물 8를 얻었다.
<데이타>
[화합물 10]
화합물 7의 합성에 있어서, 알데히드 A2에 테트라데칸트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시키는 대신에 도데칸트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 이어서, 환원시켜서 얻어진 아민에옥탄산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 미리스틴산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 B에 따라서 화합물 10을 얻었다.
<데이타>
[화합물 11]
화합물 10의 합성에 있어서, 알데히드 A2 대신에 (2S, 3S)알데히드를 이용하고 경로 B에 따라서 합성하여 화합물 11을 얻었다.
<데이타>
[화합물 12]
화합물 10의 합성에 있어서, 알데히드 A2 대신에 (2S, 3R)알데히드를 이용하고 경로 B에 따라서 합성하여 화합물 12을 얻었다.
<데이타>
[화합물 13]
화합물 10의 합성에 있어서, 알데히드 A2 대신에 (2R, 3S)알데히드를 이용하고 경로 B에 따라서 합성하여 화합물 13을 얻었다.
<데이타>
[화합물 14]
화합물 1의 합성에 있어서, 스핀고신 C1에 테트라코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 (R)-2-아세톡시테트라코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 C에 따라서 합성하여, 화합물 14를 얻었다.
또한, 다른 방법으로써, 화합물 7의 합성에 있어서, 아민 B4에 옥탄산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 (R)-2-아세톡시테트라코산산 p-니트로페닐에스테르 D11을 작용시키고 경로 B에 따라 합성하여 화합물 14를 얻었다.
<데이타>
[화합물 15]
화합물 1의 합성에 있어서, 스핀고신 C1에 테트라코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 스테아린산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 C에 따라서 합성하였다. 최후의 탈보호는 원료를 테트라히드로퓨란 소량으로 적신후 액체 암모니아를 넣고, 여기에 금속나트륨을 가한 것에 의해 탈보호체인 화합물 15를 얻었다.
<데이타>
[화합물 29]
화합물 9의 합성에 있어서, 스핀고신 A7에 테트라코산산을 작용시키는 대신 올레인산을 작용시키고 경로 A에 따라서 합성하였다. 최후의 탈보호는 원료를 테트라히드로퓨란 소량으로 적신 후 액체암모니아를 넣고, 여기에 금속나트륨을 가한 것에 의해 탈보호체인 화합물 29를 얻었다.
<데이타>
[화합물 35]
화합물 1의 합성에 있어서, 스핀고신 C1에 테트라코산산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키는 대신에 미리스틴산 p-니트로페닐에스테르를 작용시키고 경로 C에 따라서 합성하였다. 최후의 탈보호는 원료를 테트라히드로퓨란 소량으로 적신 후 액체 암모니아를 넣고, 여기에 금속나트륨을 가한 것에 의해 탈보호체인 화합물 35를 얻었다.
<데이터>
(4) 합성경로 D
식(A)의 장쇄염기부 제4위치에 수산기가 있는 화합물의 구체적인 합성방법은, 다음과 같은 반응경로식으로 나타낼 수 있다. 이 반응경로식은 구체적으로 화합물 22에 대해 나타내었으나, 본 발명에 따른 화합물(22와 29를 제외한 16-34)도 이방법에 따라서 합성할 수 있다(화합물 22의 합성(제10도 a~c)).
상기 공정식에 있어서 다음과 같은 생략기호가 사용되게 된다.
EEDO : 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시노린
이것 이외의 생략기호는 상기 공정식의 경우와 동일하다.
(i) 화합물 D1의 합성
화합물 D1은 어그리컬쳐·앤드·바이오로지컬·캐미스트리(Agricaltural and Biological Chemistry), 제54권, 제3호 제 663-667페이지. 1990년에 따라서 합성할 수 있다.
(ii) 화합물 D3의 합성
위티그염(화합물 D2)32.07g에 테트라히드로퓨란 40㎖를 가하고 아르곤치환을 하였다. -10℃에서 2규정농도의 n-부틸리튬-헥산용액을 30㎖ 가하고, 15분간 교반하였다. 알데히드(화합물 D1) 13.18g을 테트라히드로퓨란 20㎖에 용해시키고 서서히 첨가하였다. 실온으로 환원하여 15시간 동안 교반하였다. 여기에 메탄얼 3㎖를 가하고, 추가로 20% 수성메탄올 300㎖를 가한 n-헥산으로 3회 추출하고 식염수로 세정한 후 농축시켰다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 400g, 헥산 : 초산에틸 = 9:1)으로 정제하고 알코올(화합물 D3)을 얻었다. 수득량 9.31g, 수율 51.9%.
<화합물 D3의 데이타>
(iii) 화합물 D4의 합성
알코올(D3) 9.31g을 테트라히드로퓨란 30㎖에 용해하고, 여기에 10% 파라듐0탄소 0.53g을 첨가하였다. 수소치환하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 세라이트여과하고, 농축하여 환원체(화합물 D4)를 얻었다. 수득량 9.34g, 수율은 정량적이다.
[화합물 D4의 데이타]
(iv) 화합물 D5의 합성
환원제(화합물 D4) 9.34g를 피리딘 70㎖에 용해하고 염화메탄술포닐 2.5㎖를 -5℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 농축시킨 후에 톨루엔으로 공비시켰다. 디에틸에테르를 첨가하고 식염수로 세척하였다. 이를 농축시킨 후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 500g, 헥산 : 초산에틸 =9:1)으로 정제하고, 메실체(화합물 D5)를 얻었다. 수득량 9.74g, 수율 91.8%.
[화합물 D5의 데이터]
(v) 화합물 D6의 합성
메실체(화합물 D5) 9.74g에 디메틸포름아미드 100㎖에 용해시키고, 아지드화나트륨 9.70g을 첨가하였다. 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축후에 초산에틸을 첨가하고, 물과 식염수로 세정하였다. 이를 다시 농축한 후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 200g, 헥산 : 초산에틸 =98:2)으로 정제하여, 아지드체(화합물 D6)를 얻었다. 수득량 6.75g, 수율 75.4%.
[화합물 D6의 데이타]
(vi) 화합물 D7의 합성
아지드체(화합물 D6)605.5mg을 테트라히드로퓨 6㎖에 용해시키고, 여기에 10% 파라듐탄소 60mg을 넣았다. 수소치환후에 실온에서 15시간 교반하였다. 세라이트여과하고 농축한 후 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 30g, 헥산: 초산에틸 =7:3)으로 정제하여 아민(화합물 D7)을 얻었다. 수득량 459.9mg, 수율 79.4%.
[화합물 D7의 데이타]
(vii) 화합물 D8의 합성
(R)-2-이세톡시테트라코산산(화합물 D8)은 예를 들면, 어그리컬쳐·앤드·바이오르지컬·캐미스트리, 제54권, 제12호 제3337-3338페이지, 1990년에 따라서 합성된 (R)-2-히드록시테트라코산산을 피리딘중에서 무수초산을 작용시키는 방법에 의해 얻을 수 있다.
[화합물 D8의 데이타]
(viii) 화합물 D9의 합성
아민(화합물 D7) 153.3mg과 (R)-2-아세톡시테트라코산산(화합물 D8) 113.8mg을 테트라히드로퓨란 4㎖에 용해시키고, 여기에 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시노린(EEDQ) 99.0mg을 첨가하였다. 실온에서 60시간 동안 교반한 후 농축하고 실리카겔칼럼(와코겔 C-200m 10g, 헥산 : 초산에틸=9:1)으로 정제하여 벤질세라미드(화합물 D9)를 얻었다. 수득량 205.6mg, 수율 78.3%.
[화합물 D9의 데이타]
(ix) 화합물 D10의 합성
벤질세라미드(화합물 D9) 317.7mg을 테트라히드로퓨란-n-프로판올(1:1)용액 6㎖에 용해시키고, 10% 피라듐탄소 167.5mg과 포름산 0.6㎖를 가하였다. 수소치환하고, 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 클로로포름 10㎖로 희석시키고, 세라이트여과한 후 농축시켰다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 15g, 클로로포름 : 메탄올=98:2)으로 정제하여 세라미드(화합물 D10)을 얻었다. 수득량 191.6mg, 수율 83.2%.
[화합물 D10의 데이타]
(x) 화합물 D11의 합성
세라미드(화합물 D10) 99.7mg을 피리딘 3㎖에 용해시켰다. 염화트리페닐메틸 390.3mg과 4-디메틸아미노피리딘 5.0mg을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 클로로포름 30㎖로 희석시키고, 식염수로 세정하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 5g, 클로로포름)으로 정제하여 트리틸체(화합물 D11)를 얻었다. 수득량 111.7mg, 수율 83.6%.
[화합물 D11의 데이터]
(xi) 화합물 D12의 합성
트리틸체(화합물 D11) 166.5mg을 피리딘 3㎖에 용해시키고, 염화벤조일 0.18㎖과 4-디메틸아미노피리딘 5.0mg를 첨가하였다. 실온에서 36시간 동안 교반시킨 후에 식염수를 첨가하고 클로로포름으로 추출한 후 농축시켰다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 15g, 헥산 : 초산에틸 = 95:5)으로 정제하여 벤조일체(화합물 D12)를 얻었다. 수득량 193.9mg, 수율 95.6%.
[화합물 D12의 데이터]
(xii) 화합물 D13의 합성
벤조일체(화합물 D12) 193.9mg을 염화메틸렌, 메탄올(2:1) 용액 3㎖에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산·1수화물을 63.4mg가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다., 농축후에 초산에틸과 중조수를 가하여 분액시켰다. 초산에틸층을 식염수로 세정하고 농축시켰다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 15g, 헥산 : 초산에틸 = 8:2)으로 정제하여 알코올체(화합물 D13)를 얻었다. 수득량 113.1mg, 수율 73.7%.
[화합물 D13의 데이타]
(xiii) 화합물 D14의 합성
알코올체(화합물 D13) 113.1mg에 테트라히드로퓨란 2㎖, 염화제 1주석 54.8mg, 과염소산은 59.9mg, 몰귤러시브스 4A 파우더 500mg을 혼합시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. -10℃로 냉각한 후 벤조일갈락토실플루오라이드(화합물 A13) 313.4mg을 테트라히드로퓨란 2㎖에 용해시켜서 첨가하였다. 서서히 실온으로 환원시키고 2시간 동안 교반하였다. 세라이트여과를 한 후 소량의 아세톤으로 여과물을 추출하였다. 농축후에 초산에틸로 현탁시키고, 식염수로 세정하였다. 농축후에 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 10g, 헥산 : 초산에틸 = 19:1)으로 정제하고, α-갈락토시드(화합물 D14)를 얻었다. 수득량 148.0mg, 수율 83.5%.
[화합물 D14의 데이터]
(xiv) 화합물 D15의 합성
α-갈락토시드(화합물 D15) 147.1mg에 초산에틸 3㎖와 흑색 파라듐 15mg을 가하고, 수소치환한 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 세라이트여과하고 농축한 후 테트라올(화합물 D15)을 얻었다. 수득량은 106.6mg, 수율은 96.6%.
[화합물 D15의 데이터]
(xv) 화합물 22의 합성
테트라올(화합물 D15) 105.5mg을 메탄올 5㎖에 용해시키고, 1규정농도의 나트륨메톡시드메탄올 용액 2㎖를 서서히 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 양이온교환수지(다우엑기스 50W, X8, 더·다우·케미칼·컴퍼니제)를 첨가하여 중화시키고 여과하였다. 클로로포름-메탄올(1:1)용액에서 여과물을 충분히 추출하고 농축시켰다. 실리카겔칼럼(와코겔 C-200, 5g, 클로로포름 : 메탄올 : 물 = 90:10:1)로 정제하여 세레브로사이드(cerebroside : 화합물 22)를 얻었다. 수득량 66.7mg, 수율 82.2%.
[화합물 22의 데이타]
화합물 22의 데이터는 천연물에서 얻어진 데이터(실시예 1-A)와 잘 일치하였다.
화합물 22의 합성방법(반응경로 D)에 따르되 다른 카르본산을 사용하며, 여러 가지 워티그염을 조합시키는 것에 의해 화합물(16-21,23-28,30-33)을 합성하였다. 여기서, 이들 화합물의 합성예를 나타내기로 한다.
[화합물 16]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 트리데칸트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산D8을 작용시키는 대신에 테트라코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 16을 얻었다.
<데이타>
[화합물 17]
화합물 22의 합성에 있어서, 경로 D에 따라 합성하고 아지드기를 환원시켜서 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 테트라코산산을 작용시켰다. 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 17을 얻었다.
<데이타>
[화합물 18]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 데칸트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 테트라코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 18을 얻었다.
<데이타>
[화합물 19]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 헥산트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 테트라코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 19을 얻었다.
<데이타>
[화합물 20]
화합물 22의 합성에 있어서, 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 헥사코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 20을 얻었다,.
<데이타>
[화합물 21]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 트리데칸트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하여 화합물 21을 얻었다.
<데이타>
[화합물 23]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 데칸트리페닐포슬포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하여 화합물 23을 얻었다.
<데이타>
[화합물 24]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 헥산트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하여 화합물 24을 얻었다.
<데이타>
[화합물 25]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 트리데칸트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 (R)-2-아세톡시헥사코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 25을 얻었다.
<데이타>
[화합물 26]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 테트라데칸트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 (R)-2-아세톡시헥사코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 26을 얻었다.
<데이타>
[화합물 27]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 헵타데칸트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산D8을 작용시키는 대신에 (R)-2-아세톡시헥사코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 27을 얻었다.
<데이타>
화합물 25,26,27의 다른 합성법으로서, 세레브린 E를 이용하였다. 화합물 22의 합성에 있어서, 트리올 D10 대신에 테트라올인 세레브린 E[Alfred Baker Chemicals 사 또는 K&K Laboratories, Inc. 사]를 이용하고, 경로 D에 따라 합성하여 화합물 25,26,27의 혼합물을 얻었다. 이것을 고속액체 크로마토그라피[(주) 와이엠씨제 D-ODS-5, 용매 100% 메탄올, 45℃]로 분리하여 각 화합물을 얻었다.
[화합물 28]
화합물 22의 합성에 있어서, 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 (S)-2-아세톡시테트라코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 28을 얻었다.
<데이타>
[화합물 30]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 11-메틸-9-도데센트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 (S)-2-아세톡시테트라코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 30을 얻었다.
<데이타>
[화합물 31]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 11-메틸-9-도덴센트리페닐포스포늄브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성하고, 아지드기를 환원하여 얻어진 아민에다 (R)-2-아세톡시테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 테트라코산산을 작용시키고 다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 31을 얻었다.
<데이타>
[화합물 36]
화합물 22의 합성에 있어서, 알데히드 D1에 위티그염 D2를 작용시키는 대신에 트리데칸트리페닐포스포늄 브로마이드를 작용시켰다. 계속해서 경로 D에 따라 합성된 아민과 환원된 아지드기를 (R)-2-아세톡시테트라코산산 D8을 작용시키는 대신에 헥사코산산을 작용시켰다.다음에 경로 D에 따라서 합성하여 화합물 36을 얻었다.
<데이타>
[실험예2 : 본 발명 화합물의 항종양활성]
피하에 이식한 B16의 마우스멜라노마 세포에 대한 항종양활성
일본에 에스엘씨주식회사에서 구입한 6주가 지난 메스의 BDF1마우스를 1군 6마리로 실험을 실시하였다. B16의 마우스멜라노마세포를 1x106개/마우스 등 부분의 피하에 이식(이식일을 0일로 함)하고, 그 후에 1.5일 및 9일에 0.1mg/kg으로 조제한 샘풀을 0.2㎖/20g/마우스의 비율로 꼬리 정맥내에 투여하였다. 등부분 피하의 종양체적 [(길이x폭x높이)/2]을 8일, 12일, 16일, 20일에 측정하여 각 샘플의 종양증식억제율(TGIP)를 구하였다. TGIR은 대조군의 종양체적을 C, 샘플투여군의 종양체적을 T로 할 때, 다음식으로부터 구하였다.
다음 표 1은 20일간의 시험중에서 최대 TGIR을 나타낸 것이다. 그리고, 각 시험마다 점선으로 분리하였다.
표 1에 나타낸 결과에 따르면, 어느 화합물도 종양증식을 억제하였다.
[실험예 3: 본 발명 화합물의 면역부활활성]
임파구혼 합배양반응
미토미신(mitomycin) 50㎕/㎖에서 30분 처리한 C57BL/6 마우스의 비장(지라)세포를 표적세포로 하고, 한편 BALB/c 마우스의 비장세포를 반응세포로 하였다. 상술한 비장세포를 10% FCS RPMI 1640을 배지로 하여 각각 2x10 개/㎖로 조제하였다. 밑부분이 둥글고 구멍이 96개인 플레이트를 사용하고, 상기 양세포 각각에 50㎖/웰 및 샘플(10㎕/웰)을 가하고 42시간 37℃~5% CO의 조건하에서 배양을 실시한 후에, 3H-티민(3H-TdR) 0.5μCi/웰을 첨가하였다. 그리고, 8시간 후에 세포를 통과시키고 액체신치레이션카운터에 따라 3H-TdR을 거두워서 (취입)측정하였다. 화합물 32, 33, 34에 대해서는 4일간 배양하였다.
표 2에 나타낸 결과에서와 같이, 어느 샘플도 임파구 혼합배양반응증강활성을 나타내었다.
[실험예4 : 세포독성]
1x105개/㎖로 조제된 B16 마우스멜라노마 세포 100㎕/웰 및 각농도로 조제한 화합물 1~35, 10㎕/웰을 96개 구멍의 평편한 마이크로플레이트에 첨가하였다. 42시간, 37℃-5% CO의 조건하에서 배양을 실시한 후에 3H-TdR 0.5μ Ci/웰을 가하였다. 다시 8시간 후에 세포를 통과시키고 3H-TdR을 거두워 그 양을 측정하였는데, 어느 화합물도 최종농도 10㎍/㎖에 있어서도 세포증식에 대해 영향을 준 것은 없었다.
[실험예 5: 급성독성]
1군 6마리의 Crj: CD계 쥐(rat)(암컷, 5주)에 0.1, 1.0, 10mg/kg의 화합물 5를 정맥내에 한번 투여하고, 투여후 7일간 독성시험을 실시하였다.
그 결과, 10mg/kg의 투여량에 대해서도 사망은 확인되지 않고 부검결과도 이상이 없었기 때문에 LD50값은 10mg/kg이상이었다.
[산업상의 이용분야]
본 발명의 화합물은 우수한 항종양활성 및 면역부활황성을 갖는 스핀고당지질에 대한 것이며, 항종양제 및 면역부활황성제로서 유용하다.

Claims (59)

  1. 다음 식(A)로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, R은(여기서, R2는 H 또는 OH를 나타내고, X는 0~26의 정수이다.) 또는 -(CH2)7Ch=Ch(CH2)7CH3를 나타내고 R1은 다음(a)~(e)로 정의되는 치환기 중 어느것이다(여기서, X는 5~17의 정수이다).
    (a) -CH2(CH2)YCH3
    (b) -CH(OH)(CH2)YCH3
    (C)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
    (d)-CH=CH(CH2)YCH3
    (e)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3
  2. 제1항에 있어서, 다음 구조식(I)로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서 R1은 다음의 (a)~(e)로 정의되는 치환기중 어느것이며, R2는 H 또는 OH를 나타낸다(X는 다음(a)~(e)중에서 정의된다.).
    (a) -CH2(CH2)YCH3
    R2는 H인 경우, X는 0~24의 정수이며, Y는 7~15의 정수이고, R2가 OH인 경우, X는 20~24의 정수이고, Y는 11~15의 정수이다.
    (b) -CH(OH)(CH2)YCH3
    R2는 H인 경우, X는 18~26의 정수이며, Y는 5~15의 정수이고, R2가 OH인 경우, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~17의 정수이다.
    (C)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
    R2는 H인 경우, X는 20~24의 정수이며, Y는 9~13의 정수이고, R2가 OH인 경우, X는 18~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
    (d)-CH=CH(CH2)YCH3
    R2는 H이고, X는 10~18의 정수이며, Y는 10~14의 정수이다.
    (e)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3
    R2는 OH이고, X는 21~25의 정수이며, Y는 9~13의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, 다음 식(II)로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, R1은 다음(a)~(e)로 정의된 치환기중 어느것이고 R2는 H 또는 OH를 나타낸다(X는 다음(a)~(e)중에서 정의된다).
    (a) -CH2(CH2)YCH3
    R2는 H인 경우, X는 0~24의 정수이며, Y는 7~15의 정수이며, R2가 OH인 경우, X는 20~24의 정수이고, Y는 11~15의 정수이다.
    (b) -CH(OH)(CH2)YCH3
    R2는 H인 경우, X는 18~26의 정수이며, Y는 5~15의 정수이며, R2가 OH인 경우, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~17의 정수이다.
    (C)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
    R2는 H인 경우, X는 20~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이며, R2가 OH인 경우, X는 18~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
    (d)-CH=CH(CH2)YCH3
    R2는 H이고, X는 10~18의 정수이며, Y는 10~14의 정수이다.
    (e)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3
    R2는 OH이고, X는 21~25의 정수이며, Y는 9~13의 정수이다.
  4. 제2항에 있어서, 다음식(III)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 0~24의 정수이고, Y는 7~15의 정수이다.
  5. 제4항에 있어서, X가 8~22의 정수이고, Y는 9~13의 정수인 스핀고당지질.
  6. 제4항에 있어서, 다음식(IV)로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 0~24의 정수이고, Y는 7~15의 정수를 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, X가 8~22의 정수이고, Y는 9~13의 정수인 스핀고당지질.
  8. 제2항에 있어서, 다음 구조식 (V)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서,X는 20~24의 정수이고, Y는 11~15의 정수이다.
  9. 제8항에 있어서, X가 21~23의 정수이고, Y가 12~14의 정수인 스핀고당지질.
  10. 제8항에 있어서, 다음 구조식(VI)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 11~15의 정수이다.
  11. 제10항에 있어서, X가 21~23의 정수이고, Y가 12~14의 정수인 스핀고당지질.
  12. 제2항에 있어서, 다음 구조식(VII)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~15의 정수이다.
  13. 제12항에 있어서, X가 21~25의 정수이고, Y가 6~14의 정수인 스핀고당지질.
  14. 제12항에 있어서, 다음 구조식(VIII)로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~15의 정수이다.
  15. 제14항에 있어서, X가 21~25의 정수이고, Y가 6~14의 정수인 스핀고당지질.
  16. 제2항에 있어서, 다음 구조식(IX)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~17의 정수이다.
  17. 제16항에 있어서, X가 21~25의 정수이고, Y가 6~16의 정수인 스핀고당지질.
  18. 제16항에 있어서, 다음 구조식(X)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 18~26의 정수이고, Y는 5~17의 정수이다.
  19. 제16항에 있어서, 다음 구조식(X')으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 10~14의 정수이다.
  20. 제18항에 있어서, X가 21~25의 정수이고, Y가 6~16의 정수인 스핀고당지질.
  21. 제19항에 있어서, X가 21~23의 정수이고, Y가 11~13의 정수인 스핀고당지질.
  22. 제2항에 있어서, 다음 구조식(XI)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
  23. 제22항에 있어서, X가 21~23의 정수이고, Y가 10~12의 정수인 스핀고당지질.
  24. 제22항에 있어서, 다음 구조식(XII)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
  25. 제24항에 있어서, X가 21~23의 정수이고, Y가 10~12의 정수인 스핀고당지질.
  26. 제2항에 있어서, 다음 구조식(XIII)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 18~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
  27. 제26항에 있어서, X가 20~23의 정수이고, Y가 10~12의 정수인 스핀고당지질.
  28. 제26항에 있어서, 다음 구조식 (XIV)으로표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 19~23의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
  29. 제26항에 있어서, 다음 구조식(XIV')으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 20~24의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
  30. 제28항에 있어서, X가 20~22의 정수이고, Y가 10~12의 정수인 스핀고당지질.
  31. 제29항에 있어서, X가 21~23의 정수이고, Y가 10~12의 정수인 스핀고당지질.
  32. 제2항에 있어서, 다음 구조식(XV)으료 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 10~18의 정수이고, Y는 10~14의 정수이다.
  33. 제32항에 있어서, X가 11~17의 정수이고, Y가 11~13의 정수인 스핀고당지질.
  34. 제32항에 있어서, 다음 구조식(XVI)으로 표시되는 스핀고 당지질.
    식중에서, X는 10~18의 정수이고 Y는 10~14의 정수이다.
  35. 제34항에 있어서, X가 11~17의 정수이고, Y가 11~13의 정수인 스핀고당지질.
  36. 제2항에 있어서, 다음구조식(XVII)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 21~25의 정수이고, Y는 9~13의 정수이다.
  37. 제36항에 있어서, X가 22~24의 정수이고, Y가 10~12의 정수인 스핀고당지질.
  38. 제36항에 있어서, 다음 구조식(XVIII)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, X는 21∼25의 정수이고, Y는 9∼13의 정수이다.
  39. 제38항에 있어서, X가 22~24의 정수이고, Y가 10~12의 정수인 스핀고당지질.
  40. 제1항에 있어서, 다음 구조식(XIX)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, Y는 11~15의 정수이다.
  41. 제40항에 있어서, Y가 12~14의 정수인 스핀고당지질.
  42. 제40항에 있어서, 다음 구조식(XX)으로 표시되는 스핀고당지질.
    식중에서, Y는 11~15의 정수이다.
  43. 제42항에 있어서, Y가 12~14의 정수인 스핀고당지질.
  44. 제1항에 있어서, 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택하여서 되는 스핀고당지질.(1)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-옥타데카놀, (2) (2S,3R)-2-도코사노일아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,(3)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-이코사노일아미노-3-옥타데카놀,(4)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타데카노일아미노-3-옥타데카놀,(5)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-옥타데카놀,(6)(2S,3R)-2-데카노일아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,(7)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타노일아미노-3-옥타데카놀,(8)(2S,3R)-2-아세토아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,(9)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3-테트라데카놀,(10)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3-옥타데카놀,(11)(2S,3S)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3-헥사데카놀,(12)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3-헥사데카놀,(13)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3-헥사데카놀,(14)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3-옥타데카놀,(15)(2S,3R,4E)-1-(α-D-갈라토피라노실옥시)-2-옥타데카노일아미노-4-옥타덴센-3-올,(16)(2S,3R,4E)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-4-옥타데센-3-올,(17)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3,4-옥타데칸디올,(18)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3,4-헵타데칸디올,(19)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3,4-펜타데칸디올, (20) (2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3,4-운데칸디올,(21)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-옥타데칸디올,(22)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-옥타데칸디올,(23)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헵타데칸디올,(24)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-펜타데칸디올,(25)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시헥사코사노일아미노]-3,4-운데칸디올,(26) (2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시헥사코사노일아미노]-3,4-옥타데칸디올,(27)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시헥사코사노일아미노]-3,4-노나데칸디올,(28)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시헥사코사노일아미노]-3,4-이코산디올,(29).(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헥타데칸디올,(30)(2S, 3S, 4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-16-메틸-3,4-헵타데칸디올,(31) (2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(S)-2-히드록시테라코사노일아미노]-3,4-헵사데칸디올, (32) (2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-16-메틸-2-테트라코사노일아미노-3,4-헵타데칸디올, (33) (2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테라코사노일아미노]-16-메틸-3,4-헵타데칸디올,(34)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시펜타코사노일아미노]-16-메틸-3,4-옥타데칸디올,(35)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-올레오일아미노-3-옥타데카놀, 및 (36)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-헥사코산노일아미노-3,4-옥타데칸디올.
  45. 제44항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 군에서 선택하여서 되는 스핀고 당지질.(1)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-옥타데카놀,(2)(2S,3R)-2-도코사노일아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,(3)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-이코사노일아미노-3-옥타데카놀,(4)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타데카노일아미노-3-옥타데카놀,(5)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-옥타데카놀,(6)(2S,3R)-2-데카노일아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,(7)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타노일아미노-3-옥타데카놀,(8)(2S,3R)-2-아세토아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,(9)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3-테트라데카놀,(10)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-3-옥타데카놀.
  46. 제45항에 있어서, 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택하여서 된 스핀고당지질.(1)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-옥타데카놀,(2) (2S,3R)-2-도코사노일아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,(3)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-이코사노일아미노-3-옥타데카놀,(4)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타데카노일아미노-3-옥타데카놀,(5)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-옥타데카놀,(6)(2S,3R)-2-데카노일아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,(7)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타노일아미노-3-옥타데카놀,
  47. 제46항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 스핀고당지질.(1)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3-옥타데카놀,(2)(2S,3R)-2-도코사노일아미노-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-3-옥타데카놀,(3)(2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-이코사노일아미노-3-헥사데카놀.
  48. 제44항에 있어서, (14) (2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3-옥타데카놀인 스핀고당지질.
  49. 제44항에 있어서, 다음 화합물로 부터 선택하여서 되는 스핀고당지질. (1)(2S,3R,4E)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-옥타데카노일아미노-4-옥타데센-3-올,(2)(2S,3R,4E)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라데카노일아미노-4-옥타데센-3-올.
  50. 제44항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 군에서 선택하여서 되는 스핀고당지질.(1)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3,4-옥타데칸디올,(2)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3,4-헵타데칸디올,(3)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3,4-펜타데칸디올,(4)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-테트라코사노일아미노-3,4-운데칸디올,(5)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-헥사코사노일아미노-3,4-헵타데칸디올.
  51. 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택하여서 되는 스핀고당지질.(1) (2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록테트라코사노일아미노]-3,4- 옥타데칸디올,(2)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록테트라코사노일아미노]-3,4-헵타데칸디올,(3)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록테트라코사노일아미노]-3,4-펜타데칸디올,(4)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록테트라코사노일아미노]-3,4-운데칸디올,(5)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록헥사코사노일아미노]-3,4- 옥타데칸디올,(6)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록헥사코사노일아미노]-3,4- 노나데칸디올,(7)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록헥사코사노일아미노]-3,4-이코산디올,(8)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(S)-2-히드록테트라코사노일아미노]-3,4-헵타데칸디올,(9)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록테트라코사노일아미노]-3,4- 헥사데칸디올.
  52. 제44항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택하여서 되는 스핀고당지질.(1)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(S)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-16-메틸-3,4-헵타데칸디올,(2)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-16메틸-2-테트라코사노일아미노]-3,4-헵타데칸디올,(3)(2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시트리코사노일아미노]-16-메틸-3,4-헵타데칸디올.
  53. 제44항에 있어서, (2S,3S,4R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시펜타코사노일아미노]-16메틸-3,4-옥타데칸디올인 스핀고당지질.
  54. 제44항에 있어서, (2S,3R)-1-(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-올레오일아미노-3-옥타데카놀인 스핀고당지질.
  55. 해면동물 아젤라스·마우리티아너스를 채취한 후 유기용매로 추출조작하고 이 추출물로부터 상기 제2항에 기재된 식(I)로 표시된 다음 화합물중 적어도 하나의 스핀고당지질을 채취하는 것을 특징으로 하는 스핀고당지질의 제조방법.(1) (2S,3S,4R)-1(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헵타데칸디올,(2)(2S,3S,4R)-1(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시테트라코사노일아미노]-3,4-헥사데칸디올,(3)(2S,3S,4R)-1(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시트리코사노일아미노]-16-메틸-3,4-헵타데칸디올,(4)(2S,3S,4R)-1(α-D-갈락토피라노실옥시)-2-[(R)-2-히드록시펜타코사노일아미노]-16-메틸-3,4-옥타데칸디올.
  56. 제1항에 기재된 화합물 1종 또는 2종 이상을 유효성분으로 함유하는 항항종양제.
  57. 제1항에 기재된 화합물 1종 또는 2종 이상을 유효성분으로 함유하는 면역부활제.
  58. 제1항에 기재된 화합물 1종 또는 2종 이상의 유효량 및 담체 또는 희석제를 함유하는 항종양제.
  59. 제1항에 기재된 화합물 1종 도는 2종 이상의 유효량 및 담체 또는 희석제를 함유하는 면역부활제.
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