KR100201015B1 - 트리테르펜 유도체 및 이를 함유하는 엔도텔린-수용체 길항물질 - Google Patents

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시오노 요시히코
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Abstract

본 발명은 엔도텔린에 대해 길항성을 갖고 엔도텔린의 과다분비로 인한 질병의 예방 또는 치료에 유용한 하기 일반식 (I)의 트리테르펜 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소 또는 대사성 에스테르 잔기이고,
R2는 수소 또는 -R3-R4이고,
R3는 -SO3-, -CH2COO-, -cocoo- 또는 -COR5COO-이고,
R4는 수소 또는 대사성 에스테르는 잔기 알킬이고,
R5는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다.

Description

트리테르펜 유도체 및 그를 함유하는 엔도텔린-수용체 길항물질
본 발명은 의약품 분야에 유용한 화합물 및 그의 용도에 관한 것이고, 더욱 특히, 엔도텔린 수용체에 대해 길항성을 갖고 엔도텔린의 과다분비로 인한 질병의 예방 및 치료에 유용한 신규한 트리테르펜 유도체 및 그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
엠. 야나기사와(M. Yanagisawa)등의 문헌[Nature, 332, pp. 411, 1988]에 기술된 엔도텔린은 21개의 아미노산으로 구성된 엔도텔륨 유도된 혈관수축 신경제 펩타이드이고 세포막상의 특정한 수용체의 활성화를 통해서 다양한 기관, 및 혈관과 기도등을 포함하는 조직상에 작용하는 것으로 생각된다. 이러한 펩타이드는 평활근의 수축을 일으키고, 이러한 펩타이드의 과다한 분비는 고혈압, 관상동맥의 허혈, 뇌질환, 신장장애, 다양한 기관의 순환장애 및 천식과 같은 다양한 순환성 질병을 일으킬 수 있다고 추측된다.
TXA2-수용체 길항물질 및 TXA2-합성 효소의 억제제등은 엔도텔린의 과다분비로 인한 세포내의 칼슘-이온양의 증가를 방지할 수 있는 것으로 보고되었다. 그러나, 지금까지 엔도텔린에 대한 특정한 길항물질이 보고되지 않았기 때문에 엔도텔린의 다양한 작용을 억제할 수 있는 물질의 개발이 요구되어 왔다. 이러한 상황하에서, 본 발명인들은 연구를 거듭하여 미리카 세리페라 엘.(Myrica cerifera L.)로부터 추출된 특정한 트리테르펜 유도체가 엔도텔린 수용체에 대해 길항 작용을 할 수 있다는 것을 발견하였다.(PCT/JP 91/01701, WO 92/12991 및 미합중국 특허 제 5,248,807 호).
본 발명인들은 더욱 강한 활성을 갖는 엔도텔린 길항 물질을 개발하기 위해서 연구를 계속하여 특정한 신규한 트리테르펜 유도체가 상기 목적을 달성하는데 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
R1은 수소 또는 대사성 에스테르 잔기이고,
R2는 수소 또는 -R3-R4이고,
R3는 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- 또는 -COR5COO-이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이고,
R5는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다.
상기 일반식 (I)의 모든 화합물은 매우 활성이 높은 엔도텔린 길항물질이고 본 발명의 목적에 유용하지만, R1이 수소인 일반식 (I)의 화합물이 바람직하고, R1이 수소이고 R2가 COCH=CHCO2H인 일반식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 원에서 사용되는 용어는 다음과 같이 정의된다.
R1에 있어서, 대사성 에스테르-잔기란 독립적으로 생체중에서 생물학적 활성 카복실산을 재생시키기위해 분해되는 에스테르-잔기를 의미한다. 대사성 에스테르-잔기의 예는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸 및 1-아세톡시에틸등과 같은(1-아실옥시)저급 알킬;1-(에톡시카보닐옥시)에틸 및 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸등과 같은 (1-알콕시카보닐옥시)저급 알킬; 및 (5-메틸-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸등이다.
저급 알킬렌이란 일반식-(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 6이다)로 표시되는 C1-6알킬렌이고, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌등과 같은 C1-4알킬렌이다.
저급 알케닐렌이란 비닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌과 같은 C2-6알케닐렌이다. 바람직한 그룹은 일반식 -(CH=CH)m-(여기서, m은 1 내지 3이다)로 표시되는 것들이다.
R4에 있어서, 저급 알킬이란 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸과 같은 직쇄 또는 분지된 C1-6알킬이다. 본발명의 화합물 (I)은 알칼리금속(나트륨, 칼륨등), 알칼리성 토금속(칼슘, 마그네슘등), 암모늄 또는 유기 염기(트리에틸암모늄, 트리메틸암모늄등)과 함께 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)은 무기산(HCI, H2SO4등), 유기산(벤젠설폰산, p-톨루엔 설폰산등)등과 함께 염을 형성할 수 있다.
엔도텔린 수용체에 대해 길항성을 갖는 본 발명의 화합물 (I)은 신규하다. 그의 제조는 관련분야에 공지된 방법에 따라서 수행할 수 있지만, 하기 방법에 따라서 효과적으로 수행할 수 있다.
따라서, 일반식 (I)의 화합물은 WO 92/12991중에 기술된 하기 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 탄산 세슘 또는 브롬화 리튬과 함께 트리에틸아민과 같은 아민의 존재하에 호너-엠몬스(Horner-Emmons) 반응조건하에서 상응하는 알데하이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
출발화합물 (Ⅴ)는 WO 92/12991 중에 기술된 것과 유사한 방법으로 추출에 의해서 미리카 세리페라(Myrica cerifera)로부터 얻을 수 있는 물질로부터 유도할 수 있다. 간략하게 설명하면, 식물의 잔가지를 실온에서 극성 용매(예를들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 2급-부탄올, 3급-부탄올과 같은 알콜; 아세톤; 또는 아세토니트릴)를 사용하여 수일동안 추출시킨다. 생성된 용액을 수-비혼화성 유기용매(예를들면, 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 에틸 아세테이트; 또는 n-부탄올)를 사용하여 더욱 추출하고 추출물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 이어서, 단리된 물질을 화학적으로 개질시켜 하기 구조식 (Ⅳ)의 미리세론(Myricerone)을 얻는다:
화합물 (Ⅴ)는 화합물 (Ⅳ)를 디메틸포스포노아세트산과 반응시켜 얻는다. 이어서, 화합물 (Ⅴ)를 호너-엠몬스 반응조건하에서 하기 일반식 (Ⅲ)의 알데하이드와 반응시킨다:
상기식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같고,
R6은 t-부톡시카보닐(이후로는 Boc라고 기술한다) 또는 수소이다. 축합 생성물을 탈보호시키고/시키거나 화학적으로 개질하여 본 발명의 화합물 (I)를 얻는다
호너-엠몬스 반응은 하기 2가지 방법중 하나를 사용하여 수행할 수 있다.
[방법 1]
예를들면, R2가 -COOH=CHCO2H인 일반식 (I)의 카복실산은 화합물 (Ⅴ)를 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 0.1 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 내지 2 시간동안 디아자비사이클로운데센(DBU), 염화 리튬등의 존재하에 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴등과 같은 적절한 용매중에 R2가 -COCH=CHCO2Me이고 R6이 수소인 화합물 (Ⅲ)과 같이, 목적하는 치환체를 갖는 알데하이드 (Ⅲ)과 반응시키고; 에틸 아세테이트, 염화 메틸렌등을 사용하여 반응 혼합물을 추출하여 메틸 에스테르를 얻고; 상기 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 직접 제조할 수 있다.
[방법 2]
방법 2는 화합물 (I)의 다양한 유도체를 쉽게 제조할 수 있다는 점에서 유리하다. R2가 수소인 일반식 (I)의 아민은 화합물 (Ⅴ)를 방법 1과 유사하게 R2가 수소이고 R6이 Boc인 알데하이드 (Ⅲ)과 반응시키고; 생성된 축합 생성물을 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 2 시간동안 아니솔 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시키고; 생성물을 예를들면, 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 제조할 수 있다. 생성된 아민은 다양한 유도체를 제조하는데 사용한다.
하기 나타낸 실험결과로부터 분명하게 알수 있듯이, 본 발명의 화합물 (I)은 엔도텔린 수용체에 대해 길항성을 갖고 혈관수축 또는 고혈압등과 같은 순환성 질병의 예방 및 치료뿐만아니라, 면역 억제제인 사이클로스포린의 신장에 대한 독성을 감소시키는데 사용할 수 있다.
임상 적용을 위해서, 본 발명의 화합물은 일반적인 방법에 따라 통상적인 캐리어, 희석제 또는 부형제등과 함께 경구적, 비경구적 또는 항문 투여 형태에 적합한 제제로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 목적하는 치료효과, 투여경로, 환자의 나이 및 체중과 같은 다양한 요소에 따라 변하지만, 일반적으로 성인의 경우 1 내지 4회로 분할하여, 경구투여의 경우 10mg 내지 2g, 바람직하게는 50mg 내지 1g이고, 비경구적 투여의 경우 5mg 내지 2g, 바람직하게는 50mg 내지 1g이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이고 그를 제한하려는 것이 아니다.
[제조실시예 1]
[미리세롤 (4)의 제조방법]
(1) R=트랜스-카페오일
(2) R=H, R'=트랜스-카페오일
(3) R=R'=트랜스-카페오일
(4) R=R'=H
1)미리카 세리페라의 잔가지(170Kg)을 실온에서 메탄올을 사용하여 추출하여 추출물(9.6Kg)을 얻었다. 추출물을 분리하고(각각 500g), 각각 에틸 아세테이트(1.5ℓ) 및 물(1ℓ)사이에 분배하였다. 생성된 에틸 아세테이트 용액(전체 2.4kg)을 분리하고(각각 200g), 각각 용출제로서 메탄올/물(85:15)을 사용하여 ODS 실리카 겔(후지-디버젼 케미칼리미티드(Fuji-Division Chemical Ltd)사의 크로마토렉스(Chromatorex)ODS, 800g)상에서 크로마토그래피하여 화합물 (1)과 (2)를 함유하는 분획 (a)(전체 136.4g) 및 화합물 (3)을 주로 함유하는 분획 (b)(전체 226.5g)를 얻었다.
분획 (a)를 아세틸화시킨 다음, 원심분리 액체-액체 분배 크로마토그래피(용출제: n-헥산/톨루엔/메탄올/물, 70:30:35:15)에 의해서 분리하여 아세틸화 화합물 (1)을 함유하는 획(171g) 및 아세틸화 화합물 (2)(56g)를 함유하는 분획을 얻었다. 아세틸화 화합물 (1)을 함유하는 분획으로부터 아세틸화 화합물 (1)(23g)을 얻었다.
아세틸화 화합물 (2)(56g)를 반으로 나누고 각각 10% 메탄올성 수산화 칼륨 수용액(700ml, 수분함량, 10%)중에 용해시켰다. 용액을 아르곤 대기하에 72 시간동안 가열하여 환류시켰다. 물(100ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 감압하여 증류하여 메탄올을 제거하고, 묽은 HCl을 사용하여 pH를 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(300ml)(×3)를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고 증류하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 잔사에 메탄올을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하였다. 모액을 용출제로서 메탄올/물(85:15)을 사용하여 ODS 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 분리된 결정을 여과하였다. 제 1 생성물 및 제 2 생성물을 혼합하고 메탄올로부터 재결정화하여 화합물 (4)(13.5g)얻었다.
화합물 (3)을 주로 함유하는 분획 (b)(226g)을 상기와 동일한 방법으로 알칼리로 처리하여 화합물 (4)(43g)을 얻었다.
M.p. 250-251℃
미리세롤 (4)
[α]D 25+ 65.3°(CHCl3).
MS m/z 472(C30H48O4).
IR(CHCl3): 3504, 1695㎝-1.
1H NHR(CDCl3) δ: 5.85(1H, br-t, H-12), 3.78(1H, d, J=12.2Hz, H-27), 3.19(1H, d, J=12.2Hz, H-27), 3.22(1H, dd, J=15.6, 5.2Hz, H-3), 2.93(1H, dd, J=14.0, 4.6Hz, H-18), 0.98, 0.96, 0.91, 0.88, 0.76, 0.71(each 3H, s, H-23, H-24, H-25, H-26, H-29, H-30).
13C NMR(CDCl3) δ: 38.1(C-1), 26.9(C-2), 78.8(C-3), 38.7(C-4), 54.9(C-5), 18.2(C-6), 32.3(C-7), 39.8(C-8), 48.4(C-9), 37.1(C-10), 24.1(C-11), 129.5(C-12), 137.9(C-13), 47.5(C-14), 24.5(C-15), 22.5(C-16), 46.0(C-17), 40.5(C-18), 45.0(C-19), 30.8(C-20), 33.5(C-21), 32.5(C-22), 28.0(C-23), 15.8(C-24), 15.5(C-25), 18.3(C-26), 62.9(C-27), 181.4(C-28), 33.0(C-29), 23.8(C-30).
2) 경우에 따라서, 상기 1)중에 기술된 것과 유사한 방법으로 미리카 세리페라의 가지(100kg)으로부터 제조된 에틸-아세테이트-가용성 분획(1.6kg)을 실리카 겔(용출제 : 메탄올/물, 85:15)상에서 크로마토그래피하여 화합물(1)(7g)을 함유하는 분획을 얻은 다음, 화합물(2) 및 (3)의 혼합물(142g)을 함유하는 분획을 얻었다. 화합물 (2) 및 (3)의 혼합물을 함유하는 분획을 상기와 동일한 방법으로 알칼리로 처리하여 화합물 (4)의 조결정을 얻고, 이를 재결정화하여 화합물 (4)(36g)을 얻었다.
[제조실시예 2]
[호너-엠몬스 시약(화합물 (V))의 제조방법]
1) 화합물 1의 제조방법
피리딘(80ml)중의 제조실시예 1중에서 제조된 미리세롤 (4)(10.19 g, 21.55mmole)의 용액에 질소 대기하의 실온에서 10 분에 걸쳐 아세트산 무수물(80ml, 0.86mole)을 적가하고 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄올(69ml, 1.70mole)을 5분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고 빙냉된 진한 HCl(90ml)/물(200ml)/염화 메틸렌(400ml)의 혼합물에 쏟아부었다. 유기층을 분리시킨 다음, 수층을 염화 메틸렌(400ml)을 사용하여 추출하였다. 각각의 유기층을 1N HCl(300ml) 및 염수(300ml)(×2)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 조생성물로서 화합물 1을 얻었다(12.0g, 21.55mmole, 수율 100%).
M.p. 185-186℃.
[화합물 1]
1H NMR(CDCl3) δ ppm: 0.72(s, 3H), 0.84(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.93(s, 6H), 0.8-2.0(m, 22H), 2.03(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.88(dd, J=4.6Hz, J=13.8Hz, 1H), 4.04(ABq, A파트, J=12.7Hz, 1H), 4.16(ABq, B 파트, J=12.7Hz, 1H), 4.47(dd, J=6.6Hz, J=9.4Hz, 1H), 5.57(br s, 1H)
IR(CHCl3): 1718, 1690cm-1.
2) 화합물 2의 제조방법
메탄올중의 5% KOH 용액(300ml, 수분함량, 5%)을 질소 대기하의 실온에서 디아세테이트 1(12.0g, 21.55mmole)에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 4N HCl (60ml)로 중화시키고, 감압하에서 증류하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 빙냉된 물(400ml)/에틸 아세테이트(600ml)중에 용해시켰다. 유기층을 분리시킨 다음, 수층을 염화 메틸렌(200ml)을 사용하여 추출하였다. 각각의 유기층을 염수(400ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란(THF) (50ml)중에 용해시켰다. 실리카 겔(50g)을 첨가한 다음, 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 500g; 염화 메틸렌 → 에틸 아세테이트/메틸 아세테이트(1:4) → 에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 목적 화합물 2를 얻었다(6.38g, 12.40mmole, 수율 58%).
M.p. 257-258℃; [α]D+ 103.5°(C 1.0/CHCl3).
[화합물 2]
1HNMR(CDCl3) δ ppm: 0.72(s, 3H), 0.76(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.90(s, 3H), 0.93(s, 3H), 0.98(s, 3H), 0.9-2.0(m, 22H), 2.02(s, 3H), 2.88(dd, J=4.2Hz, J=13.6Hz, 1H), 3.22(dd, J=5.4Hz, J=10.0Hz, 1H), 4.05(ABq, A파트, J=12.4Hz, 1H), 4.17(ABq, B 파트, J=12.4Hz, 1H), 5.57(t, J=3.1Hz, 1H).
IR(CHCl3): 3510, 1722, 1692cm-1.
13C NMR(CDCl3) δ ppm: 15.5, 15.6, 18.2, 18.3, 21.3, 22.7, 23.4, 23.6, 23.8, 27.0, 28.0, 30.6, 32.4, 33.0, 33.0, 33.6, 37.2, 38.5, 38.7, 39.9, 40.7, 44.9, 44.9, 46.1, 48.7, 55.2, 66.3, 78.8, 127.2, 137.2, 171.1, 182.1.
3) 화합물 3의 제조방법
화합물 2(18.13g, 35.23mmole) 및 클로로포름(600ml)의 혼합물을 아세톤(300ml)으로 희석하였다. 생성된 용액에 질소 대기하의 실온에서 존스 시약(CrO3/H2SO4, 약 2.43M 황산용액, 21.75ml, 52.85 mmole)을 적가하고 혼합물을 동일한 온도에서 30 분동안 교반하였다. 상기 혼합물에 메탄올(42.94ml, 1.06mole)을 적가하고 실온에서 20 분동안 교반하였다. 반응혼합물을 물(400ml)에 쏟아붓고 클로로포름(800ml)(×2)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(400ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 조생성물을 얻었다(17.39g, 33.92mmole, 수율 96%).
[α]D+ 108.5°(C 1.0/CHCl3).
[화합물 3]
1HNMR(CDCl3) δ ppm: 0.78(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 0.9-2.0(m, 20H), 2.01(s, 3H), 2.3-2.7(m, 2H), 2.90(dd, J=4.2Hz, J=13.6Hz, 1H), 4.05(ABq, A파트, J=12.6Hz, 1H), 4.20(ABq, B 파트, J=12.6Hz, 1H), 5.59(br, s, 1H).
IR(CHCl3): 1725, 1696cm-1.
13C NMR(CDCl3) δ ppm: 15.2, 18.1, 19.5, 21.2, 21.4, 22.6, 23.3, 23.6, 23.8, 26.4, 30.6, 32.0, 32.3, 32.4, 33.5, 34.0, 36.9, 39.0, 39.8, 40.7, 44.7, 45.0, 46.3, 47.4, 47.9, 55.1, 65.9, 127.0, 137.0, 170.8, 183.7, 217.4.
4) 화합물 (IV)(미리세론)의 제조방법
화합물 3(17.38g, 33.9mmole)에 메탄올중의 5% KOH 용액(870ml, 수분함량, 5%)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3 시간동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 백색 결정들이 침전될 때까지 감압하에서 증류하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 빙냉된 4N HCl(200ml)/염화 메틸렌(600ml)으로 산성화시키고 유기층을 분리하였다. 수층을 염화 메틸렌(300ml)(×2)을 사용하여 추출하였다. 각각의 유기층을 물(400ml)(×2)을 사용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 140g; 염화 메틸렌 → 에틸 아세테이트/염화 메틸렌(1:9 → 1:6 → 1:4)에 의해서 정제하여 목적 화합물 (IV)를 얻었다 (13.0g, 27.62mmole, 수율 81%).
M.p. 226-227℃; [α]D+ 91.3°(C 1.0/CHCl3).
[화합물 (IV)]
1HNMR(CDCl3) δ ppm: 0.76(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.01(s, 6H), 1.08(s, 3H), 1.0-2.1(m, 20H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.94(dd, J=4.5Hz, J=13.5Hz, 1H), 3.24(ABq, A파트, J=11.8Hz, 1H), 3.78(ABq, B 파트, J=11.8Hz, 1H), 5.87(br, s, 1H).
IR(CHCl3): 3510, 1696cm-1.
13C NMR(CDCl3) δ ppm: 15.5, 18.3, 19.5, 21.3, 22.4, 23.8, 24.1, 24.4, 26.5, 30.8, 32.0, 32.2, 33.0, 33.5, 34.0, 36.8, 38.7, 39.7, 40.4, 44.9, 46.2, 47.3, 47.5, 47.6, 54.7, 63.1, 129.4, 137.7, 183.4, 217.4.
5) 화합물 (V)의 제조방법
질소 대기하의 실온에서 염화 티오닐(9.21ml, 126mmole)을 염화 메틸렌(100ml)중의 디메틸포스포노아세트산(7.07g, 42.1mmole)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고, 농축시켜 산 염화물(7.85g)을 얻었다.
질소 대기하의 -78℃에서 피리딘(4.53ml, 56mmole)을 염화 메틸렌(70ml)중의 화합물 (IV)(6.60g, 14.0mmole)의 용액에 적가하면서 내부온도를 -73℃로 상승시켰다. 염화 메틸렌(70ml)중의 상기 제조된 산염화물(7.85g 14.0mmole)의 용액을 상기 혼합물에 25분간 적가하면서 내부온도를 -65℃로 상승시켰다. -75℃에서 40분동안 교반시킨 다음, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 잔사를 THF(84ml)중에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 상기 현탁액에 2N NaOH(14ml, 28mmole)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 빙냉된 1N HCl(50ml)/에틸 아세테이트(200ml)중에 쏟아붓고 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(150ml)(×2)을 사용하여 추출하였다. 각각의 유기층을 염수(100ml)(×2)을 사용하여 세척한 다음, 혼합하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 150g; 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1) → 에틸 아세테이트 → 클로로포름/메탄올(100:1 → 50:1 → 21:1)에 의해서 정제하여 목적 화합물 (V)를 얻었다(7.43g, 11.97mmole, 수율 85%).
M.p. 110-113℃; [α]D22+ 83.9°(C 1.0/CHCl3).
[화합물 (V)]
1HNMR(CDCl3) δ ppm: 0.80(s, 3H), 0.89(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.0-2.0(m, 20H), 2.3-2.7(m, 2H), 2.8-3.0(m, 1H), 2.95(d,2JPH=22.0Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.13(ABq, A파트, J=12.9Hz, 1H), 4.32(ABq, B 파트, J=12.9Hz, 1H), 5.60(br, s, 1H).
IR(CHCl3): 2944, 1728, 1696, 1263cm-1.
13C NMR(CDCl3) δ ppm: 15.3, 18.0, 19.5, 21.4, 22.7, 22.8, 23.5, 23.7, 26.5, 30.6, 32.2, 32.4, 32.8, 32.9, 33.6, 34.0, 34.9, 37.0, 39.0, 39.9, 40.8, 45.3, 46.3, 46.4(d,
1JCP=144Hz), 47.4, 53.1(d,2JCOP=6.4Hz), 53.2(d,2JCOP=6.4Hz), 66.8, 127.4, 137.0, 165.3(d,2JCOP=6.4Hz), 183.2, 217.3.
[제조실시예 3]
[알데하이드 [III]의 제조방법]
소메이(Somei)등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 28: 2515 (1980)] 중에 개시된 방법에 의해서 알데하이드 [III]을 제조하였다.
아세트산/물(1:1)(20ml)중의 하이드록시니트로벤즈알데하이드[I](1g)의 용액에 삼염화 티타늄의 수용액(25ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 반응혼합물을 물/에틸 아세테이트중에 쏟아부었다. 탄산 나트륨을 사용하여 수층의 pH를 8로 조절하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 약 20ml로 농축시켜 에틸 아세테이트중의 화합물 [II]의 용액을 얻었다.
상기 용액에 빙냉된 피리딘(0.46ml) 및 3-메톡시카보닐아세트산 클로라이드(442mg)을 첨가하였다. 0℃에서 30 분동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 반응혼합물을 추출하였다. 추출액을 농축시키고 생성된 고형 침전물을 분리하고 여과하여 분말로서 목적하는 알데하이드 [III](432mg, 수율 29%)를 얻었다.
[화합물 [III]]
1HNMR (CDCl3+ CD3OD) δ ppm: 3.85(s, 3H), 6.91(d, 1H, J=15.4Hz), 7.12(d, 1H, J=15.4Hz), 7.14(d, 1H, J=2.8Hz), 7.18(dd, 1H, J=8.8, 2.8Hz), 8.58(d, 1H, J=8.8Hz), 9.86(s, 1H).
[실시예 1]
[화합물 (I)(R1=H; R2=-C(O)CH=CHCO2H)의 제조]
1) 화합물 1m(화합물 [III] 및 (V)의 축합)의 제조방법
디메틸포름아미드(6ml)중의 상기 제조실시예 2에서 제조된 호너-엠몬스 시약(화합물 (V); 621mg, 1mmole) 및 알데하이드 [III](299mg, 1.2mmole)의 용액에 디아자비사이클로운데센(DBU)(0.358ml) 및 염화 리튬(93mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올)하여 화합물 1m(670 mg, 수율 90%)을 얻었다.
[화합물 1m]
1HNMR(CDCl3) δ ppm: 0.83(s, 3H), 0.84(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.0-2.1(m, 20H), 2.2-2.8(m, 2H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.84(s, 3H), 4.16, 4.40(ABq, 2H, J=13.0Hz), 5.61(br, s, 1H), 6.27(d, 1H, J=16.0Hz), 6.90(dd, 1H, J=8.8, 2.8Hz), 6.94(d, 1H, J=15.2Hz), 7.07(d, 1H, J=2.8Hz), 7.21(d, 1H, J=15.2Hz), 7.44(d, 1H, J=8.8Hz), 7.74(d, 1H, J=16.0Hz).
화합물 1b의 전구체인 화합물 1m도 또한 본 발명의 화합물이다.
2) 화합물 1b의 제조방법
메탄올(300μl)중의 메틸 에스테르 1m(5mg, 6.6μmole)의 용액에 1N NaOH(100μl)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 추출액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/아세트산/물, 30:1:1)하여 정제하므로써 화합물 1b(3.5mg, 수율 73%)를 얻었다.
3) 화합물 1c의 제조방법
물(1.2ml)중의 상기 제조된 화합물 1b(21.9mg, 0.03mmole)의 현탁액에 0.1N NaOH(600μl)를 첨가하고 생성된 용액을 냉동-건조시켜 디나트륨 염(화합물 1c)(21.5mg, 수율93%)을 얻었다.
[실시예 2]
[화합물 (I)(R1=H; R2=H)의 제조]
1) 2-아미노-5-하이드록시 화합물 (1)의 또다른 제조방법
i) 알데하이드 (III)의 제조방법
이. 조가바키스 (E. Georgavakis)등의 문헌[Helv. Chim. Acta., 62: 234 (1979)]중에 기술된 과정에 따라서, 조 2-아미노-5-하이드록시벤즈알데하이드를 제조하였다. 인다졸(400mg, 3.39mmole)로부터 제조된 2-아미노-5-하이드록시벤즈알데하이드를 에틸 아세테이트(약 100ml)중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(2.36g), 디-3급-부틸디카보네이트((Boc)2O)(37g) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반시키고, 클로로포름을 사용하여 추출하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제: N-헥산/에틸 아세테이트, 4:1)하여 알데하이드 (III)을 얻었다(454mg, 수율 56%).
[알데하이드 (III)]
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.56(s, 9H), 6.65(d, 1H, J=8.8Hz), 7.12(dd, 1H, J=8.8, 2.8Hz), 7.30(d, 1H, J=2.8Hz), 9.82(s, 1H).
ii) 하이드록시-보호된 아민 (VI)의 제조방법
이소프로필 알콜(4ml)중의 화합물 (V)(294mg, 0.474mmole) 및 상기 제조된 알데하이드 (III) (135mg, 1.2 당량)의 용액에 탄산 세슘(618mg, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해서 정제하여 축합 생성물 (VI)를 얻었다(350mg, 수율 93%).
[화합물 (VI)]
1HNMR(CDCl3) δppm: 0.83(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.57(s, 9H), 1.1-2.1(m, 20H), 2.2-2.6(m, 2H), 2.8-3.0(m, 1H), 4.12, 4.42(ABq, 2H, J=11.8Hz), 5.64(br s, 1H), 6.25(d, 1H, J=15.6Hz), 6.76(d, 1H, J=9.0Hz), 7.04(dd, 1H, J=9.0, 2.6Hz), 7.20(d, 1H, J=2.6Hz), 7.75(d, 1H, J=15.6Hz).
iii) 탈보호에 의한 아민 1a의 제조방법
아니솔(3ml)중의 화합물 (VI)(330mg, 0.45mmole)의 용액에 트리플루오로아세트산(3.0ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 1a를 얻었다(210mg, 수율 74%).
[실시예 3]
실시예 2에서 제조된 화합물 1a를 사용하여 화합물 1b 내지 1e, 1g 내지 1i, 및 1k를 출발물질로서 제조하였다.
1) 화합물 1b의 제조방법
i) 염화 메틸렌(150μl)중의 화합물 1a(10mg)의 용액에 피리딘(13μl)를 첨가한 다음, -78℃ 에서 3-에톡시카보닐아크릴로일 클로라이드(32μl, 2당량)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 추출물을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올, 50:1)에 의해서 정제하여 화합물 (VII)를 얻었다(7.2mg, 수율 60%).
[화합물(VII)]
1HNMR(CDCl3+CD3OD) δ ppm: 0.82(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.93(s, 6H), 1.04(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.34(t, 3H, J=7.2Hz), 1.1-2.1(m, 20H), 2.2-2.7(m, 2H), 2.8-3.0(m, 1H), 4.28(q, 2H, J=7.2Hz), 4.15, 4.40(ABq, 2H, J=13.2Hz), 5.61(br, s, 1H), 6.24(d, 1H, J=15.8Hz), 6.89(dd, 1H, 8.6, 2.8Hz), 6.94(d, 1H, J=15.4Hz), 7.05(d, 1H, J=2.8Hz), 7.20(d, 1H, J=15.4Hz), 7.47(d, 1H, J=8.6Hz), 7.74(d, 1H, J=15.8Hz).
ii) 메탄올(300μl)중의 에틸 에스테르 (VII)(5mg, 6.6μmole)의 용액에 1N NaOH(100μl)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/아세트산/물, 30:1:1)에 의해서 정제하여 화합물 1b를 얻었다(3.5mg, 수율 73%).
2) 화합물 1c의 제조방법
물(1.2ml)중의 상기 1)에서 제조된 화합물 1b(21.9mg, 0.03mmole)의 현탁액에 0.1N NaOH(600μl)를 첨가하고 생성된 용액을 냉동-건조시켜 디나트륨 염 1c(21.5mg, 수율 93%)를 얻었다.
3) 화합물 1d의 제조방법
질소 대기하의 0℃에서 염화 메틸렌(0.2ml)중의 화합물 1a(3.2mg, 0.005mmole)의 현탁액에 말레산 무수물(1.0mg, 0.01mmole) 및 피리딘(0.8μl, 0.01mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고, 빙냉된 1N HCl중에 쏟아부었다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/아세트산/물(30:1:1))에 의해서 정제하여 화합물 1d(3.32mg, 수율 91%)를 얻었다.
4) 화합물 1e의 제조방법
질소 대기하의 0℃에서 염화 메틸렌(0.2ml)중의 화합물 1a(3.2mg, 0.005mmole)의 현탁액에 숙신산 무수물(1.0mg, 0.01mmole) 및 피리딘(0.8μl, 0.01mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 DMF (30μl)중에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 촉매량의 DMAP를 첨가한 다음, 혼합물을 다시 1 시간동안 교반시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고, 빙냉된 1N HCl중에 쏟아부었다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 각각의 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/아세트산/물(30:1:1)에 의해서 정제하여 화합물 1e(2.00mg, 수율 55%)를 얻었다.
5) 화합물 1q의 제조방법
-78℃에서 염화 메틸렌(0.2ml)중의 화합물 1a(11.6mg) 및 피리딘(4.5μl)의 용액에 모노메틸 옥살릴 클로라이드(1.9μl, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 10 분동안 교반하고, 추출하고, 크로마토그래피에 의해서 정제하여 화합물 1q의 메틸 에스테르를 얻었다(8.5mg, 64%). 메탄올(0.3ml)중의 메틸 에스테르(7.4mg)의 용액에 1N NaOH(0.15ml)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 추출하고 크로마토그래피에 의해서 정제하여 화합물 1q(3.0mg, 41%)를 얻었다.
6) 화합물 1h의 제조방법
i) 염화 메틸렌(0.3ml)중의 화합물 1a(6.3mg, 0.01mmole)의 현탁액에DMF(30μl)를 첨가하여 용액을 얻었다. 질소 대기하의 -50℃에서 피리딘(1.2μl, 0.015mmole) 및 염화 메틸렌중의 1M 에톡시카보닐 아세틸 클로라이드 용액(11μl, 0.011mmole)을 상기 용액에 첨가하였다. -50℃에서 15분동안 교반시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고, 빙냉된 1N HCl중에 쏟아부었다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 각각의 층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/n-헥산(2:1)→에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 화합물 1h의 에틸 에스테르를 얻었다(4.0mg, 수율 54%).
1H NMR(CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.03(s, 6H), 1.07(s, 3H), 1.34(t, J=7.0Hz, 3H), 1.0-2.1(m, 20H), 2.2-2.6(m, 2H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.54(s, 2H), 4.30(q, J=7.0Hz, 2H), 4.18(ABq, A파트, J=13.3Hz, 1H), 4.39(ABq, B파트, J=13.3Hz, 1H), 6.28(d, J=15.8Hz, 1H), 6.82(dd, J=2.6Hz, 8.8Hz, 1H), 6.99(d, J=1.6Hz, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 1H), 7.75(d, J=15.2Hz, 1H).
ii) 질소 대기하의 0℃에서 2N NaOH(50μl, 0.10mmole)를 메탄올(100μl)중의 상기 i)에서 제조된 에틸 에스테르(4.0mg, 0.00536mmole)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고, 빙냉된 1N HCl중에 쏟아부었다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 각각의 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 클로로포름/메탄올(50:1 →10:1)→ 에틸 아세테이트/아세트산/물(30:1:1))에 의해서 정제하여 화합물 1h를 얻었다(1.9mg, 수율 50%).
7) 화합물 1i의 제조방법
질소 대기하의 0℃에서 피리딘(1.3μl, 0.0158mmole) 및 글루타르산 무수물(1.4mg, 0.0119mmole)을 DMF(50μl)중의 화합물 1a(5.0mg, 0.0079mmole)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16 시간동안 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고 빙냉된 1N HCl중에 쏟아부었다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 각각의 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 클로로포름/메탄올 (50:1) → (20:1) → (10:1) → (6:1))에 의해서 정제하여 화합물 1i를 얻었다(3.0mg, 51%).
8) 화합물 1k의 제조방법
질소 대기하의 실온에서 삼산화 황 및 트리메틸렌의 착화합물(32.5mg, 0.233mmole)을 DMF(0.5ml)중의 화합물 1a(29.5mg, 0.0467mmole)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 50분동안 교반한 다음, 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/아세트산/물 (30:1:1) → (15:1:1) → (8:1:1) → (4:1:1))에 의해서 정제하여 화합물 1k를 얻었다(4.42mg, 수율 13%).
[실시예 4]
[화합물 1n (R1=H; R2=CH2COOH)의 제조]
실시예 2와 유사한 방법으로 화합물 1n을 제조하였다.
1) 알데하이드의 제조방법
i) 메탄올(10μl)중의 인다졸(1.0g, 8.3mM)의 용액에 메탄올(3.53ml, 18.26mmole)중의 나트륨 메톡사이드의 28% 용액 및 브로모아 세트산(1.41g, 9.96mmole)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 2 시간동안 환류시켰다. 동일한 양의 나트륨 메톡사이드 및 브로모아세트산을 첨가한 다음, 혼합물을 다시 1 시간동안 가열하여 환류시켰다. 이러한 과정을 추가로 2회이상 반복하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 5로 조절하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 각각의 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트/아세트산/물 (40:1:1 ) → (30:1:1) → (8:1:1))에 의해서 정제하여 1-카복시메틸인다졸을 얻었다(487mg, 수율33%).
1H NMR (DMSO) δ ppm: 5.27(s, 2H), 7.16(dd, J=7.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.39(dd, J=7.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.64(d, J=8.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(s, 1H).
ii) THF(2ml)중의 1-카복시메틸인다졸(236mg, 1.34mmole)의 용액에 황색이 사라지기 전까지 디에틸 에테르중의 디아조메탄의 용액을 첨가하였다. 용액을 농축시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산, (1:3) → (1:2))에 의해서 정제하여 1-메톡시카복
1H NMR(CDCl3) δ ppm: 3.75(s, 3H), 5.18(s, 2H), 7.19(ddd, J=1.0Hz, J=6.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.34(dd, J=1.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.43(ddd, J=1.0Hz, J=6.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=1.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H).
iii) 1-메톡시카복시메틸인다졸(100mg, 0.526mmole)을 석영 광장치중에서 디옥산(2ml)중에 용해시키고 0.1N 황산(200ml)를 사용하여 희석시켰다. 이 용액에 질소 가스를 20분동안 버블링(bubbling)시키고, 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고압 수은등(450W)으로 20분 동안 조사하고, 에틸 아세테이트(×2)를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 5-하이드록시-2-메톡시카보닐메틸아미노-벤즈알데하이드(약 8g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ ppm: 3.79(s, 3H), 4.03(s, 2H), 6.49(d, J=9.6Hz, 1H), 7.02(d, J=2.8Hz, 1H), 7.02(dd, J=2.8Hz, J=9.6Hz, 1H), 9.80(s, 1H).
iv) 질소 대기하의 0℃에서 상기 iii)에서 얻어진 조생성물의 에틸 아세테이트 용액에 피리딘(85μl, 1.05mmole) 및 아세트산 무수물 (55μl, 0.579mmole)을 첨가하였다. 0℃에서 1 시간동안 교반하고 실온에서 15 분동안 교반한 다음, 피리딘(425μl, 5.25mmole) 및 아세트산 무수물(55μl, 0.579mmole)을상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한 다음, 피리딘(425μl, 5.25mmole) 및 아세트산 무수물(99μl, 105mmole)을 첨가하고, 실온에서 1 시간동안 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 빙냉된 1N HCl중에 쏟아붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5g; 에틸 아세테이트/염화 메틸렌, 1:9)에 의해서 정제하여 5-아세톡시-2-메톡시카보닐메틸벤즈알데하이드(89mg, 수율 67%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ ppm: 2.30(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.04(s, 2H), 6.55(d, J=9.0Hz, 1H), 7.16(dd, J=2.6Hz, J=9.0Hz, 1H), 7.28(d, J=2.6Hz, 1H), 8.63(br s, 1H), 9.82(s, 1H).
v) 질소 대기하의 실온에서 DMF(0.2ml)중의 알데하이드(6.0mg, 0.024mmole)의 용액에 화합물(V)(12.4mg, 0.02mmole), DBU(12.0μl, 0.08mmole) 및 염화 리튬(3.4mg, 0.08mmole)을 첨가하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 빙냉된 1N HCl중에 쏟아부었다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 각각의 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 클로로포름 → 클로로포름/메탄올 (100:1) → (50:1))에 의해서 정제하여 부생성물(즉, 화합물 1n(R2=CH2CO2Me)의 메틸 에스테르)을 얻었다(10.5mg, 수율 70%).
1H NMR(CDCl3) δ ppm: 0.83(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.0-2.1(m, 20H), 2.29(s, 3H), 2.2-2.6(m, 2H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.94(s, 2H), 4.13(ABq, A파트, J=12.6Hz, H), 4.43(ABq, B파트, J=12.6Hz, H), 5.69(br, s, 1H), 6.27(d, J=15.6Hz, 1H), 6.54(d, J=8.8Hz, 1H), 7.01(dd, J=2.7Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.11(d, J=2.7Hz, 1H), 7.76(d, J=15.6Hz, 1H).
vi) 질소 대기하의 0℃에서 메탄올(200μl)중의 상기 제조된 화합물(9.7mg, 0.013mmole)의 용액에 2N NaOH메탄올(100μl, 0.20mmole)을 첨가하였다. 0℃에서 1 시간동안 교반시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N HCl로 산성화하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 각각의 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 클로로포름/메탄올 (50:1) → (20:1) → 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/아세트산/물(30:1:1)에 의해서 정제하여 화합물 1n을 얻었다(5.4mg, 수율 60%). 실시예중에서 제조된 화함불(I)의 분광 데이타를 하기 요약하였다.
화합물 1a :
Rf : 0.35(헥산/에틸 아세테이트; 1:1).
1H NMR(CD3OD) δ ppm: 0.87(s, 3H), 0.89(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.07(s, 6H), 1.1-2.1(m, 20H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.9-3.1(m, 1H), 4.15, 4.50(ABq, 2H, J=12.6Hz), 5.63(br s, 1H), 6.22(d, 1H, J=15.8Hz), 6.70(d, 1H, J=1.5Hz), 6.84(t, 1H, J=1.5Hz), 7.86(d, 1H, J=15.8Hz).
화합물 1b :
Rf : 0.65(에틸 아세테이트/아세트산/물; 30:1:1).
1H NMR(CD3OD) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.03(s, 6H), 1.05(s, 3H), 1.1-2.0(m, 20H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.8-3.0(m, 1H), 4.11, 4.49(ABq, 2H, J=12.6Hz), 5.59(br s, 1H), 6.36(d, 1H, J=16.0Hz), 6.84(d, 1H, J=15.6Hz), 6.89(dd, 1H, J=8.6, 2.6Hz), 7.12(d, 1H, J=2.6Hz), 7.14(d, 1H, J=8.6Hz), 7.20(d, 1H, J=15.6Hz),7.66(d, 1H, J=16.0Hz).
화합물 1c :
1H NMR δ ppm(D2O) DSS(Me3SiCH2CH2CH2SO3Na) 스탠다드, 0.73(s, 3H), 0.80(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.00(s, 6H), 1.1-2.0(m, 20H), 2.2-2.6(m, 2H), 2.7-3.0(m, 1H), 4.05, 4.41(ABq, 2H, J=12.4Hz), 5.58(br s, 1H), 6.34(d, 1H, J=16.0Hz), 6.87, 6.92(ABq, 2H, J=16.0Hz), 7.00(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.19(d, 1H, J=8.6Hz), 7.21(d ,1H,J=2.0Hz), 7.58(d, 1H, J=16.0Hz).
화합물 1d :
Rf : 0.67(에틸 아세테이트/아세트산/물; 30:1:1).
1H NMR(CD3OD) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.03(s, 6H), 1.05(s, 3H), 1.1-2.0(m, 20H), 2.2-2.6(m, 2H), 2.9-3.0(m, 1H), 4.12(ABq, A파트, J=12.5Hz, 1H), 4.48(ABq, B 파트, J=12.5Hz, 1H), 5.62(br s, 1H), 6.35(d, J=15.8Hz, 1H), 6.40(d, J=12.4Hz, 1H), 6.49(d, J=12.4Hz, 1H), 6.88(dd, J=2.8Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.11(d, J=2.8Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H), 7.71(d, J=15.8Hz, 1H).
화합물 1e :
Rf : 0.75(에틸 아세테이트/아세트산/물; 30:1:1)
1H NMR(CD3OD) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.89(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.06(s, 6H), 1.0-2.6(m, 24H), 2.6-2.8(m, 2H), 2.8-3.0(m, 1H), 4.15(ABq, A파트, J=12.9Hz, 1H), 4.50(ABq, B 파트, J=12.9Hz, 1H), 5.63(br s, 1H), 6.33(d, J=15.8Hz, 1H), 6.85(dd, J=2.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.07(d, J=2.6Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8Hz, 1H), 7.72(d, J=15.8Hz, 1H).
화합물 1q :
Rf : 0.4(에틸 아세테이트/아세트산/물; 15:1:1)
1H NMR(CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 6H), 0.93(s, 3H), 1.02(s, 6H), 1.06(s, 3H), 1.1-2.1(m, 20H), 2.8-3.1(m, 1H), 4.0-4.4(m, 2H), 5.60(br s, 1H), 6.38(d, 1H, J=16.0Hz), 6.8-7.0(m, 1H), 7.11(br s, 1H), 7.4-7.5(m, 1H), 7.79(d, 1H, J=16.0Hz).
화합물 1h :
Rf : 0.57(에틸 아세테이트/아세트산/물; 30:1:1)
1H NMR(CD3OD) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.89(s, 3H), 0.90(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.0-2.1(m, 20H), 2.2-2.6(m, 2H), 2.9-3.1(m, 1H), 3.40(s, 2H), 4.14(ABq, A파트, J=12.0Hz, 1H), 5.63(br s, 1H), 6.34(d, J=16.0Hz, 1H), 6.86(dd, J=2.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.08(d, J=2.6Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H), 7.76(d, J=10.0Hz, 1H).
화합물 1i :
Rf : 0.18(클로로포름/메탄올; 6:1)
1H NMR(CD3OD) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.89(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.0-2.1(m, 20H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.9-3.1(m, 1H), 4.15(ABq, A파트, J=12.6Hz, 1H), 4.46(ABq, B 파트, J=12.6Hz, 1H), 5.68(br s, 1H), 6.28(d, J=16.0Hz, 1H), 6.81(dd, J=2.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.00(d, J=2.6Hz, 1H), 7.40(d, J=8.8Hz, 1H), 8.16(d, J=16.0Hz, 1H).
화합물 1k :
Rf : 0.29(에틸 아세테이트/아세트산/물; 8:1:1)
1H NMR(CD3OD) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.91(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.05(s, 6H), 1.0-2.1(m, 22H), 2.2-2.6(m, 6H), 2.9-3.1(m, 1H), 4.15(ABq, A파트, J=12.5Hz, 1H), 4.50(ABq, B 파트, J=12.5Hz, 1H), 5.63(br s, 1H), 6.33(d, J=15.8Hz, 1H), 6.86(dd, J=2.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=2.6Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.70(d, J=15.8Hz, 1H).
화합물 1n :
Rf : 0.78(에틸 아세테이트/아세트산/물; 30:1:1)
1H NMR(CD3OD) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.89(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.0-2.1(m, 20H), 2.2-2.6(m, 2H), 2.9-3.1(m, 1H), 3.80(s, 2H), 4.15(ABq, A파트, J=13.1Hz, 1H), 4.49(ABq, B파트, J=13.1Hz, 1H), 5.67(br s, 1H), 6.26(d, J=15.8Hz, 1H), 6.56(d, J=8.7Hz, 1H), 6.78(dd, J=2.7Hz, J=8.7Hz, 1H), 6.88(d, J=2.7Hz, 1H), 7.89(d, J=15.8Hz, 1H).
본 발명의 화합물 (I)의 엔도텔린 수용체에 대한 길항효과를 하기 실험실시예중에 기술된 방법을 사용하여 측정하였다. 대조용으로서, WO 92/12991(실시예 I)중에 개시된 화합물 (50 내지 235)를 사용하였다.
[실험 실시예 1]
[125I-엔도텔린-1의 그의 수용체와의 결합에 대한 억제효과]
래트(rat)의 대동맥으로부터 취한 평활근 A7r5 세포를 본 발명의 화합물 (I)의 존재 또는 부재하에 25 pM125I-엔도텔린-1을 사용하여 37℃ 에서 1 시간동안 배양하였다. 반응을 완료한 다음, 막의 분획에 결합된125I-엔도텔린-1을 유리 섬유 필터를 통하여 여과하여 분리하고 감마-계수기를 사용하여 방사능을 측정하였다. 전체 결합에서 10-7M-비방사성 엔도텔린-1의 존재하에 측정된 비특정 결합을 제함으로써 특정 결합을 측정하였다. 수용체에 대한 엔도텔린-1의 특정 결합을 50% 억제하기위해서 요구되는 화합물 (I)의 농도(nM)(즉, IC50)을 하기 표 1중에 기재하였다.
[실험 실시예 2]
[엔도텔린-1에 의한 사이토솔(Cytosol) 칼슘 이온 농도 증가의 억제]
2μM 푸라-2(도진(Dojin))가 채워진 쿠베트(cuvette)에 래트의 평활근 A7r5 세포의 현탁액(다이니폰 파마수티칼 칼파니 리미티드(Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.)사제)을 넣었다. 칼슘 분석기(CAF100, 니폰 분코우 캄파니(Nippon Bunkon Co.)사제)를 사용하여 형광성의 변화를 측정하였다. 측정시, 340nm 및 380nm에서 자극을 주고 510nm에서 기록하였다. 그린키에비츠(Grynkiewicz)등의 문헌[J. Biol. Chem., 260, pp. 3440-3450, 1985]중에 기술된 방법에 따라 사이토솔 칼슘 농도를 측정하였다.
실험은 본 발명의 화합물 (I)을 쿠베트중의 세표 현탁액에 첨가하고, 1 분동안 배양시키고, 10-8M 엔도텔린-1을 첨가하고, 형광성의 변화를 측정함으로써 수행하였다. 엔도텔린-1에 의한 사이토솔 칼슘 농도의 증가를 50% 억제하는데 요구되는 화합물 (I)의 농도(nM)(즉, IC50)을 하기 표 1에 기재하였다.
[실험 실시예 3]
[엔도텔린-1에 의한 단리된 래트의 흉부 대동맥의 수축의 억제]
래트의 흉부 대동맥으로부터 단리된 횡방향 스팁(stip) 시료를 혼합된 가스(95% O+ 5% CO)를 분무시키면서 37℃에서 개질된 록케-린저(Locke-Ringer) 용액중에 현탁시키고, 등장성 장력을 측정하였다. 시험중에는 각각의 래트로부터 취한 4개의 시료를 사용하였다. 따라서, 3개의 시료는 상이한 농도(10 M, 3×10 M, 및 10 M)의 화합물 1c(디나트륨 염; 실시예 1 또는 3에서 제조됨)로 10 분에 걸쳐 처리하고 나머지 하나는 등장성 장력을 측정한 다음 처리하였다. 처리후, 엔도텔린-1 농도-수축 곡선을 도시하고, 그로부터 화합물 1c가 8.8의 pA값과 함께 농도에 의존하여 농도-수축 곡선을 오른쪽으로 이동시킨다는 것을 발견하였다.
[실험 실시예 4]
[천자된 래트중에서의 엔도텔린-1에 의한 고혈압의 억제]
에테르 마취상태에서, 스테인레스-강철봉(직경 : 2mm)을 래트의 오른쪽 안와로부터 척추 말단까지 삽입하였다. 천자된 래트를 인공호흡시키면서 혈압의 변화를 측정하였다. 시약(엔도텔린-1 및 실시예 1 또는 3에서 제조된 화합물 1c)을 정맥을 통해 투여하였다. 화합물 1c는 0.01 내지 1mg/kg의 투여량에서 투여량에 따라 혈압을 감소시켰다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물 (I)은 엔도텔린 수용체에 대해 길항 작용을 함으로써 엔도텔린의 생물학적 활성을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 (I)은 고혈압, 관상 동맥의 허혈, 뇌질환, 신장질환, 다양한 기관의 순환장애, 및 천식과 같은 엔도텔린의 과다 분비로 인한 질병의 예방 및 치료에 유용하다.
[급성독성시험 데이터]
본 발명의 화합물 1c를 래트에게 1회 투여한 후(6주, SD) 급성 독성을 평가하였다. 화합물 1c는 R 이 Na이고 R 가 COCH=CHCOONa(트랜스)인 일반식(I)의 화합물이다. 300 mg/kg의 화합물 1c를 12마리의 래트에게 보통의 투여 속도(120 mg/2m/분)로 정맥내 투여하였다. 그 결과 모든 시험 동물은 죽지 않았다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, R1은 수소 또는 (1-아실옥시)C1-C6알킬, (1-알콕시카보닐옥시)C1-C6알킬 또는 (5-메틸-1,3=디옥솔란-4-일)메틸이고, R2는 수소 또는 -R3-R4이고, R3은 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- 또는 -COR5COO-이고, R4는 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (1-아실옥시)C1-C6알킬, (1-알콕시카보닐옥시)C1-C6알킬 또는 (5-메틸-1,3=디옥솔란-4-일)메틸이고, R5는 C1-C6알킬렌 또는 C1-C6알케닐렌이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 -COCH=CHCO2H인 화합물.
  4. 활성성분으로서 제 1 항의 일반식 (I) 화합물 및 이 화합물에 대한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 고혈압, 관상 동맥의 허혈, 뇌질환, 신장질환, 다양한 기관의 순환장애 및 천식의 엔도텔린의 과다분비로 인한 질병을 예방 및 치료하기 위한 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 수소인 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 -COCH=CHCO2H인 약학적 조성물.
  7. 제1항의 화합물을 엔도텔린에 의해 야기된 질환에 걸린 인간을 제외한 환자에게 투여함을 포함하는, 고혈압, 관상 동맥의 허혈, 뇌질환, 신장질환, 다양한 기관의 순환장애 및 천식의, 엔도텔린 과다분지로 인한 질병을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  8. 제7항에 있어서, R1이 수소인 방법.
  9. 제7항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 -COCH=CHCO2H인 방법.
  10. 일반식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체로서 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기식에서, R2는 수소 또는 -R3-R4이고, R6은 t-부톡시카보닐 또는 수소이고, R3은 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- 또는 -COR5COO-이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다.
  11. 제 10 항에 있어서, R3이 -COR5COO- 이고, R5가 -CH=CH- 이고, R6이 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2116663T3 (es) 1993-06-11 1998-07-16 Shionogi & Co Compuestos intermediarios para la preparacion de derivados triterpenos antagonistas del receptor de endotelina.
KR100399797B1 (ko) * 1995-06-02 2004-04-13 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 뇌부종억제제
WO1997027314A1 (fr) * 1996-01-23 1997-07-31 Shionogi & Co., Ltd. Processus de production d'analogues d'acide oleanolique par la culture de racine pileuse
TWI232102B (en) * 2001-07-17 2005-05-11 Shionogi & Co A pharmaceutical formulation for injection
JP2007217438A (ja) * 2001-07-17 2007-08-30 Shionogi & Co Ltd 注射用医薬製剤
JP4437923B2 (ja) 2002-03-22 2010-03-24 塩野義製薬株式会社 トリテルペン誘導体の製造方法
EP1629853A1 (en) * 2003-06-04 2006-03-01 SHIONOGI & CO., LTD. Method for preparing powder exhibiting low susceptibility to electrification
TWI335335B (en) * 2004-03-24 2011-01-01 Shionogi & Co A novel crystal of a triterpene derivative
JP4827189B2 (ja) 2004-05-14 2011-11-30 塩野義製薬株式会社 過酸化水素およびタングステン触媒を用いたアルコールの酸化反応
JPWO2006077801A1 (ja) * 2005-01-18 2008-06-19 塩野義製薬株式会社 ミリセロン誘導体の製造方法
EP1964556A4 (en) * 2005-12-21 2010-03-24 Shionogi & Co THERAPEUTIC AGENT OR THERAPEUTIC PROCEDURE AGAINST ISCHEMIC STROKE
WO2007103727A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Savipu Pharmaceuticals Triterpene derivatives for the treatment of cancer and inflammatory disease by inhibition of nf-kb
US7323476B2 (en) * 2006-03-03 2008-01-29 Savipu Pharmaceuticals Myriceric acid derivatives for the treatment of cancer, cardiovascular and inflammatory diseases
US20070207989A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-06 Savipu Pharmaceuticals Diterpene derivatives for the treatment of cardiovascular, cancer and inflammatory diseases
US20070243273A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 Savipu Pharmaceuticals Reduction of the Deleterious Effects of Tobacco Smoking
US20080017207A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Savipu Pharmaceuticals Reduction of the Deleterious Effects of Tobacco Smoking by the Induction of Phase 2 Enzymes by Nerf2
US20080187608A1 (en) * 2007-02-05 2008-08-07 Savipu Pharmaceuticals Enriched fractions from clary sage for the treatment of cancer, cardiovascular and inflammatory diseases
US20090022821A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Inderjit Kumar Dev Compositions from wax myrtle for the treatment of cancer, cardiovascular and inflammatory diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2115665T3 (es) 1991-01-29 1998-07-01 Shionogi & Co Derivado de triterpeno.
ES2116663T3 (es) 1993-06-11 1998-07-16 Shionogi & Co Compuestos intermediarios para la preparacion de derivados triterpenos antagonistas del receptor de endotelina.

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