KR0169492B1 - 항궤양 물질 - Google Patents

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KR0169492B1
KR0169492B1 KR1019910002916A KR910002916A KR0169492B1 KR 0169492 B1 KR0169492 B1 KR 0169492B1 KR 1019910002916 A KR1019910002916 A KR 1019910002916A KR 910002916 A KR910002916 A KR 910002916A KR 0169492 B1 KR0169492 B1 KR 0169492B1
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Abstract

4,5-디히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온, 이의 제조방법 및 유효성분으로서 이를 함유하는 항궤양제를 제공한다.

Description

항궤양 물질
본 발명은 생약인 사이신(Saishin) (asiasari radix)로부터 수득한 하기식의 4,5-디히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (이하, 사이신N 이라한다)을 유효 성분으로서 함유하는 항궤양제에 관한 것이다.
Figure kpo00001
사이신은 일본국 약국방(Japanese Pharmacopoeia)에 기재된 생약으로서, 쥐방울과 (Aristolochiaceae)의 우수바사이신(Asiasarum sieboldi F.Maekawa) 또는 케이린사이신 (Asiasarum heterotropoieds F. Maekawa var. mandshuricum F. Maekawa) 의 지상부를 가능한한 많이 제거한 뿌리와 뿌리줄기이다. 사이신은 진해거담제 또는 진통제로 처방되어 있다. 사이신의 약리학적 효과로서, 항알레르기 작용, 강심 작용, 진정 작용, 해열진통 작용 및 항염증작용 등이 공지되어 있으나, 아직 항궤양작용에 관해서는 보고되어 있지않다.
본 발명자들은 오래 기간동안 생약의 성분을 연구한 결과, 사이신의 추출성분 중 하나가 항궤양 활성을 가지고 있으며 그 활성성분이 사이신 N이라는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 의하면, 활성성분으로서 사이신 N을 함유하는 항궤양제를 제공할 수 있다.
본 발명에 사용되는 사이신 N은 크로로포름과 같은 유기용매로 사이신을 추출한 후 추출물을 용리액으로서 적당한 혼합용매를 사용하여 단계적 용리법에 따라 컬럼 크로마토그래피하여 이를 정제함으로써 제조할 수 잇다. 혼합 용매는 헥산, 크로로포름, 에틸 아세테이트 및 아세톤으로 부터 선택할 수 있다.
또한, 사이신 N은 유카르본(2,6,6-트리메틸시클로헵타-2,4-디엔-1-온)으로부터 화학적으로 합성할 수 있다.
즉, 사이신 N은 유카르본을 산화시켜, 4,5-에폭시-2,6,6-트리메틸-시클로헵타-2-엔-1-온을 제조하고, 이를 산으로 처리함으로써 고리 열림 반응을 행하여 합성할 수 있다. 산화제로는, m-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산 및 퍼말레산과 같은 유기 과산 ; 과산화수소수, 과염소산, 과브롬산 및 과요오드산과 같은 무기 과산 ; 및 산소가 있다. 산으로는, 과염소산, 과브롬산, 과요오드산, 염산, 황산 및 질산과 같은 무기산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산과 같은 유기산이 있다.
본 발면에서, 다른 생약에서 추출되거나 다른 합성방법에 의해 합성된 사이신 N이 사용될 수 있음은 말할 필요도 없다.
하기에서, 4가지 종류의 실험적 궤양에 대한 사이신 N의 저해효과를 자세히 기술하였다. 각 실험은 체중이 약 200g 인 수컷 위스타르 쥐 (1군당 6마리)를 사용하여 수행하며, 사이신 N은 0.5% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액에 현탁하여 사용한다. 또한 대조군으로서 사용하는 세트라세이트 히드로클로라이드를 상기와 같은 용액에 용해시키거나 현탁시켜 사용한다. 각 궤양에 대한 활성은 비투여군과 사이신 N군의 궤양지수 차를 비투여군으로 나누어 수득한 저해율에 의해 평가한다.
[염산-에타올-유도 궤양]
24시간 동안 단식시킨 각 쥐에 체중 100g 당 150mM의 염산과 60% 에탄올의 혼합 용액 0.5㎖를 경구 투여한다. 1시간후에 각 쥐를 도살하고, 위의 위저선 부분에 형성된 궤양의 길이를 측정하고 이를 근거로 하여 궤양지수를 계산한다. 염산-에탄올 혼합 용액을 투여하기 30분 전에 대조군인 세트라세이트 히드로클로라이드와 사이신 N을 각각 경구 투여한다.
[아스피린-유도 궤양]
24시간 동안 단식시킨 각 쥐의 유문부를 결찰하고 동시에 사이신 N과 대조군인 세트라세이트 히드로클로라이드를 각각 십이지장에 투여한 후, 150㎎/㎏의 아스피린을 각각 5분 후에 경구 투여한다. 결찰하고 9분 경과후, 각 쥐를 도살하고 위의 위저선 부분에 형성된 궤양의 길이를 측정하고 이를 근거로 궤양지수를 계산한다.
[수침 스트레스-유도 궤양]
15시간 동안 단식시킨 각 쥐를 스트레스 케이지에 고정시키고 21℃의 수조에 흉부를 잠기게 한다. 10시간 후 각 쥐를 도살하고 위의 위저선 부분에 형성된 궤양의 길이를 측정하고 이를 근거로 궤양지수를 계산한다. 스트레스에 노출되기 10분 전에 대조군인 세트라세이트 히드로클로라이드와 사이신 N을 각각 경구투여한다.
[쉐이 (shay) 궤양]
48시간 동안 단식시킨 각 쥐의 유문부를 결찰하고 각각을 14시간동안 어떠한 음식과 물도 주지 않고 방치한다. 이어서, 각 쥐를 도살하고 전위에 형성된 궤양의 면적을 측정하고 이를 근거로 궤양지수를 계산한다. 결찰 직후에 대조군인 세트라세이트 히드로클로라이드와 사이신 N을 십이지장에 투여한다.
그 결과를 표1에 나타내었다.
Figure kpo00002
표 1에서 명백한 바와같이 사이신 N은 특히 우수한 항궤양 활성을 가지고 있음을 알 수 있다.
사이신 N의 위산 분비에 대한 효과를 하기에 자세히 기술한다.
사이신 N의 위산분비 저해효과는 체중이 약 200g인 수컷의 위스타르 쥐(1군당 6마리)를 사용하여 실험한다. 24시간 동안 단식시킨 각 쥐의 유문부를 결찰하고,10~100㎎/㎏의 사이신 N을 투여한 4시간 후, 각 쥐의 위액의 총 산도를 측정한다. 사이신 N은 0.5% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 수용액에 현탁시켜 결찰 직후에 십이지장에 투여한다. 위액은 각 쥐를 도살하고 개복하여 수집한다. 위액의 총 산도는 위액의 pH가 7.0이 될 때까지 0.1N 수산화나트륨 수용액으로 위액을 적정함으로써 측정한다. 대조군 실험으로서, 비처리군의 위액의 총산도 역시 상기와 같은 방법으로 측정한다.
결과를 표 2에 나타내었다.
Figure kpo00003
표 2에서 명백한 바와같이, 사이신 N 은 위산분비-저해활성을 나타내지 않았다. 따라서, 사이신 N의 항궤양 효과는 세포보호 작용으로부터 유래한 것이다.
[급성독성]
6주생 수컷 SD쥐를 사용하여, 사이신 N의 최소 치사량 (MLD)를 측정한다. 그 결과, MLD치는 경구투여시 1000㎎/㎏ 이상이다.
상기의 실험결과를 고려할 때, 유효 성분으로서 사이신 N을 함유하는 약제는 우수한 항궤양제라고 말할 수 있다. 환자에 대한 사이신 N의 투여량은 연령, 증상 등에 따라 달라질 수 있으나, 성인에 대한 경구 투여시 일반적으로 1일당 1~1000㎎이며, 바람직하게는 10~600mg이며 1~6회, 더욱 바람직하게는 1~3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 사이신 N에 통상적인 약제학적 캐리어를 혼합함으로써, 정제, 경 또는 연캡슐제, 과립제, 분말제, 세립제 또는 좌약과 같은 고체 제제 ; 또는 주사액, 시럽, 엘릭시르, 현탁액 또는 유화액 등과같은 액체제제를 형성할 수 있다. 고체 제제는 장용성 제제 또는 제방성 제제 등의 형태로 제조할 수 있다. 이들 제제에 사용되는 캐리어로는 제제의 목적하는 형태에 따라, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 피복제, 용해 보조제, 유화제, 현탁제, 계면 활성제, 흡수 보조제, 안정화제 또는 용매 등을 적당하게 선택할 수 있다. 캐리어의 예로는 전분, 덱스트린, α,β 또는 γ-시클로덱스트린, 글루코스, 락토오스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 부분 α 화 전분, 메틸 셀룰로스, 에틸 세룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 가교결합 카르복시메틸 셀룰로스, 결정 셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 아르기네이트, 규산 마그네슘, 인산수소칼슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 메타규산알루미늄산마그네슘, 위텝솔(Witepsol) W35, 위텝솔 E85, 위텝솔 H15, 폴리비닐알콜, 무수규산, 합성 규산 알루미늄, 산화티타늄, 탈크, 왁스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐알콜 프탈레이트, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트메틸 메타크릴레이트 및 암모늄 트리메틸클로라이드에틸 메타크릴레이트 공중합체, 젤라틴, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴술페이트, 중간사슬 지방산 트리글리세라이드, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 설탕 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 또는 카카오버터, 라우린 버터, 및 글리세로 젤라틴 등과 같은 유지가 있다.
하기에서 사이신 N의 제조예와 제제예를 참고로 하여 본 발명을 자세히 설명하였다.
[제조예 1]
1500g의 사이신을 아토마이저(atomizer)로 분쇄하고, 가열-환류하에서 1시간동안 4리터의 클로로포름으로 추출한다. 이 추출 단계를 3회 반복하고, 추출물을 합하여 감압하에서 농축시켜 93g의 추출물을 수득한다. 이어서, 2리터의 n-핵산으로 총 3회의 접촉처리를 행하여 87g의 n-헥산-가용성 추출물을 수득한다. 추출물을 800g의 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 행하고, 혼합 비율을 변화시키면서(부피비 = 50 : 1~10 : 1) n-헥산-에틸 아세테이트의 혼합용액을 사용하여 순차적으로 용리시킨다. 이어서, 클로로포름에 의한 용리부분을 수집하고 감압하에서 농축시켜 4.48g의 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 70g의 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 행하고 벤젠 : 아세톤 (부피비=60 : 1)의 혼합 용액을 사용하여 순차적으로 용리시킨다. 이어서, 벤젠 : 아세톤(부피비=10 : 1)에 의한 용리부분을 수집하고 감압하에서 농축시켜 730㎎의 조 생성물을 수득한다. 이것을 조제용 실리카겔 박층막 1매당 30㎎을 도포하고 벤젠 : 아세톤 (부피비= 9 : 1)의 혼합용액으로 3회 전개시키고 n-헥산 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 (부피비 = 4 : 1 : 1)의 혼합용액으로 1회 전개시킨다. 이어서, UV흡수와 아니스알레히드 황산의 발색으로 판단한 사이신 N 부분을 취하고 클로로포름으로 추출하여 72㎎의 사이신 N을 수득한다.
IR 스펙트럼 ( KBr, cm ) : 3450, 2980, 2950, 1680, 1450, 1370.
H-NMR 스펙트럼 (CDCl, ppm) : 6.50 (1H, m), 4.35 (1H, m), 3.22(1H, d), 2.52(1H, d), 2.34(1H, d), 1.83(3H, dd), 1.11(3H, s), 1.01(3H, s).
C-NMR 스펙트럼 (CDCl, ppm) : 19.09 (q), 22.86 (q), 27.73 (q), 34.50(s), 54.54 (t), 69.94 (d), 81.15 (d), 138.34 (s), 145.36 (d), 201.57 (s).
[제조예 2]
4,5-디히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헵텐-2-1-온
유카르본 (1.5g, 10밀리몰)이 용해된 염화메틸렌 (20㎖) 용액에 교반하에 실온에서 10분에 걸쳐 m-클로로퍼벤조산 (2.37g, 11밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 헥산으로 희석하고, 묽은 수산화나트륨 수용액과 포화 살린 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후 농축한다. 농축후 잔류물을 용리액으로서 헥산-이소프로필 에테르(5 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색인 유성인 1.56g (수율 : 93%)의 표제 화합물을 수득한다.
H-NMR 스펙트럼 (CDCl, ppm) : 1.03 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.90 (3H, d J=2Hz), 2.21 (1H, dd, J=13,2Hz), 2.89 (1H, d, J=13Hz), 3.14 (1H, dd, J=4,2Hz), 3.34(1H, d, J=6,4Hz), 6.48 (1H, d, J=6,2Hz)
[사이신 N]
이어서, 상기의 에폭사이드(0.97g, 5.8 밀리몰)가 용해된 테트라히드로푸란(10㎖)용액에, 빙냉과 교반하에 10% 과염소산 (2㎖)을 가하고, 혼합물을 6시간동안 교반한 후 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 수산화나트륨 수용액과 포화 살린 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축한다. 농축후 잔류물을 용리액으로서 벤젠-에틸아세테이트(3:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 벤젠과 헥산의 혼합 용액으로부터 결정화하여 무색의 판상 결정으로서 598㎎ (수율 : 56%)의 사이신 N (융점 : 77.5~78.5℃)을 수득한다.
H-NMR 스펙트럼 (CDCl, ppm) : 1.01 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.83 (3H, dd, J=2.0, 1.5Hz), 2.35 (1H, d, J=12Hz), 2.52 (1H, d, J=12Hz), 3.22 (1H, d, J=9Hz), 4.35(1H, d, quintet, J=9, 2OH), 6.50 (1H, m).
[제제예 1(정제)]
Figure kpo00004
상기의 (1)과 (2)를 혼합하고, 여기에 (3)~(5)를 가한 후 이들을 혼합한다. 혼합물에, (6)을 용해시킨 수용액을 가하고, 혼합물을 과립화한 후 건조시킨다. 생성된 과립의 입자크기를 일정하게 하고 추가로 (7)과 (8)을 가하여 혼합하고 압측 성형하여 각각 250㎎을 함유하는 정제를 제조한다.
[제제예 2(경 캡슐제)]
Figure kpo00005
상기의 (1)과 (2)를 혼합하고 여기에 (3), (4) 및 (6)을 가하고, 이들을 혼합한다. 여기에 (5)를 용해시킨 에탄올을 가하여 혼합하고, 혼합물을 건조시켜 과립을 제조한다. 이 과립에 (7)을 가하고 혼합하여, 경 캡슐에 채워 각각 300㎎을 합유하는 경캡슐제를 제조한다.
[제제예 3(과립제)]
Figure kpo00006
상기의 (1)과 (2)를 혼합하고, 여기에 (3)~(5)를 가한 후 이들을 혼합한다. 여기에 (6)을 용해시킨 용액을 가하고, 혼합물을 혼련하고 압출 과립기를 사용하여 과립화하여 원통형 과립을 제조한다.
[제제예 4(연 캡슐제)]
Figure kpo00007
상기의 (1)~(4)를 가열하에 완전히 혼합하고, 수득한 분산액을 통상적인 방법으로 연 캡슐에 채워 각각 400㎎을 함유하는 연 캡슐제를 제조한다.
[제제예 5(좌약)]
Figure kpo00008
상기의 (1)~(4)를 가열하에 완전히 혼합하고 냉각시켜 이를 고체화시킨다. 이를 50~60℃에서 용융시키고 32~35℃에서 냉각시킨 후, 좌약형에 주입시켜 방냉 및 고체화시켜 각각 2g을 함유하는 좌약을 제조한다.

Claims (4)

1. 4,5-디히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온.
사이신을 유기용매로 추출하고, 이 추출물을 용리액으로서 적당한 혼합용매를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 추출물을 정제하는 것을 특징으로 하는 4,5-디히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온의 제조방법.
2,6,6-트리메일시클로헵타-2,4-디엔-1-온을 산화시켜 모노에폭사이드를 수득한 후 고리 열림 반응을 행하는 것을 특징으로 하는 4,5-디히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온의 제조방법.
유효 성분으로서 4,5-디히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온을 함유하는 항궤양제.
KR1019910002916A 1990-02-22 1991-02-22 항궤양 물질 KR0169492B1 (ko)

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