JPH0745426B2 - 新規抗潰瘍物質 - Google Patents
新規抗潰瘍物質Info
- Publication number
- JPH0745426B2 JPH0745426B2 JP2325333A JP32533390A JPH0745426B2 JP H0745426 B2 JPH0745426 B2 JP H0745426B2 JP 2325333 A JP2325333 A JP 2325333A JP 32533390 A JP32533390 A JP 32533390A JP H0745426 B2 JPH0745426 B2 JP H0745426B2
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- JP
- Japan
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- acid
- cycin
- ulcer
- cellulose
- mixed
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- Expired - Lifetime
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
- A61K31/125—Camphor; Nuclear substituted derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/717—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a seven- to twelve-membered ring
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生薬細辛から得られる4,5−ジヒドロキシ−
2,6,6−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン
（以下サイシンＮという。）を有効成分とする抗潰瘍剤
に関する。
2,6,6−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン
（以下サイシンＮという。）を有効成分とする抗潰瘍剤
に関する。
［従来の技術］ 細辛は日本薬局方に記載されている生薬であり、ウマノ
スズクサ科（Aristolochiaceae）のウスバサイシン又は
ケイリンサイシンの地上部をできるだけ除いた根及び根
茎で、鎮咳去痰薬又は沈痛薬として処方される。薬理作
用としては、抗アレルギー作用、強心作用、鎮静作用、
解熱鎮痛作用及び抗炎症作用等が知られているが、未だ
抗潰瘍作用に関する報告はない。
スズクサ科（Aristolochiaceae）のウスバサイシン又は
ケイリンサイシンの地上部をできるだけ除いた根及び根
茎で、鎮咳去痰薬又は沈痛薬として処方される。薬理作
用としては、抗アレルギー作用、強心作用、鎮静作用、
解熱鎮痛作用及び抗炎症作用等が知られているが、未だ
抗潰瘍作用に関する報告はない。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明者らは、長年、生薬成分の探索研究を続けてきた
ところ、細辛の抽出物に抗潰瘍作用をもつものがあり、
その活性成分がサイシンＮであることを究明し、本発明
に到達した。
ところ、細辛の抽出物に抗潰瘍作用をもつものがあり、
その活性成分がサイシンＮであることを究明し、本発明
に到達した。
［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、サイシンＮを有効成分とする抗潰瘍剤
が提供される。
が提供される。
本発明に使用するサイシンＮは、細辛をクロロホルム抽
出し、この抽出物を適当な混合液を溶出液とする段階的
溶出法によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、精製することにより製造することができる。混合液
はヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル又はアセトンか
ら選択する。
出し、この抽出物を適当な混合液を溶出液とする段階的
溶出法によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、精製することにより製造することができる。混合液
はヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル又はアセトンか
ら選択する。
また、オイカルボン（2,6,6−トリメチルシクロヘプタ
−2,4−ジエン−１−オン）から化学的に合成されるサ
イシンＮを使用することもできる。
−2,4−ジエン−１−オン）から化学的に合成されるサ
イシンＮを使用することもできる。
すなわち、オイカルボンを酸化して4,5−エポキシ−2,
6,6−トリメチルシクロヘプタ−２−エン−１−オンと
する工程、続いて酸により処理して開環させる工程によ
りサイシンＮを合成することができる。酸化剤として
は、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過マレイン酸
等の有機過酸、過酸化水素水、過塩素酸、過臭素酸、過
ヨウ素酸等の無機過酸または酸素が挙げられる。酸とし
ては、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、塩酸、硫酸、
硝酸等の無機酸、および蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有
機酸が挙げられる。
6,6−トリメチルシクロヘプタ−２−エン−１−オンと
する工程、続いて酸により処理して開環させる工程によ
りサイシンＮを合成することができる。酸化剤として
は、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過マレイン酸
等の有機過酸、過酸化水素水、過塩素酸、過臭素酸、過
ヨウ素酸等の無機過酸または酸素が挙げられる。酸とし
ては、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、塩酸、硫酸、
硝酸等の無機酸、および蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有
機酸が挙げられる。
なお本発明において、他の生薬から抽出され、または他
の合成方法により合成されたサイシンＮを使用すること
ができることは言うまでもないことである。
の合成方法により合成されたサイシンＮを使用すること
ができることは言うまでもないことである。
［作用及び発明の効果］ サイシンＮの４種類の実験潰瘍に対する抑制作用につい
て以下に詳述する。各試験は、体重200g前後のウィスタ
ー系雄性ラット（１群６匹）を用いて行い、サイシンＮ
は0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウム液に懸
濁して使用した。なお対照とした塩酸セトラキサートに
ついても同液に溶解又は懸濁して使用した。各種潰瘍に
対する作用は、無投与群とサイシンＮ群との潰瘍指数の
差を無投与群で除して求めた抑制率で評価した。
て以下に詳述する。各試験は、体重200g前後のウィスタ
ー系雄性ラット（１群６匹）を用いて行い、サイシンＮ
は0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウム液に懸
濁して使用した。なお対照とした塩酸セトラキサートに
ついても同液に溶解又は懸濁して使用した。各種潰瘍に
対する作用は、無投与群とサイシンＮ群との潰瘍指数の
差を無投与群で除して求めた抑制率で評価した。
〈塩酸−エタノール潰瘍〉 24時間絶食した各ラットに、150mM塩酸−60％エタノー
ル混合液を体重100gあたり0.5ml経口投与した。１時間
後に各ラットを屠殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さ
を測定し、これを基に潰瘍指数を算出した。対照である
塩酸セトラキサートとサイシンＮは塩酸−エタノール混
合液の投与30分前に経口投与した。
ル混合液を体重100gあたり0.5ml経口投与した。１時間
後に各ラットを屠殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さ
を測定し、これを基に潰瘍指数を算出した。対照である
塩酸セトラキサートとサイシンＮは塩酸−エタノール混
合液の投与30分前に経口投与した。
〈アスピリン潰瘍〉 24時間絶食させた各ラットの幽門部を結紮し、同時にサ
イシンＮと対照である塩酸セトラキサートを十二指腸内
に、５分後にアスピリン150mg/kgをそれぞれに経口投与
した。結紮９時間後に各ラットを屠殺し、腺胃部に形成
される潰瘍の長さを測定し、これを基に潰瘍指数を算出
した。
イシンＮと対照である塩酸セトラキサートを十二指腸内
に、５分後にアスピリン150mg/kgをそれぞれに経口投与
した。結紮９時間後に各ラットを屠殺し、腺胃部に形成
される潰瘍の長さを測定し、これを基に潰瘍指数を算出
した。
〈水浸拘束ストレス潰瘍〉 15時間絶食した各ラットをストレスケージ内に固定し、
21℃の水槽に胸部まで浸した。10時間後に各ラットを屠
殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、これを
基に潰瘍指数を算出した。対照である塩酸セトラキサー
トとサイシンＮはストレス負荷10分前に経口投与した。
21℃の水槽に胸部まで浸した。10時間後に各ラットを屠
殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、これを
基に潰瘍指数を算出した。対照である塩酸セトラキサー
トとサイシンＮはストレス負荷10分前に経口投与した。
〈シェイ潰瘍〉 48時間絶食した各ラットの幽門部を結紮し、絶食絶水下
に14時間放置した。ついで、各ラットを屠殺し、前胃部
に形成される潰瘍の面積を測定し、これを基に潰瘍指数
を算出した。対照である塩酸セトラキサートとサイシン
Ｎは結紮直後に十二指腸内に投与した。
に14時間放置した。ついで、各ラットを屠殺し、前胃部
に形成される潰瘍の面積を測定し、これを基に潰瘍指数
を算出した。対照である塩酸セトラキサートとサイシン
Ｎは結紮直後に十二指腸内に投与した。
結果を表１に示す。
表１から明らかなように、サイシンＮは極めて良好な抗
潰瘍作用を有することが認められる。
潰瘍作用を有することが認められる。
また、サイシンＮの胃酸分泌に及ぼす影響について以下
に詳述する。
に詳述する。
サイシンＮによる胃酸分泌抑制作用の試験は、一夜絶食
後、幽門部を結紮させたウィスター系雄性ラット（１群
６匹；体重200g前後）を用い、投与後４時間経過したの
ちの各ラットにおける胃液の総酸度を測定することによ
り行った。サイシンＮは結紮直後に十二指腸内に、0.5
％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁
して投与した。胃液は各ラットを屠殺し、開腹して採取
した。胃液の総酸度は0.1規定水酸化ナトリウム水溶液
を用い、胃液のpH値が7.0になるまで滴定することによ
り求めた。対照実験として、無投与群の胃液総酸度も上
述と同様に操作して想定した。
後、幽門部を結紮させたウィスター系雄性ラット（１群
６匹；体重200g前後）を用い、投与後４時間経過したの
ちの各ラットにおける胃液の総酸度を測定することによ
り行った。サイシンＮは結紮直後に十二指腸内に、0.5
％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁
して投与した。胃液は各ラットを屠殺し、開腹して採取
した。胃液の総酸度は0.1規定水酸化ナトリウム水溶液
を用い、胃液のpH値が7.0になるまで滴定することによ
り求めた。対照実験として、無投与群の胃液総酸度も上
述と同様に操作して想定した。
結果を表２に示す。
表２から明らかなように、サイシンＮは胃酸分泌抑制作
用を全く示さない。従って防御因子増強作用により抗潰
瘍作用を示す特長を有する。
用を全く示さない。従って防御因子増強作用により抗潰
瘍作用を示す特長を有する。
［急性毒性］ ６週齢のSD系雄性ラットを用い、サイシンＮの最小致死
量（MLD）を試験した。MLD値は、経口投与で1000mg/kg
以上であった。
量（MLD）を試験した。MLD値は、経口投与で1000mg/kg
以上であった。
上述の各試験結果を考慮すれば、サイシンＮを有効成分
とする薬剤は優れた抗潰瘍剤であるということができ
る。サイシンＮの患者への用量は、年齢、症状等により
異なるが、一般に成人に対し、１日あたり経口で１〜10
00mg、好ましくは、10〜600mg、これを１〜６回、好ま
しくは、１〜３回に分けて用いるのが望ましい。
とする薬剤は優れた抗潰瘍剤であるということができ
る。サイシンＮの患者への用量は、年齢、症状等により
異なるが、一般に成人に対し、１日あたり経口で１〜10
00mg、好ましくは、10〜600mg、これを１〜６回、好ま
しくは、１〜３回に分けて用いるのが望ましい。
本発明においては、サイシンＮに通常の製剤担体を配合
することにより、錠剤、ハード若しくはソフトカプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤若しくは坐剤等の固形製剤又
は注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤若しくは乳剤等の
液剤に調製することができる。固形製剤にあっては、腸
溶性製剤又は徐放性製剤等に調製してもよい。配合する
製剤担体としては、所望の剤型に応じ例えば、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化
剤、懸濁剤、界面活性剤、吸収助剤、安定化剤又は溶剤
等を適宜選択して使用すればよい。具体的な製剤担体と
しては、澱粉類、デキストリン類、α、β若しくはγ−
シクロデキストリン、ブトウ糖、乳糖、ショ糖、マンニ
ット、ソルビトール、部分α化澱粉、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、アルギン酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウ
ム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグ
ネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ウィテ
プゾールW35、ウィテプゾールE85、ウィテプゾールH1
5、ポリビニルアルコール、無水ケイ酸、合成ケイ酸ア
ルミニウム、酸化チタン、タルク、ワックス類、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボ
キシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフ
タレート、セルロースアセテートマレエート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ
ビニルアルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸
共重合体、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテー
ト、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマ
ー、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メ
タアクリル酸メタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸
ジメチルアミノエチルコポリマー、アクリル酸エチル・
メタアクリル酸メチル及びメタアクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチルコポリマー、ゼラチン、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、
中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート、グリセリルモノ
ステアレート、グリセリルモノオレエート、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブ
ロック重合体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピ
ロリドン、架橋ポリビニルピロリドン又はカカオ脂、ラ
ウリン脂、グリセロゼラチン等の油脂類が挙げられる。
することにより、錠剤、ハード若しくはソフトカプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤若しくは坐剤等の固形製剤又
は注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤若しくは乳剤等の
液剤に調製することができる。固形製剤にあっては、腸
溶性製剤又は徐放性製剤等に調製してもよい。配合する
製剤担体としては、所望の剤型に応じ例えば、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化
剤、懸濁剤、界面活性剤、吸収助剤、安定化剤又は溶剤
等を適宜選択して使用すればよい。具体的な製剤担体と
しては、澱粉類、デキストリン類、α、β若しくはγ−
シクロデキストリン、ブトウ糖、乳糖、ショ糖、マンニ
ット、ソルビトール、部分α化澱粉、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、アルギン酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウ
ム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグ
ネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ウィテ
プゾールW35、ウィテプゾールE85、ウィテプゾールH1
5、ポリビニルアルコール、無水ケイ酸、合成ケイ酸ア
ルミニウム、酸化チタン、タルク、ワックス類、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボ
キシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフ
タレート、セルロースアセテートマレエート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ
ビニルアルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸
共重合体、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテー
ト、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマ
ー、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メ
タアクリル酸メタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸
ジメチルアミノエチルコポリマー、アクリル酸エチル・
メタアクリル酸メチル及びメタアクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチルコポリマー、ゼラチン、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、
中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート、グリセリルモノ
ステアレート、グリセリルモノオレエート、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブ
ロック重合体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピ
ロリドン、架橋ポリビニルピロリドン又はカカオ脂、ラ
ウリン脂、グリセロゼラチン等の油脂類が挙げられる。
サイシンＮの製造例及び具体的製剤例をもって本発明を
更に説明する。
更に説明する。
［製造例１］ 細辛1500gをアトマイザーで粉砕し、クロロホルム4lで
１時間の加熱還流による抽出を３回行い、これを合せて
減圧濃縮して抽出物93gを得た。次にこの抽出物に対し
て2lのｎ−ヘキサンによる接触処理を合計３回行ない、
ｎ−ヘキサン可溶抽出物87gを得た。この抽出物を800g
のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合液の比率を変え順
次溶出した後、クロロホルムによる溶出部を採取し、こ
れを減圧濃縮して粗物質4.48gを得た。この粗物質を70g
のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン：アセトン（容量比60:1）の混合液から順
次溶出した後ベンゼン：アセトン（容量比10:1）の溶出
部を採取して減圧濃縮し粗物質730mgを得た。これを調
製用シリカゲル薄層板１枚宛30mg塗布し、ベンゼン：ア
セトン（容量比9:1）にて３回展開後、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル：エタノール（容量比4:1:1）混合液にて１
回展開し、UV吸収とアニスアルデヒド硫酸の発色からサ
イシンＮをかき取り、クロロホルムにより、抽出、サイ
シンＮを72mg取得した。
１時間の加熱還流による抽出を３回行い、これを合せて
減圧濃縮して抽出物93gを得た。次にこの抽出物に対し
て2lのｎ−ヘキサンによる接触処理を合計３回行ない、
ｎ−ヘキサン可溶抽出物87gを得た。この抽出物を800g
のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合液の比率を変え順
次溶出した後、クロロホルムによる溶出部を採取し、こ
れを減圧濃縮して粗物質4.48gを得た。この粗物質を70g
のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン：アセトン（容量比60:1）の混合液から順
次溶出した後ベンゼン：アセトン（容量比10:1）の溶出
部を採取して減圧濃縮し粗物質730mgを得た。これを調
製用シリカゲル薄層板１枚宛30mg塗布し、ベンゼン：ア
セトン（容量比9:1）にて３回展開後、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル：エタノール（容量比4:1:1）混合液にて１
回展開し、UV吸収とアニスアルデヒド硫酸の発色からサ
イシンＮをかき取り、クロロホルムにより、抽出、サイ
シンＮを72mg取得した。
赤外線吸収スペクトル（KBr,cm-1）:3450,2980,2950,16
80,1450,1370.1 H−核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,ppm）:6.50（1H,
m）,4.35（1H,m）,3.22（1H,d）,2.52（1H,d）,2.34（1
H,d）,1.83（3H,dd）,1.11（3H,s）,1.01（3H,s）．13 C−核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,ppm）:19.09
（ｑ）,22.86（ｑ）,27.73（ｑ）,34.50（ｓ）,54.54
（ｔ）,69.94（ｄ）,81.15（ｄ）,138.34（ｓ）,145.36
（ｄ）,201.57（ｓ）． ［製造例２］ 4,5−エポキシ−2,6,6−トリメチルシクロペンタ−２−
エン−１−オン オイカルボン（1.5g,10ミリモル）の塩化メチレン（20m
l）溶液に室温攪拌下でｍ−クロロ過安息香酸（2.37g,1
1ミリモル）を10分間で加えて室温で１時間攪拌した。
析出物を濾去し濾液をヘキサンで希釈し、希水酸化ナト
リウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン−イソ
プロピルエーテル（5:1）を溶出液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して無色油状の表記物を
1.56g（93％）得た。1 H−核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,ppm）:1.03（3H,
s）,1.27（3H,s）,1.90（3H,d,J＝2Hz）,2,21（1H,dd,J
＝13.2Hz）,2.89（1H,d,J＝13Hz）,3.14（1H,dd,J＝4,2
Hz）,3.34（1H,dd,J＝6,4Hz）,6.48（1H,dq,J＝6,2H
z）． サイシンＮ 上記エポキシド（0.97g,5.8ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（10ml）溶液に氷冷攪拌下、10％過塩素酸（2m
l）を加えて６時間攪拌後、室温で一夜攪拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈して希水酸化ナトリウム水溶液と
飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後濾過、濃縮した。濃
縮残渣をベンゼン−酢酸エチル（3:1）を溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ベンゼ
ンとヘキサンの混合溶液から結晶化して無色板状（融
点;77.5〜78.5℃）のサイシンＮを598mg（56％）得た。1 H−核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,ppm）:1.01（3H,
s）,1.11（3H,s）,1.83（3H,dd,J＝2,0,1.5Hz）,2.35
（1H,d,J＝12Hz）,2.52（1H,d,J＝12Hz）,3.22（1H,d,J
＝9Hz）,4.35（1H,d,quintet,J＝9,2.0Hz）,6.50（1H,
m）． ［製剤例１］（錠剤） 重量（％） （１）サイシンＮ 30.0 （２）無水ケイ酸 20.0 （３）乳糖 10.0 （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム10.0
（５）ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 （６）ポリオキシエチレン（40）モノステアレート 0.5
（７）結晶セルロース 26.0 (8)ステアリン酸マグネシウム 0.5 100.0 上述の（１），（２）を混合し、更に（３）〜（５）を
加えて混合する。これに（６）を溶解した水を添加して
造粒し、ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒したの
ち、（７），（８）を加えて混合し、これらを圧縮成形
して１錠250mgの錠剤を調製した。
80,1450,1370.1 H−核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,ppm）:6.50（1H,
m）,4.35（1H,m）,3.22（1H,d）,2.52（1H,d）,2.34（1
H,d）,1.83（3H,dd）,1.11（3H,s）,1.01（3H,s）．13 C−核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,ppm）:19.09
（ｑ）,22.86（ｑ）,27.73（ｑ）,34.50（ｓ）,54.54
（ｔ）,69.94（ｄ）,81.15（ｄ）,138.34（ｓ）,145.36
（ｄ）,201.57（ｓ）． ［製造例２］ 4,5−エポキシ−2,6,6−トリメチルシクロペンタ−２−
エン−１−オン オイカルボン（1.5g,10ミリモル）の塩化メチレン（20m
l）溶液に室温攪拌下でｍ−クロロ過安息香酸（2.37g,1
1ミリモル）を10分間で加えて室温で１時間攪拌した。
析出物を濾去し濾液をヘキサンで希釈し、希水酸化ナト
リウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン−イソ
プロピルエーテル（5:1）を溶出液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して無色油状の表記物を
1.56g（93％）得た。1 H−核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,ppm）:1.03（3H,
s）,1.27（3H,s）,1.90（3H,d,J＝2Hz）,2,21（1H,dd,J
＝13.2Hz）,2.89（1H,d,J＝13Hz）,3.14（1H,dd,J＝4,2
Hz）,3.34（1H,dd,J＝6,4Hz）,6.48（1H,dq,J＝6,2H
z）． サイシンＮ 上記エポキシド（0.97g,5.8ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（10ml）溶液に氷冷攪拌下、10％過塩素酸（2m
l）を加えて６時間攪拌後、室温で一夜攪拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈して希水酸化ナトリウム水溶液と
飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後濾過、濃縮した。濃
縮残渣をベンゼン−酢酸エチル（3:1）を溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ベンゼ
ンとヘキサンの混合溶液から結晶化して無色板状（融
点;77.5〜78.5℃）のサイシンＮを598mg（56％）得た。1 H−核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,ppm）:1.01（3H,
s）,1.11（3H,s）,1.83（3H,dd,J＝2,0,1.5Hz）,2.35
（1H,d,J＝12Hz）,2.52（1H,d,J＝12Hz）,3.22（1H,d,J
＝9Hz）,4.35（1H,d,quintet,J＝9,2.0Hz）,6.50（1H,
m）． ［製剤例１］（錠剤） 重量（％） （１）サイシンＮ 30.0 （２）無水ケイ酸 20.0 （３）乳糖 10.0 （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム10.0
（５）ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 （６）ポリオキシエチレン（40）モノステアレート 0.5
（７）結晶セルロース 26.0 (8)ステアリン酸マグネシウム 0.5 100.0 上述の（１），（２）を混合し、更に（３）〜（５）を
加えて混合する。これに（６）を溶解した水を添加して
造粒し、ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒したの
ち、（７），（８）を加えて混合し、これらを圧縮成形
して１錠250mgの錠剤を調製した。
［製剤例２］（ハードカプセル剤） 重量（％） （１）サイシンＮ 20.0 （２）無水ケイ酸 15.0 （３）トウモロコシ澱粉 20.0 （４）乳糖 40.5 （５）ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエ
ート 0.5 （６）ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 (7)ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 上述の（１）〜（２）を混合し、（３），（４）及び
（６）を加えて混合し、これに（５）を溶解したエタノ
ールを加えて混和したのち乾燥し顆粒とした。この顆粒
に（７）を添加混合し、ついでハードカプセルに充填
し、１個300mgのハードカプセル剤を調製した。
ート 0.5 （６）ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 (7)ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 上述の（１）〜（２）を混合し、（３），（４）及び
（６）を加えて混合し、これに（５）を溶解したエタノ
ールを加えて混和したのち乾燥し顆粒とした。この顆粒
に（７）を添加混合し、ついでハードカプセルに充填
し、１個300mgのハードカプセル剤を調製した。
［製剤例３］（顆粒剤） 重量（％） （１）サイシンＮ 10.0 （２）無水ケイ酸 7.5 （３）乳糖 69.5 （４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10.0
（５）ポリビニルピロリドン 2.0 (6)ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 100.0 上述の（１）〜（２）を混合し、更に（３）〜（５）を
加えて混合する。これに（６）を溶かした液を加えて練
合したのち押出し造粒機を用いて円筒顆粒を調製した。
（５）ポリビニルピロリドン 2.0 (6)ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 100.0 上述の（１）〜（２）を混合し、更に（３）〜（５）を
加えて混合する。これに（６）を溶かした液を加えて練
合したのち押出し造粒機を用いて円筒顆粒を調製した。
［製剤例４］（ソフトカプセル剤） 重量（％） （１）サイシンＮ 25.0 （２）ポリエチレングリコール400 67.0 （３）ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエ
ート 5.0 (4)精製水 3.0 100.0 上述の（１）〜（４）を加熱下に良く混合し、得られた
分散液を常法によりソフトカプセルに充填し、１個400m
gのソフトカプセル剤を調製した。
ート 5.0 (4)精製水 3.0 100.0 上述の（１）〜（４）を加熱下に良く混合し、得られた
分散液を常法によりソフトカプセルに充填し、１個400m
gのソフトカプセル剤を調製した。
［製剤例５］（坐剤） 重量（％） （１）サイシンＮ 5.0 （２）ウィテプゾールH15 85.0 （３）ラウリン酸トリグリセライド 9.0 (4)レシチン 1.0 100.0 上述の（１）〜（４）を加熱下に良く混合し、ついで冷
却、固化した。これを50〜60℃で熔融し、32〜35℃にま
で冷却したのち坐剤型に注入し、放冷、固化し、１個2g
の坐剤を調製した。
却、固化した。これを50〜60℃で熔融し、32〜35℃にま
で冷却したのち坐剤型に注入し、放冷、固化し、１個2g
の坐剤を調製した。
Claims (4)
- 【請求項１】4,5−ジヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−
２−シクロヘプテン−１−オン。 - 【請求項２】細辛から抽出することを特徴とする4,5−
ジヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−２−シクロヘプテ
ン−１−オンの製造法。 - 【請求項３】2,6,6−トリメチルシクロヘプタ−2,4−ジ
エン−１−オンを酸化してモノエポキシドとした後、開
環反応に付することを特徴とする4,5−ジヒドロキシ−
2,6,6−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オンの
製造法。 - 【請求項４】4,5−ジヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−
２−シクロヘプテン−１−オンを有効成分として含有す
る抗潰瘍剤。
Priority Applications (9)
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|---|---|---|---|
| JP2325333A JPH0745426B2 (ja) | 1990-02-22 | 1990-11-29 | 新規抗潰瘍物質 |
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| ES91301377T ES2060293T3 (es) | 1990-02-22 | 1991-02-21 | Nueva sustancia antiulcerosa. |
| EP91301377A EP0443848B1 (en) | 1990-02-22 | 1991-02-21 | Novel anti-ulcer substance |
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| AU71259/91A AU633402B2 (en) | 1990-02-22 | 1991-02-21 | Novel antiulcer substance |
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| KR1019910002916A KR0169492B1 (ko) | 1990-02-22 | 1991-02-22 | 항궤양 물질 |
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| JP2-39663 | 1990-02-22 | ||
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-
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