KR19980703819A - 4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐 화합물 - Google Patents

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마사오 야지마
기요까즈 무라까미
고이찌 마쯔나가
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아사이이페이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 나타나는 4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐 화합물, 및 그의 제약적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 알킬기, 또는 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기를 나타내거나, R1, R2및 질소 원자는 함께 포화 질소 헤테로시클릭기를 나타내고; R3은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 지방족 아실기를 나타내며; W는 옥소기, 옥심기 또는 옥심 에테르기를 나타낸다.
4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐 화합물은 쥐의 말초 동맥 교합 모델, 자발 고혈압 쥐 및 히스타민 유도 기도 수축 모델에 대해 효과를 나타내므로, 고혈압, 말초 동맥 교합 및 기관지 천식을 치료하는데 유용하다.

Description

4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐 화합물
본 발명자들은 4,5-디히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (이후 사이신 (Saishin) N으로 언급됨)을 유용한 궤양 방지 물질로 조 약물 아사륨 시에벨디 (Asarum Siebeldi)로부터 분리하고 확인하였고, 그의 화학적 제조를 위한 방법을 개발하였고, 그에 대한 특허 출원 (일본 특허 출원 공개 제Hei-3-275640호) 뿐 아니라 궤양 방지 효과를 갖는 다양한 사이신 N 화합물에 대한 특허 출원 (일본 특허 출원 공개 제Hei-5-213811호)하였다.
사이신 N 화합물은 저혈 및 재관류 질환의 치료 및 미세순환 혈류의 개선에 대해 효력이 있고, 그에 대해 특허 출원되어 있다 (일본 특허 출원 공개 제Hei-7-17852호, 제Hei-7-101858호).
본 발명은 의약으로 유용한 4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐 화합물, 및 그의 제약적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 그의 유효 성분이 4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물인 고혈압, 말초 동맥 교합 또는 기관지 천식의 치료에 관한 것이다.
도 1은 항원 유도 기니 돼지 기도 수축에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
발명을 행하기 위한 최상의 방식
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지만, 임의로 그를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-벤질아미노-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
과염소산 리튬 (5.3 g, 50 밀리몰) 및 벤질아민 (5.4 ㎖, 50 밀리몰)을 유카르본-4,5-옥시드 (8.5 g, 50 밀리몰)을 함유하는 아세토니트릴 용액 (50 ㎖)에 가하고, 혼합물을 10 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 물을 가하고, 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산 마그네슘 상에 건조시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 얻은 잔사를 용출매로 벤젠/에틸 아세테이트 (5:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일로 4-벤질아미노-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 7.52 g (55 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.88 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.84 (3H, t, J=2 Hz), 2.30 (1H, d, J=12 Hz), 2.45 (1H, d, J=12 Hz), 3.07 (1H, d, J=9 Hz), 3.30 (dm, J=9 Hz), 3.85 (1H, d, J=13 Hz), 4.06 (1H, d, J=13 Hz), 6.44 (1H, br), 7.27-7.36 (5H, m)
생성된 유리 염기 (5.47 g, 20 밀리몰)을 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 4 N의 HCl-에틸 아세테이트 용액 (6 ㎖)를 가하였다. 침전된 결정을 여과하여 무색 침상 결정으로 염산염 6.07 g (98 %)를 얻었다. 융점은 203-204 ℃ (분해)이었다.
실시예 2 내지 27의 화합물은 실시예 1과 동일한 방식으로 얻었다.
실시예 R1 R2
1 H -CH2-Ph
2 H -(CH2)2-Ph
3 H -C6H4-CO2EtP
4 H -CH2C6H4-CO2EtP
5 H -Ph
6 H -(CH2)4-Ph
7 H 시클로펜틸
8 H 시클로헥실
9 H -(CH2)3CH3
10 H -(CH2)2-OCH3
11 H -(CH2)7CH3
12 H -C(CH3)3
13 -CH2CH3 -CH2CH3
14 -(CH2)2CH3 -(CH2)2CH3
실시예 R1R2
15 -(CH2)4-
16 -(CH2)5-
17 -(CH2)6-
18 -(CH2)2-O-(CH2)2-
19
20
21
22
23
24
25
26
27
[실시예 2]
4-(2-페닐에틸아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 32 %, 무색 프리즘형 결정, 융점: 100.5-101.5 ℃.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.97 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.80 (3H, t, J=2 Hz), 2.32 (1H, d, J=12 Hz), 2.48 (1H, d, J=12 Hz), 2.81-2.96 (3H, m), 3.01 (1H, d, J=9 Hz), 3.11-3.22 (2H, m), 4.85 (1H, br), 6.25 (1H, m), 7.22-7.30 (5H, m)
염산염: 수율 89 %, 무색 결정, 융점: 188.5-190.5 ℃ (분해)
[실시예 3]
4-(4-에톡시카르보닐페닐아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 28 %, 무색 침상 결정, 융점: 123-124.5 ℃.
1H-NMR (CDCl3+ D2O, ppm): 1.08 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.37 (3H, t, J=7 Hz), 1.83 (3H, t, J=2 Hz), 2.45 (1H, d, J=12 Hz), 2.67 (1H, d, J=12 Hz), 3.41 (1H, d, J=9 Hz), 4.19 (1H, dm), 4.33 (2H, q, J=7 Hz), 6.35 (1H, m), 6.68 (2H, d, J=9 Hz), 7.92 (2H, d, J=9 Hz)
[실시예 4]
5-히드록시-4-(4-에톡시카르보닐벤질아미노)-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 43 %, 담황색 오일.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.90 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7 Hz), 1.86 (3H, t, J=2 Hz), 2.32 (1H, d, J=12 Hz), 2.45 (1H, d, J=12 Hz), 3.13 (1H, d, J=9 Hz), 3.29 (1H, m), 3.94 (1H, d, J= 14 Hz), 4.14 (1H, d, J=14 Hz), 4.38 (2H, d, J=7 Hz), 6.44 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8 Hz), 8.04 (2H, d, J=8 Hz)
[실시예 5]
5-히드록시-4-페닐아미노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 62 %, 담황색 오일.
염산염: 수율 94 %, 무색 결정, 융점: 173-178 ℃ (발포성 분해)
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.97 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.79 (3H, t, J=2 Hz), 2.41 (1H, d, J=12 Hz), 2.44 (1H, d, J=12 Hz), 3.77 (1H, d, J=9 Hz), 4.33 (1H, dm), 6.44 (1H, m), 7.51 (3H, m), 7.81 (2H, m)
[실시예 6]
4-(4-페닐-1-부틸아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 41 %, 무색 오일.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.96 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.58 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.81 (3H, t, J=2 Hz), 2.31 (1H, d, J=12 Hz), 2.48 (1H, d, J=12 Hz), 2.63 (3H, m), 2.89 (1H, m), 3.00 (1H, d, J=9 Hz), 3.0-3.5 (1H, br, 오버랩핑), 3.18 (1H, m), 6.33 (1H, brs), 7.1-7.3 (5H, m)
염산염: 수율 89 %, 무색 결정
[실시예 7]
4-시클로펜틸아미노-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 27 %, 무색 침상 결정, 융점: 164-166 ℃.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.06 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.6-1.8 (2H, m), 1.89 (3H, t, J=2 Hz), 1.9-2.2 (6H, m), 1.94 (2H, s), 3.65 (1H, br), 3.76 (1H, br), 3.92 (1H, br), 5.32 (1H, br), 6.93 (1H, m), 8.56 (1H, br), 9.99 (1H, br)
[실시예 8]
4-시클로헥실아미노-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 31 %, 무색 침상 결정, 융점: 195-197 ℃ (분해).
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.30 (3H, m), 1.70 (5H, m), 1.89 (3H, t, J=2 Hz), 2.23 (2H, m), 2.47 (2H, s), 3.24 (1H, br), 3.67 (1H, d, J=9 Hz), 5.36 (1H, br), 6.89 (1H, m), 8.37 (1H, br), 9.88 (1H, br)
[실시예 9]
4-(1-부틸아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 22 %, 무색 결정, 융점: 151-154 ℃.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.98 (3H, t, J=7 Hz), 1.08 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.48 (2H, m), 1.91 (5H, m), 2.42 (1H, d, J=12 Hz), 2.49 (1H, d, J=12 Hz), 3.05 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.51 (1H, m), 4.14 (1H, br), 4.64 (1H, brd), 6.67 (1H, m), 9.23 (1H, br), 9.45 (1H, br)
[실시예 10]
5-히드록시-4-(2-메톡시에틸아미노)-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 24 %, 담갈색 결정.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.98 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.83 (3H, t, J=2 Hz), 2.33 (1H, d, J=12 Hz), 2.50 (1H, d, J=12 Hz), 2.82 (1H, m), 3.06 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.53 (2H, m), 6.40 (1H, m)
염산염: 수율 92 %, 담갈색 결정
[실시예 11]
4-(1-옥틸아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 15 %, 무색 결정, 융점: 114-118 ℃.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (3H, t, 유사), 1.08 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.2-1.5 (10H, m), 1.90 (3H, brs), 1.90 (2H, m, 오버랩핑), 2.42 (1H, d, J=13 Hz), 2.48 (1H, d, J=13 Hz), 3.05 (1H, brm), 3.22 (1H, brm), 3.50 (1H, t, J=10 Hz), 4.14 (1H, br), 4.61 (1H, d, J=10 Hz), 6.66 (1H, brs), 9.25 (1H, br), 9.45 (1H, br)
[실시예 12]
5-히드록시-4-(t-부틸아미노)-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 26 %, 무색 결정, 융점: 103-105 ℃.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.99 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.84 (9H, s), 1.82 (3H, t, J=2 Hz), 2.34 (1H, d, J=12 Hz), 2.55 (1H, d, J=12 Hz), 2.82 (1H, d, J=9 Hz), 3.35 (1H, m), 6.36 (1H, m)
염산염: 수율 74 %, 무색 결정
[실시예 13]
4-디에틸아미노-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 48 %, 무색 플레이트형 결정, 융점: 71-71.5 ℃.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.98 (3H, s), 1.11 (6H, t, J=7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.84 (3H, t, J=2 Hz), 2.34 (1H, d, J=12 Hz), 2.48 (1H, d, J=12 Hz), 2.60 (2H, br), 3.12 (1H, d, J=9 Hz), 3.44 (1H, dm, J=9 Hz), 5.09 (1H, s), 6.43 (1H, m)
염산염: 수율 98 %, 무색 결정, 융점: 186.5-187.5 ℃ (분해)
[실시예 14]
4-디(1-프로필아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 44 %, 무색 결정, 융점: 180-181.5 ℃ (분해).
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.02 (3H, t, J=7 Hz), 1.05 (3H, t, J=7 Hz), 1.14 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.95 (3H, brs), 1.9-2.3 (4H, m), 2.46 (2H, s), 2.8-3.0 (1H, m), 3.1-3.5 (4H, m), 4.30 (1H, br.dd, J=6,2 Hz), 5.45 (1H, br), 6.42 (1H, brs), 10.7 (1H, br)
[실시예 15]
5-히드록시-4-피롤리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 28 %, 무색 결정
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.13 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.95 (3H, t, J=2 Hz), 2.13-2.29 (4H, m), 2.46 (1H, d, J=12 Hz), 2.48 (1H, d, J=12 Hz), 3.04 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.37 (1H, d, J=9 Hz), 3.67 (2H, br), 4.00 (2H, m), 4.38 (1H, m), 6.28 (1H, m), 11.21 (1H, brs)
[실시예 16]
5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 52 %, 무색 결정, 융점: 218.5-219.5 ℃ (분해)
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.08 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.59-2.07 (6H, m), 1.93 (3H, t, J=2 Hz), 2.35 (1H, d, J=12 Hz), 2.66 (1H, d, J=12 Hz), 3.19 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.42 (1H, d, J=9 Hz), 3.58 (1H, m), 4.23 (1H, m), 6.84 (1H, m)
여기서 얻은 염산염을 물 중에 용해시키고, 1 N의 수산화 나트륨 수용액을 가하고, 헥산으로 추출하고, 농축시켜 유리 염기를 얻었다. 무색 침상 결정, 융점: 77.5-79 ℃.
[실시예 17]
4-헥사메틸렌이미노-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 71 %, 무색 침상 결정, 융점: 82.5-83.5 ℃
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.98 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.5-1.9 (8H, br), 1.85 (3H, t, J=2 Hz), 2.34 (1H, d, J=12 Hz), 2.46 (1H, d, J=12 Hz), 2.4-3.0 (4H, br), 3.14 (1H, d, J=9 Hz), 3.25 (1H, m), 5.07 (1H, s), 6.39 (1H, m)
염산염: 수율 92.4 %, 무색 결정, 융점: 209-213 ℃ (분해)
[실시예 18]
5-히드록시-4-모르폴리노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 66 %, 무색 결정, 융점: 139-140 ℃
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.99 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.88 (3H, t, J=2 Hz), 2.35 (1H, d, J=12 Hz), 2.48 (1H, d, J=12 Hz), 2.61 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.76 (4H, m), 4.81 (1H, s), 6.43 (1H, m)
염산염: 수율 87 %, 무색 분말, 융점: 213-216 ℃ (분해)
[실시예 19]
4-(2-메틸피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 37 %, 무색 결정, 융점: 183-186 ℃ (분해)
[실시예 20]
4-(3-메틸피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 57 %, 무색 결정, 융점: 197.5-201 ℃ (분해)
[실시예 21]
4-(4-메틸피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염
수율 47 %, 무색 결정, 융점: 232-236 ℃ (분해)
[실시예 22]
5-히드록시-4-(4-메틸피페라지노)-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 43 %, 무색 결정
염산염: 수율 98 %, 무색 분말, 융점: 229.5-231.5 ℃ (발포성 분해)
1H-NMR (CD3OD, ppm): 1.09 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.95 (3H, t, J=2 Hz), 2.37 (1H, d, J=12 Hz), 2.65 (1H, d, J=12 Hz), 3.02 (3H, s), 3.48 (1H, d, J=9 Hz), 3.56-3.85 (8H, br), 4.44 (1H, m), 6.82 (1H, m).
[실시예 23]
4-(4-히드록시피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 57 %, 무색 오일
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.98 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.50-1.78 (4H, m), 1.86 (3H, t, J=2 Hz), 1.93-2.00 (2H, m), 2.29-2.49 (3H, m), 2.60-2.90 (3H, m), 2.23 (2H, m), 3.12 (1H, brs), 4.92 (1H, brs), 6.41 (1H, brs).
염산염: 수율 74 %, 무색 결정, 융점: 215.5-222 ℃ (분해)
[실시예 24]
4-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 65 %, 무색 오일
염산염: 수율 85 %, 무색 결정, 융점: 120-128 ℃ (분해)
1H-NMR (CD3OD, ppm): 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.30 (3H, t, J=7 Hz), 1.80-1.94 (1H, m), 2.36 (1H, d, J=12 Hz), 2.66 (1H, d, J=12 Hz), 3.25-3.50 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 4.31 (1H, m), 6.84 (1H, brs).
[실시예 25]
4-(4-카르복시피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
실시예 24에서 얻은 4-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (0.68 g, 2.1 밀리몰)을 아세트산 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 6 N의 염산 (2 ㎖)를 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 90 분 동안 가열하였다. 농축 건조시킨 다음, 에틸 아세이트로 세척하여 4-(4-카르복시피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 염산염 0.56 g (80.2 %)를 얻었다.
무색 결정, 융점: 232-233.5 ℃ (분해)
1H-NMR (CD3OD, ppm): 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.80-1.94 (1, m), 1.94 (3H, br), 2.15-2.34 (3H, m), 2.36 (1H, d, J=12 Hz), 2.66 (1H, d, J=12 Hz), 2.75 (1H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 3.67 (1H, m), 4.29 (1H, m), 6.83 (1H, brs).
[실시예 26]
4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[5.4]데칸-8-일)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
수율 58 %, 무색 결정, 융점: 167.5-168.5 ℃
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.98 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.58 (1H, s), 1.79 (4H, m), 1.85 (3H, m), 2.33 (1H, d, J=12 Hz), 2.47 (1H, d, J=12 Hz), 2.64 (2H, m), 2.81 (2H, br), 3.21 (1H, d, J=9 Hz), 3.26 (1H, m), 3.98 (4H, s), 4.91 (1H, brs), 6.44 (1H, m).
염산염: 수율 82 %, 무색 결정, 융점: 220-223 ℃ (분해)
[실시예 27]
4-(4-옥소피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
실시예 26에서 얻은 4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (1 g, 3.24 밀리몰)을 함유하는 에탄올 용액 (5 ㎖)에 6 N의 염산 (2 ㎖)를 가하고, 혼합물을 75 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 물을 가하고, 1 N의 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 중화시켰다. 수용액을 에틸 아세이트로 추출하고, 무수 황산 마그네슘 상에 건조시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 얻은 조 생성물을 벤젠-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 무색 결정으로 4-(4-옥소피페리디노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 0.53 g (60.9 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.02 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.57 (1H, s), 1.86 (3H, m), 2.38 (1H, d, J=12 Hz), 2.42-2.60 (5H, m), 2.87 (2H, m), 3.08 (2H, m), 2.28 (1H, d, J=9 Hz), 3.44 (1H, m), 4.63 (1H, s), 6.32 (1H, m).
상기 유리 염기를 실시예 1에 따라 염화 수소로 처리하여 무색 결정으로 염산염 0.47 g (78 %)를 얻었다.
[실시예 28]
5-히드록시-4-(N-메틸벤질아미노)-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
실시예 1에서 얻은 4-벤질아미노-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (5.86 g, 21.5 밀리몰)을 포름산 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 포르말린 (30 ㎖)를 가하고, 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 1 %의 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화하였다. 수용액을 벤젠으로 추출하고, 물로 세척한 다음, 무수 탄산 칼륨 상에 건조시켰다. 벤젠 용액을 농축시키고, 생성된 잔사를 용출매로 헥산-에틸 아세테이트 (9:1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜, 조 생성물 2.95 g을 얻은 다음, 헥산으로부터 재결정시켜 무색 결정으로 5-히드록시-4-(N-메틸벤질아미노)-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 2.39 g (39 %)를 얻었다. 융점: 78.5-80 ℃.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.81 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.89 (3H, t, J=2 Hz), 2.29 (1H, d, J=12 Hz), 2.33 (3H, s), 2.38 (1H, d, J=12 Hz), 3.23 (1H, d, J=9 Hz), 3.35 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.83 (1H, d, J=13 Hz), 4.94 (1H, s), 6.48 (1H, m), 7.25-7.39 (5H, m).
[실시예 29]
5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심
실시예 16에서 얻은 5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (3 g, 12.5 밀리몰)을 함유하는 메탄올 용액 (30 ㎖)에 메톡시아민 히드로클로라이드 (1.57 g, 18.8 밀리몰) 및 피리딘 (3.0 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 먼저 교반시킨 다음, 55 ℃에서 천천히 가열하면서 교반시키고, 이 온도에서 교반시키고 5 시간 후, 이를 실온에서 밤새 유지시켰다. 이어서, 반응 용액을 물 중으로 붓고, 10 %의 수산화 나트륨 수용액 (20 ㎖)로 알칼리화하였다. 수용액을 벤젠으로 추출하고, 무수 황산 마그네슘 상에 건조시켰다. 벤젠 용액을 감압하에 농축시켜 조 결정으로 5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심 3.49 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.95 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.20-1.65 (7H, br), 1.81 (1H, d, J=12 Hz), 1.93 (3H, m), 2.45 (2H, br), 2.64 (2H, m), 1.92 (1H, d, J=12 Hz), 3.08 (1H, m), 3.19 (1H, d, J=9 Hz), 3.83 (3H, s), 5.14 (1H, brs), 5.84 (1H, brs).
얻은 유리 염기의 조 결정을 실시예 1에 따라 염화 수소로 처리하여 염산염 3.65 g (93 %)를 얻었다. 융점: 250-257 ℃.
실시예 30 및 31의 화합물을 실시예 29와 동일한 방식으로 얻었다. 또한, 실시예 30의 화합물을 아세틸화시켜 실시예 32의 화합물을 얻었다.
실시예 R1R2 R W
29 -(CH2)5- H NOCH3
30 -(CH2)5- H NOH
31 -(CH2)4- H NOH
32 -(CH2)5- AC NOAC
[실시예 30]
5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 옥심
염산염: 수율 96 %, 무색 분말, 융점: 237-242 ℃ (분해)
유리 염기: 무색 결정
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.98 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.20-1.70 (7H, br), 1.83 (1H, d, J=13 Hz), 1.92 (3H, m), 2.46 (2H, br), 2.66 (2H, m), 2.03 (1H, d, J=13 Hz), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, d, J=9 Hz), 5.15 (1H, brs), 5.88 (1H, brs), 8.03 (1H, brs).
[실시예 31]
5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 옥심
염산염: 수율 84 %, 무색 결정, 융점: 241-242 ℃ (분해)
1H-NMR (CD3OD, ppm): 1.03 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.79 (1H, d, J=13 Hz), 1.99 (3H, br), 2.0-2.2 (4H, m), 3.18 (1H, d, J=13 Hz), 3.15-3.23 (1H, m), 3.35 (1H, d, J=10 Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.31 (1H, brd, J=10 Hz), 5.77 (1H, br).
[실시예 32]
5-아세톡시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 아세톡심
염산염: 수율 93 %, 무색 결정
유리 염기: 무색 오일
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.02 (6H, s), 1.15-1.62 (6H, br), 2.03 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.39 (1H, d, J=14 Hz), 2.44 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.77 (1H, d, J=12 Hz), 3.31 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=9 Hz), 5.01 (1H, brs).
실시예 단계 R1 R2 R3 W
33 1 -CH2-Ph Ac H O
2 -CH2-Ph Ac H NOCH3
3 -CH2-Ph Ac CH3 NOCH3
4 -CH2-Ph H CH3 O
34 1 Ph H Ac O
2 Ph H Ac NOCH3
3 Ph Ac CH3 NOCH3
4 Ph H CH3 O
[실시예 33]
4-벤질아미노-5-메톡시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
단계 1
실시예 1에서 얻은 4-벤질아미노-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (17.3 g, 63.4 밀리몰)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (19.2 g, 190 밀리몰)을 가하고, 아세트산 무수물 (12.9 g, 127 밀리몰)을 얼음상에서 교반시키면서 적가하였다. 반응 용액을 50 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 이를 빙수 (300 ㎖) 중으로 부었다. 30 분 후, 수용액을 벤젠으로 추출하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에 건조시켰다. 벤젠을 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정시켜 4-(N-아세틸벤질아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 19.0 g (95 %)를 얻었다.
단계 2
단계 1에 얻은 4-(N-아세틸벤질아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (19.0 g, 60.3 밀리몰)을 실시예 29에 따라 처리하여 무색 오일로 4-(N-아세틸벤질아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심 14.5 g (70 %)를 얻었다.
단계 3
단계 2에서 얻은 4-(N-아세틸벤질아미노)-5-히드록시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심 (9.5 g, 27.6 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 용액을 얼음으로 냉각시키면서 55 %의 수소화 나트륨 (3.6 g)을 점차적으로 가하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (7.8 g, 55.2 밀리몰)을 가하고, 30 분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온까지 되돌리고, 1 시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 용액을 아세트산 (1 ㎖)를 함유하는 빙수 (100 ㎖) 중으로 붓고, 벤젠으로 추출하였다. 벤젠 용액을 물로 세척한 후, 이를 무수 황산 마그네슘 상에 건조시켰다. 벤젠을 증발시키고, 생성된 잔사를 용출매로 벤젠-에틸 아세테이트 (9:1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜 무색 오일로 4-(N-아세틸벤질아미노)-5-메톡시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심 8.51 g (86 %)를 얻었다.
단계 4
단계 3에서 얻은 4-(N-아세틸벤질아미노)-5-메톡시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심 (8.5 g, 23.7 밀리몰)을 함유하는 에탄올 (40 ㎖) 용액에 피루브산 (4.18 g, 47.4 밀리몰) 및 6 N의 염산 (40 ㎖)를 가하고, 혼합물을 75 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고 생성된 잔사를 메탄올 (50 ㎖) 중에 용해시킨 다음, 10 %의 수산화 나트륨 수용액으로 얼음 상에 교반시키면서 중화시켰다. 물 (100 ㎖)를 가하고, 벤젠으로 추출하고, 벤젠 용액을 물로 세척한 후, 이를 무수 황산 마그네슘 상에 건조시켰다. 벤젠을 증발시키고, 생성된 잔사를 용출매로 벤젠-에틸 아세테이트 (19:1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜 무색 오일로 4-벤질아미노-5-메톡시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 4.72 g (69 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.90 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.84 (3H, t, J=2 Hz), 2.25 (1H, d, J=12 Hz), 2.51 (1H, d, J=12 Hz), 2.83 (1H, d, J=9 Hz), 3.52 (3H, s), 3.50-3.56 (1H, m), 3.78 (1H, d, J=14 Hz), 4.05 (1H, d, J=14 Hz), 6.61 (1H, m), 7.30 (5H, m).
[실시예 34]
5-메톡시-4-페닐아미노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
단계 1
실시예 5에서 얻은 5-히드록시-4-페닐아미노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (13.7 g)을 실시예 33의 단계 1에 따라 처리하고, 벤젠 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 결정으로 5-아세톡시-4-페닐아미노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 14.6 g (92 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.03 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.86 (3H, t, J=2 Hz), 2.47 (1H, d, J=12 Hz), 2.72 (1H, d, J=12 Hz), 3.7-4.1 (1H, brs), 4.45 (1H, m), 4.73 (1H, d, J=9 Hz), 6.42 (1H, m), 6.61 (2H, m), 6.74 (1H, m), 7.18 (2H, m).
단계 2
단계 1에서 얻은 5-아세톡시-4-페닐아미노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (4.0 g)을 실시예 29에 따라 처리하여 무색 결정으로 5-아세톡시-4-페닐아미노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심 3.27 g (75 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.97 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, t, J=2 Hz), 2.04 (1H, d, J=13 Hz), 3.08 (1H, d, J=13 Hz), 3.7-4.0 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.36 (1H, m), 4.69 (1H, d, J=9 Hz), 5.77 (1H, m), 6.58 (2H, m), 6.69 (1H, m), 7.15 (2H, m).
단계 3
5-메톡시-4-(N-아세틸페닐아미노)-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심
단계 2에서 얻은 5-아세톡시-4-페닐아미노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심 (3.27 g)을 실시예 33의 단계 3에 따라 처리하여 무색 오일로 5-메톡시-4-(N-아세틸페닐아미노)-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 메틸옥심 2.11 g (62 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 0.88 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.80 (1H, d, J=13 Hz), 1.85 (3H, s), 1.92 (3H, t, J=2 Hz), 2.82 (1H, d, J=13 Hz), 3.51 (3H, s), 3.64 (1H, d, J=9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.04 (1H, m), 6.07 (1H, d), 7.30 (5H, m).
단계 4
5-메톡시-4-페닐아미노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
단계 3에서 얻은 5-메톡시-4-(N-아세틸페닐아미노)-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (1.66 g)을 실시예 33의 단계 4에 따라 처리하여 무색 오일로 5-메톡시-4-페닐아미노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 0.68 g (52 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.01 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.84 (3H, t, J=2 Hz), 2.38 (1H, d, J=12 Hz), 2.71 (1H, d, J=12 Hz), 3.02 (1H, d, J=9 Hz), 3.60 (3H, s), 4.07 (1H, m), 6.56 (1H, m), 6.73 (2H, m), 6.84 (1H, m), 7.25 (2H, m).
[실시예 35]
(+) 및 (-)-5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온
실시예 16에서 얻은 5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (5.0 g, 20 밀리몰)을 함유하는 에탄올 용액 (20 ㎖)에 (-)-디벤조일 타르트레이트 (3.76 g, 10 밀리몰)을 함유하는 에탄올 용액 (20 ㎖)를 가하고, 생성된 결정을 여과하고 메탄올 (30 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 농축시킨 후, 이를 에탄올로부터 재결정시켜 디벤조일 타르트레이트 염 3.3 g을 얻었다. 이를 물 중에 용해시키고, 10 %의 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화하고, 수용액을 헥산으로 추출하였다. 헥산 용액을 농축시켜 얻은 잔사를 헥산으로부터 재결정시켜 무색 침상 결정으로 (+)-5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 1.6 g (32 %)를 얻었다. [α]D 20: +119°(c=1.00, 에탄올). 융점: 69-70 ℃. 염산염: 무색 결정, 융점: 227-228 ℃ (분해).
제1 결정질 모액을 농축시키고, 10 %의 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화하고, 헥산으로 추출하였다. 헥산 용액을 농축시켜 얻은 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 여기에 (+)-디벤조일 타르트레이트 (3.15 g, 8.4 밀리몰)을 함유하는 에탄올 용액 (20 ㎖)를 가하였다. 이어서, 상기한 과정에 따라 (-)-5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 1.5 g (30 %)를 얻었다. [α]D 20: -119°(c=1.00, 에탄올). 융점: 71-2 ℃. 염산염: 무색 결정, 융점: 226-228 ℃ (분해).
본 발명자들은 아미노기를 갖는 사이신 N 화합물을 합성하기 위해 유카르본-4,5-옥시드의 아미노 분해 반응을 부지런히 연구하였고, 4 위치에 선택적으로 도입된 아미노기를 갖는 사이신 N 화합물을 마르코 시니 (Marco Chini) 등의 방법 [Tetrahedron Letters, Vol. 31, 4661 (1990)]을 사용하여 얻을 수 있고, 생성된 4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 화합물 및 그의 옥심 유도체가 쥐의 말초 동맥 교합 모델, 자발 고혈압 쥐, 히스타민 유도 기도 수축 모델 및 수동 감작 모델에 대해 효과를 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
본 발명에 따라, 화학식
(식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 또는 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기를 나타내거나, R1, R2및 질소 원자는 함께 포화 질소 헤테로시클릭기를 나타내고; R3은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 지방족 아실기를 나타내며; W는 옥소기, 옥심기 또는 옥심 에테르기를 나타냄)으로 나타나는 4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물 뿐 아니라, 유효 성분으로 그를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
알킬기는 탄소 원자 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 8개의 비시클릭 또는 시클릭 알킬기이고, 이는 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 디알킬아미노기, 또는 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기에 의해 치환될 수 있다. 그의 특정 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,, 시클로옥틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-디메틸아미노에틸, 벤질, 4-에톡시카르보닐벤질, 펜에틸 및 4-페닐부틸기가 포함된다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
포화 질소 헤테로시클릭기는 그의 고리 상에 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 옥소기 또는 그의 아세탈기를 가질 수 있는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린이다.
옥심 에테르는 저급 알킬옥심 에테르 또는 벤질옥심 에테르이다.
본 명세서에서 용어 저급은 탄소 원자 1 내지 4개의 비시클릭 또는 시클릭 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명 화합물의 약물학적으로 허용가능한 염에는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 염; 아세트산, 타르타르산, 푸마르산 및 말레산과 같은 유기산의 염; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 캠포르술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산과 같은 술폰산의 염, 및 나트륨, 칼륨 및 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 염이 포함된다.
게다가, 본 발명의 유리 화합물 및 그의 염으로부터 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 본 발명 화합물의 용매화물 (수화물 포함)은 또한 본 발명내에 포함된다.
시클로헵텐 고리의 4 및 5 위치에서 비대칭 탄소 원자 및 옥심으로부터 유도되는 본 발명 화합물의 입체 이성질체가 존재하고, 이들 모든 입체 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명내에 또한 포함된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 하기 설명된다.
4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온 (화합물 A)는 유카르본-4,5-옥시드를 금속 염의 존재하에 아미노 분해 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
(식 중, R1및 R2는 상기한 바와 같다.)
반응을 위해 사용된 금속 염은 과염소산 리튬, 과염소산 마그네슘 또는 과염소산 나트륨과 같은 과염소산염; 염화 칼슘 또는 염화 아연과 같은 염화물; 또는 이테르븀 트리플루오로메탄술포네이트, 네오디뮴 트리플루오로메탄술포네이트, 가돌리늄 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 란탄족의 트리플루오로메탄술포네이트일 수 있다.
반응 용매는 반응을 억제하지 않는 임의의 용매일 수 있고, 아세토니트릴은 금속 염이 과염소산염 또는 염화물인 경우 사용할 수 있는 반면, 염화 메틸렌 또는 벤젠은 금속 염이 란탄족 트리플루오로메탄술포네이트인 경우 사용할 수 있다.
화합물 A의 R2가 수소 원자인 화합물 B는 N-알킬화시켜 화합물 C를 얻을 수 있다.
(식 중, R1은 상기한 바와 같고, R2는 저급 알킬기를 나타낸다.)
N-알킬화는 환원 조건하에 알데히드로 처리하는 방법, 또는 저급 알킬 할라이드와 같은 알킬화제로 처리하는 방법에 의해 성취할 수 있다.
알데히드로의 메틸화는 포름산 중에 가열하여 성취할 수 있다. 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜을 반응 용매로 가할 수 있다.
화합물 A를 옥심화하여 화합물 D를 얻을 수 있다.
(식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 알킬기, 또는 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기를 나타내거나, R1, R2및 질소 원자는 함께 포화 질소 헤테로시클릭기를 나타내고; R4는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.)
옥심화는 화합물 A를 피리딘의 존재하에 메탄올 중의 히드록실아민 또는 알콕실아민의 염산염과 반응시키는 E.J. 코레이 (Corey)의 방법 [Tetrahedron Letters, Vol. 27, 2199 (1986)]에 따라 성취할 수 있다.
아실기로 화합물 B의 아미노기 또는 히드록실기를 보호하고 메틸옥심 에테르로 옥소기를 보호하고, 이어서 저급 알킬 할라이드로 히드록실기를 알킬화한 다음, 보호기를 제거하여 화합물 E를 얻을 수 있다.
(식 중, R1은 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 알킬기, 또는 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고, R3은 저급 알킬기를 나타낸다.)
아실기는 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일과 같은 카르복실 아실기, 또는 t-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 카르바메이트 아실기일 수 있다.
상기한 아세틸화 반응에서, 아미노기의 아세틸화는 R1이 치환체를 가질 수 있는 알킬기인 경우 일어나고, 히드록실기의 아세틸화는 R1이 페닐기인 경우 일어난다. 그러나, 히드록실기 상의 아세틸기는 알킬화 반응 동안 아미노기로 전환시켜 O-알킬화된 화합물 E를 얻는다.
알킬화는 적절한 염기의 존재하에 저급 알킬 할라이드를 사용하여 성취할 수 있다.
염기는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드, 또는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 아미드화 나트륨, 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드일 수 있다.
반응에 사용된 용매는 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 극성 비양성자 용매일 수 있다.
보호기는 적절하게 희석된 염산, 브롬화 수소산 또는 황산 중에 가열하여 제거할 수 있다.
효과
본 발명 화합물의 약물학적 효과는 하기 상세히 설명된다.
[쥐의 말초 동맥 교합 모델에 대한 효과]
모델은 이와모또 (Iwamoto) 등의 방법 (Iwamoto, M. et al., Japanese Pharmacology Therapeutics, Vol. 14, Suppl. 5, p 41, 1986)에 따라 제조하였다. 넴부탈 (Nembutal) 마취하에 체중 250-350 g의 SD 쥐 (군 당 6마리)의 대퇴부 부위를 최소로 절단하여 5 %의 락트산 0.1 ㎖를 동맥내 투여하였다. 쥐들을 정상 조건하에 14일 동안 성장시키고, 낮은 다리의 장애에 대해 관찰하였다. 장애에 대한 등급은 발톱 끝에서만의 흑변증에 대해 1, 발가락 까지의 흑변증에 대해 2, 발가락의 괴사에 대해 3 및 발가락의 탈락에 대해 4이었다. 락트산을 투여한 측면에서 낮은 다리의 발가락 각각에 대해 등급을 매기고, 전체 등급을 장애의 지수로 결정하였다. 질환 억제율은 약물 투여 군의 장애 지수를 대조 군의 장애 지수로 나눔으로써 결정하였다. 약물을 생리 식염수 또는 디메틸술폭시드 중에 용해시키고, 5 %의 락트산을 주사하기 5 분 전에 꼬리 정맥을 통하여 주사하였다. 표 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 말초 동맥 교합의 발생을 억제하였다.
쥐의 말초 동맥 교합 모델에 대한 효과
화합물 용매 투여량 (㎎/㎏, 정맥내) 억제율 (%)
실시예 1의 화합물 생리 식염수 5 42*
실시예 16의 화합물 3 30 65*78**
실시예 5의 화합물 DMSO 5 35*
*p 0.05**p 0.02
[기니 돼지 기관지 수축에 대한 효과]
수컷 하틀레이 (Hartley) 기니 돼지 (체중: 350-450 g, 군 당 5 마리, Nihon Crea Co.)를 우레탄 마취시킨 후, 작은 캐뉼러를 기관지 중으로 삽입시켰다. 다음, 갈라민 트리에티오다이드 (1㎎/㎏)을 정맥내 투여하고, 기관지 캐뉼러를 일정한 부피 호흡기에 연결하였다. 인공 호흡을 호흡 7-10 ㎖ 당 공기 부피, 호흡 빈도수 60/분 및 폐 적용 압력 10 ㎝ 수로 지도하였다. 캐뉼러 측면 상의 다리로부터 범람하는 공기의 부피를 모델 7020 기관지 경련 변환기 (Ugo Basile 제품)이 장착된 다용도 기록계 (RM6100: Nihon Koden Co. 제품) 상에 기록하였다. 시험 화합물의 염산염을 생리 식염수 중에 용해시키고, 흡입을 미나미 등의 방법 (Minami, S. et al., Japanese Journal of Thoracic Diseases, Vol. 21, No. 3, p 252, 1983)을 기준으로 수행하였다. 흡입 부하 장치를 초음파 연무기를 인공 호흡 회로 (Omron ultrasonic aspirator NE-U11B, Tateishi Electric Co. 제품) 중으로 직접 혼입시킴으로써 제조하였다. 시험 화합물 (㎎/0.5 ㎖)을 30 초 동안 흡입으로 투여하고, 2 분 후 히스타민 (3 ㎍/㎏)을 정맥내 투여하고, 공기 범람 부피를 측정하였다. 기관지 수축률을 기도가 완전히 수축되었을 때 수축 높이가 100이 되는 퍼센트로 계산하였다. 억제율을 시험 화합물 군의 수축률을 대조 군의 수축률로 나누어 계산하였다. 표 2에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 기관지 수축을 억제하였다.
히스타민 유도 기니 돼지 기관지 수축에 대한 효과
화합물 투여량 (㎎/0.5 ㎖) 기관지 수축 억제율 (%)
실시예 9의 화합물 1.0 57***
실시예 15의 화합물 3.0 73***
실시예 16의 화합물 3.0 32**
실시예 16의 화합물 10.0 46***
실시예 22의 화합물 3.0 17*
실시예 23의 화합물 3.0 23*
실시예 26의 화합물 3.0 53**
실시예 30의 화합물 3.0 42**
실시예 35의 (-)화합물 10.0 64***
*p 0.05**p 0.02***p 0.01
[항원 유도 기니 돼지 기관지 수축에 대한 효과]
수컷 하틀레이 기니 돼지 (체중: 300-450 g, Nihon Crea Co.)에게 0.5 ㎖/㎏으로 항 DNP-아스카리스 (Ascaris) 혈청 (1024-배 항체 역가)를 복마내 투여하였다. 24 시간 후, 우레탄 마취하에 기관지 중으로 캐뉼라, 좌경부 동맥 중으로 혈압계 캐뉼라 및 우경부 정맥 중으로 약물 주사 캐뉼라를 삽입하고, 갈라민 트리에티오다이드 (1.0 ㎎/0.5 ㎖/㎏)을 정맥내 투여하고, 인공 호흡기 (Ugo Basile 제품)에 연결하였다. 시험을 위해, 디펜히드라민 (60 ㎎/㎖/㎏)을 복막내 투여하고, 실시예 16의 화합물을 14 분 후에 시험 화합물로 흡입시킨 다음, 시험 화합물을 투여하고 1 분 후에 DNP 소 혈청 알부민 (단백질 1.0 ㎎/0.5 ㎖/㎏)을 정맥내 투여하고, 기관지 수축의 정도를 15 분에 걸쳐 관찰하였다. 기관지 수축율은 기관지를 죔으로써 얻은 최대 공기 범람 부피의 퍼센트로 얻었다. 시험 화합물을 초음파 분무기로 30 초 동안 분무시킴으로써 흡입시켰다. 도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 기도 수축을 억제하였다.
[마취된 쥐의 혈압에 대한 효과]
수컷 SD 쥐 (체중: 250-350 g, Nihon Crea Co.)을 우레탄 마취하에 둔 다음, 혈압계 압력 변환기를 좌경부 동맥 중으로 삽입하고, 응력 압력 amp (AP-621G, Nihon Koden Co. 제품)을 사용하여 다용도 기록계 (RM6100: Nihon Koden Co. 제품) 상에 기록하였다. 시험 화합물을 생리 식염수 중에 용해시키고, 정맥내 투여하였다. 혈압의 변화는 시험 화합물을 투여하기 전 심장 확장 혈압의 초기 값으로부터 감소율로 나타내었다. 표 3에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 마취된 쥐의 혈압을 낮추었다.
마취된 쥐의 혈압에 대한 효과
화합물 혈압의 감소 (%)
투여량 (㎎/㎏)
1 3 10
실시예 2의 화합물 16 31
실시예 7의 화합물 34
실시예 8의 화합물 45
실시예 9의 화합물 14 32 51
실시예 12의 화합물 33
실시예 13의 화합물 28
실시예 15의 화합물 26
실시예 16의 화합물 6 16 40
실시예 17의 화합물 42
[자발 고열압 쥐 (SHR)에 대한 효과]
1 주일 이상 동안 성장시킨 수컷 SHR (체중: 270-300 g, Nihon Charles River Co.)의 혈압을 시험일 및 그 전일에 2회 측정하고, 평균 값을 초기 값으로 사용하였다. 심장 수축 혈압은 비침해성 혈압계 (Programmed Electro- Sphygmomanometer PE-300: Narco Bio-Systems, Inc.)를 사용하여 꼬리 커프 방법 (tail-cuff method)에 의해 측정하였다. 시험 화합물을 0.5 %의 메틸 셀룰로스 용액 중에 용해시키거나 현탁시켜 구강 투여하고, 투여 3 시간 후에 혈압을 측정하였다. 혈압을 측정하는 동안, 동물을 배양기에서 15 분 동안 가온시켰다. 표 4에 나타나는 바와 같이. 본 발명의 화합물은 SHR 혈압을 감소시켰다.
SHR 혈압에 대한 효과
화합물 투여량 (㎎/㎏, 정맥내) 혈압의 감소 (%)
실시예 7의 화합물 17
실시예 8의 화합물 11
실시예 9의 화합물 8
실시예 10의 화합물 10 13
실시예 13의 화합물 7
실시예 15의 화합물 8
실시예 16의 화합물 15
실시예 17의 화합물 9
에날라프릴 (Enalapril) 5 18
[혈소판 응집 (시험관내)에 대한 억제 효과]
혈소판 풍부 혈장을 수주키 등 (Suzuki, K. et al., The Clinical Report, Vol. 21, No. 13, p. 5263, 1987)의 방법에 따라 일본 백색 수컷 하우스 토끼 (체중: 2.5-3.0 ㎏)로부터 제조하였다. 생성된 혈소판 풍부 혈장 용액을 트리스-티로드 (Tris-Tyrode) 완충액 (pH 7.4)으로 적당하게 희석하여 시험에 사용되도록 혈소판 현탁액 ㎕ 당 혈소판 4 x 105을 제조하였다. 혈소판 응집은 혈소판 응집계 (NBS Hematoracer 601, Nikoh Bioscience Co. 제품)을 사용하여 측정하였다. 구체적으로, 메탄올 중에 용해시킨 혈소판 현탁액 250 ㎕, 96 mM의 염화 칼슘 용액 5 ㎕ 및 시험 화합물 용액 5 ㎕를 큐베트에 가하고, 37 ℃에서 1 분 동안 배양시킨 후, 응집제 20 ㎕를 가하고 형성되는 응집의 최대 정도를 측정하였다. 사용된 응집제는 혈소판 활성 요소 (PAF) (2.5 ng/㎖) 및 아라키돈산 (68.6 ㎍/㎖)이었다. 50 %의 억제 농도 (IC50)는 각 시험 화합물의 다양한 농도로 측정한 결과로부터 계산하였다. 표 5에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집을 억제하였다.
혈소판 응집에 대한 효과
화합물 IC50(μM)
RAF 아라키돈산
실시예 1의 화합물 100
실시예 3의 화합물 26 36
실시예 4의 화합물 37 69
실시예 5의 화합물 66 100
실시예 16의 화합물 100
실시예 18의 화합물 98
실시예 28의 화합물 11
[칼슘 수축 (시험관내)에 대한 효과]
이는 이쉬바쉬 등의 방법 (Ishibashi, A. et al., Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 82, p. 361, 1983)에 따라 조사하였다. 체중 대략 300 g의 수컷 SD 쥐를 사용하여, 산소 (95 %) 및 이산화 탄소 (5 %)의 혼합 기체가 통과된 37 ℃에서 크렙스-헨셀레이트 (Krebs-Henseleit) 완충액 10 ㎖를 함유하는 기관조 중에 현탁시키거나 고정시켜 흉부 대동맥 추출물 표본을 제조하였다. 표본을 평형시킨 후, 이들을 염화 칼슘 없이 완충액 중에, 이어서 칼륨 이온과 함께 놓인 등장 칼슘이 없는 80 mM의 염화 칼륨 완충액 중에 평형시키고, 정지 신장 0.2 g을 인가하였다. 수축을 0.3 mM의 염화 칼슘을 가하여 유도하였다. 시험 화합물을 칼슘 용액을 가하기 10 분 전에 가하였다. 시험 화합물의 퍼센트 억제는 대조로 제1 수축 (100 %의 수축)을 사용하여 계산하였다. 시험 화합물을 농도 1 x 10-7M에서 디메틸술폭시드 중에 용액으로 시험하기 위해 사용하였다. 표 6에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 흉부 대동맥의 칼슘 수축을 억제하였다.
화합물 수축 억제 (%)
실시예 1의 화합물 48
실시예 4의 화합물 33
실시예 10의 화합물 32
실시예 16의 화합물 24
실시예 18의 화합물 39
실시예 22의 화합물 48
이들 결과는 본 발명의 화합물이 동맥 교합, 고혈압, 말초 동맥 교합 및 기관지 천식을 치료하기 위해 유용하다는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 통상의 제약적인 담체와 배합하여 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 과립, 분말, 미세 과립 또는 좌약과 같은 고상 제제, 또는 주사액, 흡입제, 시럽, 수성 혼합물, 현탁액 또는 유제와 같은 액상 제제를 제조할 수 있다. 배합된 제약적인 담체는 제제의 목적하는 형태에 따라 적절하게 선택할 수 있는데, 그의 예는 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 용액 조제, 유화제, 현탁제, 표면 활성제, 흡입 보조제, 안정제 및 용매이다. 사용되는 그의 양은 나이, 증상 및 투여 방식에 따라 다르지만, 일반적으로 구강 투여는 1회 또는 분할 투여량으로 0.1-1000 ㎎/일이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식의 4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    식 중,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬기, 또는 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기를 나타내거나, R1, R2및 질소 원자는 함께 포화 질소 헤테로시클릭기를 나타내고; R3은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 지방족 아실기를 나타내며; W는 옥소기, 옥심기 또는 옥심 에테르기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1및(또는) R2의 알킬기가 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 디알킬아미노기, 또는 고리 상에 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기에 의해 치환되는 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬기인 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 포화 질소 헤테로시클릭기가 그의 고리 상에 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 옥소기 또는 그의 아세탈기를 가질 수 있는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린인 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물. .
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 5-히드록시-4-피페리디노-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐-1-온인 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 유효 성분이 하기 화학식의 4-아미노-5-옥시-2,6,6-트리메틸-2-시클로헵텐 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물인 제약 조성물.
    식 중,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬기, 또는 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기를 나타내거나, R1, R2및 질소 원자는 함께 포화 질소 헤테로시클릭기를 나타내고; R3은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 지방족 아실기를 나타내며; W는 옥소기, 옥심기 또는 옥심 에테르기를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 고혈압, 말초 동맥 교합 또는 기관지 천식을 치료하기 위한 제약 조성물.
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