KR0140196B1 - 3-알콕시메틸 세파로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

3-알콕시메틸 세파로스포린 유도체의 제조방법

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KR0140196B1
KR0140196B1 KR1019910019735A KR910019735A KR0140196B1 KR 0140196 B1 KR0140196 B1 KR 0140196B1 KR 1019910019735 A KR1019910019735 A KR 1019910019735A KR 910019735 A KR910019735 A KR 910019735A KR 0140196 B1 KR0140196 B1 KR 0140196B1
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야스오 다까하시
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도미오 사사오
기요시 이이지마
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가와무라 요시부미
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract

하기 구조식(I)의 화합물은 7-아미노-세파로스포란산 또는 그의 염과 구조식 ROH의 화합물내에 구조식 ROSO3H의 화합물을 포함하는 용액을 구조식 B(OR)3의 화합물 또는 구조식 CH2(OR)2의 적어도 하나의 화합물의 존재하에 반응시킴으로써 제조한다.
[여기에서, 구조식(I), ROSO3H, ROH, B(OR)3및 CH2(OR)2의 각각의 상기 화합물에 있어서 R은 C1∼6알킬기이다.]

Description

3-알콕시메틸 세파로스포린 유도체의 제조방법.
본 발명은 3-알콕시메틸 세파로스포린 유도체, 및 특히 7-아미노-3-알콕시메틸-3-세펨-4-카르복실산 화합물 및 그의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
하기 구조식(I)의 화합물, 7-아미노-3-알콕시메틸-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 염은 세파로스포린 항생제의 제조에 있어서 중요한 중간체인 공지된 화합물이다.
[상기식에서, R은 알킬기이다.]
이들, 7-아미노-3-알콕시메틸-3-세펨-4-카르복실산 화합물은 제조하기 위한 많은 방법이 이미 공지되어있다. 이들 방법의 대부분은 하기 구조식(Ⅱ)의 통상적으로 7-아미노세파로스포란산 또는 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산이라 불리우는 공지된 화합물, 7-ACA를 주요 출발물질로서 사용한다 :
그러나, 이들 각각의 공지된 공정은 문제점을 갖는데, 예를들면 목적 화합물을 단지 통상적인 양만을 산출하는 것이다.
이들 방법도중에는 락톤 화합물의 생성(카르복시기 및 출발물질 7-ACA의 3-위치 아세톡시메틸기의 고리화로부터 결과됨) 또는 β-락탐 고리이 분해로 인한 다량의 부산물의 생성될 수 있다. 이들 부산물은 수율을 감소시키고 정제공정에 지장을 준다.
1. 유럽 특허 공고 제204657호에 있어서는, 7-ACA를 보론 플루오라이드 또는 그이 착물의 존재하에 저급 알콜과 반응시킨다.
2. 유럽 특허 공고 제262744호에 있어서는, 7-ACA를 예를들면 안티모니 또는 아연의 할라이드 존재하에 저급 알콜과 반응시킨다.
3. 일본국 특허출원 공개 제59-163387호에 있어서는 7-ACA를 저급알콜 및 황산과 반응시킨다. 산은 촉매로서 작용하며 D-ACA에 비해 과량으로 존재한다.
4. 일본국 특허출원 공개 제63-115887호에 있어서는, 7-ACA를 저급알콜 화합물 및 보론 트리플루오라이드-저급 알콜, 할로술폰산 또는 할로겐-치환 또는 비치환 알킬 술폰산과 반응시킨다.
그러나, 가장 근접한 선행기술은 유럽 특허 공고 제343926호인 것으로 보이며 이것은 7-ACA와 프론톤산 또는 루이스산 또는 그의 보레이트 착물 및 오르토-유기산 에스테르 또는 아세틸과의 반응을 기술한다. 본 반응에 적절한 프로톤산은 아릴-또는 알킬술폰산, 황산 또는 할로황산이다. 그러나, 비록 이 공정을 구조식(I)의 이들의 중요한 중간체 제조에 사용할 수 있을 지라도, 생성물의 수율은 락톤 화합물의 생성 또는 β-락탐고리의 분해에 의해 생성되는 대량의 부산물의 동시 생성으로 인하여 매우 낮다.
본 발명은 출발물질로서 또한 사용되는 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법을 제공한다. 이 반응은 최종 생성물의 보다 높은 수율 및 원하지 않는 부산물의 보다 낮은 양 또는 실질적인 부재를 제공한다. 목적 생성물을 또한 선행 기술 방법보다 높은 순도로 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 구조식 ROH의 화합물내에 구조식 ROSO3H의 화합물을 포함하는 용액과 구조식 B(OR)3의 화합물 및 구조식 CH2(OR)2의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(I)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다.
[여기에서, 구조식(I), ROSH3H, ROH, B(OR)3및 CH2(OR)2의 상기 화합물 각각에 있어서 R은 C1∼6알킬기로부터 독립적으로 선택된다.]
구조식 ROSO3H의 화합물은 R이 C1∼6알킬기인 알콕시술폰산이다. 바람직하게, R은 C1∼4의 알킬기를 나타낸다. 상기 알콕시술폰산의 예는 메톡시술폰산, 에톡시술폰산, 프로폭시술폰산, 이소프로폭시술폰산, 부록시술폰산, 이소부톡시술폰산, 섹크-부톡시술폰산, 이소부톡시술폰산, 섹크-부톡시술폰산, t-부톡시술폰산 및 헥실옥시술폰산을 포함한다. 바람직한 알콕시술폰산의 예는 메톡시풀폰산, 에톡시술폰산, 프로폭시술폰산 및 부톡시술폰산이다. 가장 바람직한 것은 메톡시술폰산이다.
구조식 ROH의 화합물은 R이 C1∼6알킬기인 알콜 화합물이다. 바람직하게는 R은 C1∼4알킬기를 나타낸다. 상기 알콜의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 섹크-부탄올, t-부탄올 및 헥산올이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 섹크-부탄올 및 헥산올이다. 가장 바람직한 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올이다. 가장 바람직하게는 메탄올이다.
본 발명의 방법은 구조식 B(OR)3의 화합물 및 구조식 CH2(OR)2의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 한다. 구조식 B(OR)3의 화합물은 R이 C1∼6알킬인 트리알킬 보레이트이다. 바람직하게는 R은 C1∼4알킬기를 나타낸다. 상기 보레이트의 예는 트리메틸 보레이트, 트리에틸 보레이트, 트리프로필 보레이트, 트리이소프로필 보레이트, 트리부틸 보레이트, 트리부틸 보레이트, 트리이소부틸 보레이트, 트리-섹크-부틸 보레이트, 트리-t-부틸 보레이트 및 트리헥실 보레이트를 포함한다. 바람직한 트리알킬 보레이트는 트리메틸 보레이트, 트리에틸 보레이트, 트리프로필 보레이트 및 트리부틸 보레이트이다. 가장 바람직하게는 트리메틸 보레이트이다.
구조식 CH2(OR)2의 화합물은 R이 C1∼6알킬기인 포름알데히드 디알킬아세탈이다. 바람직하게는 R은 C1∼4의 알킬기이다. 포름알데히드 디알킬 아세탈의 예는 메틸알, 에틸알, 포름알데히드 디프로필 아세탈, 포름알데히드 디이소프로필 아세탈, 포름알데히드 디부틸 아세탈, 포름알데히드 디-섹크-부틸 아세탈, 포름알데히드 디-t-부틸 아세탈 및 포름알데히드 디헥실 아세탈을 포함한다. 바람직하게는 메틸알, 에틸알, 포름알데히드 디포로필 아세탈 및 포름알데히드 디부틸 아세탈이다. 가장 바람직하게는 메틸알이다.
구조식 ROH, ROSO3H 및 CH2(OR)2의 각각의 화합물에 있어서의 R은 같거나 다를 수 있다. 그러나, 단일 화합물의 높은 수율 및 보다 나은 순도를 달성하기 위해서는 상기 언급한 구조식의 화합물에 있어서는 R이 동일한 것이 바람직하다. 일반적으로 R은 C1∼4알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 섹크-부틸, t-부틸 또는 헥실기이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 섹크-부틸 또는 헥실기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기이고 가장 바람직하게는 메틸기이다.
구조식(Ⅱ)의 출발 화합물은 염형태일 수 있어서, 반응의 종료시, 구조식(I)의 최종 생성물이 그의 염형태일 수 있으나, 몇몇 경우에 있어서는, 사용된 시약 및 반응조건에 따라서 염형태의 출발물질이 염이 아닌 생성물을 산출할 수도 있고 그 역도 성립한다. 구조식(I) 및 (Ⅱ)의 이들 화합물은 유기 카르복실기 또는 아미노기의 염을 형성할 수 있다. 카르복실기의 형성된 염은 알킬기 금속염, 예를들면 나트륨, 칼륨 또는 리튬 ; 알킬기 토금속염, 예컨대, 바륨 또는 칼슘 : 암모늄염 및 질소함유 유기염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민과의 염을 포함한다.
구조식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 아미노기와 형성된 산부가염은 : 무기산, 예컨대 염산 및 황산과의 염 : 카르복실산, 예컨대 옥살산, 포름산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산과의 염 : 및 술폰산, 예컨대 톨루엔술폰산(특히 p-톨루엔술폰산), 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산 또는 메톡시술폰산과의 염일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 구조식 ROH의 화합물의 비율에 특별한 제한은 없다. 구조식(Ⅱ)의 7-ACA 출발물질에 관해서는 구조식 RO의 알콜대 7-ACA의 몰비는, 예를들면, 0.1 : 1 내지 30 : 1, 바람직한 몰비는 0.3 : 1 내지 20 : 1, 가장 바람직하게는 0.5 : 1 내지 10 : 1이다.
본 발명의 방법에 사용되는 구조식 ROSO3H의 알콕시술폰산의 비율은 특별히 중요한 것은 아니다. 그러나, 일반적으로 알콕시술폰산은 최소한 7-ACA의 양과 동물량으로 존재해야하며, 즉 산 : 7-ACA의 몰비가 1 : 1이다. 알콕시술폰산 대 7-ACA의 몰비가 1 : 1이하인 조건에서는, 반응의 속도는 어느정도 감속될 수 있으나 이는 몇몇 상황에 있어서는 허용될 수 있다. 한편, 최상의 결과를 달성하기 위하여 산 대 7-ACA의 최대 몰비는 바람직하게는 40 : 1을 초과해서는 안된다. 이보다 높은 몰비에 있어서는 출발물질 및 형성된 최종 생성물의 분해가 발생하여 최종 생성물의 수율을 감소시킨다. 그러므로, 알콕시 술폰산 대 7-ACA의 몰비는 적당하게는 1 : 1 내지 40 : 1이며 바람직하게는 3 : 1 내지 20 : 1이다.
본 발명의 방법에 사용되는 구조식 B(OR)3의 보레이트 화합물의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니다. 이것은 존재하는 다른 시약의 농도에 따라서 변화할 수 있다. 구조식(Ⅱ)의 화합물, 7-ACA 출발물질에 대해서는, 보레이트 대 7-ACA의 몰비는, 예를들면 0.1 : 1 내지 30 : 1몰이다. 바람직하게 이 몰비는 0.3: 1 내지 20 : 1몰이다.
반응 혼합물에 있어서 구조식 CH2(OR)2의 화합물, 포름알데히드 디알킬아세탈의 비율은 유사하게 다른 시약의 농도 및 특히 출발물질의 농도에 따른다. 포름알데히드 디알킬 아세탈 대 구조식(Ⅱ)의 화합물의 몰비는 적절하게는 0.2 : 1 내지 30 : 1, 바람직하게는 0.5몰 포름알데히드 디알킬 아세탈 대 1몰 7-ACA 내지 20몰 포름알데히드 디알킬 아세탈 대 1몰 7-ACA이다.
포름알데히드 디알킬 아세탈 및 보레이트 화합물이 모두 존재할 때, 이들화합물 각각의 몰비는 최종 농도가 단지 하나의 성분의 존재하에서의 농도를 초과하지 않도록 선택하는 것이 바람직하다. 그러나, 중요한 것은 아니나 보레이트 및 포름알데히드 디알킬 아세탈의 합한 몰량이 7-ACA의 몰량의 20배를 초과하지 않아야 하며 7-ACA의 몰량의 3/10 이하여서도 안된다. 이들 한계내에서, 개개의 성분의 몰량은 다양하게 변화할 수 있다.
본 발명의 방법은 임의적으로 알콕시술폰산 성분이 용해되는 알콜성분에 추가되는 유기용매 존재하에 실행될 수 있다. 유기용매는 술포란, 카르본산 에스테르, 에테르 및 유기산 에스테르(예를들면, 유기 모노카르복실레이트 및 유기 디카르복실레이트)를 포함할 수 있으며, 특정예는 술폰란 ; 카르보산 에스테르 예컨대 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 디프로필 카르보네이트, 디부틸 카르보네이트 및 에틸렌 카르보네이트 ; 에테르, 예컨데 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 ; 및 유기산 에스테르, 예컨대 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 프로필 포르메이트, 부틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프론피오네이트, 부틸 프로피오네이트, 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, 메틸 이소락테이트, 메틸 발러레이트, 에틸 이소발러레이트, 메틸 2-메틸부티레이트, 메틸 피발레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 크로토네이트, 메틸 이소크로토네이트, 메틸 프로피올레이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 디에틸 옥살레이트, 디메틸 말로네이트, 디에틸 말로네이트, 디부틸 말로네이트, 디메틸 숙시네이트, 디메틸 아디페이트, 디에틸 아디페이트, 디포로필 아디페이트, 디부틸 아디페이트, 디메틸 글루타레이트, 디메틸 말레이트, 디에틸 말레이트, 디프로필 말레이트, 디부틸 말레이트, 디메틸 푸마레이트, 디메틸 이타코네이트, 디메틸 글루타코네이트 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트를 포함하며 ; 이들 유기용매의 임의의 둘 이상의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 또 다른 유기용매는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 유기용매이다. 상기 용매의 예는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 ; 유기 카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 트리플루오로아세트산 ; 니트로알칸, 예컨대 니트로메탄, 니트로에탄 및 니트로프로판 ; 할로겐화 알칸, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 카르본 테트라클로라이드 ; 할로겐화 알켄, 예컨대 디클로로에틸렌 및 트리클로로에틸렌 ; 지방족 알칸, 예컨대 헥산 및 헵탄 ; 및 지환족 알칸, 예컨대 시클로헥산을 포함하며 ; 이들 유기 용매중 임의의 둘 이상의 혼합물이 사용될 수 있다.
유기용매가 존재하며 반응계가 무수 또는 실질적으로 무수인 것이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 실행될 수 있으나, 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 반응을 -30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 60℃의 온도에서 실행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응온도, 시약의 성질 및 용매의 존재 또는 부재에 따라서 다양하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 실행된다면 수분 내지 수십시간, 보다 바람직하게는 1시간 내지 5시간이면 통상적으로 충분할 것이다.
본 발명을 실행하기 위하여는, 시약은 다른 것과 통상적인 유형으로 합해질 수 있으며 개개시약의 첨가정도는 임의적이다. 특히, 7-ACA 또는 그의 염은 알콕시술폰산, 보레이트 및/또는 포름알데히드 디알킬 아세탈을 포함하는 저급 알콜의 혼합용액에 직접 첨가할 수 있으며 필요하거나 원한다면 결과 혼합물에 유기용매를 첨가할 수도 있다. 대안적으로, 7-ACA는 유기용매에 용해되거나 현탁될 수 있고 결과용액 또는 현탁액은 다른 시약의 합한 혼합물과 혼합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, R이 메틸인 구조식(I)의 화합물이 제조된다. 본 발명의 방법에 따르면, 구조식(Ⅱ)의 화합물, 7-ACA를 메탄올내의 메톡시술폰산의 용액 및 트리메틸 보레이트 및 메틸알의 하나 또는 모두와 반응시킬 수 있다. 방법은 임의적으로 상기한 유기용매의 존재하에 실행될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 구조식(Ⅱ)의 화합물, ROSO3H, ROH, B(OR)3및 CH2(OR)2의 화합물은 모두 공지되어 있거나 당분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를들면, 구조식 ROSO3H의 화합물을 포함하는 구조식 ROH의 화합물의 용액은 적절한 저급 알콜을 할로술폰산, 예컨대 클로로술폰산 또는 황산무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 두 시약, 즉 산 및 알콜은 적어도 동몰량 존재해야하여 알콜은 과량으로 존재할 수 있다. 그러나, 알콜성분의 몰 함량이 다른 성분의 두배 이상이어서는 안된다. 이 용액을 제조시, 동몰량의 알콜 및 황상 무수물 또는 할로술폰산의 반응은 통상적으로 제조된 알콕시 술폰산이 큰 비율, 예를들면, 대략 전체의 98%로 존재하고 알콜은 대략 2%의 낮은 비율로 존재하는 용액을 결과할 것이다.
상기 용액을 제조하기 위한 방법은 용매의 존재하에 실행될 수 있다. 반응에 영향을 주지않는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 상기 용매의 예는 유기용매, 예를들면 디클로로에탄이다.
이 용액을 제조하기 위한 반응은 할로술폰산이 사용되느냐 황산 무수물이 사용되느냐에 따라서 다르게 진행될 것이다. 할로술폰산을 사용하면, 히드로겐 할라이드, 예컨대 히드로겐 클로라이드가 반응시 형성될 것이며 예를들면 질소기체로 정화시킴으로써 반응계로부터 제거될 수 있다.
이 반응이 실행되는 온도 및 반응에 걸리는 시간은 중요한 것이 아니며 사용되는 시약의 유형 및 양에 따른다. 발명은 -20℃ 내지 70℃의 온도에서 적절하게 실행될 것이다. 이 온도는 시약이 황산 무술물인 경우에 더 낮을 것으로 기대된다. 반응은 수분 내지 수십시간이 걸릴 것이다.
구조식 CH2(OR)2로 표시되는 화합물은 당분야 공지된 방법, 예를들면 파라포름알데히드와 저급 알콜과의 농축황산 존재하의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응에 영향을 주지않는 용매, 예를들면 유기용매의 존재하에 실행될 수 있다. 상기 용매의 예는 알칸, 저급알콜, 할로겐화 알칼 및 방향족 탄화수소를 포함한다.
구조식 CH2(OR)2의 화합물의 제조에 사용되는 반응시간 및 반응온도는 중요한 것이 아니며 사용되는 시약의 종류 및 양에 따라서 변화할 수 있다. 전형적으로, 반응은 실온 내지 150℃의 온도에서 실행될 수 있다. 또한 전형적으로, 반응은 수분 내지 수십시간이 걸릴 것이다.
본 발명의 방법에서 수득된 생성물인 구조식(I)의 화합물은 반응이 완결된 후에 원한다면 염의 형태로 수집될 수 있다. 유리형태의 생성물의 형성 및 수집은 반응 혼합물을 물 또는 얼음내로 붓고, 혼합물의 pH를 조정하고 침전된 결정을 여과시킴으로써 실행될 수 있다. 대안적으로, 염형태의 생성물은 원하는 염-형성물질을 혼합물에 첨가하여 침전전에 혼합물을 중화시킴으로써 수득될 수 있다. 수집된 생성물을 물로 세척하고 감압하에 건조시켜서 구조식(I)의 목적 화합물을 수득한다. 이렇게 수득된 생성물은 필요하다면, 수성 암모니아, 알칼리 수용액, 염산 또는 황산에 용해시킨후에 흡착제(예를들면, 활성 탄소)로 탈색시키고 여과시켜서 흡착제를 제거한다. 목적 화합물을 여액의 pH를 조정하거나 이것을 흡착수지의 컬럼에 적용시키고 용출제의 pH를 조정한 후에 침전된 생성물을 여과시킴으로써 더 정제될 수 있다.
구조식(I)의 화합물은 그의 유리형태로 수집되며, 원한다면 당분야 공지된 통상적인 기술에 의하여 그의 염형태로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 구조식(I)의 화합물이 염형태로 수집된다면, 그것은 통상적인 방법에 의하여 그의 유리형태로 전환될 수 있다. 상기 전환은 중간 생성물을 단리시키지 않고 연속적으로 실행될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명될 것이며, 그것은 본 발명의 다양한화합물의 제조방법을 기술한다. 이들 실시예에서 사용된 특정물질의 제조는 다음의 제조예에서 기술될 것이다.
실시예 1
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산
8.94g의 메톡시술폰산의 메탄올 용액(제조예 2에 기술된 바와같이 제조 및 2.10g의 트리메틸 보레이트를 15ml의 술포란에 첨가한다. 혼합물을 20℃까지 냉각시킨다. 2.74g의 7-ACA를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응의 진전을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 시험한다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 조각낸 얼음위에 붓고 수성 암모니아를 첨가하여 pH를 3.5로 조정한다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 2.84g의 조7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 그런 후에 조결정을 pH를 7로 조정하기 위하여 수성 암노니아에 용해시킨다. 용액을 흡수 컬럼(폴리스티렌 유형의 고다공성 중합체)에 적용시키고 용출제의 pH를 염산을 사용하여 3.5로 조정한다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 2.14g의 고순도의 표제 화합물을 수득한다(수율 87%).
실시예 2
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
22.0g의 메톡시술폰산의 메탄을 용액(제조예 3에서와 같이 제조) 및 2.10g의 트리메틸보레이트를 30ml의 디메틸 카르보네트에 첨가한다. 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 그런 다음, 2.74g의 7-ACA를 첨가하고 혼합물을 10℃에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한후에, 반응 혼합물을 조각낸 얼음위로 붓고 수성 암모니아를 거기에 첨가하여 pH를 3.5로 조정한다. 침전된 결정을 여과시키고 물로 세척하고 건조시켜서 2.80g의 조 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 물을 조결정에 첨가한 다음 수성 암모니아를 첨가하여 pH를 8로 조정한다. 혼합물을 활성탄소를 사용하여 탈색시킨다. 활성탄소를 여과하고 여액의 pH를 염산으로 3.5로 조정한다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 2.11g의 고순도의 목적 화합물을 수득한다(수율 86%).
실시예 3
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
17.9g의 메톡시풀폰산의 메탄올 용액(제조예 4에 기술된 바와같이 제조) 및 1.04g의 트리메틸 보레이트를 20ml의 디메틸 아디페이트에 첨가한다. 혼합물을 15℃로 냉각하고 2.74g의 7-ACA를 거기에 첨가한후에 15℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라서 처리하여 2.06g의 고순도의 목적 화합물을 수득한다(수율 84%).
실시예 4
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
11.30g의 메톡시풀폰산의 메탄올 용액(제조예 1에 기술된 바와같이 제조) 및 3.11g의 트리메틸 보레이트를 30ml의 디메틸 말레이트에 첨가한다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 2.74g의 7-ACA를 거기에 첨가한 후에 25℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법으로 처리하여 2.04g의 고순도의 목적 화합물을 수득한다(수율 83%).
실시예 5
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
11.9g의 메톡시풀폰산의 메탄올 용액(제조예 2에 기술된 바와같이 제조) 및 3.11g의 트리메틸보레이트를 25ml의 디메틸 카르보네이트 및 5ml의 메틸아세테이트에 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라서 처리한다. 2.06g의 고순도의 표제 화합물을 수득한다(수율 84%).
실시예 6
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
11.9g의 메톡시술폰산의 메탄올 용액(제조예 2에 기술된 바와같이 제조) 및 2.10g의 트리메틸 보레이트를 15ml의 술포란에 첨가한다. 혼합물은 15℃까지 냉각시키고 2.74g의 7-ACA를 거기에 첨가한 후에 15℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법으로 2.16g의 고순도의 목적 화합물을 제조한다.
실시예 7
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
11.9g의 메톡시술폰산의 메탄올 용액(제조예 2에 기술된 바와같이 제조) 및 2.10g의 트리메틸 보레이트를 10ml의 술포란 및 5ml의 메틸아세테이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 2.74g의 7-ACA를 거기에 첨가한 후에 20℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라서 처리하여 2.11g의 고순도의 목적 화합물을 수득한다(수율 86%).
실시예 8
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
15.80g의 트리메틸 보레이트를 17.9g의 메톡시술폰의 메탄올 용액(제조예 2에 기술되어있는 바와같이 제조)에 첨가한다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 2.74g의 7-ACA를 거기에 첨가한 후에 -5℃에서 5시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법으로 처리하여 2.04g의 고순도의 목적 화합물을 수득한다(수율 83%).
실시예 9
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
17.94g의 메톡시술폰산의 메탄올 용액(제조예 1에서 기술된 바와같이 제조). 0.31g의 트리메틸 보레이트 및 2.31g의 메탄올을 10ml의 디옥산에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 2.74g의 7-ACA를 거기에 첨가하고 0℃에서 5시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에서 기술된 방법으로 처리하여 2.09g의 고순도의 목적화합물을 수득한다(수율 85%).
실시예 10
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
20.28g의 메톡시술폰산의 메탄올 용액(제조예 2에 기술된 바와같이 제조). 2.20g의 트리메틸 보레이트 및 1.15g의 메탄올을 3.5ml의 디옥산에 첨가한다. 혼합물을 -15℃까지 냉각시키고 15ml의 헥산내의 2.74g의 7-ACA의 현탁된 슬러리를 거기에 첨가한 후에 -6℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라서 처리하여 2.11g의 고순도의 목적 화합물을 수득한다(수율 86%).
실시예 11
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
17.94g의 메톡시술폰산의 메탄올 용액(제조예 1에 기술된 바와같이 제조) 및 6.12g의 메틸알(제조예 5에 기술된 바와같이 제조)을 30ml의 디메틸 숙시네이트에 첨가한다. 혼합물을 15℃까지 냉각시키고, 2.74g의 7-ACA를 거기에 첨가한 후에 15℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법으로 처리하여 2.04g의 고순도의 목적 화합물을 수득한다(수율 83%).
실시예 12
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
20.28g의 메톡시술폰산의 메탄올 용액(제조예 2에 기술된 바와같이 제조), 1.77g의 메탄올 및 2.30g의 메틸알(제조예 5에 기술된 바와같이 제조)을 30ml의 디메틸 카르보네이트에 첨가한다. 혼합물을 10℃가지 냉각시키고 2.74g의 7-ACA를 거기에 첨가한 후에 10℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법으로 처리하여 2.01g의 고순도 목적 화합물을 수득한다(수율 82%).
실시예 13
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펌-4-카르복실산
16.7g의 메톡시 술폰산의 메탄올 용액(제조예 2에 기술된 바와같이 제조), 2.18g의 트리메틸 보레이트 및 2.45g의 메틸알(제조예 5에 기술된 바와같이 제조)을 20ml의 술포란에 첨가한다. 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 2.74g의 7-ACA를 거기에 첨가한 후에 10℃에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반을을 완결한 후에 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라서 처리한다. 1.94g의 고순도의 목적 화합물을 수득한다(수율 79%).
본 발명을 기술하는 상기 실시예에 주어진 수율은 당분야 공지된 통상적인 방법을 사용하여 수득된 수율과 비교될 수 있다. 하기 실시예 A 내지 C는 모두 화합물 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조에 관한 것이며 이러한 비교를 제공한다. 출발물질 및 이들 비교예의 시약은 유럽 특허 공고 제343926호에 주어진 실시예를 기초로 한다. 본 발명의 방법으로부터 결과한 수율은 시종일관 상당히 높다. 대조적으로 선행기술은 일반적으로 낮은 수율을 결과한다. 선행 기술의 상기 수율이 약간 높을지라도 평균값은 본 발명으로 수득된 높은 값에 근접하지 못한다.
실시예 A
2.74g의 7-ACA, 5.42g의 안티모니 펜타클로라이드, 2.07g의 진환 황산 및 2.07g의 트리메틸 보레이트를 20ml의 술폰란에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 7시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 서술된 방법으로 처리하여 0.49g의 목적 화합물을 수득한다(수율 20%).
실시예 B
2.74g의 7-ACA, 5.83g의 아연 클로라이드, 1.04g의 진한 황산 및 5.66g의 트리메틸 보레이트를 20ml의 메틸아세테이트에 첨가한다. 혼합물을 30℃에서 6시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라서 처리하여 1.55g의 목적 화합물을 수득한다(수율 63%).
실시예 C
2.74g의 7-ACA, 14.68g의 메탄술폰산 및 1.89g의 트리메틸 보레이트를 20ml의 메틸렌 클로라이드에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라서 처리하여 0.27g의 목적 화합물을 수득한다(수율 11%).
제조예 1
메탄올내 메톡시 술폰산
66ml(1몰)의 클르로술폰산을 40ml(1몰)의 메탄올에 15 내지 20℃에서 첨가한다. 형성된 히드로겐클로라이드를 감압하에서 60℃에서 3시간동안 가열하여 112g의 메탄올내 메톡시 술폰산의 98% 용액을 수득한다.
제조예 2
메탄올내 메톡시 술판산
66ml(1몰)의 클로로 술폰산을 48ml(1.2몰)의 메탄올에 15내지 20℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고 형성된 히드로겐 클로라이드를 4시간동안 질소기체로 정화하여 제거한다. 118g의 메톡시 술폰산의 메탄올 용액을 수득한다.
제조예 3
메탄올내 메톡시 술폰산
30ml(0.75몰)의 메탄올을 얼음 냉각시키고 33ml(0.5몰)의 클로로 술폰산을 거기에 10℃에서 첨가한다. 형성된 히드로겐 클로라이드를 5시간동안 질소기체로 정화하여 63.7g의 메톡시 술폰산의 메탄올 용액을 수득한다.
제조예 4
메탄올내 메톡시 술폰산
40ml(1몰)의 술푸르 트리옥사이드를 80ml(2몰)의 메탄올에 -5내지 0℃에서 첨가한다. 144g의 메톡시 술폰산의 메탄올 용액을 제조한다.
제조예 5
메틸알
10g의 파라포름알데히드 및 0.4ml의 진한 황산을 40ml의 메탄올에 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 가열하여 반응을 실행한다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 3ml의 30% 나트륨 히드록사이드 수용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 분획 컬럼을 사용하여 분획화시켜서 20.5g의 메틸알을 수득한다.

Claims (21)

  1. 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 구조식 ROH의 혼합물내에 구조식 ROSO3H의 화합물을 포함하는 용액과 구조식 B(OR)3의 화합물 및 구조식 CH2(OR)2의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(I)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    [여기에서. 구조식 (I), ROSO3H, ROH, B(OR)3및 CH2(OR)2의 상기화합물 각각에 있어서, R은 C1∼6알킬기를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, R은 C1∼4알킬기를 나타내는 방법.
  3. 제2항에 있어서, R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기를 나타내는 방법.
  4. 제2항에 있어서, R은 메틸기를 나타내는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서 R이 구조식 ROSO3H 및 ROH의 상기 화합물에 있어서 동일한 기를 나타내는 방법.
  6. 제5항에 있어서, R이 구조식(I), ROSO3H, ROH, B(OR)3및 CH2(OR)2의 화합물에 있어서 동일한 기를 나타내는 방법
  7. 제1항에 있어서, 구조식 ROSO3H의 화합물이 매톡시술폰산이고, 구조식 ROH의 화합물이 메탄올이고, 구조식 B(OR)3의 화합물이 트리메틸 보레이트이고, 구조식 CH2(OR)2의 화합물이 메틸알인 방법.
  8. 제1항 내지 제4항주 어느 한 항에 있어서, 구조식 ROH의 알콜 대 구조식(Ⅱ)의 상기 화합물의 몰비가 0.1 : 1 내지 30 : 1인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 구조식 ROH의 알콜 대 구조식(Ⅱ)의 상기 화합물의 몰비가 0.3 : 1 내지 20 : 1인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 구조식 ROH의 알콜 대 구조식(Ⅱ)의 상기 화합물의 몰비가 0.5 : 1 내지 10 : 1인 방법.
  11. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 구조식 ROSO3H의 알콕시풀폰산이 구조식(Ⅱ)의 상기 화합물의 양에 대하여 동몰량 이상으로 존재하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 구조식 ROSO3H의 알콕시술폰산 대 구조식 (Ⅱ)의 상기 화합물의 몰비가 40 : 1을 초과하지 않는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 구조식 ROSO3H의 알콕시술폰산 대 구조식(Ⅱ)의 상기 화합물의 몰비가 1 : 1 내지 40 : 1인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 구조식 ROSO3H의 알콕시술폰산 대 구조식(Ⅱ)의 상기 화합물의 몰비가 3 : 1 내지 20 : 1인 방법.
  15. 제1항내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 구조식 B(OR)3의 보레이트 화합물 대 구조식(Ⅱ)의 상기 화합물의 몰비가 0.3 : 1 내지 30 : 1인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 구조식 B(OR)3의 보레이트 화합물 대 구조식(Ⅱ)의 상기 화합물의 몰비가 0.3 : 1 내지 20 : 1인 방법.
  17. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 구조식 CH2(OR)2의 상기 화합물 대 구조식(Ⅱ)의 상기 화합물의 몰비가 0.2 : 1 내지 30 : 1인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 구조식 CH2(OR)2의 상기 화합물 대 구조식(Ⅱ)의 상기 회합물의 몰비가 0.5 : 1 내지 20 : 1인 방법.
  19. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 반응이 무수인 반응계에서 실행되는 방법.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 -30℃ 내지 +80℃의 온도에서 실행되는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기온도가 -10℃내지 +60℃인 방법.
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