KR0139639B1 - 치환된 2-클로로피리딘의 제조방법 - Google Patents

치환된 2-클로로피리딘의 제조방법

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KR0139639B1
KR0139639B1 KR1019890016795A KR890016795A KR0139639B1 KR 0139639 B1 KR0139639 B1 KR 0139639B1 KR 1019890016795 A KR1019890016795 A KR 1019890016795A KR 890016795 A KR890016795 A KR 890016795A KR 0139639 B1 KR0139639 B1 KR 0139639B1
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루디 마이어, 클라우스 데너
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Abstract

내용 없음

Description

치환된 2-클로로피리딘의 제조방법
본 발명은 치환된 2-클로로피리딘의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
3-메틸-피리딘 1-옥사이드와 포스포릴 클로라이드를 반응시키면(2-클로로-3-메틸-피리딘, 4-클로로-3-메틸-피리딘 및 3-클로로-5-메틸-피리딘 외에) 2-클로로-5-메틸-피리딘이 수득된다는 것은 공지되어 있다(참조:Weissberger, Chemistry of heterocyclic Compounds, Pyridine and its Derivatives, Vol. 14, Supplement, Part 2, p. 112, publisher John Wiley sons, New ork 1974). 이 반응의 주요 산물은 4-클로로-3-메틸-피리딘이며, 2-클로로-5-메틸-피리딘의 양은 통상 25% 미만이다.
본 출원과 관련된 선행 특허원이 아닌 이전의 특허원에는 주대상으로서 염기성 유기 질소 화합물의 존재하 및 희석제의 존재하에서 3-메틸피리딘 1-옥사이드와 포스포릴 클로라이드의 반응이 기술되어 있다(참조:1988년 7월1일자 독일연방공화국 특허원 제P3,800,179호).
일반식(Ⅰ)의 치환된 2-클로로피리딘 유도체를 제조하는 신규 방법이 밝혀졌다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소, 염소, 시아노, 카브알콕시(C1-C4) 또는
Figure kpo00002
[여기서, R5및 R6는 동일하거나 상이하며 수소 또는 알킬(C1-C4)을 나타낸다]를 나타내며, R2는 수소, 염소, 알킬(C1-C4), 할로게노알킬(C1-C4), 시아노알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4) 알킬(C1-C4), 디알킬아미노(C1-C4) 알킬(C1-C4), 카브알콕시(C1-C4) 또는
Figure kpo00003
(여기서, R5및 R6는 동일하거나 상이하며 수소 또는 알킬(C1-C4)을 나타낸다]를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 2가 그룹 -CH=CH-CH=CH-를 나타내고, R3는 수소, 염소, 카브알콕시(C1-C4) 또는
Figure kpo00004
(여기에서, R5및 R6는 동일하거나 상이하며 수소 또는 알킬(C1-C4)을 나타낸다)를 나타내며, R4는 수소, 염소 또는 시아노를 나타내거나, R3및 R4는 함께 2가 그룹 -CH=CH-CH=CH-를 나타낸다.
신규 방법은 일반식(Ⅱ)의 피리딘 1-옥사이드를 -20℃ 내지 200℃의 온도에서 불활성 유기 용매의 존재하 및 산 수용체의 존재하에서 클로로포스포릭 에스테르 및 클로로포스포르아미드 그룹중에서 선택된 염소 함유 인산 유도체와 반응시키고, 경우에 따라, 이로써 수득된 생성물을 추가로 분리시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00005
상기 식에서, R1내지 R4는 상술한 바와 같다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법으로 일반식(Ⅱ)의 치환된 피리딘 1-옥사이드를 복잡하지 않은 간단한 방법으로 산 수용체의 존재하에 클로로포스포릭 에스테르 또는 클로로포스포르아미드와 반응시켜 놀랄 정도의 고수율로서 상응하는 일반식(Ⅰ)의 치환된 2-클로로피리딘으로 전환시킬 수 있다.
목적 생성물의 우수한 수율 외에, 본 발명에 따른 방법의 기타 잇점은 이성체 부생성물의 양이 지금까지 공지된 합성 방법에서 보다 현저하게 낮다는 것이다. 필요할 경우, 종래의 방법, 예를 들면, 증류에 의한 분리 또는 기타 종래의 분리 방법에 의해 직접적인 방법으로서 반응 생성물로부터 순수한 화합물(Ⅰ)을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 방법은 본 기술분야에 유용한 보탬이 된다.
3-메틸-피리딘 1-옥사이드가 메틸렌 클로라이드중의 염기 디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디에틸디클로로포스포르아미드와 반응할 경우, 본 발명에 따른 방법의 반응 과정은 하기 반응식으로 요약할 수 있다.
Figure kpo00006
바람직하게는 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 제조할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 다음을 언급할 수 있다:
2,3-디클로로피리딘,
2,4-디클로로피리딘,
2,6-디클로로피리딘,
2-클로로-3-시아노-피리딘,
2-클로로-6-시아노-피리딘,
메틸 6-클로로-피리딘-2-카복실레이트,
에틸 6-클로로-피리딘-2-카복실레이트,
N,N-디메틸-6-클로로-피리딘-2-카복스아미드,
N,N-디에틸-6-클로로-피리딘-2-카복스아미드,
N,N-디에틸-6-클로로니코틴아미드,
메틸 2-클로로-피리딘-4-카복실레이트,
메틸 2-클로로-피리딘-4-카복실레이트,
N,N-디메틸-2-클로로-피리딘-4-카복스아미드,
N,N-디메틸-2-클로로-피리딘-4-카복스아미드,
2-클로로-5-디이소프로필아미노메틸-피리딘,
2-클로로-5-디이소부틸아미노메틸-피리딘,
2-클로로-5-메틸-피리딘,
2,6-디클로로-3-메틸-피리딘,
2-클로로-5-에틸-피리딘,
2-클로로-5-클로로메틸-피리딘,
2-클로로-5-시아노메틸-피리딘,
2-클로로-5-메톡시메틸-피리딘,
2-클로로-5-에톡시메틸-피리딘,
메틸 6-클로로-니코티네이트,
에틸 6-클로로-니코티네이트,
N,N-디메틸-6-클로로-니코틴아미드,
2-클로로퀴놀린,
1-클로로이소퀴놀린.
다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이 특히 바람직하다:2-클로로-5-메틸-피리딘.
출발 물질인 일반식(Ⅱ)의 피리딘 1-옥사이드 및 클로로포스포릭 에스테르 및 클로로포스포르아미드는 유기 화학의 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다(참조:Weissberger, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and its Derivatives, Vol. 14, Supplement, Parg 2, p. 112, publisher John Wiley sons, New York, 1974. Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry](Houben-Weyl, Mu
Figure kpo00007
ller), volume 12, 2, p. 212, 239, 383, 445, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964).
일반식(Ⅱ)는 본 발명에 따른 방법의 출발 물질로 사용되는 치환된 피리딘 1-옥사이드의 일반적 정의를 제공한다. 일반식(Ⅱ)에서, R1은 바람직하게는, 수소, 염소, 시아노, COOCH3, COC2H5, CON(CH3)2및 CON(C2H5)2를 나타내고, R2는 바람직하게는 수소, 염소, CH3, C2H5, CH2Cl, CH2CN, CH2-OCH3, CH2-OC2H5, CH2-N(i-C3H7)2, CH2-N(i-C4H9)2, COOCH3, COOC2H5, CON(CH3)CH2및 CON(C2H5)2를 나타내며, R3는 바람직하게는 수소, 염소, COOCH3, COOC2H5, CON(CH3)2및 CON(C2H5)2를 나타내거나, R1및 R2는 각각의 경우에 함께 2가 그룹 -CH=CH-CH=CH-를 나타내고, R4는 바람직하게는 수소, 염소 또는 시아노를 나타내거나, R3및 R4은 각각의 경우에 함께 2가 그룹 -CH=CH-CH=CH-를 나타낸다.
특히, 3-메틸-피리딘 1-옥사이드가 일반식(Ⅱ)의 출발물질로서 사용된다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 일련의 클로로포스포릭 에스테르 및 클로로포스포르아미드중에서 선택된 염소-함유 인산 유도체는 바람직하게는 다음 부류의 화합물로부터의 것이다.
모노알킬 클로로포스페이트,
디알킬 클로로포스페이트
사이클로알킬 클로로포스페이트
아릴 클로로포스페이트
디아릴 클로로포스페이트
N-모노알킬-클로로포스포르아미드
N,N-디알킬-클로로포스포르아미드
N,N,N',N'-테트라 알킬클로로포스포릭 디아미드,
N-사이클로알킬-클로로포스포르아미드,
N-아릴-클로로포스포르아미드 및
N,N-디아릴-클로로포스포르아미드.
특히 바람직하게 사용되는 화합물은 1. N,N-디알킬(C1-C4)클로로포스포르아미드 및 특히 N,N-디메틸-디클로로포스포르아미드, N,N-디에틸-디클로로포스포르아미드, N,N-디프로필-디클로로포스포르아미드, N,N-디이소프로필-디클로로포스포르아미드, N,N-디부틸-디클로로포스포르아미드 및 N,N-디이소프로필-디클로로포스포르아미드 및 2. 알킬(C1-C6)클로로포스포릭 에스테르 및 특히, 메틸 디클로로포스페이트, 에틸클로로포스페이트, 프로필 디클로로포스페이트, 이소프로필디클로로포스페이트, 부틸 디크롤로포스페이트, 이소부틸디클로로포스페이트, 3급-부틸 디클로로포스페이트, 펜틸디클로로포스페이트 및 헥실 디클로로포스페이트 등이다.
본 발명에 따른 방법은 불활성 유기 용매를 사용하여 수행한다. 이 목적에 적합한 용매는 사실상 모든 불활성 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 테트랄린과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소, 메틸렌클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 트리클로로에틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소, 디에틸 에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 메틸 이소프로필케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 3급부틸 케톤과 같은 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 디메틸 프탈레이트 및 디에틸 프탈레이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드 및 디메틸 설폭사이드 및 테트라메틸렌 설폰을 포함한다.
특히 바람직한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 클로로벤젠이다.
본 발명에 따른 반응은 산 수용체의 존재하에 수행한다. 특히 적합한 산 수용체는 염기성 질소화합물이다. 바람직한 염기성 질소 화합물은 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 디이소부틸아민 및 디-2급-부틸아민과 같은 디알킬아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리부틸아민과 같은 트리알킬아민, 디메틸-사이클로펜틸아민, 디에틸-사이클로펜틸아민, 디메틸-사이클로헥실아민 및 디에틸사이클로헥실아민과 같은 디알킬사이클로알킬아민, 또는 디메틸벤질아민 및 디에틸벤질아민과 같은 디알킬아르알킬아민 및 디메틸아닐린과 같은 디알킬아릴아민, 기타 2,6-디메틸피리딘 및 2,4,6-트리메틸피리딘과 같은 피리딘 유도체이다.
염기성 유기 질소 화합물로서는 디이소프로필아민이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 본 발명에 따른 방법은 통상 대기 상태하에서 수행한다. 그러나, 0.1 내지 10bar의 승압 또는 감압하에서 수행할 수도 있다. 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 통상 일반식(Ⅱ)의 치환된 피리딘 1-옥사이드 몰당 클로로포스포릭 에스테르 또는 클로로포스포르아미드 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 2몰 및 염기성 유기 질소화합물 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 2몰을 사용한다. 각각의 경우에 치환된 피리딘-N옥사이드 몰당 클로로포스포릭 에스테르 또는 클로로포스포르아미드 및 질소 화합물 약 1.5몰을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 일반식(Ⅲ)의 치환된 피리딘 옥사이드의 용액에 클로로포스포릭 에스테르 또는 클로로포스포르아미드와 아민의 혼합물을 적가하고, 전체의 반응 혼합물을 필요한 특정 온도(바람직하게는 0℃ 내지 150℃의 범위)에서 수시간동안 교반하는 것이 바람직하다. 혼합물은 통상의 방법으로 후처리할 수 있다. 여과한 후에, 반응 혼합물을 바람직하게는 a) 증류하고, b) 추출하거나, c) 물로 처리하고, 유기 용매는, 예를 들면, 증류에 의해 제거하며, 알칼리 금속 수산화물 수용액 알칼리 토금속 수산화물 수용액(예:수산화나트륨 용액)을 사용하여 수상의 pH를 6으로 조정하고, 반응 생성물의 대부분을 수증기 증류에 의해 이 혼합물로부터 제거한다. 수증기 증류물의 유기상은 일반식(Ⅰ)의 생성물을 필수적으로 함유한다.
일반식(Ⅰ)의 순수한 화합물은 통상의 방법, 예를들면, 충진 컬럼상에서 미세-증류에 의해 수증기 증류물의 유기상으로부터 제조할 수 있다. 3-메틸-피리딘 1-옥사이드를 출발물질로 하여, 2-클로로-5-메틸-피리딘을 제조하는데 있어 총 수율은 이론치의 70 내지 83%이다. 본 발명에 따른 방법으로 제조할 수 있는 2-클로로-5-메틸피리딘은 약제용 중간체로 공지되어 있다(참조:DE-A제2,812,585호). 2-클로로-5-메틸-피리딘은 또한 살충작용이 있는 니트로메틸렌 유도체 제조용 중간체로도 사용할 수 있다(참조:EP-A제163,855호).
[제조 실시예 1]
2-클로로-5-메틸피리딘
메틸렌 클로라이드 100ml중의 N,N-디에틸-디클로로포스포르아미드 71.3g(0.375몰) 및 디이소프로필아민 37.9g(0.375몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 300ml중의 3-메틸피리딘 1-옥사이드 27.3g(0.25몰)의 용액에 적가한다. 배치를 실온에서 5시간 동안 방치하고, 고체를 흡인 여과한 다음, 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드 50ml를 사용하여 한번 세척하고, 용매를 진공중에서 스트리핑하여 제거한다. 물 100ml를 잔사에 가하고, 20% 농도의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 혼합물을 수증기 증류시킨다. 증류하는 동안, 20%농도의 수산화나트륨 수용액을 계속 가하여 증류 플라스크 내에서 pH를 6으로 일정하게 유지시킨다. 증류물을 매번 메틸렌 클로라이드 100ml를 사용하여 3회 추출한다. 합한 추출물을 회전 증발기상에서 농축시켜, 2-클로로-5-메틸피리딘(82%)과 2-클로로-3-메틸피리딘(18%)와의 혼합물 26.6g(이론치의 83%)을 수득한다.
1H-NMR 스펙트럼으로 구조를 밝힌다.
1H-NMR(CDCl3), 200MHz:δ=8.16(6-H,ddq), 7.43(4-H,ddq), 7.16(3-H,br.d.), 2.26ppm(CH3,br.s.).
순수한 2-클로로-5-메틸피리딘을 분별 증류시켜 분리한다.
[제조 실시예 2]
2-클로로-5-메틸피리딘
클로로벤젠 150ml중의 N,N-디이소부틸-디클로로 포스포르아미드 92.2g(0.375몰) 및 디이소프로필아민 37.9g(0.375몰)의 용액을 질소하에서 클로로벤젠 400ml 중의 3-메틸피리딘 1-옥사이드 27.3g(0.25몰)의 용액에 내부 온도가 35℃를 초과하지 않게 적가한다. 첨가가 끝나면 실온에서 15시간 동안 계속 교반하고, 배치를 환류하에 4시간 동안 가열한 다음, 고체를 흡인 여과하고, 필터 케이크를 클로로벤젠 50ml를 사용하여 한번 세척한 다음, 용매를 40cm 충진 컬럼상에서 진공(50mbar)중에서 증류시켜 제거한다. 물 100ml를 잔사에 가하고, 20 농도 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 혼합물을 수증기 증류시킨다. 증류시키는 동안, 20% 농도 수산화나트륨 용액을 계속 가하여(pH 전극으로 확인하면서) 증류 플라스크 내의 pH를 6으로 일정하게 유지시킨다. 증류물을 매번 메틸 3-급 부틸 에테르 100ml를 사용하여 3회 추출한다. 합한 추출물을 회전 증발기상에서 농축시켜, 생성물 혼합물 23.8g(75%)을 수득하여 이를 가스 크로마토그램에 따라 분석하면, 다음과 같은 조성을 갖는다:
클로로벤젠 5중량%,
디이소부틸아민 2중량%,
2-클로로-3-메틸피리딘 11중량% 및
2-클로로-5-메틸피리딘 82중량%.
[제조 실시예 3]
2-클로로-5-메틸피리딘
디프로필아민 50.6g(0.5몰)을 질소하 실온에서 40분에 걸쳐 클로로벤젠 200ml중의 포스포릴 클로라이드 115.0g(0.75몰)의 용액에 온도가 60℃를 초과하지 않게 적가한다. 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한 다음, 25g을 증류시켜 제거한다(헤드 온도 122 내지 128℃). 반응 용액 및 디이소프로필아민 50.6g(0.5몰)을 60℃에서 100분에 걸쳐 클로로벤젠 130ml중의 β-피콜린-N-옥사이드 36.0g(0.33몰)의 용액에 동시에 적가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고 디이소프로필 아민 하이드로클로라이드를 흡인 여과하여 제거하고 클로로벤젠 50ml를 사용하여 세척한다. 여액을 반-농축된 염산 200ml로 1시간 동안 교반한 다음, 수상을 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 6으로 조정하고 매번 톨루엔 100ml를 사용하여 2회 추출한다. 용매를 증류시켜 제거하고, 2-클로로-5-메틸피리딘(81%)과 2-클로로-3-메틸피리딘(19%)과의 혼합물 31.1g을 수득한다.
[제조 실시예 4]
2-클로로-5-메틸피리딘
에틸 디클롤포스페이트 81.5g(0.5몰) 및 디이소프로필아민 50.6g(0.5몰)을 25℃에서 45분에 걸쳐 질소하에서 냉각시키면서 클로로벤젠 250ml중의 β-피콜린-N-옥사이드 27.3g(0.25몰)의 용액에 동시에 적가한다. 그런 다음 실온에서 3시간 동안 교반하고, 고체를 흡인 여과하여 제거한 다음, 필터 케이크를 클로로벤젠 50ml로 세척하고, 클로로벤젠 용액을 분별 증류시킨다. 2-클로로-5-메틸피리딘(81%)과 2-클로로-3-메틸피리딘(19%)과의 혼합물 22.2g(70%)을 수득한다.

Claims (9)

  1. 일반식(Ⅱ)의 피리딘 1-옥사이드를 -20℃ 내지 200℃의 온도에서 불활성 유기 용매 및 산 수용체의 존재하에서 클로로포스포릭 에스테르 및 클로로포스포르아미드 그룹중에서 선택된 염소 함유 인산 유도체와 반응시키고, 경우에 따라, 이로써 수득된 생성물을 추가로 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 치환된 2-클로로피리딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기 식에서, R1은 수소, 염소, 시아노, 카브알콕시(C1-C4) 또는
    Figure kpo00009
    [여기서, R5및 R6는 동일하거나 상이하며 수소 또는 알킬(C1-C4)을 나타낸다]를 나타내며, R2는 수소, 염소, 알킬(C1-C4), 할로게노알킬(C1-C4), 시아노알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4) 알킬(C1-C4), 디알킬아미노(C1-C4) 알킬(C1-C4), 카브알콕시(C1-C4) 또는
    Figure kpo00010
    [여기서, R5및 R6는 동일하거나 상이하며 수소 또는 알킬(C1-C4)을 나타낸다]를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 2가 그룹 -CH=CH-CH=CH-를 나타내고, R3는 수소, 염소, 카브알콕시(C1-C4) 또는
    Figure kpo00011
    [여기서, R5및 R6는 동일하거나 상이하며 수소 또는 알킬(C1-C4)을 나타낸다]를 나타내며, R4는 수소, 염소 또는 시아노를 나타내거나, R3및 R4는 함께 2가 그룹 -CH=CH-CH=CH-를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 염소 함유 인산 유도체로서 모노알킬 클로로포스페이트, 디알킬 클로로포스페이트, 사이클로알킬 클로로포스페이트, 아릴 클로로포스페이트, 디아릴 클로로포스페이트, N-모노알킬-클로로포스포르아미드, N,N-디알킬-클로로포스포르아미드, N,N,N',N'-테트라 알킬클로로포스포릭 디아미드, N-사이클로알킬-클로로포스포르아미드, N-아릴-클로로포스포르아미드 및 N,N-디아릴-클로로포스포르아미드를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산 수용체로서 디알킬아민, 트리알킬아민, 디알킬사이클로알킬아민, 디알킬아르알킬아민, 디알킬아릴아민 및 디알킬피리딘으로 이루어진 그룹중에서 선택된 염기성 유기 질소 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산 수용체로서 디이소프로필아민을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 불활성 유기용매로서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 클로로벤젠을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응을 0℃ 내지 150℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 경우에 클로로포스포릭 에스테르 또는 클로로포스포르아미드 1 내지 10몰과 등몰량의 아민의 혼합물을 희석제 중의 일반식(Ⅱ)의 치환된 피리딘-N-옥사이드 1몰의 용액에 적가한 다음, 이 반응 혼합물을 수시간 동안 교반함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응중에 생성된 반응 혼합물을 증류, 추출 또는 증기 증류시킴을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3-메틸-피리딘-1-옥사이드를, 산 수용체로서 디이소프로필아민을 가하면서 메틸렌 클로라이드 또는 클로로벤젠 중의 N,N-디알킬-디클로로포스포르아미드 또는 디클로로포스페이트와 반응시켜 2-클로로-5-메틸-피리딘을 제조함을 특징으로 하는 방법.
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