KR100543694B1 - 2-클로로피리딘의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약 및 농약 등의 원료 중간체로 유용한 2-클로로피리딘의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 피리딘-N-옥사이드를 방향족 유기용매에 용해시켜 상전이촉매(Phase transfer catalyst) 존재하에서 인계-클로라이드 또는 황화-클로라이드를 반응시키는 것을 특징으로 하는 2-클로로피리딘의 제조방법에 관한 것이다.
2-클로로피리딘

Description

2-클로로피리딘의 제조방법 {A process for the preparation of 2-chloropyridine}
본 발명은 2-클로로피리딘의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피리딘-N-옥사이드를 방향족 유기용매에 용해시켜 상전이촉매(Phase transfer catalyst) 존재하에서 인계-클로라이드 또는 황화-클로라이드를 반응시키는 것을 특징으로 하는 2-클로로피리딘의 제조방법에 관한 것이다.
2-클로로피리딘은 의약 및 농약 등의 원료 중간체로 널리 사용되고 있으며 그 용도의 범위가 확대되어 가고 있다. 2-클로로피리딘을 제조하는 종래의 방법으로는 피리딘을 직접 염소화하는 방법으로서, 피리딘을 물이나 유기용매하에 염소가스를 가하고, 자외선을 이용한 광반응을 통하여 2-클로로피리딘을 제조하거나 반응조건(분위기)을 고온으로 하여 기체 상태에서 광반응을 통하여 2-클로로피리딘을 제조하여 왔다.
그러나, 상기 종래의 제조방법은 반응속도가 느려 반응시간이 길고, 수율이 20~40%를 전후하는 낮은 수율을 보일 뿐 아니라, 2번 위치로 염소화되는 선택률이 60%이하로 낮기 때문에 목적하는 2-클로피리딘 이외에 다른 염소화물이 불순물로 함께 생성되는 문제점이 있다.
따라서, 고순도의 2-클로로피리딘을 얻기 위하여 2-클로로피리딘과 다른 염소화물을 분리하는 경우 적지 않은 어려움이 있다. 통상 증류법에 의하여 정제를 할 경우 2-클로로피리딘중의 불순물이 분리되지 않아 증류탑의 설계가 어렵고, 추출 등의 정제법을 택할 경우 조작이 복잡하여 공정의 복잡화와 폐액의 증가로 제조비용이 증가되는 문제점이 있다.
상기 종래의 제조방법이외에 다른 2-클로로피리딘의 제조방법으로서, 출발물질로서 2,6-디클로로피리딘을 사용하는 제조방법 즉, 2,6-디클로로피리딘에 수소를 첨가시켜 2-클로로피리딘을 제조하는 방법이 있으나, 2,6-디클로로피리딘의 가격이 비싸 경제적이지 못한 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 신속한 반응속도로 높은 수율을 갖을 뿐 아니라 높은 선택률을 갖는 2-클로로피리딘 제조방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 피리딘-N-옥사이드를 출발물질로 하여 상전이 촉매 존재하에서 인계-클로라이드 또는 황화-클로라이드를 반응시켰을 때, 2-클로로피리딘이 높은 수율 및 선택률로 제조된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 피리딘-N-옥사이드를 출발물질로 하여 2-클로로피리딘의 제조방법을 제공하는 것을 주요 목적으로 한다.
본 발명은 피리딘-N-옥사이드를 방향족 유기용매에 용해시켜 상전이 촉매 존재하에서 인계-클로라이드 또는 황화-클로라이드를 반응시키는 것을 특징으로 하는 2-클로로피리딘의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은 출발물질로서 하기 화학식 1로 표시되는 피리딘-N-옥사이드를 사용한다.
Figure 111999000320522-pat00001
피리딘-N-옥사이드는 통상의 제조방법에 따라 제조할 수 있으며, 구체적으로는 피리딘을 과산화수소와 초산을 이용하여 산소화시켜 제조할 수 있다. 과산화수소는 약 1.2몰 정도가 바람직하며, 초산은 약 2몰 정도를 반응시키는 것이 바람직하고, 통상의 추출공정을 통하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법의 제1단계는 피리딘-N-옥사이드를 방향족 유기용매에 용해시키는 단계이다. 여기서 본 발명에 사용가능한 방향족 유기용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하며, 피리딘-N-옥사이드 1몰에 대하여 방향족 유기용매 0.2 내지 0.5몰을 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법의 제2단계는 상전이 촉매를 가하는 단계로서, 본 발명에서 사용가능한 상전이촉매로는 (C3H7)4NBr, (C4H9)4NBr, (C4H9)4NI, (C8H17)3NCH3Cl, (C6H5)4PBr, (C6H5)4PCl, (C6H5)3PCH3Br, (C4H9)4PCl, 및 (C4H9)4PBr 로 이루어진 군에서 선택된 것이 바람직하며, 피리딘-N-옥사이드에 대하여 0.01내지 0.1몰비로 반응시키는 것이 바람직하다. 또한 본 반응단계의 반응온도는 30℃ 내지 40℃가 바람직하고, 반응시간은 1.5시간 내지 4시간동안 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법의 제3단계는 피리딘-N-옥사이드 용액에 인계-클로라이드 또는 황화-클로라이드를 반응시키는 단계이다. 여기서 인계-클로라이드 또는 황화-클로라이드로는 POCl3 또는 SO2Cl2 가 바람직하며, 1.2 내지 2몰을 적가시켜 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 인계-클로라이드 또는 황화-클로라이드를 반응시키는 반응온도로는 20℃ 내지 40℃가 바람직하다.
상기와 같은 본 발명에 따른 제조방법은 피리딘-N-옥사이드의 2번위치의 반응성을 증가된 피리딘-N-옥사이드를 출발물질로 사용할 뿐 아니라, 상전이촉매를 사용함으로써 2번위치에서 선택적인 염소화반응이 수행되어 높은 수율 및 높은 선택률로 2-클로로피리딘을 제조할 수 있으며 반응속도를 증가시켜 상온에서도 빠른 반응성과 높은 수율을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
250ml 삼구 플라스크에 피리딘-N-옥사이드 40g (0.42몰)과 톨루엔 11g (0.12몰)을 가한 후, 100rpm으로 30분간 교반하였다. 30℃에서 (C4H9)NBr 4g을 가하고 내부 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 SO2Cl2 78.3g (0.58몰)을 적가한 후, 35℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응종료후, 톨루엔과 미반응의 SO2Cl2를 진공증류하고 여기에 10% 가성소다 수용액 40g을 서서히 적가하면서 중화하였다. 이 중화된 수용액에 메틸렌 클로라이드 50g을 넣고 30분간 교반후 유기용매층을 분리하였다. 분리된 유기용매 층을 진공증류하여 메틸렌 클로라이드를 완전히 제거하여, 2-클로로피리딘 34g (0.3몰)과 4-클로로피리딘 4g을 얻었다. 2-클로로피리딘의 수율은 피리딘-N-옥사이드에 대하여 70% 이었으며, 생성된 물질에 대하여 목표물질의 선택률은 89% 이었다.
실시예 2
250ml 삼구 플라스크에 피리딘-N-옥사이드 35g (0.37몰)과 벤젠 8.6g (0.11몰)을 가한 후, 100rpm으로 30분간 교반하였다. 30℃에서 (C6H5)4PBr 2g을 가하고 내부 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 POCl3 84g (0.55몰)을 적가한 후, 35℃ 에서 2시간동안 반응시켰다. 반응종료후, 벤젠과 미반응의 POCl3를 진공증류하고 여기에 10% 가성소다 수용액 40g을 서서히 적가하면서 중화하였다. 이 중화된 수용액에 메 틸렌 클로라이드 50g을 넣고 30분간 교반후 유기용매층을 분리하였다. 분리된 유기용매 층을 진공증류하여 메틸렌 클로라이드를 완전히 제거하여, 2-클로로피리딘 25.7g (0.27몰)과 4-클로로피리딘 5g을 얻었다. 2-클로로피리딘의 수율은 피리딘-N-옥사이드에 대하여 72% 이었으며, 생성된 물질에 대하여 목표물질의 선택률은 84% 이었다.
실시예 3
250ml 삼구 플라스크에 피리딘-N-옥사이드 40g (0.42몰)과 톨루엔 11g (0.12몰)을 가한 후, 100rpm으로 30분간 교반하였다. 30℃에서 (C6H5)4PCl 4g을 가하고 내부 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 POCl3 89g (0.58몰)을 적가한 후, 35℃ 에서 2시간동안 반응시켰다. 반응종료후, 톨루엔과 미반응의 POCl3를 진공증류하고 여기에 10% 가성소다 수용액 40g을 서서히 적가하면서 중화하였다. 이 중화된 수용액에 메틸렌 클로라이드 50g을 넣고 30분간 교반후 유기용매층을 분리하였다. 분리된 유기용매 층을 진공증류하여 메틸렌 클로라이드를 완전히 제거하여, 2-클로로피리딘 35.8g (0.315몰)과 4-클로로피리딘 4g을 얻었다. 2-클로로피리딘의 수율은 피리딘-N-옥사이드에 대하여 75% 이었으며, 생성된 물질에 대하여 목표물질의 선택률은 90% 이었다.
비교예 1 (상전이 촉매 미사용)
250ml 삼구 플라스크에 피리딘-N-옥사이드 40g (0.42몰)과 톨루엔 60g을 가한 후, 100rpm으로 30분간 교반하였다. 내부 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 POCl3 89g (0.58몰)을 적가한 후, 35℃ 에서 2시간동안 반응시켰다. 반응종료후, 톨루엔과 미반응의 POCl3를 진공증류하고 여기에 10% 가성소다 수용액 40g을 서서히 적가하면서 중화하였다. 이 중화된 수용액에 메틸렌 클로라이드 50g을 넣고 30분간 교반후 유기용매층을 분리하였다. 분리된 유기용매 층을 진공증류하여 메틸렌 클로라이드를 완전히 제거하여, 2-클로로피리딘 15g (0.13몰)과 4-클로로피리딘 10g을 얻었다. 2-클로로피리딘의 수율은 피리딘-N-옥사이드에 대하여 31% 이었으며, 생성된 물질에 대하여 목표물질의 선택률은 60% 이었다.
비교예 2
250ml 삼구 플라스크에 사염화 탄소 195g, 피리딘 7g, 및 물 3g을 가한 후 내부온도를 75℃ 내지 76℃로 승온하여 교반하였다. 고압수은등으로 자외선을 쪼이면서 염소가스를 피리딘 1몰에 대하여 약 1.9몰/시간의 유속으로 15분간 주입시키킨 후 75℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응 후 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후 층분리하였다. 이 유기 층을 분석해 본 결과 2-클로로피리딘 3.77g 과 부염화물 5.6g이 생성되어 수율은 피리딘에 대하여 38%이었고 전환된 물질에 대하여 목표물질의 선택률은 40%이었다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 제조방법은 선택적이고 반응성이 높은 피리딘-N-옥사이드를 출발물질로 사용하고 상전이촉매를 사용함으로써 높은 수율 및 높은 선택률로 2-클로로피리딘을 제조할 수 있는 제조방법이다.

Claims (5)

  1. (정정) 피리딘-N-옥사이드를 방향족 유기용매에 용해시켜 (C3H7)4NBr, (C4H9)4NBr, (C4H9)4NI, (C8H17)3NCH3Cl, (C6H5)4PBr, (C6H5)4PCl, (C6H5)3PCH3Br, (C4H9)4PCl, 및 (C4H9)4PBr 로 구성된 군으로부터 선택된 상전이촉매(Phase transfer catalyst) 존재하에서 인계-클로라이드 또는 황화-클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 2-클로로피리딘의 제조방법.
  2. (정정) 제1항에 있어서, 방향족 유기용매가 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌으로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 2-클로로피리딘의 제조방법.
  3. (삭제)
  4. 제1항에 있어서, 인계-클로라이드 또는 황화-클로라이드가 POCl3 또는 SO2Cl2임을 특징으로 하는 2-클로로피리딘의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 피리딘-N-옥사이드가 피리딘에 과산화수소 및 초산을 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 2-클로로피리딘의 제조방법.
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