KR0130202B1 - 4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

내용 없음

Description

[발명의 명칭]

4,5,7.8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

[발명의 상세한 설명]

영국 특허 제1321509호에서는 특히 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 기술하고 있다.

상기식에서,

R'는 수소 원자, 또는 비치환되거나 하이드록실 그룹, 알릴, 사이클로알킬, 핵사하이드로벤질, 페닐, 페닐에틸 또는 벤질 그룹에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬 그룹이고, 중앙의 벤질 그룹은 1개 또는 2개의 할로겐 원자에 의해, 1개 내지 3개의 메톡시 그룹에 의해, 또는 트리플루오로메틸 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며:

R는 수소 원자이거나, 직쇄 또는 측쇄의 C_1-5-알킬 그룹, 알릴, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 페닐에틸 그룹이다. 이들 화합물은 유용한 약리학적 특성, 특히 혈압강하, 진정, 진해 및/또는 소염 활성을 갖는다.

영국 특허 제1321509호에 기술된 화합물들 중에서, 화합물 2-아미노-6-알릴-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4-d] 아제핀 (화합물 A) 및 2-아미노-6-(4-클로로-벤질)-4,5,7,8-테트라히드로-6H티아조로 [5,4-d] 아제핀(화합물 B)이 계속해서 연구되고 있다.

따라서, 화합물 A(=B-HT 920)에 대해서, α2-아드레노셉터(adrenoceptor)에 대한 이의 친화성 [R. Hammer, W. Kobinger and L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 62, 277 (1980)] : 협심증을 치료하기 위한 이의 용도(DE-A-2820808, L. Benedikter et al.): 도파민 자가수용체에 대한 이의 효능제적 효과 [N. -E. Anden et al., Naunyn-Schmideberg's Arch. Pharmacol. 321, 100 (1982) and J. Neural Transmission 57, 129 (1983)] : 뇌내의 내인성 도파민 합성의 생체내 억제 [N, -E. Anden et al., Acta pharmacol. et toxicol. 52, 51 (1983)] : 혈액 중의 프롤락틴 수준의 억제(V. Bran시 et al., EP-A-0195888): 선조체내에서 신경지배 제거된 도파민 수용체상의 후-시냅스성 도파민 효능제로서 이의 효과 및 파킨슨병(Parkinson's disease)을 치료하기 위한 약물로서의 이의 용도 [O. Hornykiewicz, DE-A-3503963: and D. Hinzen, O. Hornykiewicz, et al., Europ. J. Pharmacol. 131, 75 (1986)] 및 도파민 D-2 수용체에 대한 이의 친화성 [G. Griss, R. Hurnaus et al.,: EFMC-Ⅸth International Symposium on Medicinal Chemistry, Berlin(West), September 14-18, 1986, Short Communication No. 64, Abstract page 114] : 및

화합물 B (=B-HT 958)에 대해서, 높은 전/후 시냅스 활성비를 갖는 이의 α2-효능제적 활성 [L. Pichler, H. H

rtnagl and W. Kobinger, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco. 320, 110 (1982)] : 협심증 치료에서의 이의 용도(DE-A-2820808, ㅣ. Benedikter et al.,): 이의 심장혈관 효과[W. Kobinger and L.Pichler, Europ. J. Pharmacol. 97, 67 (1984)]: 뇌내에서 도파민 자가 수용체상의 이의 중추 α2-길항활성 및 이의 효능제적 효과(H.H

rtnagl, L. Pichler, U. Holzer-Petsche, O. Hornykiewicz and W. Kobinger, Europl. J. Pharmacol. 106, 335(1985))0: 도파민 수용체(아마도 CNS에 위치)를 자극시킴에 의한 이의 혈압강하 및 심박도 강하 활성[M.J. Brown and D. Harland, Brit. J. Pharmcol. 87, 361 (1986)] 및 α2- 및 D2-수용체에 대한 친화성[G. Griss, R. Hurnaus et al.,: EFMC-IXth Intern. Symp. on Medicinal Chemistry, Berlin (west), September 14-18, 1986 Short Communication No. 64, Abstract page 114]이 공개되어 있다.

본 발명의 목적은 상기 일반식(Ⅰ)의 공지된 화합물과 다르며, 더욱 유용한 특성을 가지고 있고, α2-아드레노셉터에 대한 친화성이 실질조건으로 감소되어 있어서, α2-유도된 부작용(진정, 운동실조증 및 저혈압)의 위험을 줄이는 신규한 도파민 작용성 물질(dopanimergics)을 발견하는 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 신규한 4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀, 이의 산부가염, 특히 약제학적 용도를 위한 무기 또는 유기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 신규한 화합물은 유용한 약리학적 특성, 즉(주로 D2) 도파민 수용체의 자극에 의해 유발된 도파민 작용성계에 대한 선택적 효과를 갖는다. 또한, 진통, 소염 효과 및 세로토닌-2-길항 활성도 관찰된다. 본 발명에 따르는 화합물은 약리학적 특성 측면에서 중추신경계 질환[예 : 파킨슨병, 과프롤락틴혈증(hyperprolactinaemia) 및 정신 분열증]의 치료 및 심장혈관계 질환을 치료하기 위해서 특히 적합하다.

상기 일반식(Ⅱ)에 있어서,

A는 일반식

의 그룹이고,

n은 2,3 또는 4의 수이고, R₃는 수소 원자 또는 메틸 그룹이며, R₄는 C_1-3알킬 그룹 또는 페닐 그룹이고, R₅는 수소 원자, 메틸 또는 에틸 그룹이며, * 표시된 탄소원자는 그룹 R₁에 결합되고: R₁은 비치환되거나, 할로겐 원자에 의해, 또는 C_1-4알콕시 그룹, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 피페리디노, 아세틸아미노, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 시아노, 아미노카보닐, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시, 피리딜메톡시 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환된 페닐 그룹: 메톡시, 벤질옥시, 하이드록시 또는 메틸 그룹에 의해 이치환된(여기에서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)페닐 그룹: 3개의 메톡시 그룹에 의해, 3개의 하이드록시 그룹에 의해, 또는 1개의 하이드록시 또는 아미노 그룹과 2개의 염소 또는 브롬 원자에 의해 삼치환된 페닐 그룹: 비치환되거나, 염소원자에 의해, 또는 메틸, 메톡시, 벤질옥시 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 피리딜 그룹:

나트틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 푸릴, 티에닐, (2-인돌리논)일, 카보스티릴 또는 3,4,-디하이드로카보스티릴 그룹:

비치환되거나, 2-위치에서 메틸 또는 아미노 그룹에 의해 치환된 티아졸릴 그룹:

벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐 그룹: 또는

A는 탄소-탄소 결합을 나타내고:

R₁은 1H-인덴-2-일 또는 1,2-디하이드로나프탈린-3-일 그룹, 또는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환된 2H-1-벤조피란-3-일 또는 2H-1벤조티오피란-3-일 그룹이며:

R₂는 수소 원자이거나, 또는 비치환되거나 오메가-위치에서 페닐 또는 4-메톡시페닐 그룹에 의해 치환된 아세틸 또는 프로피오닐 그룹이다.

상기 그룹의 정의의 예가 하기에 주어진다.

A는 비닐렌, 2-메틸-비닐렌, 1-메틸-비닐렌, 1-에틸-비닐렌, 1-n-프로필-비닐렌, 1-이소프로필-비닐렌, 1-페닐-비닐렌, 사이클로프로필렌, 에티닐렌, n-2-프로페닐렌, 2-하이드록시-에틸렌, 2-메톡시-에틸렌, 2-에톡시-에틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌 그룹일 수 있고:

R₁은 페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-에톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-에톡시-페닐, 2-n-프로폭시-페닐, 3-n-프로폭시-페닐, 4-n-프로폭시-페닐, 2-이소프로픽시-페닐, 3-이소프로폭시-페닐, 4-이소프로폭시-페닐, 2-n-부톡시-페닐, 3-n-부톡시-페닐, 4-n-부톡시-페닐, 2-2급-부톡시-페닐, 3-2급-부톡시-페닐, 4-2급-부톡시-페닐, 2-이소부톡시-페닐, 3-이소부톡시페닐, 4-이소부톡시-페닐, 2-3급-부톡시-페닐, 3-3급 부톡시-페닐, 4-3급 부톡시 페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-니트로-페닐, 3-니트로-페닐, 4-니트로-페닐, 2-아미노-페닐, 3-아미노-페닐, 4-아미노-페닐, 2-디메틸아미노-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 2-피페리디노-페닐, 3-피페리디노-페닐, 4-피페리디노-페닐, 2-아세틸아미노-페닐, 3-아세틸아미노-페닐, 4-아세틸아미노-페닐, 2-메틸티오-페닐, 3-메틸티오-페닐, 4-메틸티오-페닐, 2-메틸설피닐-페닐, 3-메틸설피닐-페닐, 4-메틸설피닐-페닐, 2-메틸설포닐-페닐, 3-메틸설포닐-페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 2-아미노카보닐-페닐, 3-아미노카보닐-페닐, 4-아미노카보닐-페닐, 2-카복시-페닐, 3-카복시-페닐, 4-카복시-페닐, 2-메톡시카보닐-페닐, 3-메톡시카보닐-페닐, 4-메톡시카보닐-페닐, 2-에톡시카보닐-페닐, 3-에톡시키보닐-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-벤질옥시-페닐, 3-벤질옥시-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 2-(2-피리딜메톡시)페닐, 3-(2-피리딜메톡시)페닐, 4-(2-피리딜메톡시)페닐, 2-(3-피리딜메톡시)페닐, 3-(3-피리딜메톡시)페닐, 4-(3-피리딜메톡시)페닐, 2-(4-피리딜메톡시)페닐, 3-(4-피리딜메톡시)페닐 4-(4-피리딜메톡시)페닐, 2-하이드록시-페닐, 3-하이드록시-페닐, 4-하이드록시-페닐, 2,3-디하이드록시-페닐, 2,4-디하이드록시-페닐, 2,5-디하이드록시-페닐, 2,6-디하이드록시-페닐, 3,4-디하이드록시-페닐, 3,5-디하이드록시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 2,3-디(벤질옥시)페닐, 2,4-디(벤질옥시)페닐, 2,5-디(벤질옥시)페닐, 3,4-디(벤질옥시)페닐, 3,5-(벤질옥시)페닐, 2-하이드록시-3-메톡시-페닐, 2-하이드록시-4-메톡시-페닐, 2-하이드록시-5-메톡시-페닐, 2-하이드록시-6-메톡시-페닐, 3-하이드록시-2-메톡시-페닐, 3-하이드록시-4-메톡시-페닐, 3-하이드록시-5-메톡시-페닐, 5-하이드록시-2-메톡시-페닐, 4-하이드록시-2-메톡시-페닐, 4-하이드록시-3-메톡시-페닐, 3-벤질옥시-2-하이드록시-페닐, 2-벤질옥시-3-메톡시-페닐, 2-벤질옥시-4-메톡시-페닐, 2-벤질옥시-5-메톡시-페닐, 2-벤질옥시-6-메톡시-페닐, 3-벤질옥시-2-메톡시-페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시-페닐, 3-벤질옥시-5-메톡시-페닐, 5-벤질옥시-2-메톡시-페닐, 4-벤질옥시-2-메톡시-페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시-페닐, 2-하이드록시-3-메틸-페닐, 2-하이드록시-4-메틸-페닐, 2-하이드록시-5-메틸-페닐, 2-하이드록시-6-메틸-페닐, 3-하이드록시-2-메틸-페닐, 3-하이드록시-4-메틸-페닐, 3-하이드록시-5-메틸-페닐, 5-하이드록시-2-메틸-페닐, 4-하이드록시-2-메틸-페닐, 4-하이드록시-3-메틸-페닐, 2-벤질옥시-3-메틸-페닐, 2-벤질옥시-4-메틸-페닐, 2-벤질옥시-5-메틸-페닐, 2-벤질옥시-6-메틸-페닐, 3-벤질옥시-2-메틸-페닐, 3-벤질옥시-4-메틸-페닐, 3-벤질옥시-5-메틸-페닐, 5-벤질옥시-2-메틸-페닐, 4-벤질옥시-2-페닐, 4-벤질옥시-3-메틸-페닐, 2-메톡시-3-메틸-페닐, 2-메톡시-4-메틸-페닐, 2-메톡시-5-메틸-페닐, 2-메톡시-6-메틸-페닐, 3, 메톡시-2-메틸-페닐, 3-메톡시-4-메틸-페닐, 3-메톡시-5-메틸-페닐, 5-메톡시-2-메틸-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐, 4-메톡시-3-메틸-페닐, 2,3,4-트리메톡시-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2,4,5-트리메톡시-페닐, 2,4,6-트리메톡시-페닐, 2,3,4-트리하이드록시-페닐, 3,4,5-트리하이드록시-페닐, 2,4,5-트리하이드록시-페닐, 2,4,6-트리하이드록시-페닐, 3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐, 3,5-디클로로-2-하이드록시-페닐, 3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐, 3,5-디브로모-2하이드록시-페닐, 2-아미노-3,5-디클로로-페닐, 4-아미노-3,5-디클로로-페닐, 2-아미노-3,5-디브로모-페닐, 4-아미노-3,5-디브로모-페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 6-메톡시-2-피리딜, 3-벤질옥시-2-피리딜, 4-벤질옥시-2-피리딜, 5-벤질옥시-2-피리딜, 6-벤질옥시-2-피리딜, 3-클로로-2-피리딜, 4-클로로-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 3-하이드록시-2-피리딜, 4-하이드록시-2-피리딜, 5-하이드록시-2-피리딜, 6-하이드록시-2-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 5-메틸-3-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 3-메틸-3-피리딜, 1-나프틸, 2-나프틸, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 이소퀴놀린-8-일, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 인돌린-2-온-4-일, 인돌린-2-온-5-일, 인돌린-2-온-6-일, 인돌린-2-온-7-일, 5-카보스티릴, 6-카보스티릴, 7-카보스티릴, 8-카보스틸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2-메틸-5-티아졸릴, 2-아미노-4-티아졸릴, 2-아미노-5-티아졸릴, 2-벤조티오페닐, 3-벤조티오페닐, 4-벤조티오페닐, 5-벤조티오페닐, 6-벤조티오페닐, 7-벤조티오페닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 4-벤조푸라닐, 5-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴, 2-메틸-4-벤조티아졸릴, 2-메틸-5-벤조티아졸릴, 2-메틸-6-벤조티아졸릴, 2-메틸-7-벤조티아졸릴, 2-페닐-4-벤조티아졸릴, 2-페닐-5-벤조티아졸릴, 2-페닐-6-벤조티아졸릴, 2-페닐-7-벤조티아졸릴, 2-아미노-4-벤조티아졸릴, 2-아미노-5-벤조티아졸릴, 2-아미노-6-벤조티아졸릴, 2-아미노-7-벤조티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 4-벤즈옥사졸릴, 5-벤즈옥사졸릴, 6-벤즈옥사졸릴, 7-벤즈옥사졸릴, 2-메틸-4벤즈옥사졸릴, 2-메틸-5벤즈옥사졸릴, 2-메틸-6벤즈옥사졸릴, 2-메틸-7벤즈옥사졸릴, 2-페닐-4-벤즈옥사졸릴, 2-페닐-5-벤즈옥사졸릴, 2-페닐-6-벤즈옥사졸릴, 2-페닐-7-벤즈옥사졸릴, 2-아미노-4-벤즈옥사졸릴, 2-아미노-5-벤즈옥사졸릴, 2-아미노-6-벤즈옥사졸릴, 2-아미노-7-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 2-메틸-4-벤즈이미다졸릴, 2-메틸-5-벤즈이미다졸릴, 2-페닐-4-벤즈이미다졸릴, 2-페닐-5-벤즈이미다졸릴, 2-아미노-4-벤즈이미다졸릴 또는 2-아미노-5-벤즈이미다졸릴 그룹이거나: 또는

A는 탄소-탄소 결합이고:

R₁은 1H-인덴-2-일, 1,2-디하이드로-나ㅡ탈린-3-일, 2H-1-벤조피란-3-일, 2-메틸-2H-1-벤조피란-3일, 2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3일, 2H-1-벤조티오피란-3-일, 2-메틸-2H-1-벤조티오피란-3-일 또는 2,2-디메틸-2H-1-벤조티오피란-3-일 그룹이며:

R₂는 수소 원자, 아세틸, 페닐아세틸, (4-메톡시페닐)아세틸, 프로피오닐, 3-페닐-프로피오닐 또는 3-(4-메톡시-페닐)프로피오닐 그룹이다.

그런, 상기 일반식(Ⅱ)의 바람직한 화합물은

R₂가 상기 정의한 바와 같고:

A가 일반식

의 그룹이며,

n이 2,3 또는 4의 수이고, R₃이 수소 원자 또는 메틸 그룹이며, R₄가 C_1-3알킬 그룹 또는 페닐 그룹이고, R₅가 수소 원자, 메틸 또는 에틸 그룹이며, *표시된 탄소원자가 그룹 R₁에 결합되고: R₁이 비치환되거나, 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 또는 C_1-4-알콕시 그룹, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 하이드록시, 벤질옥시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 피페리디노, 시아노, 아미노카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메틸메탑토 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 피리딜메톡시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹: 디메톡시페닐, 디하이드록시페닐, 4-하이드록시-3,5-디클로로페닐, 4-아미노-3-5-디브로모-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 나프틸, 6-클로로-2-피리딜, 티에닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 또는 인돌린-2-온-4일 그룹: 또는 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 피리딜 그룹이거나: 또는 A가 탄소-탄소 결합이고: R₁이 1H-인덴-2-일, 1,2-디하이드로나프탈린-3-일 또는 2H-1-벤조피란-3-일 그룹인 화합물이고, 특히 R₁및 A가 상기 정의한 바와 같고 R₂가 수소 원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 산부가염, 특히 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염이다. 특히 바람직한 일반식(Ⅱ)의 화합물은 A가 비닐렌, 에티닐렌, 사이클로프로필렌 또는 에틸렌 그룹이고: R₁이 비치환되거나, 염소 원자에 의해, 또는 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시, 이소부톡시, 페닐, 니트로, 아미노, 시아노 또는 피페리디노 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹: 또는 비치환되거나, 메틸 그룹에 의해 치환된 피리딜 그룹: 또는 디메톡시페닐, 나프틸, 이소퀴놀릴, 2-메틸-티아졸릴, 푸릴 또는 티에닐 그룹이며: R₂가 수소원자인 화합물 및 이의 산부가염, 특히 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염이다.

본 발명에 따라서 신규한 화합물은 하기 방법들에 의해서 수득된다:

a) 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킨다.

상기식에서, A, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같고:

X는 친핵성 이탈 그룹 (예: 염소 또는 브롬 원자, 메타나설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 토실옥시 그룹)이다.

이 반응은 바람직하게는 용매(예: 아세톤, 디오산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드)중에서, 편리하게는 산 결합체(예: 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 또는 1내지 3 당량으로 사용되는 과량의 일반식(Ⅳ)의 화합물의 존재하에, -10℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행한다. 또한, 반응을 보호가스(예: 질소)하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.

b) R₁이 비치환되거나, 염소원자에 의해 또는 메틸, 메톡시, 벤질옥시 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 2-피리딜 그룹, 2-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 2-티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴 또는 2-벤즈이미다졸릴 그룹을 제외하고는 상기에서 R₁에 대해 주어진 의미를 갖는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(Ⅴ)의 알데히드를 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물로 환원전으로 아민화시킨다.

상기식에서, A 및 R₂는 상기 정의한 바와 같고: R₁'는 비치환되거나, 염소 원자에 의해, 또는 메틸, 메톡시, 벤질옥시 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 2-피리딜 그룹, 2-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴 2-티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴 또는 2-벤즈이미다졸릴 그룹을 제외하고는 상기에서 R₁에 대해 주어진 의미를 가진다.

상응하는 중간 생성물로 형성된 임모늄 화합물을 거쳐 수행되는 환원적 아민화 반응은 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)중에서, 산. 바람직하게는 1당량의 산(예: 빙초산)의 존재하에 및 적합한 환원제 (예: 수소화금속 착물), 바람직하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 -10℃내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 수행한다.

c) 하기 일반식(Ⅵ)의 5-할로-아제핀-4-온을 하기 일반식(Ⅶ)의 티오우레아와 반응시킨다.

상기식에서, A, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같고: Y는 브롬 또는 염소 원자이다.

이 반응은 용융물 상태로 또는 용매(예: 에탄올, 클로로포름, 디옥산, 피리딘, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드)중에서, 임의로 산결합체(예: 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 0℃내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 50℃내지 100℃의 온도에서 수행한다.

d) R₂가 수소 원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(Ⅷ)의 아제핀-4-온을 하기 일반식(Ⅸ)의 포름아미딘 디설파이드 염과 반응시킨다.

상기식에서, A 및 R₁은 상기 정의한 바와같고: Z는 유기 또는 무기산의 그룹이다.

이 반응은 용융상태로 또는 용매(예:클리콜, 디메틸포름아미노, 빙초산, 피로피온산 또는 빙초산/클리콜)중에 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 70℃ 내지 120℃의 온도에서 수행한다.

e) R₁이 페닐, 나프틸, 피리틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 티에틸, 베조푸릴, 벤조티에닐, (2-인돌리논)일, 카보스티릴 또는 3,4-디하이드로카보스티릴 그룹이고, A가 에틸렌 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 프로파길 화합물과 반응시킨다.

상기식에서, R₁는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴졸리닐, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 티에틸, 벤조푸릴, 벤조티에닐, (2-인돌리논)일, 카보스티릴 또는 3,4-디하이드로-카보스티릴 그룹이고:

Hal는 부롬 또는요오드 원자이며:

R₂는 상기 정의한 바와 같다.

이 반응은 바람직하게는 염기성 용매(예: 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에틸아민/아세토니트릴 또는 트리에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드)중에서 촉매량의 요오드화구리(I) 및 니켈- 또는 팔라듐- 트리페닐포스핀 착물, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 클로라이드의 존재하에 0℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.

f) A가 비닐렌 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(Ⅱ)의 프로파길 화합물을 환원시킨다.

상기식에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같다.

이 반응은 적합한 용매(예: 에탄올, 에틸, 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 빙초산 또는 디옥산)중에서 적합한 환원제(예: 발생기 수소)와 함께 [예: 아연/빙초산, 주석/염산 또는 염화주석(Ⅱ)/염산의 존재하에], 또는 바람직하게는 수소와 함께 (예: 1 내지 5bar의 수소압하에서), 적합한 촉매(예: 팔라듐/황산 바륨)의 존재하에, 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 수행한다.

촉매적 수소화반응 도중에, 바람직하게는 상응하는 Z 이성체가 수득된다.

g) A가 에틸렌 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(XIII)의 화합물을 환원시킨다.

상기식에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같고: A'는 비닐렌 또는 에틸렌 그룹이다.

이 환원 반응은 적합한 용매(예: 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 빙초산 또는 디옥산)중에서 적합한 환원제(예: 발생기 수소)와 함께 [예: 아연/빙초산, 주석/염산 또는 염화주석(Ⅱ)/염산의 존재하에], 또는 수소와 함께(예: 1 내지 5bar의 수소압하에서), 적합한 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에, 1℃ 내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 수행한다.

h) A가 사이클로프로필렌 또는 탄소수 2 내지 4의 n-알킬렌 그룹이고, R₂가 수소 원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(XIV)의 아미드를 환원시킨다.

상기식에서, R₁은 상기 정의한 바와 같고: A는 사이클로프로필렌 또는 탄소수 2 내지 4의 n-알킬렌 그룹이다.

이 환원 반응은 적합한 용매(예: 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 빙초산,트리플루오로아세트산, 메탄올 또는 에탄올)중에서 적합한 환원제(예:수소화금속 착물, 예를들어 수소화리튬알루미늄, 나트륨 보로하이드라이드/삼불화붕소, 나트륨 보로하이드라이드/염화알루미늄, 디보란 또는 보란-디메틸설파이드착물, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중의 수소화 리륨알류미늄과 함께)의 존재하에 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃온도에서 수행한다.

i) A가 일반식 -CH(OR₅)-CH₂의 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(XV)의 케톤을 환원시킨다.

상기식에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같다. 이 환원 반응은 적합한 용매(예: 메탄올, 메탄올/물, 에탄올, 에탄올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중에서 적합한 수소화금속 착물(예: 나트륨보로하이드라이드)의 존재하에 0℃ 내지 40℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 수행한다.

k) A가 비닐렌 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(XVI)의 알콜을 탈수시킨다.

상기식에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같다.

이 탈수 반응은 임의로 용매(예: 에탄올, 이소프로판올, 메틸렌, 크로라이드, 톨루엔 또는 피리딘)중에서 탈수제(예: 오산화인, 황산, p-톨루엔설폰산, p-톨루엔설폰산 클로라이드 또는 산성 이온 교환제)의 존재하에 20℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃의 온도에서 수행한다.

1) R₂가 비치환되거나 오메가-위치에서 페닐 또는 4-메톡시페닐 그룹에 의해 치환된 아세틸 또는 프로피오닐 그룹인 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(XVII)의 아민을 하기 일반식(XVIII)의 카복실산으로 또는 반응 혼합물 중에서 제조된 이의 반응성 유도체로 아실화시킨다.

상기식에서, A 및 R₁은 상기 정의한 바와 같고: m은 1 또는 2의 수이며: R₆은 수소원자, 페닐 또는 4-메톡시페닐 그룹이다.

일반식(XVIII)의 화합물의 반응성 유도체의 예에는 이이 에스테르(예: 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르), 이의 티오에스테르(예: 메틸티오-또는 에틸티오-에스테르), 이의 할라이드(예: 산 글로라이드) 및 무수물 또는 이의 이미다졸리드가 포함된다.

이 반응은 편리하게는 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니틀릴 또는 디메틸포름아미드)중에서, 임의로 산-활성화제 또는 탈수제[예: 에틸클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 오산화인, N,N' -디사이클로헥실카보디이미드, N,N' -디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N' -카보닐디이미다졸, N,N' -티오닐-디이미다졸, 트리페닐포스핀/사염화탄소 또는 아미노 그룹을 활성화시키는 제제(예:삼염화인)]의 존재하에 및 무기염기(예: 탄산나트륨) 도는 3급 유기 염기(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에(이들은 동시에 용매로서 사용할 수 있다). -25℃ 내지 250℃의 온도에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비점에서 수행된다.

이 반응은 또는 용매 없이 수행될 수 있고, 또한 반응 도중에 형성된 물은 공비 증류에 의해서(예: 수분리기를 사용하여 톨루엔과 함께 가열하여)또는 건조제(예: 황산마그네슘)또는 분자체를 가하여 제거할 수 있다.

m) R₂가 수소 원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(XIX)의 화합물을 탈아실화시킨다.

상기식에서, A 및 R₁은 상기 정의한 바와 같고: R₂'는 아실 또는 카본산 에스테르 그룹(예: 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또느 벤질옥시카보닐 그룹)과 같은 가수분해에 의해 제거될 수 있는 그룹이다.

탈아실화반응은 바람직하게는 가수분해에 의해서, 편리하게는 산(예: 염산, 황산, 인산 또는 트리클로로아세트산)의 존재하에 또는 염기(예: 수소화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 적합한 용매(예: 물, 에탄올, 메탄올/물, 에탄올, 에탄올/물, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산)중에서 -10℃ 내지 120℃의 온도에서, 예를 들어 주위 온도내지 반응 혼합물이 비점에서 수행한다.

n) A가 -CH(OR₅)-CH₂-그룹을 제외하고는 상기에서 A에 대해 주어진 의미를 가지고, R₁이 하이드록시-치환된 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐 또는 피리딜 그룹이거나, 2개 또는 3개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이며, R₂가 수소 원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(XX)의 화합물을 에테르 분할시킨다.

상기식에서 A'는 -CH(OR₅)-CH₂-그룹을 제외하고는 상기에서 A에 대해 주어진 의미를 갖고: R'는 벤질옥시 또는 메톡시 그룹에 의해 치환된 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐 또는 피리딜 그룹이거나, 2개 또는 3개의 벤질옥시 또는 메톡시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다.

에테르 분할 반응은 편리하게는 산(예: 염화수소, 브롬화수소, 황산, 삼브롬화붕소, 삼염화알루미늄 또는 피리딘 하이드로클로라이드)의 존재하에 및 편리하게는 적합한 용매(예:메틸렌 클로라이드, 빙초산 또는 물, 또는 이의 혼합물)중에서 -78℃ 내지 250℃의 온도에서 수행한다. 에테르 분할 반응은 또는 루이스산(Lewis acid)을 사용하여, 바람직하게는 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중 -78℃ 내지 20℃의 온도에서 수행한다.

본 발명에 따라서는 R₁이 니트로페닐 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 수득될 경우, 이를 환원시켜 R₁이 아미노페닐 그룹인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있거나, 수득된 R₁이 시아노페닐 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수화반응시켜 R₁이 아미노카보닐페닐 그룹인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있거나, 수득된, R₁이 시아노페닐 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해시켜 R₁이 메톡시카보닐페닐 또는 에톡시카보닐페닐 그룹인 화합물로 전환시킬 수 있거나, R₁이 시아노페닐 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해시켜 R₁이 카복시페닐 그룹인 화합물로 전환시킬 수 있거나, 또는 R₁이 하이드록시페닐 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 벤질알콜, 피리딜메탄올 및 아조디카복실산디에스테르에 의해 R₁이 벤질옥시페닐 또는 피리딜메톡사페닐 그룹인 화합물로 전환시킬 수 있다.

니트로 화합물의 계속적인 환원 반응은 바람직하게는 용매(예: 물, 물/에탄올, 메탄올, 빙초산, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드)중에서 편리하게는 수소를 사용하여 수소화 촉매[예: 라니 니켈(Raney nickel), 백금 또는 팔라듐/목탄]의 존재하에, 금속(예: 철, 주석 또는 아연)을 사용하여 산(예: 아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에, 염[예: 황산철(Ⅲ), 염화주석(Ⅱ) 또는 나트륨 디티오나이트]을 사용하거나, 또는 라니 니켈의 존재하에 히드라진을 사용하여 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 수행한다.

아미오카보닐 화합물을 수득하기 위한 계속적인 수화반응은 바람직하게는 다중 인산중에서 50℃ 내지 150℃의 온도로, 바람직하게는 80℃ 내지 100℃의 온도로 가열하여 수행한다.

에스테르 화합물을 수득하기 위한 계속적인 알콜 분해 반응은 편리하게는 하이드로할산, 바람직하게는 염산의 존재하에 및 상응하는 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)의 존재하에 승온에서, 예를 들어 반은 혼합물의 비점에서 수행한다.

카복시 화합물을 수득하기 위한 계속적인 가수분해 반응은 바람직하게는 산(예: 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산)의 존재하에 또는 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 적합한 용매(예: 물, 에탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산)중에서 승온에서, 예를 들어 반응 혼합물의 비점에서 수행한다.

벤질옥시 또는 피리딜메톡시 화합물로의 계속적인 전환 반응은 통칭 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 이용하여, 바람직하게는 디메틸 또는 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드 또는 아세토니트릴)중에서 0℃ 내지 40℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 수행한다.

또한, 수득된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 이의 산부가염, 더욱 특히 약제학적 용도를 유기산 또는 무기산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산이 포함된다.

출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅲ) 내지(XX)의 화합물들은 일반의 경우 문헌에 공지되어 있거나 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.

따라서, 예를 들어, 출발 화합물(Ⅲ)은 상응하는 알콜로부터 예를 들어 티오닐클로라이드, 메실클로라이드, 삼브롬화인 또는 사브롬화탄소/트리페닐포스핀과의 반응에 의해서 수득한다. 상응하는 알콜은 다시 상응하는 알데히드 또는 상응하는 카복실산 에스테르로부터 환원 반응에 의해 제조할 수 있다. 일반식 R₁-CHCH-CH₂OH의 알릴 알콜은 상응하는 알데히드로부터2-하이드록시에틸리덴 트리페닐 포스포란의 상응하는 유도체를 사용하는 비티히(Wittig)올레핀하 반응에 의해 수득되며, 여기서 하이드록시 그룹은 케탈화 반응에 의해 보호되고 사용된 보호 그룹은 연속해서 제거된다.

출발 화합물(V)은 상응하는 알콜로부터 이산화망간을 사용하는 산화반응에 의해서, 상응하는 산 클로라이드로부터 예를 들면, 유기-주석 하이드라이드 또는 아미노-유기-규소 하이드라이드를 사용하는 환원 반응에 의해서, 상응하는 카복실산으로부터 아미노-유기-주석 하이드라이드를 사용하여, 또는 A가 비닐렌 그룹일 경우에

포르밀메틸렌 트리페닐포스포란을 사용하여 비티히 올레핀화 반응에 의해서 일반식 R₁-CH=O의 상응하는 알데히드로부터 수득한다.

출발 화합물(Ⅷ)은 예를 들면, 핵사하이드로-4H-4-아제피논 하이드로클로라이드로부터 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응에 의해서, 바람직하게는 디메틸포름아미드중 주위 온도에서 탄산칼륨의 존재하에, 또는 계속해서 탈케탈화시키면서 핵사하이드로-4H-4-아제피논의 에틸렌 케탈의 상응하는 반응에 의해서 수득한다.

출발 화합물(Ⅵ)은 화합물(Ⅷ)로부터 예를 들면, 빙초산 중에서 브롬화수소의 존재하에 브롬과 반응시켜 수득한다.

출발 화합물(Ⅳ)는 GB-A-제1321509호에 부분적으로 기술되어 있다.

일반식(XI) 내지 (XV), (XXII), (XIX) 및 (XX)의 출발 화합물은 화합물(IV)로부터 알킬화 또는 환원적 아민화 또는 아실화 반응에 의한 상응하는 화합물과의 반응에 의해서 수득한다.

출발 화합물(XVI)은, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 화합물(XV)를 환원시켜 수득한다.

상기에서 언급한 바와 같이, 신규한 화합물은 유효한 약리학적 특성, 즉 도파민 수용체(주로 D2)의 자극에 의해 이루어지는 도파민 유도계에 대한 선택적 효과가 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 특히, 파킨슨병, 과프롤락틴혈증 및 정신분열증 등의 중추신경계 질환 및 또한, 허혈 및 심장발생성 쇼크 등의 심장혈관계질환의 치료에 적합하다. 또한, 과립구-의존 과정, 예를 들면 산소 라디칼의 형성을 억제하는 효과 뿐만 아니라, 진통 및 소염 효과와 세로토닌-2-길항 효과도 관찰된다. R₂가 상기에서 정의한 아실 그룹 중의 하나인 본 발명에 따른 화합물은 R₂가 수소 원자인 상응한는 화합물의 프로드럭(prodrug)일 것이다.

하기에 기재된 본 발명에 따르는 화합물의 생물학적 특성은 다음 방법으로 시험한다:

1. [³H]-스피테론으로의 대체 실험에 의한 도파민 D2-수용체에 대한 친화도 측정[참조: Modified Method of W. Billard et al., Lire Sci, 35, 1885 (1984) and D.J.de Vries and P. M. Beart. Eur. J. Pharmacol. 109, 417 (1985)]

수컷 랫트(약 200g 체중의 Chbb:Thom 혈통)를 목의 뒷 부분을 쳐서 죽인다.

뇌를 제거하고, 얼음위에서 해부한다. 선조체(Striatum)를 해부해서 무게를 달고, 트리스 완충액(50mM 트리스-HCl, 1mM EDTA, 5mM Mgc₁₂및 1mM 아스코르브산) 25 용적중에 울트라-투락스(Ultra-Turrax)내에서 최대 속도로 30초 동안 균질화시키고, 이어서 포터-엘비젬(Potter-Elvehjem)내에서 1400rpm으로 10회 순환시켜 균질화시킨다. 4℃에 50,000xg로 15분 동안 원심분리시킨 후 수득한 펠릿을 트리스 완충액 25ml 중에 37℃에서 30분 동안 항온처리한 다음, 4℃에서 50,000xg로 15분 동안 다시 원심분리시킨다. 최종적으로, 수득한 펠릿을 트리스 완충액과 혼합하여 균질 희석율이 1:500(선조체의 중량을 기준으로 하여)이 되도록 한다.

막 제제의 1ml 분취액을 0.25nM [³H]-스피테론(0.75 GBq/mmol, Messrs. DuPont NEN)의 용액 1ml 및 농도가 증가하는 시험 물질(10^-11내지 10^-4M)과 함께 주위 온도에서 1시간 동안 항온처리한다. 빙냉시킨 트리스 완충액 5ml를 가하고 와트만 GF/B 여과지를 사용하여 여과하여 항온처리를 완결한다. 여액을 매회 빙냉 완충액 5ml로 2회 세척한다. 여액의 방사능을 인스타겔(R) [Instagel(R)] (Messrs. Canberra Pakard) 내에서 액체 신틸레이션 측정기로 측정한다. 비특이적 결합을 10^-5M의 할로페리돌(제조원: Sigma Chemical Co.)의 존재하에서 측정한다.

TOPFIT 프로그래밍 팩키지[참조: G. Heinzel in Pharmacokinetics During Drug Developmenr: Data Analysis and Evaluation Techniques, G. Bozler and J. M van Rossum Eds., G. Fischer Verlag, Stuttgart 1982, 207]를 사용하여 데이터로부터 변위 곡선(displacement cuve)을 수득한다.

물질을 효능제에 전형적인 2상 방법에 의해 방사성 리간드로 치환한다: 소정의 D2-Ki 값 Ki=IC₅₀:(1+C_L/K_L) 여기에서, C_L및 K_L은 각각 사용된 방사성 리간드 [참조: Cheng and Prusoff in Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)의 농도 및 분해 상수이다]은 도파민 수용체의 고친화도 형태와 관련된 것이다.

2. [³H]클로니딘으로의 대체 실험에 의한 α22₂수용체에 대한 친화도 측정[참조: Modified Method of B. Jarrott, W.J. Louis and R.J. Summers, Biochem. Pharmacol. 27.141 (1979)]

수컷 랫트(약 200g 체중의 Chbb:Thom 혈통)를 목의 뒷 부분을 쳐서 죽인다.

뇌를 제거하고, 피질을 해부해 내어 무게를 달고, 트리스 완충액(50mM 트리스-HC, pH 7.50) 25용적 중에 울트라-투락스에서 최대 속도로 30초 동안 균질화하고, 이어서 포터-엘비젬내에서 1400rpm으로 10회 순환시켜 균질화한다. 균질화된 물질을 트리스 완충액과 합하여 균질 희석율이 1:50(피질의 중량을 기준으로 하여)이 되도록 한다.

막 제제의 1ml분취액을 1nM [³H]클로니딘(2.2 TBq/mmol, Messor. DuPont NEN)의 용액 1ml 및 농도가 증가하는 시험 물질(10^-11내지 10^-4M)과 함께 주위 온도에서 3시간 동안 항온처리한다. 빙냉시킨 트리스 완충액 5ml를 가하고 와트만 GF/B여과지를 사용하여 여과하여 항온처리를 완결시킨다. 여액을 매회 방냉시킨 완충액 5ml로 2회 세척한다. 여액의 방사능을 인스타겔(R) (Messers. Canberra Parkard)속에서 액체 신틸레이션 측정기로 측정한다. 비특이적 결합을 10^-5M의 옥시메타졸린(제조원: Sigma Chemical Co.)존재하에서 측정한다.

TOPFIT 프로그래밍 팩키지[참조: G. Heinzel in Pharmacokinetics During Drug Developmenr: Data Analysis and Evaluation Techniques, G. Bozler and J. M van Rossum Eds., G. Fischer Verlag, Stuttgart 1982, 207]를 사용하여 데이타로부터 변위 곡선)을 수득한다.

본 발명에 따르는 화합물의 D2-Ki 값과 α2-IC₅₀값은 하기 표1에 나타내었다. 지수 α2-C₅₀/D2-Ki는 α2-아드레노셉터와 비교한 도파민-D2 수용체에 대한 물질의 상대적인 친화성을 나타내는 표준 수치로 이루어져 있다. 이 수치가 높을수록, D2/α2 선택도가 높다.

[표 1]

* 화합물 C= 2 아미노-6-(2-페닐에틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀[참조: 영국 특허원 제1321509호]

3. [³H]-8-OH-DPAT로의 대체 실험에 의한 세로토닌-1A(5-HT1A) 수용체에 대한 친화도 측정 [참조: Method of S.J.Peroutka, J. Neurochem, 47, 529 (1986), modifed according to H. Gozlan et al., J. Receptor Research 7, 195 (1987)]

수컷 랫트(약 200g 체중의 Chbb:Thom 혈통)을 단두시킨다. 뇌를 제거하여 빙냉시킨 완충액(50ml/ℓ 트리스-HCl에 염산을 주위온도에서 가하여 pH 7.4가되게 함)에 넣는다. 전두 피질을 해부해 내고: 이의 습중량을 측정한다. 전두 피질 용적의 40배인 완충액 속에서 균질화시킨 다음[폴리트론(Polytron), 위치 6, 10초], 냉동시킨 원심분리기에 45,000×g에서 20분 동안 원심분리시킨다. 펠릿을 이의 용적의 100배인 완충액으로 세척하고, 상기에서 언급한 바와 같이 다시 원심분리시킨다. 생성된 펠릿을 이의 용적의 40배인 완충액에 재현탁시키고, 37℃에서 10분 동안 예비 항온처리한다. 60배 용적의 완충액을 가하고, 상기에서와 같이 원심분리시킨다. 생성된 펠릿을 100배 용적의 완충액으로 세척하고, 상기에서와 같이 원심분리시킨다. 펠릿을 완충액(0.8ml/10mg)에 재현탁시키고, 폴리트론에서 짧은 시간동안 균질화시킨다. 균질화된 조직을 항온처리 준비가 될 때까지 빙냉시킨다.

조직 균일화물(=10mg 습중량) 0.8ml를 [¹³H]-8-OH-DPAT 용액(최종 농도 약 0.1nmol/ℓ) 0.1ml 및 시험 물질 용액(농도를 증가시킴) 0.1ml와 함께 주위 온도(3회 측정)에서 30분 동안 항온처리한다. 와트만 GF/B여과지로 신속히 여과시켜 항온처리를 중단시키고, 매회 빙냉시킨 완충액 5ml로 2회 세정한다(Filter Prep, Messrs. Ismatec). 여액의 방사능을 액체 신틸레이션 측정으로 결정한다. 비특이적 결합을 세로토닌 10-4mol의 존재하에서 측정한다.

특이적 결합은 총 결합에서 비특이적 결합을 감한 것이다. 3회 측정 후 평균값을 좌표계[가로 좌표(log):시험 물질의 농도(mol/ℓ),세로 좌표(lin): 샘플의 방사능(Xdpm)]에 도입한다. IC50 값은 [³H]-8-OH-DPAT=[³H]-8-하이드록시-2-(디-n-프로필아미노)테트랄린]의 특이적 결합을 50%억제하는 농도이다.

4. [³H]-스피페론으로의 대체 실험에 의한 세로토닌-2(5-HT2)-수용체에 대한 친화도 측정[참조: Modifieda Method of S.J. Perouka et al., Mol. Pharmacol 16, 700 (1979)]

수컷 래트(약 200g 체중의 Chnn:Thom 혈통)를 단두시킨다. 뇌를 제거한다. 전두 피질을 해부해서 0.32M 삭카로즈 빙냉 용액에 넣고: 습중량을 측정한다. 전두 피질 용적의 10배 용적인 삭카로즈 용액(0.32M)중에서 포터(Potter) S (제조원:Braun of Melsungen)내에 800rpm으로 1분동안 균질화시킨다. 균질화된 물질을 냉장시킨 원심분리기내에서 1000×g(=3000rpm, 회전자 8×38ml)으로 10분 동안 원심분리시킨다. 상등액을 기울여 따르고, 균질화한 다음(폴리트론, 위치 5, 1분): 침전물을 제거한다.

이렇게 하여 수득한 조직 현탁액 5ml(=0.5g 습중량)를 완충액(50mm 트리스-HCl: 주위온도에서 pH=7.7)과 함께 혼합하여 40ml로 만든다.

완충시킨 조직 균일화물 0.8m(=10mg 습중량)를 [³H]-스피페론 용액(최종 농도 약 0.2nmol/ℓ) 0.1ml 및 시험 물질 용액(농도를 증가시킴) 0.1ml와 함께 37℃(3회 측정)에서 15분 동안 항온처리한다. 와트만 GF/B 여과지로 신속히 여과시켜 항온처리를 중단시키고:매회 빙냉시킨 완충액 5ml로 최대한 10초 이내로 3회 세척한다(Filter Prep Messrs. Ismatec). 여액의 방사능을 액체 신틸레이션 측정으로 결정한다. 비특이적 결합을 케탄세린 10-4mol/ℓ의 존재하에서 측정한다.

특이적 결합은 총 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것이다. 3회 측정 후 평균값을 좌표계에 1.3으로서 도입한다. IC50값은 [³H]-스피페론의 특이적 결합을 50%억제하는 농도이다.

하기 표 2는 본 발명에 따르는 화합물의 5-HTlA-Ki 값과 5-HT2-Ki 값을 제시한다:

[표 2]

5. 실험하기 24시간 전에 레세르핀으로 처리한 마우스에 있어서 개시되는 고유운동성 [참조: Method of D. Hinzen et al., Europ. J. Pharmacol. 131, 75 (1986)]

본 시험은 과감작 도파민 수용체에서의 효능제 효과를 우선적으로 측정한다.

실험하기 24시간 전에 수컷 마우스에 레세르핀 5mg/kg을 복막내 주사하여 처리한다. 동물을 25내지 30℃에서 보존하고, 타이로드액(tyrode)중의 5% 글루코즈 용액 2ml를 피하주사하여 3회 처리한다(첫번째로 레세르핀을 처리하고, 예비처리한 날 저녁에 두 번째 처리하며, 시험일 아침에 세 번째 처리한다).

각 6마리의 그룹에 시험 물질을 5mg/kg씩 피하주사한다. (주사 투여량은 보통 체중 10g당 0.1ml이다). 투여한 지 30분 후 동물 그룹을 관찰용 케이지(크기 42×24×8cm)에 넣고, 이들의 활성을 측정하기 위해 적외선을 조사한다. 측정된 값은 6개 마우스의 그룹에게 5분내에 적외선을 조사한 빈도이다(진행펄스/5분: n=3에서 평균: n=6에서 평균 ±표준편차).

3내지 6개 그룹을 각각의 물질로 시험한다. 대조 동물에 등장성 생리식염수를 피하주사하면: 이들은 최소 활성을 나타낸다(5분 마다 진행 펄스 5이하). 표준 물질은 A는 3mg/kg의 용량으로 피하주사할 경우 5분 마다 진행 펄스를 50이 되도록 한다. 물질 B는 화합물 A보다는 덜 효과적이다: 5mg/kg의 용량으로 피하주사할 경우 5분마다 진행펄스를 20이 되게 한다. 완전한 용량-활성 곡선을 플롯팅할 경우, DLi₅₀은 5분 마다 진행펄스가 50이 되도록 하는 용량으로 간주한다.

하기 표 3은 본 발명에 따른 화합물의 DLi₅₀의 값을 제시한다.

[표 3]

6. MPA 원숭이에 있어서 후-시냅스성 도파민 작용성 활성의 측정[참조:Modified Method of R. S. Burns et al., Proc. Natl. Acal. Sci. 80, 4546 (1983)]

[실험에 대한 설명]

신경독 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(MPTP)는 사람 및 원숭이에 있어서 임상적, 병리학적, 생화학적 및 약리학적 증상이 자연발생적 파킨슨병과 매우 유사한 불가역성 증후군을 유발시킨다. [참조: Markey et al., Nature 311, 464 (1984)] 이러한 유사성의 원인은 MPTP가 파킨슨병의 변성 과정에서 또한 상실되는, 뇌의 흑질(Substantia nigra)속에 존재하는 도파민 작용성 신경세포를 선택적으로 파괴하기 때문이다. 심지어, MPTP 또는 MPTP-유사 물질이 체내에서 형성되어 파킨슨병을 일으키는 것일지도 모른다는 점에서 약간의 논란이 일고있다[(참조: S.H. Snyder, Nature e 311, 514 (1984)]. 특이적 MPTP 대사로 인해, MPTP-유도된 파킨슨 증상의 임상적인 특징은 단시 사람 및 원숭이에서만 감지된다. 따라서, 붉은털 원숭이에서 생성된 MPTP 모델은 후-시냅스적으로 작용하는 도파민 효능제의 활성을 시험하기에 매우 적합하다. 이러한 목적으로, 붉은털 원숭이에게 체중 1kg당 약 6mg이하의 총 용량으로 MPTP를 다음 증상이 나타날때까지 투여한다: 동물이 운동기능을 상실하고, 물과 음식을 먹을 수 없게 된다. 이들은 전형적인 굽은 자세를 나타내고 때때로 중단되는 마비가 일어난다. B-HT 920(=화합물 A), 레보도파 또는 아포모르핀 등의 도파민 효능제는 이러한 현상을 일시적으로 중단시킨다.

하기의 표 4는 파킨슨씨 증상을 완화시키는데 요구되는 본 발명에 따른 화합물의 최소 용량(MED), 이들 효과의 지속시간 및 관찰되는 특정 부작용을 나타내고 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 MED의 수배가 되는 용량에서 진정 효과 또는 운동실조증을 일으키지 않고,

α2-수용체에 의해 매개되는 상응하는 활성의 결여를 감소시킬 수 있음이 확인되었다.

[표 4]

7. [³H]-Sch 23390으로의 대체 실험에 의한 도파민 D1-수용체에 대한 친화도 측정막 제제 및 데이타 분석은 도파민 D2-수용체에 대한 친화도 측정엣 기술한 바와 같이 수행된다.

막 제제 1ml분취액을 0.25nM [³H]-Sch 23390(2.44TBq/mmol, Messrs. DuPont NEN) 용액 1ml 및 농도가 증가되는 시험 물질(10^-11내지 10^-4M)과 함께 주위 온도에서 1시간동안 항온처리한다. 빙냉시킨 트리스 완충액 5ml를 가하고 와트만 GF/B여과지로 여과하여 항온처리를 완결시킨다. 여과지를 매회 빙냉시킨 완충액 5ml로 2회 세척한다. 여액의 방사능을 인스타겔(^R) (Messrs. Canberra Packard)내에서 액체 신틸레이션 측정기로 측정한다.

비특이적 결합을 10^-6M의 (-)-부타클라몰(제조원: Research Biochemicals Inc.)의 존재하에서 측정한다.

하기의 표 5는 본 발명에 따른 화합물의 D1-Ki-값이다:

[표 4]

* 31페이지 참조(표 1).

실험에서 사용된 용량에서 본 발명에 따른 화합물의 독성 부작용은 감지되지 않는다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 염은 임의로 다른 활성 물질과 함께 약제학적 용도로, 나정 또는 제피정, 캅셀제, 산제, 좌제, 액제, 유제 또는 현탁제 등의 통상적인 제제로 사용될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 성인용 1회 용량은 1 내지 150mg, 바람직하게는 2.5내지 50mg이고, 1일 1회 내지 3회 투여한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이다.

R₂가 수소원자 또는 아세틸 그룹인 일반식(Ⅳ)의 출발물질의 제조방법:

[실시예 1]

(a) 5-브로모-헥사하이드로-4H-4-아제피논-하이드로브로마이드

33% 브롬화수소/빙초산 용액 260ml를 주위온도에서 교반하면서 빙초산 975ml중 헥사하이드로-4H-아제핀-4-온-하이드로클로라이드(융점 : 177 내지 178℃)130g(0.87몰)의 용액에 가한다. 이어서, 1.5시간내에 빙초산 260ml중 브롬 139g(0.87몰, 44.6ml)의 용액을 주위온도에서 교반하면서 적가한후 생성된 혼합물을 주위온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 전공하에 증발, 건조시키고 증발잔류물을 아세톤 약1ℓ에 용해시키고 에틸아세테이트 약 0.2ℓ와 혼합한후 결정화시킨다. 이어서 유리 프릿으로 여과하고 케익을 빙냉 아세톤 약 0.2ℓ로 세척한후, 80℃의 순환 공기 건조기로 건조시킨다.

수득량 : 214g(이론치의 90%)

융점 : 140 내지 145℃

(b) 2-아미노-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 디하이드로마이드

5-브로모-헥사하이드로-4H-아제핀-4-온-하이드로브로마이드 214g(0.78몰)을 주위온도에서 교반하면서 무수 에탄올 1.6ℓ중 티오우레아 59.7g(0.78몰)에 가한후, 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 빙냉시키면서 철야 방치한후 유리 프릿으로 여과한다. 여과 케익을 빙냉 에탄올 약 0.2ℓ와 에테르 약 0.2ℓ로 세척하고 염화칼슘을 사용하여 80℃의 순환공기 건조기로 건조시킨다.

수득량 : 194g(이론치의 75%)

융점 : 270 내지 280℃ (분해)

(c) 2-아미노-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

상기 (b)단계에서 생성된 디하이드로브로마이드 194g(0.586몰)의 용액을 물200ml에 가하여 교반한다. 6N 수산화칼륨 용액 240ml를 가한 직후 클로로포름 2ℓ를 즉시 가한다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하고(클로로포름 용액이 암적색으로 변한지 15분후), 생성된 상들을 분리시킨후, 수성 알칼리성 상을 매회 클로로포름 1ℓ씩으로 2회 1시간 동안 반복 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 황산나트륨으로 피복시킨 유리 프릿으로 여과한후, 여액을 진공하에 증발시킨다. 반-결정성 증발 잔류물을 에테르 약 300ml로 연마하고 여과한후, 여과 케익4을 80℃의 순환공기 건조기로 건조시킨다.

수득량 : 75g(이론치의 76%)

융점 : 150 내지 160℃

계산치 : C 49.70, H 6.55 N 24.84

실측치 : 49.80 6.50 24.76

[실시예 2]

(a) 2-아세틸아미노-6-벤질-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

2-아미노-6-벤질-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

(GB-A-1321509의 실시예 4 참조, 디하이드로클로라이드의 융점 : 232℃) 및 1.2당량의 아세트산 무수물을 2시간 동안 환류시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 62%

융점 : 129 내지 130℃

(b) 2-아세틸아미노-6-벤질옥시카보닐-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,d]아제핀

상기에서 제조한 화합물을 메틸렌 클로로이드에 용해시키고 0.3 당량의 에틸 디이소프로필아민을 가한후 0℃로 냉각시키고 0℃에서 메틸렌클로라이드중 벤질클로로포르메이트 1.1 당량의 용액을 적가하고 주위온도에서 철야 교반하고 0.55 당량의 벤질클로로포르메이트를 가한후 2시간 동안 더 교반하며, 이어서, 물로 추출하고 건조 및 여과시킨 유기상의 증발 잔류물을 시리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트/메탄올=6.3:0.5)로 정제시킨다.

수율 : 이론치의 52%

융점 : 126 내지 128℃

(c) 2-아세틸아미노-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 디하이드로마이드

상기에서 제조한 화합물을 4 당량의 33%브롬화수소/빙초산 용액에 뱃치식으로 첨가하고 주위온도에서 1시간동안 교반하고 이어서, 에틸 아세테이트를 가하고 여과한 후, 여과 케익을 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하고 80℃/20 토르에서 건조시킨다.

수율 : 이론치의 96%

융점 : 237 내지 242℃

(탄산칼륨 포화용액에 용해시키고 클로로포름으로 추출한후 아세톤/에테르로 결정화시키면 유리 염기가 수득된다. 융점 : 154 내지 156℃)

일반식(Ⅱ)의 최종생성물의 제조 방법 :

[

]

2-아미노-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

무수 디메틸포름아미드 10ml중 신나밀 클로라이드 2.3g(15.1 밀리몰)의 용액을, 무수 디메틸포름아미드 25ml중 2-아미노-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 2.50g(14.8 밀리몰) 및 탄산칼륨 2.10g(15.2 밀리몰)의 교반 혼합물에 가한다. 80℃의 욕에서 2시간 가열한 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고 증발잔류물을 물과 클로로포름에 분배시킨다. 클로로포름 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과시킨후 증발시키고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5:10로 정제시켜 6g의 적갈색 오일을 수득한다.

수율 : 1.90g(이론치의 45%)

융점 : 122 내지 125℃ (에테르)

계산치 : C 67.35 H 6.71 N 14.73

실측치 : 67.45 6.75 14.89

상기에서 제조된 화합물을 하이드로클로라이드로 전환시키기 위해서는, 메탄올 30ml중 상기에서 제조된 염기 1.88g(6.6 밀리몰)의 용액에 1N 염산 6.6ml를 가하고, 생성된 혼합물을 진공하에 증발건조시킨다. 생성된 발포체를 진공하에 오산화인으로 초기에는 60℃에서 나중에는 100℃에서 2시간 동안 건조시켜 융점이 120 내지 125℃인 2-아미노-6-신나밀-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀-하이드로클로라이드-하이드레이트 1.80g을 수득한다.

계산치 : C 58.09 N 6.70 C10.72 N 12.70

실측치 : 58.22 6.60 11.09 12.66

하기 화합물들도 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다:

(1a) 2-아미노-6-(1H-인덴-2-일-메틸)-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀, 탄산칼륨 및 2-클로로메틸-1H-인덴(1H-인덴, 파라포름알데히드 및 농염산으로부터 제조)을 2시간 동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 4%

융점 : 134 내지 138℃

계산치 : C 68.67 H 6.44 N 14.13

실측치 : 68.86 6.40 13.97

(1b) 2-아미노-6-(1,2-디하이드로나프탈렌-3-일-메틸)-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

무수 디메틸포름아미드 중 50℃에서 2-아미노-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀, 탄산칼륨 및 3-클로로메틸-1,2-디하이드로나프탈렌(1,2-디하이드로나프탈렌, 파라포름알데히드 및 농염산으로부터 제조)을 2시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 29℃

융점 : 158 내지 160℃ (에틸 아세테이트)

계산치 : C 69.43 H 6.80 N13.49

실측치 : 69.26 6.86 13.26

[

]

2-아세틸아미노-6-신나밀-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

2-아세틸아미노-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 디하이드로마이드 2.60g(7 밀리몰) 및 탄산칼륨 2.13g(15.3 밀리몰)의 혼합물을 냉각시킨 후 신나밀 클로라이드 1.07g(7 밀리몰)과 결합하고 80℃에서 2시간 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 증발 잔류물을 물과 클로로름에 분해시킨다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 용액을 진공하에 증발시키고 증발 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=25:1)로 정저한다.

수율 : 1.52g(이론치의 66%)

융점 : 133 내지 135℃ (에테르)

계산치 : C 66.04 H6.47 N.12.84

실측치 : 65.90 6.43 12.95

하기 화합물들도 실시예 2와 유사한 방법으로 제조한다.

(2a) 2-아세틸아미노-6-(3-(-4-클로로-페닐)알릴)-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀. 0.25H₂O

무수 디메틸포름아미드 중에서 2-아세틸아미노-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀-디하이드로브로마이드, 탄산칼륨 및 4-클로로-신나밀 클로라이드로부터 제조한다.

수율 :(이론치의 68%)

융점 : 190 내지 195℃(에테르)

계산치 : (X 0.25 H20) C 58.96 H 5.70 N 11.46

실측치 : 59.15 5.54 11.35

(2b) 2-아세틸아미노-6-(3-페닐-프로필-)-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 하이드로클로라이드

무수 디메틸포름아미드중에서 2-아세틸아미노-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀-디하이드로브로마이드, 탄산칼륨 및 3-페닐-n-프로필브로마이드를 반등시켜 제조한다. 수록된 염기는 에테르성 염산을 사용하여 에탄올중에서 하이드로클로라이드로 전환시킨다.

수율 : 이론치의 49%

융점 : 260 내지 262℃ (분해)

계산치 : C 59.08 H 6.61 N 11.48 C1 9.68

실측치 : 58.97 6.81 11.35 9.87

[

]

2-아미노-6-신나밀-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

2-아세틸아미노-6-신나밀 -4,5,7,8,-테트라히드로-6H티아졸로 [5,4,-d] 아제핀 1.2g(3.7 밀리몰)을 반-농축염산 24ml와 함께 90℃에서 교반하면서 3시간 동안 가열한다. 이어서, 염산 대부분을 진공하에 제거하고 잔류물을 암모니아성화시키고 클로로포름으로 추출한다. 건조 및 여과시킨 유기 추출물을 진공하에 증발시키고 증발 잔류물을 실라카겔 상에서 칼럼크로마토그래픽(클로로포름/메탄올=5:1)로 정제한다.

수율 : 0.6g(이론치의 60%)

융점 : 121 내지 124℃(에테르)

계산치 : C 67.35 H 6.71 N 14.73

실측치 : 67.37 6.79 14.92

하기 화합물들도 실시예 3과 유사한 방법으로 제조한다:

(3a)2-아미노-6-(3-(4-클로로-페닐)알릴)-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

2-아세틸미노-6-)3-(4-클로로페닐)알릴)-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H티아졸로 [5,4,-d] 아제핀과 반-농축 염산을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 71%

융점 : 145 내지 150℃

계산치 : C 60.08 H 5.67 N 13.14

실측치 : 60.15 5.48 12.97

(3b) 2-아미노-6-(3-(4-페닐-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀-디하이드로클로라이드 0.33 H₂O

2-아세틸아미노-6-(3-페닐-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀 하이드로클로라이드를 반-농축 염산과 반응시켜서 제조한다. 증발, 건조시켜 수독된 발포체를 소량의 아세톤을 첨가하면서 농에탄올성 용액으로 결정화시킨다.

수율 : 이론치의 66%

융점 : 221 내지 225℃

계산치 : (X 0.33 H₂O) C 52.47 H 6.42 N 11.47

실측치 : 52.68 6.47 11.74

[

]

2-아미노-6-(3-(2-티에닐)알릴)-4,6,7,8,-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름 10ml중 3-(2-티에닐)-알릴 클로라이드[이는 클로로포름중 3-(2-티에닐)알릴 알콜에 1당량의 티오클로라이드을 0℃에서 15분후 진공하에 25℃에서 증발시켜 새로 제조한 것이다] 1.0g(6.2밀리몰)의 용액을, 주위온도에서 클로로포름 40ml중 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀 1.0g(5.9 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.86(6.2밀리몰)의 현탁액에 적가한다. 1.5시간 교반한 후, 클로로포름 80ml를 가하고 혼합물을 물로 2회 추출한다. 건조 및 여과시킨 믈로로포름 용액을 진공하에 증발시키고 증발 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메틴올=10:1)로 정제한다.

수율 : 0.46g(이론치의 26.7%)

융점 : 116 내지 120℃

계산치 : C 57.70 H 5.97 N 14.42

실측치 : 57.70 5.86 14.21

하기 화합물들도 실시예 4와 유사한 방법으로 제조한다:

(4a)2-아미노-6-(3-티에닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 1당량의 탄산칼륨 존재하에 3-(3-티에닐)알릴 클로라이드와 1 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 8%

융점 : 128 내지 132℃(이소프로판올)

계산치 : C57.70 H 5.88 N 14.42

실측치 : 57.93 5.89 14.28

(4b) 2-아미노-6-(3-(3-푸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 3-(3-푸릴)알릴 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀을 반등시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 30%

융점 : 130 내지 136℃

계산치 : C 61.06 H 6.22 N 15.26

실측치 : 61.18 6.21 14.97

(4c) 2-아미노-6-(3-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀

클로로포름중 주위온도에서 3.5-디클로로-4-하이드록시-신나밀 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 12시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 9%

융점 : 197℃

계산치 : (X 0.5H₂O) C 50.66 H 4.78 N 11.08

실측치 : 50.49 5.06 10.98

(4d)2-아미노-6-(3-페닐-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 3-페닐-프로파길 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 16%

융점 : 142 내지 146℃(에테르)

계산치 : (X 0.5H₂O) C 65.74 H6.20 N 14.38

실측치 : 65.56 6.01 14.42

(4e) 2-아미노-6-(3-(2-클로로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 1 당량의 탄산칼륨 존재하에 2-클로로-신나밀 클로라이드와 1 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 20%

융점 : 80℃

계산치 : C 60.08 H 5.67 N 13.14

실측치 : 60.20 5.61 13.12

상기에서 제조된 것을 에탄올에 용해시킨 후 과량의 에테르성 염산과 에테르를 가하여 2-아미노-6-(3-(2-클로로-페닐)알릴)-4,5,7,8,-테트라하이드로-6H- 티아졸로 [5,4,-d]아제핀-디하이드로클로라이드를 수득한다.

융점 : 236 내지 240℃

계산치 : C 48.93 H 5.18 N 10.70

실측치 : 49.03 5.31 10.55

(4f) 2-아미노-6-(3-(3-클로로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 1당량의 탄산칼륨 존재하에 3-클로로-신나밀 클로라이드와 1당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 20%

융점 : 132 내지 136℃

계산치 : C 60.08 H 5.67 N 13.14

실측치 : 60.20 5.60 13.26

(4g) 2-아미노-6-(3-(2-니트로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로포름중에서 2-니트로-신나밀 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 57%

융점 : 125 내지 128℃(에테르)

계산치 : C 58.17 H 5.49 N 16.96

실측치 : 57.99 5.70 16.73

(4h)2-아미노-6-(3-(3-니트로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6h-티아졸로[5,4,-d] 아제핀

클로로포름중 3-니트로-신나밀 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6h-티아졸로[5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 56%

융점 : 165 내지 168℃(에테르)

계산치 : C 58.17 H 5.49 N 16.96

실측치 : 57.97 5.34 16.89

(4i) 2-아미노-6-(3-(4-니트로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀. 0.5H₂O

클로로포름중에서 4-니트로-신나밀 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 38%

융점 : 186 내지 191℃(에테르)

계산치 : (X 0.5H₂O) C 56.62 H 5.64 N16.51

실측치 : 56.40 5.71 16.63

(4k) 2-아미노-6-(3-(4-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 1당량의 탄산칼륨 존재하에 4-메톡시-신나밀 클로라이드와 1당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 10%

융점 : 156 내지 160℃(에테르)

계산치 : C 64.73 H 6.70 N 13.32

실측치 : 64.58 6.55 13.16

(4ℓ) 2-아미노-6-(3-(2-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 2-메틸-신나밀 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 52%

융점 : 112 내지 115℃(에틸 아세테이트)

계산치 : C 68.21 H 7.07 N 14.04

실측치 : 68.15 7.15 14.24

(4m) 2-아미노-6-(3-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 3-메틸-신나밀 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 47%

융점 : 116 내지 119℃

계산치 : C 68.21 H 7.07 N 14.04

실측치 : 68.14 7.25 14.34

(4h) 2-아미노-6-(3-(4-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀

아세토니트릴중에서 1당량의 탄산칼륨 존재하에 80℃에서 4-메틸-신나밀 클로라이드와 1 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀을 40분간 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 33%

융점 : 126 내지 130℃(에테르)

계산치 : C 68.21 H 7.07 N 14.04

실측치 : 68.36 7.17 14.02

(4o)2-아미노-6-(3-(2,3-디메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 2,3-디메톡시-신나밀 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸[5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 39%

융점 : 87 내지 91℃(에테르)

계산치 : C 62.58 H 6.71 N 12.16

실측치 : 62.70 6.89 12.19

(4p) 2-아미노-6-(3-(2,5-디메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 2,5-디메톡시-신나밀 클로라이드(-5℃에서 10분 동안 제조됨)와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 4%

융점 : 112 내지 115℃(에테르)

계산치 : C 62.59 H 6.71 N 12.17

실측치 : 62.46 6.67 11.94

분자 피이크(m/z) 계산치 : 345 : 실측치 : 345

(4q)2-아미노-6-(3-(3,4-디메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 3,4-디메톡시-신나밀 클로라이드(-5℃에서 10분동안 제조)와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 7.7%

융점 : 122 내지 126℃(에테르)

계산치 : C 62.58 H 6.71 N 12.16

실측치 : 62.70 6.84 11.90

(4r) 2-아미노-6-(3-(3,5-디메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 3,5-디메톡시-신나밀 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 21%

융점 : 114 내지 119℃(석유 에테르)

계산치 : C 62.58 H 6.71 N 12.16

실측치 : 62.57 6.57 11.95

(4s) 2-아미노-6-(3-(4-디메틸아미노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

순수한 클로로포름중 50℃에서 4-디메틸아미노-신나밀 클로라이드 하이드로 클로라이드와 3 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로 -6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 1시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 2.4%

융점 : 85 내지 90℃

분자 피이크(m/z) 계산치 : 328 실측치 : 328

(4t) 2-아미노-6-(3-(1-나프틸)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로06H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중 20℃에서 3-(1-나프릴)알릴 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 3일간 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 31%

융점 : 178 내지 180℃ (클로로포름/메탄올 = 100:1)

계산치 : C 71.62 H 6.31 N 12.53

실측치 : 71.33 6.28 12.32

(4u) 2-아미노-6-(3-(2-나프틸)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 20℃에서 3-(2-나프틸)알릴 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라℃에서 하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 3일간 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 20℃

융점 : 164 내지 165℃(클로로포름)

계산치 : C 71.62 H 6.31 N 12.53

실측치 : 71.49 6.43 12.45

(4v) 2-아미노-6-(3-(2-비페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 50℃에서 3-(2-비페닐)알릴 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 5시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 57%

융점 : 154 내지 158℃(석유 에테르)

계산치 : C 73.11 H 6.41 N 11.63

실측치 : 73.00 6.44 11.48

(4w) 2-아미노-6-(3-(4-비페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀 0.25 H₂O

클로로포름중에서 3-(4-비페닐)알릴 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 54%

융점 : 178 내지 180℃(에테르)

계산치 : (X 0.25 H₂O) C 72.19 H 6.47 N 11.48

실측치 : 72.11 6.12 11.33

(4x) 2-아미노-6-(3-(2-벤질옥시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 50℃에서 2-벤질옥시-신나밀클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 5시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 36%

융점 : 103 내지 107℃(에테르)

계산치 : C 70.57 H 6.44 N 10.73

실측치 : 70.42 6.63 11.01

(4y) 2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 50℃에서 3-벤질옥시-신나밀클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 5시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 59%

융점 : 78 내지 80℃(에테르)

계산치 : C 70.57 H 6.44 N 10.73

실측치 : 70.45 6.54 10.72

(4z) 2-아미노-6-(3-(4-벤질옥시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로 -6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

클로로포름중에서 50℃에서 4-벤질옥시-신나밀클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀을 1시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 13%

융점 : 135 내지 140℃(에테르)

계산치 : C 70.56 H 6.44 N 10.73

실측치 : 70.80 6.42 10.52

[

]

2-아미노-6-신나밀-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d] 아제핀

빙초산 3.7ml중 1-신나밀 헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 0.05g(2.2 밀리몰)의 용액에 주위온도에서 먼저 33% 브롬화수소/빙초산 용액 1m를 가하고 이어서 10분내에 빙초산 0.65ml중 브롬 0.11ml(2.2 밀리몰)의 용액을 적가한다. 주위온도에서 1.5시간동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 50℃에서 증발시킨다. 증발 잔류물에 에탄올 5ml를 가하고, 혼합물을 진공하에 증발시키고 이 과정을 되풀이 한다. 증발 잔류물(조 5-브로모-1-신나밀-헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 하이드로브로마이드)을 무수에탄올 15ml중에 용해시키고 티오우레아 0.167g(2.2밀리몰)을 가한후 혼합물 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성화 시킨후 클로로포름으로 추출한다. 황산나트륨으로 건조시키고 여과시킨 클로로포름 추출물을 진공하에 증발시키고 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래픽(클로로포름/메탄올/농 암모니아=100:10:1)로 정제한다.

수율 : 0.13g(이론치의 21%)

융점 : 121 내지 124℃(에테르)

계산치 : C 67.35 H 6.71 N 14.73

실측치 : 67.20 6.69 14.50

하기 화합물도 실시예 5와 유사한 방법으로 제조한다 :

5a) 2-아미노-6-(3-페닐-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 0.5H₂O

5-브로모-1-(3-페닐-2-프로핀-1-일)-헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 하이드로 브로마이드를 에탄올중에서 티오우레아와 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 4%

융점 : 145 내지 148℃

계산치 : (X 0.5H₂O) C 65.74 H 6.20 N 14.38

실측치 : 65.72 5.96 14.50

[

]

2-아미노-6-신나밀-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

빙초산 1.5ml중 1-신나밀-헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 0.50g(2.2 밀리몰)의 용액을 80℃에서 빙초산 3ml중 포름아미딘 디하이드로브마이드 0.687g(2.2 밀리몰)에 적가하고, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 수산화나트륨 용액으로 알칼리성화시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 건조여과시킨 클로로포름 추출물을 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농 암모니아=100:10:1)로 정제한다. 소량의 이성체 화합물인 2-아미노-7-신나밀-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀이 용출된 후 표제 화합물이 용출된다.

수율 : 0.045g(이론치의 7%)

융점 : 120 내지 124℃(에테르)

분자 피이크(m/z): 계산치 : 285 실측치 : 285

[

]

2-아미노-6-(3-(2-아미노-4-티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

티오닐 클로라이드 0.81ml(11.1 밀리몰)을 주위 온도에서 교반하면서 클로로포름 10ml중 3-(2-아미노-4-티아졸릴)알릴 알콜 0.58g(3.7 밀리몰)에 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 교반한 후 진공하에 증발시키고, 발포체성 증발잔류물 [조3-(2-아미노-4-티아졸릴)알릴클로라이드-하이드로클로라이드]을 20℃/0.1 트로에서 건조시키고 무수 디메틸포름아미드 10ml에 용해시킨다. 즉시 미메틸포름아미드 20ml중 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 2.5g(14.8 밀리몰)의 용액을 질소 존재하에 상기용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 50 내지 60℃에서 1.5시간 교반하고 진공하에 증발시킨 후, 디메틸포름아미드의 잔류물을 0.1 토르에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아=5:1:0.15)로 직접 정제한다.

수율 : 0.40g(이론치의 35%)

융점 : 186 내지 190℃(아세톤)

계산치 : C 50.81 H 5.58 N 22.79

실측치 : 50.61 5.67 22.60

하기 화합물도 실시예 7과 유사한 방법으로 제조한다 :

(7a) 2-아미노-6-(3-(1-이소퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀. 0.25H₂O

클로로포름중에서 3-(1-이소퀴놀리닐)알릴)-알릴클로라이드-하이드로클로라이드와 3당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 20%

융점 : 156 내지 157℃(에테르)

계산치 : (X 0.25H₂O) C 66.93 H 6.06 N 16.44

실측치 : 66.82 6.02 16.29

[

]

2-아미노-6-(3-(2-푸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

티오닐 클로라이드 0.73ml(10 밀리몰)을 -5℃에서 무수 에테르 25ml중 3-(2-푸릴)알릴 알콜 1.25g(10 밀리몰)의 교반용액에 적가한다. 혼합물을 -5℃에서 15분간 교반하고 0 내지 5℃의 욕에서 진공하에 증발시킨 후, 즉시 증발 잔류물 [조3-(2-푸릴)알릴 클로라이드]을 냉(-5℃)클로로포름에 용해시키고 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 3.08g(10 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 물로 추출한 후 건조시키고, 클로로포름 용액을 여과시킨 후 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 정제한다.

수율 : 0.38g(이론치의 13.8%)

융점 : 112 내지 119℃(에테르)

계산치 : C 61.06 H 6.22 N 15.26

실측치 : 60.89 6.17 14.92

하기 화합물도 실시예 8과 유사한 방법으로 제조한다 :

(8a) 2-아미노-6-(3-(4-클로로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 4-클로로-신나밀 클로라이드와 1당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 26%

융점 : 148 내지 153℃(에테르)

계산치 : C 60.08 H 5.67 N 13.14

실측치 : 59.89 5.51 12.93

(8b) 2-아미노-6-(3-(2-플루오로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 2-플루오로-신나밀 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 36%

융점 : 96 내지 102℃(에테르)

계산치 : C 63.34 H 5.98 N 13.86

실측치 : 63.25 6.03 13.73

(8c) 2-아미노-6-(3-(3-플루오로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 3-플루오로-신나밀 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 44%

융점 : 128 내지 132℃(에테르)

계산치 : C 63.34 H 5.98 N 13.85

실측치 : 63.43 6.12 13.60

(8d) 2-아미노-6-(3-(4-플루오로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 4-플루오로-신나밀 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 13%

융점 : 142 내지 146℃

계산치 : C 63.34 H 5.98 N 13.85

실측치 : 63.25 5.97 13.70

(8e) 2-아미노-6-(3-(2-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 2-메톡시-신나밀 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 13%

융점 : 80 내지 84℃

계산치 : C 64.73 H 6.71 N 13.32

실측치 : 64.57 6.82 13.14

(8f) 2-아미노-6-(3-(3-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀-클로로포름중에서 3-메톡시-신나밀 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 21%

융점 : 120 내지 124℃

계산치 : C 64.73 H 6.71 N 13.32

실측치 : 64.80 6.48 13.15

(8g) 2-아미노-6-(3-(4-메틸티오-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 0.25H₂O

클로로포름중에서 4-메틸티오-신나밀 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 31%

융점 : 152 내지 157℃

계산치 : (X 0.25H₂O) C 60.74 H 6.45 N 12.51

실측치 : 60.53 6.23 12.36

(8h)2-아미노-6-(3-(4-메틸설피닐-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀-클로로포름중에서 4-메틸설피닐-신나밀 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 48%

융점 : C 55.88 H 6.34 N 11.50

계산치 : 56.07 6.32 11.43

(8i) 2-아미노-6-(3-(4-메틸설포닐-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 4-메틸설포닐-신나밀 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 21%

융점 : 157 내지 161℃ (에테르)

계산치 : C 56.17 H 5.82 N 11.56

실측치 : 56.27 5.73 11.48

(8k) 2-아미노-6-(4-페닐-3-부텐-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

실시예 8과 유사한 방법으로, 4-페닐-3-부텐-1-일-브로마이드(비점 : 93℃/1.5 토르: 1-사이콜로프로필-1-페닐-카비놀과 삼브롬화인으로부터 제조됨)와 4당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 순수 클로로포름중 60℃에서 8시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 39%

융점 : 157 내지 158℃(클로로포름/톨루엔)

계산치 : C 68.19 H 7.07 N 14.03

실측치 : 68.06 7.09 14.01

(8ℓ)2-아미노-6-(3-(2,6-디메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d] 아제핀 0.5H₂O

클로로포름중에서 2,6-디메톡시-신나밀 클로라이드와 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 10%

융점 : 100 내지 102℃(에테르)

계산치 : (X 0.5H₂O) C 60.99 H 6.82 N 11.85

실측치 : 60.95 6.75 11.91

(8m) 2-아미노-6-(3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀-하이드레이트

클로로포름중에서 3,4,5-트리메톡시-신나밀 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 17%

융점 : 70 내지 73℃(에테르)

계산치 : (X 1H₂O) C 57.99 H 6.99 N 10.68

실측치 : 58.15 6.86 10.49

(8n) 2-아미노-6-(3-(4-이소부톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 4-이소부톡시-신나밀 클로로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 6%

융점 : 110 내지 113℃(에테르)

계산치 : C 67.20 H 7.61 N 11.76

실측치 : 67.01 7.71 11.50

(8o) 2-아미노-6-(2,3-디페닐알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 2,3-디페닐알릴 클로이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 19%

융점 : 112 내지 115℃(석유 에테르)

계산치 : C 73.11 H 6.41 N 11.63

실측치 : 72.92 6.50 11.57

[실시예 9]

2-아미노-6-(3-(2-메틸-4-티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀-세미하이드레이트

티오닐 클로라이드 2.9ml(40 밀리몰)을 5 내지 10℃에서 질소 존재하에 무수에테르 120ml중 3-(2-메틸-4-티아졸릴)알릴 알콜 3.1g(20 밀리몰)의 교반용액에 적가하면 이때 무색 침전물이 형성된다. 이 혼합물을 10분간 교반한 후 20℃, 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물[조 3-(2-메틸-4-티아졸릴)알릴 클로라이드-하이드로클로라이드]을 클로로포름 20ml중에 용해시킨 후, 즉시 클로로포름 150ml중 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 10.1g(60 밀리몰)의 용액과 혼합한다. 탄산칼륨 2.76g(20 밀리몰)을 가하고 혼합물을 온화한 환류하에 80 내지 90℃에서 3시간 교반한다. 클로로포름 250ml를 가하고, 혼합물을 주위온도로 냉각시킨후 물로 3회 추출한다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 용액을 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5:1)로 정제한다.

수율 : 2.80g(이론치의 45%)

융점 : 182 내지 185℃

계산치 : (X 0.5H₂O) C 53.32 H 6.07 N 17.77

실측치 : 53.48 5.86 17.79

하기 화합물들도 실시예 9와 유사한 방법으로 제조한다:

(9a) 2-아미노-6-(3-페닐-2-부텐-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 0.25H₂O

무수 디메틸포름아미드중 주위온도에서 1당량의 탄산칼륨 존재하에 3-페닐-2-부텐-1-일 클로라이드와 1 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 12시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 34%

융점 : 131 내지 135℃(에테르)

계산치 : X 0.25H₂O) C 67.18 H 7.13 N 13.83

실측치 : 67.35 7.12 13.75

(9b) 2-아미노-6-(2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중 주위온도에서 2-메틸-3-페닐-알릴클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 2시간 동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 8%

융점 : 112 내지 115℃ (에테르)

계산치 : C 68.21 H 7.07 N 14.04

실측치 : 68.03 7.71 14.27

[

]

2-아미노-6-(3-피리딜)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

요오드화구리(Ｉ) 61ml(0.32 밀리몰)과 비스(트리페닐스핀)-팔라듐 클로라이드 225mg(0.32밀리몰)을, 2-아미노-6-프로파길-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀[융점 :157 내지 160℃:2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 클로로포름중에서 프로파길브로마이드와 반응시켜 제조]3.0g(14.5 밀리몰), 2-브로모-피리딘 1.38ml(14.5 밀리몰) 및 디에틸아민 100ml의 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 주위온도에서 질소 존재하에 교반한 후, 주위온도에서 48시간 교반하고 진공하에 증발시키고, 증발잔류물을 클로로포름과 물사이에 분배시킨다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 추출물을 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 정제한다.

수율 : 2.7g(이론치의 65%)

융점 : 165 내지 168℃(아세톤)

계산치 : C 63.37 H 5.67 N 19.71

실측치 : 63.20 5.50 20.00

하기 화합물도 실시예 10과 유사한 방법으로 제조한다:

(10a) 2-아미노-6-(3-(3-피리딜)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀-세미하이드레이트

2-아미노-프로파길-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀과 3-브로모피리딘을 반응시켜 제조하며, 실리카켈상에서 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트/메탄올=4:2:2)로 정제한다.

수율 : 이론치의 37%

융점 : 118 내지 121℃(에테르)

계산치 : (X 0.5H₂O) C 61.40 H 5.84 N 19.10

실측치 : 61.51 5.52 19.25

[

]

2-아미노-6-(3-(6-클로로-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

무수 에테르 2-ml중 3-(클로로-2-피리딜)알릴알콜 0.90g(5.3 밀리몰)의 교반용액에 주위온도에서, 무수 에테르 0.5ml중 티오닐 클로라이드 0.38ml(5.3 밀리몰)의 용액을 서서히 적가한다. 이때 침전물이 형성된다. 혼합물을 20분간 교반하고 주위 온도에서 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물[조 3-(6-클로로-2-피리딜)알릴 클로라이드 하이드로클로라이드]를 클로로포름 10ml에 용해시킨다. 이 용액을, 클로로포름 41ml중 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 2.70g(15.9 밀리몰)의 용액(50 내지 60℃에서 교반함)에 적가한다. 생성된 혼합물을 50 내지 60℃에서 5시간동안 교반하고 클로로포름 200ml로 희석시킨후 불로 수회 추출한다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 용액을 진공하에 증발시킨다. 증발잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸아세테이트/메탄올=4:2:1)로 정제한다.

수율 : 1.1g(이론치의 64%)

융점 : 161 내지 164℃(에테르)

계산치 : C 56.15 H 5.34 CI 11.05 N 17.46

56.28 5.41 10.99 17.43

하기 화합물들도 실시예 11과 유사한 방법으로 제조한다 :

(11a) 2-아미노-6-(3-(2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 3-(2-피리딜)알릴 클로라이드하이드로클로라이드와 3 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-타이졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 33%

융점 : 162 내지 165℃

계산치 : C 62.92 H 6.34 N 19.57

실측치 : 63.16 6.35 19.36

200 MH_Z-¹H-NMR 스펙트럼 (d⁶-DMSO/CD₃OD):

δ = 3.39ppm(이중선), 2H(알릴계 CH₂)

δ= 6.65ppm(이중선), 1H(올레핀계 H)

δ = 6.74ppm(삼중선) 및

δ = 6.82ppm(삼중선), 1H(올레핀계 H)

생성된 염기를 메탄올에 용해시키고 1당량의 1N 염산을 가한 후, 진공하에 증발시키고 60℃/20 토르에서 오산화인으로 건조시켜 2-아미노-6-(3-(2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀하이드로클로라이드. 1.5H₂O를 수득한다.

수율 : 84%

융점 : 100 내지 120℃

계산치 : (X 1.5H₂O) C 51.50 H 6.34 N 16.02

실측치 51.60 6.41 16.00

(11b) 2-아미노-6-(3-(3-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀. 0.25H₂O

무수 디메틸포름아미드중에서 3-(3-피리딜)알릴클로라이드 하이드로클로라이드와 3 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 주위 온도에서 2일간 교반함으로써 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 59%

융점 : 166 내지 169℃(아세톤)

계산치 : (X 0.25H₂O) C 61.93 H 6.41 N 19267

실측치 : 61.97 6.35 19.51

200 MHz-¹H-NMR 스펙트럼 (d⁶-DMSO/CD₃OD)

δ = 3.38ppm(이중선), 2H(알릴계 CH₂)

δ = 6.43ppm(삼중선) 및

δ = 6.50ppm(삼중선), 1H(올레핀계 H)

δ = 6.62ppm(이중선), 1H(올레핀계 H)

(11c) 2-아미노-6-(3-(4-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀. 0.4H₂O

클로로포름중에서 3-(4-피리딜)알릴 클로라이드 하이드로클로라이드와 3 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 28%

융점 : 210 내지 215℃(에테르)

계산치 : (X 0.4H₂O) C 61.36 H 6.45 N 19.08

실측치 : 61.14 6.28 19.07

(11d) 2-아미노-6-(3-(3-피리딜)프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

무스 디메틸포름아미드중에서 2당량의 탄산칼륨 존재하에 80℃에서 3-(3-피리딜)프로필 클로라이드하이드로클로라이드와 1 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 1.5시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 8%

융점 : 90 내지 92℃(에테르)

분산 피이크(m/z) 계산치 :288 실측치 : 288

(11e) 2-아미노-6-(3-(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 4-아미노-4,5-디브로모-신나밀클로라이드 하이드로클로라이드(클로로포름중에서 4-아미노-3,5-디브로모-신나밀 알콜과 1.2 당량의 티오닐클로라이드로부터 제조)와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 12%

융점 : 198 내지 199℃

계산치 : C 41.94 H 3.96 N 12.23

실측치 : 41.80 3.99 12.17

(11f) 2-아미노-6-(3-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 0.5H₂O

클로로포름중에서 4-아미노-3,5-디클로로-신나밀클로라이드 하이드로틀로라이드(클로포름붕에서 4-아미노-3,5-디클로로-신나밀 알콜과 1.2 당량의 티오닐 클로라이드로부터 제조)와 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 7%

융점 : 163 내지 165℃

계산치 : (X 0.5H₂O) C 50.79 H 5.06 N 18.74

실측치 : 60.98 5.17 18.80

(11g) 2-아미노-6-(3-(4-하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀 0.6H₂O

클로로포름중에서 3-(4-하이드록시-페닐)알릴 클로라이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 1%

융점 : 153 내지 161℃(에테르): 105℃서 소결

계산치 : (X 0.6H₂O) C 61.55 H 6.52 N13.49

실측치 : 61.50 6.40 13.08

(11h) 2-아미노-6-(3-(4-클로로페닐)프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀.

무수 디메틸포름아미드중에서 3-(4-클로로페닐)프로필 브로마이드와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 37%

융점 : 153℃

계산치 : C 59.71 H 6.26 N 13.05

실측치 : 59.53 6.06 13.21

(11i) 2-아미노-6-(3-(4-메틸-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀.

클로로포름중에서 3-(3-메틸-2-피리딜)알릴클로라이드 하이드로클로라이드와 3당량의2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 24%

융점 : 188 내지 190℃(에테르)

계산치 : C 63,98 H 6.71 N 18,65

실측치 : 63.87 6.59 18.62

(11k) 2-아미노-6-(3-(4-메틸-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀

클로로포름중에서 3-(5-메틸-2-피리딜)알릴클로라이드 하이드로클로라이드와 3당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로 6H-티아졸로 [5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 22%

융점 : 172 내지 175℃(이소프로판올)

계산치 : C 63.98 H 6.71 N 18.65

실측치 : 63.82 6.59 18.61

(11ℓ) 2-아미노-6-(3-(4-메틸-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀. 0.5H₂O

클로로포름중에서 3-(6-메틸-2-피리딜)알릴클로라이드와 3 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 21%

융점 : 122내지 125℃(석유 에테르)

계산치 : (X 0.5H₂O) C 62.10 H 6.84 N 18.11

실측치 : 62.13 6.80 17.98

(11m) 2-아미노-6-(3-(4-메틸-3-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀.

클로로포름중에서 3-(6-메틸-3-피리딜)알릴클로라이드 하이드로클로라이드와 3 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 30%

융점 : 180 내지 184℃(에테르)

계산치 : C 63.98 H 6.71 N 18.65

실측치 : 63.79 6.72 18.44

(11n) 2-아미노-6-(2-에틸-3-페닐-2-프로펜-1-일)-4,5,7,8-테르라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀.

클로로포름중에서 2-에틸-1-클로로-3-페닐-2-프로펜과 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 22%

융점 : 110 내지 113℃(석유 에테르)

계산치 : C 68.98 H 7.40 N 13.41

실측치 : 68.68 7.27 13.55

(11o) 2-아미노-6-(3-페닐-2-n-프로필-2-프로펜-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀.

클로로포름중에서 1-클로로-3-페닐-2-n-프로필-2-프로펜과 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 15%

융점 : 77 내지 80℃(석유 에테르)

계산치 : C 69.70 H 7.70 N 12.83

실측치 : 69.64 7.57 12.66

(11p) 2-아미노-6-(3-(2-(1-피페리디노)페닐-2-프로펜-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀.

2-(1-피페리디노)-신나밀 클로라이드 하이드로클로라이드와 3 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀을 클로로포름중 50℃에서 5시간동안 반응시켜 제조한다. 실리카상에서 칼럼크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트/메탄올=4:2:1)로 정제하면, 먼저 아성체 화합물 2-아미노-6-(1-(2-(1-피페리디노)페닐)-2-프로펜-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H티아졸로[5,4,-d]아제핀[이론치의 7%, 융점 : 85 내지 95℃ (에테르)]이 용출되고, 이어서 표제 화합물이 용출된다.

수율 : 이론치의 6%

융점 : 113 내지 115℃(에테르)

계산치 : C 68.45 H 7.66 N 15.20

실측치 : 68.36 7.96 15.15

[

]

(Z)-2-아미노-6-(3-(2-피리딜)-2-프로펜-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4,-d]아제핀. 0.25H₂O

2-아미노-6-(2-피리딜)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H티아졸로[5,4,-d]아제핀 1.5g(5.3 밀리몰)을 1bar의 수소압하에 무수 에탄올 75ml 중에서 팔라듐/황산바륨 (5%)0.75g을 사용하여 주위 온도에서 2시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 잔류물을 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=3:1)로 정제한다.

수율 : 0.47g (이론치의 31%)

융점 : 156 내지 158℃ (아세톤)

계산치 : (X 0.5H₂O) C 61.95 H 6.41 N 19.27

실측치 : 61.93 6.21 19.16

200 MHz-¹H-NMR 스펙트럼 (CDCl₃):

δ = 3.85ppm(이중선), 2H (알릴계 CH₂)

δ = 6.03ppm(삼중선) 및

δ = 6.08ppm(삼중선), J=12 Hz 1H (올레핀계 H)

δ = 6.58ppm(이중선), 1H (올레핀계 H)

하기 화합물들도 실시예 12와 유사한 방법으로 제조한다:

(12a) (Z)-2-아미노-6-(3(3-피리딜)-2-프로펜-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀.

에탄올중에서 2-아미노-6-(3(3-피리딜)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 팔라듐/황산바륨 (5%)으로 촉매적으로 수소화시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 42%

융점 : 125 내지 126℃ (아세톤)

계산치 : C 62.92 H 6.34 N 19.57

실측치 : 62.89 6.53 19.32

200 MHz-1H-NMR 스펙트럼 (CDCl₃):

δ = 3.50ppm(이중선), 2H (알릴계 CH₂)

δ = 6.00ppm(삼중선) 및

δ = 6.06ppm(삼중선), J=12 Hz 1H (올레핀계 H)

δ = 6.60ppm(이중선), 1H (올레핀계 H)

(12b) (Z)-2-아미노-6-(3(3-피리딜)-2-프로펜-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀.

에탄올중에서 2-아미노-6-(3(3-피리딜)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 팔라듐/황산바륨 (5%)으로 촉매적으로 수소화시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 43%

융점 : 140 내지 142℃ (아세톤)

계산치 : C 67.35 H 6.75 N 14.73

실측치 : 67.33 6.89 14.89

200 MHz-1H-NMR 스펙트럼 (CDCl₃):

δ = 3.50ppm(이중선), 2H (알릴계 CH₂)

δ = 5.81ppm(삼중선) 및

δ = 5.86ppm(삼중선), 1H (올레핀계 H)

δ = 6.60ppm(이중선), 1H (올레핀계 H)

[

]

2-아미노-6-(3-피리딜)프로필-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀.

2-아미노-6-(3(3-피리딜)-알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 2.0g(밀리올) 에탄올 45ml 중에서 1바아의 수소압하에 주위온도에서 팔라듐/목탄(10%) 1g으로 수소화시킨다. 2시간 및 3시간후 각각 1g 또는 0.5g의 촉매를 가하여 수소화시킨다. 4.5시간의 총 수소화시간이 경과한후, 건조 및 여과시킨 클로로포름 용액을 진공하에 증발시키고 증발 잔류anf을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1:1)로 정제한다.

수율 : 이론치의 0.44%(이론치의 22%)

융점 : 90 내지 92℃ (에테르)

계산치 : C 62.48 H 6.99 N 19.43

실측치 : 62.31 7.01 19.55

하기 화합물도 실시예 13과 유사한 방법으로 제조한다:

(13a)-2-아미노-6-(3-피리딜)-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.5H₂O

주위온도에서 2-아미노-6-(3(2-피리딜)-알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 팔라듐/목탄 (10%)으로 촉매적으로 수소화시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 15%

융점 : 122 내지 125℃ (아세톤)

계산치 : (X 0.5H₂O) C 60.59 H 7.12 N 18.85

실측치 : 60.72 7.22 19.06

[

]

2-아미노-6-(3-페닐-2-프로핀-1)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀.

순수한 메탄올 50ml중 2-아미노-6-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 5.8g(34.5 밀리몰) 및 빙초산 2.0ml(34.5 밀리몰)의 교반 용액에, 순수한 메탄올 180ml중 3-페닐-프로파길 알데히드 2.17g(34.5 밀리몰)을 0℃에서 가하고 혼합물을 빙냉시키면서 1.5시간동안 교반한 후, 진공하에 증발시키고 물을 가한 다음 농염산을 가하여 산성화시킨다. 이어서, 고형 중탄산나트륨을 가하여 알카리성화시키고 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 용액을 건조시키고 여과시킨후 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아=100:10:0.5)로 정제한다.

수율 : 3.4g(이론치의 35%)

융점 : 155 내지 159℃ (아세톤)

계산치 : C 67.83 H 6.05 N 14.83

실측치 : 67.69 6.21 14.69

하기 화합물도 실시예 14와 유사한 방법으로 제조한다:

(14a)2-아미노-6-(3(2-피리딜)-알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

3-(3-피리딜)아크롤레인과 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 나트륨 시아노보로 하이드라이드로 환원적 아민화시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 40%

융점 : 162 내지 165℃

계산치 : C 62.92 H 6.34 N 19.57

실측치 : 63.72 6.32 19.42

분자 피이크(m/z): 계산치 : 286, 실측치 286

(14b)2-아미노-6-(3(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

3-(4-시아노페닐)아크롤레인과 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 나트륨 시아노보로 하이드라이드로 환원적 아민화시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 8%

융점 : 199 내지 205℃ (분해)

계산치 : C 65.79 H 5.85 N 18.05

실측치 : 65.59 6.00 17.88

분자 피이크(m/z): 계산치 : 286, 실측치 286

(14c) 2-아미노-6-(3(3-인돌릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

3-(3-인돌릴)아크롤레인과 1당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 0.9당량의 나트륨 시아노보로 하이드라이드로 환원적 아민화시켜 제조한다. 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트/에탄올=4:1:0.5)를 사용한 조 생성물의 정제는 활성단계 I의 중성 산화 알루미늄을 사용하여 수행한다.

수율 : 이론치의 11%

융점 : 155 내지 160℃

계산치 : C 66.65 H 6.21 N 17.27

실측치 : 66.32 6.34 17.00

분자 피이크(m/z): 계산치 : 324, 실측치 324

(14d)2-아미노-6-(3(3-퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.3H₂O

3-(3-퀴놀리닐)아크롤레인과 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 나트륨 시아노보로 하이드라이드로 환원적 아민화시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 18%

융점 : 172 내지 177℃ (아세톤)

계산치 : (X 0.3H₂O) C 66.75 H 6.07 N 16.39

실측치 : 66.73 5.96 16.52

(14e) 2-아미노-6-(3(4-이소퀴놀리닐)-3-메톡시-1-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀(A) 및 2-아미노-6-(3(4-이소퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.25H₂O(B)

3-(4-아소퀴놀리닐)아크롤레인과 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 메탄올중에서 1당량의 빙초산 존재하에 나트륨 시아노보로하이드로 환원적 아민화시켜 제조한다. 조 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(아세톤/메탄올/농암모니아=50:12:0.5)로 정제한다. 먼저 표제 화합물(A)가 용출된다.

수율 : 이론치의 4%

융점 : 205 내지 208℃ (에테르)

계산치 : C 65.20 H 6.57 N 15.21

실측치 : 65.32 6.63 15.00

분자 피이크(m/z): 계산치 : 386, 실측치 386

이어서 표제화합물(B)가 용출한다.

수율 : 이론치의 6.4%

융점 : 210 내지 215℃ (아세톤): 205℃에서 소결

계산치 : (X 0.3H₂O) C 66.92 H 6.06 N 16.43

실측치 : 66.79 6.05 16.36

분자 피이크(m/z): 계산치 : 336, 실측치 336

[

]

2-아미노-6-(3(2-벤질옥시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.5H₂O

2-아미노-6-(3(2-벤질옥시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.75g(1.9 밀리몰)을 내부온도 -25℃에서 순수 메틸렌 클로라이드 30ml 중에서 교반하고, 이 온도에서 메틸렌 클로라이드중 1M삼브롬화붕소 용액 3.8ml(3.8 밀리몰)을 서서히 적가한다. 이때 침전물이 형성한다. 65분후, 박층 크로마트그래피 분석에 의해 출발물질이 존재하지 않음을 알 수 있다. 물을 가하고, 이어서 반-농축 염산 10ml를 가한다.

상을 분리시킨 후, 산성의 수성 층을 고형 중탄산나트륨으로 중화시키고 소량(약 1%)의 메탄올 첨가하에 클로로포름으로 수회 추출한다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 상을 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아=50:10:0.5)로 정제한다.

수율 : 0.30g(이론치의 52%)

융점 : 50℃(에테르):발포체

계산치 : (X 0.5H₂O) C 61.93 H 6.50 N 13.54

실측치 : 61.98 6.58 13.45

하기 화합물도 실시예 15와 유사한 방법으로 제조한다.:

(15a) 2-아미노-6-(3(3-하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

메틸렌 클로라이드 중에서 2-아미노-6-(3(3-벤질옥시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 2당량의 삼브롬화붕소와 반을시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 71%

융점 : 85내지 95℃(에테르):발포체

계산치 : C 63.77 H 6.36 N 13.96

실측치 : 63.69 6.59 13.77

[

]

2-아미노-6-(3(2-아미노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-타아졸로[5,4-d]아제핀

1바아의 수소압하에 주위 온도에서 라니 니켈 1g을 사용하여 에탄올중에서 2-아미노-6-(3-(2-니트로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 1.0g(3 밀리몰)을 45분간 수소화시킨다.

촉매를 여과해내고 여액을 진공하에 증발시킨 후, 증발 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아=90:10:0.5)로 정제한다.

수율 : 0.24g(이론치의 26%)

융점 : 111내지 116℃(에테르)

계산치 : C 63.98 H 6.71 N 18.65

실측치 : 63.70 6.50 18.43

하기 화합물도 실시예 16과 유사한 방법으로 제조한다:

(16a)2-아미노-6-(3(4-아미노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.5H₂O

에탄올중에서 2-아미노-6-(3(4-니트로페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H티아졸로[5,4-d]아제핀을 라니켈로 촉매적 수소화시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 71%

융점 : 183내지 187℃(에테르):174℃에서 소결

계산치 : (X 0.5H₂O) C 62.10 H 6.84 N 18.11

실측치 : 62.24 6.85 17.95

(16b) 2-아미노-6-(3(3-아미노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀-디하이드로클로라이드-디하이드레이트. 0.33 이소프로탄올

무수 디메틸포름아미드중 주위온도에서 2-아미노-6-(3(3-니트로-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 라니 니켈을 사용하여 4.5시간 동안 촉매적 수소화시켜 제조한다. 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 염기를 이소프로판올에 용해시킨다. 에테르성 염산을 첨가하고 냉각, 여과한 후 100℃/0.1토르에서 오산화인으로 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

수율 : 이론치의 37%

융점 : 160℃(분해)

계산치 : (X 2HCL x 2H₂O x 0.33 이소프로판올)

C 45.61 H 6.54 N 12.52

실측치 : 45.46 6.22 12.92

[

]

2-아미노-6-(2-페닐-1사이클로프로필-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

테트라히이드로푸란 40ml중 2-아미노-6-(2-페닐-1사이클로프로필-카보닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀[융점 : 122내지 126℃, 2-페닐-1-사이클로프로필-카복실산 클로라이드를 2당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀과 프로로포름중에서 반응시켜 제조] 2.0g(6.4 밀리몰)의 용액을 질소 존재하에 교반하면서, 테트라하이드로푸란 40ml중 수소화리튬 알루미늄 0.73g(19.1 밀리몰)에 가한다.

혼합물을 40℃욕에서 2시간 교반하고 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 가하여 과량의 수소화리튬 알루미늄을분해시키고 염화암묘늄 포화용액을 적가하여 가수분해시킨다. 침전물을 여과하고 진공하에 증발시킨후, 증발 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 정제한다.

수율 : 0.65g(이론치의 34%)

융점 : 109 내지 113℃ (이소프로판올)

계산치 : C 68.21 H 7.07 N 14.04

실측치 : 68.25 7.11 14.10

[

]

2-아미노-6-(3(4-아미노카보닐-페닐)-알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.5H₂O

2-아미노-6-(3(4-시아노-페닐)-알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.50g(1.6 밀리몰)을 100℃에서 다가인산(85% P2O5) 5g중에서 30분간 가열한다. 생성된 혼합물을 1% 메탄올을 첨가하면서 클로로포름으로 수회 추출하고 클로로포름 용액을 물로 1회 세척한후, 건조 및 여과시키고 진공하에 증발시킨다. 증발 잔유물을 메탄올로부터 결정화시킨다.

수율 : 0.33g(이론치의 63%)

융점 : 205내지 210℃(분해)

계산치 : (X 0.5H₂O) C 60.55 H 6.27 N 16.60

실측치 : 60.69 6.18 16.48

[

]

2-아미노-6-(3(4-에톡시카보닐-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

에탄올 50ml중 2-아미노-6-(3(4-시아노페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.50g(1.6 밀리몰)의 용액에, 교반 및 환류하면서 출발물질이 검출되지 않을 때까지, 무수 염산을 도입한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 1/4 농암모니아와 클로로포름에 분배시킨후, 건조 및 여과시킨 클로로포름 추출물을 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트/에탄올=4:2:2)로 정제한다.

수율 : 0.23(이론치의 40%)

융점 : 111 내지 115℃

계산치 : C 63.85 H 6.48 N 11.75

실측치 : 63.65 6.64 11.61

[

]

2-아미노-6-(4-페닐-1-부틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

4-페닐-1-부탄올 3.0g(20 밀리몰) 및 메탄설포닐 클로라이드 1.9ml(24.4 밀리몰)을 무수 메틸렌 클로라이드 150ml에서 교반하고, 20℃의 반응 온도에서 무수메틸렌 클로라이드 30ml중 트리에틸아민 5.5ml(40 밀리몰)의 용액을 가한다. 주위 온도에서 철야 교반한 후, 2N 염산(염화나트륨으로 포화시킨), 염화나트륨 포화용액 및 물로 연속적으로 추출한다. 건조 및 여과시킨 메틸렌 클로라이드 상을 30℃ 진공하에 증발시킨다.

증발 잔류물(조 4-페닐-1-부틸 메실레이트)을 클로로포름 75ml에 용해시키고, 이 용액을 주위 온도에서 클롤포름 130ml중 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 6.7g(40 밀리몰)에 빨리 적가한다.

혼합물을 60℃에서 15시간 교반하고 클로로포름 300ml로 희석한후 1N 수산화나트륨 용액으로 1회 및 물로 2회 추출한다. 유기상을 건조, 여과시킨후 진공하에 증발시킨다. 증발잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클롤포름/메탄올=10:1)로 정제한다.

수율 : 1.28g(이론치의 21%)

융점 : 147 내지 150℃

계산치 : C 67.75 H 7.69 N 13.94

실측치 : 67.90 7.52 13.99

하기 화합물도 실시예 20과 유사한 방법으로 제조한다:

(20a) 2-아미노-6-(5-페닐-1-펜틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

클로로포름중에서 5-페닐-1-펜틸-메실레이트와 2 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 19%

융점 : 102 내지 105℃ (석유 에테르)

계산치 : C 68.54 H 7.99 N 13.32

실측치 : 67.99 7.88 13.61

[

]

2-아미노-6-(3(2,4-디메톡시-페닐)-1-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀(A) 및 2-아미노-6-(3(2,4-디메톡시-페닐)-3-하이드록시-1-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀(B)

테트라하이드로푸란 50ml 및 물 5ml의 혼합물중 2-아미노-6-(3(2,4-디메톡시-페닐)-3-옥소-1-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀[오일상 염기, 디하이드로클로라이드의 융점 : 125내지 130℃:3-클로로-1-(2,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-프로판을 무수 디메틸포름아미드중에서 1 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀과 1 당량의 탄산 칼륨 존재하에 40℃에서 2시간 반응시켜 제조]5.0g(13.8 밀리몰)의 용액에, 40℃ 욕에서 교반하면서 나트륨 보로하이드라이드 0.26g(7 밀리몰)을 가하고, 30분후, 2개의 0.26g(7 밀리몰)의 나트륨 보로하이드라이드 뱃취를 추가로 가한다.

혼합물을 추가로 주위온도에서 2일간 방치한 후 2N 염산을 가하여 산성화시키고 30분간 교반한 후 너무 건조되지 않을때까지 진공하에 증발시킨다. 이어서, 농 암모니아로 알칼리성화시키고 클로로포름으로 추출한다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 용액을 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트/메탄올/농암모니아=4:3:1:0.15)로 정제한다. 먼저 표제화합물(A)가 모두 용출된다.

수율 : 0.13g(이론치의 2.6%)

융점 : 105 내지 110℃ (에테르)

계산치 : C 62.21 H 7.25 N 12.09

실측치 : 62.11 7.38 11.95

분자 피이크(m/z): 계산치 : 347 실측치 : 347

이어서 표제화합물(B)가 용출된다.

수율 : 0.46g(이론치의 9.2%)

융점 : 45 내지 50℃(발포제)

분자 피이크(m/z): 계산치 : 363 실측치 : 363

[

]

2-아미노-6-(3(2,4-디메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

2-아미노-6-(3(2,4-디메톡시-페닐)-3-하이드록시-1-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.45g(1.2 밀리몰)을 무수 톨루엔 35ml중에서 p-톨루엔설폰산 하이드레이트 0.47g(2.7 밀리몰) 및 분자체(4Å)7g과 함께 40℃, 욕에서 교반한다. 1시간후, 분자체 5g을 더 가하고, 총 2시간후, 2.5g의 분자체를 더 가한다. 40℃에서 총 3시간후 혼합물을 셀라이트(Celite)로 피복된 유리 프릿으로 여과하고, 여과 케익을 클로로포름으로 수회 세척하고 톨루엔 및 클로로포름 용액을 반-농축 암모니아 및 물로 추출한후, 건조 및 여과시키고 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 합하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트/메탄올/농암모니아=4:3:1:0.5)로 정제한다.

수율 : 43mg(이론치의 10%)

융점 : 95 내지 100℃ (에테르)

계산치 : C 62.59 H 6.71 N 12.17

실측치 : 62.43 6.96 11.97

분자 피이크(m/z): 계산치 : 345 실측치 : 345

[

]

2-아미노-6-(3-(2,4-디메톡시-페닐)-3-하이드록시-1-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀(B) 및 2-아미노-6-(3-(3-에톡시-3-(2,4-디메톡시-페닐)-1-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀(C)

실시예 21과 유사한 방법으로, 에탄올 중에서 2-아미노-6-(3-(2,4-디메톡시-페닐)-3-옥소-1-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 제조한다. 먼저 표제화합물(C)가 용출된다.

수율 : 이론치의 9%

융점 : 20℃

분자 피이크(m/z): 계산치 : 391 실측치 : 391

염기를 아세톤중에서 2 당량의 푸마르신으로 전환시켜 융점이 158 내지 160℃(분해)인 화합물(C)의 비스-푸마르산 염으로 전환시킨다.

계산치 : C 53.92 H 5.98 N 6.74

실측치 : 54.02 6.05 6.92

이어서 표제화합물(B)가 용출된다.

수율 : 이론치의 7%

융점 : 40 내지 50℃(발포체)

분자 피이크(m/z): 계산치 : 363 실측치 : 363

[

]

2-아미노-6-(3-(2,-퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.2H₂O

클로로포름 20ml중 3-(2-퀴놀리닐)알릴 알콜 3.1g(16.7 밀리몰)의 용액에, 빙냉 및 교반하면서 5℃의 반응온도에서, 클로로포름 10ml중 티오닐 클로라이드 1.2ml(16.7 밀리몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 15분간 더 교반하고 20℃ 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물 [조 3-(2-퀴놀리닐)알릴 클로라이드 하이드로클로라이드]을 주위 온도에서 무수 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 고형 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 8.5g(50 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고 진공하에 증발시킨 후 증발 잔류물을 물과 클로로포름에 분배시킨다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 용액을 진공하에 증발시키고, 증발 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 정제한다.

수율 : 2.6g(이론치의 46%)

융점 : 165 내지 170℃(에테르)

계산치 : (X 0.2H₂O) C 67.10 H 6.04 N 16.56

실측치 : 67.11 6.03 26.45

하기 화합물도 실시예 24와 유사한 방법으로 제조한다 :

(24a)2-아미노-6-(3-(3-이소퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.5H₂O

50℃에서 무수 디메틸포름아미드 중에 3-(3-이소퀴놀리닐)알릴 클로라이드 하이드로클로라이드(클로로포름중에 주위 온도에서 상응하는 알릴 알콜과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 제조)와 3 당량의 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 4시간동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 45%

융점 : 196 내지 199℃(에테르)

계산치 : (X 0.5 H₂O) C 66.06 H 6.14 N 16.22

실측치 : 65.98 6.01 16.14

[

]

2-(3-(4-메톡시-페닐)프로피오닐-아미노)-6-(3-(3-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

무수 클로로포름 40ml중의 2-아미노-6-(3-(3-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 1.0g(3.5 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.53ml(3.8 밀리몰)의 교반 혼합물에 주위온도에서 클로로포름 7ml중의 3-(4-메톡시-페닐)프로피오닐 클로라이드(비점: 150℃/15토르)의 용액을 적가한다. 혼합물을 60 내지 70℃에서 3시간동안 교반하고 냉각시킨 후 물로 추출한다. 건조 및 여과된 클로로포름 용액을 진공하에 증발시키고, 증발 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5:1)로 정제한다.

수율 : 0.74g(이론치의 47%)

융점 : 168 내지 170℃ (에테르)

계산치 : C 66.95 H 6.29 N 12.49

실측치 : 66.74 6.21 12.51

하기 화합물도 실시예 24과 유사한 방법으로 제조한다:

(25a) 2-(3-(4-메톡시-페닐)프로피오닐-아미노)-6-(3-(2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.5HCI

2-아미노-6-(3-(2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 3-(4-메톡시-페닐)프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 42%

융점 : 37내지 40℃

계산치 : (X 0.5HCI) C 64.33 H 6.15 N 12.00 CL 6.86

실측치 : 64.11 6.03 11.98 6.90

[

]

2-아미노-6-(3-(4-이소퀴놀리닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 하이드레이트

요오드화구리(I) 11mg(0.06 밀리몰) 및 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 42mg(0.06 밀리몰)을 무수 트리에틸아민 30ml중 2-아미노-6-프로파길-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.50g(2.4 밀리몰) 및 4-브로모-이소퀴놀린 0.50g(2.4 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 50℃에서 질소 존재하에 교반한다.

생성된 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하고 70에서 2시간동안 교반한다.

이때 침전물이 형성된다. 이어서, 다른 요오드화구리(I) 11mg, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 42mg 및 4-브로모-이소퀴놀린 0.2g(0.96 밀리몰) 및 무수 아세토니트릴 30ml를 가하여 용액을 만든다. 70℃에서 1시간동안 교반한 후, 박층 크로마토그래피 결과 출발 화합물이 더 이상 검출되지 않음을 알 수 있다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 증발 잔류물을 클로로포름과 물에 분해시킨다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 용액을 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(아세톤/메탄올/농 암모니아=50:12:0.4)로 정제한다.

수율 : 0.032g(이론치의 4%)

융점 : 138 내지 142℃ (에테르)

계산치 : (X 1H₂O) C 64.76 H 5.72 N 15.90

실측치 : 64.68 5.72 16.14

분자 피이크(m/z): 계산치 : 334 실측치 : 334

하기 화합물도 실시예 26과 유사한 방법으로 제조한다 :

(26a)2-아미노-6-(3-(2-옥소-인돌린-4-일)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.7H₂O

트리에틸아민/아세토니트릴 (1:1)중에서 촉매량의 요오드화구리(I) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드의 존재하에 파르(Parr) 장치중에서 95내지 100℃하에 진탕하면서 2-아미노-6-프로파길-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀과 4-브로모-2-옥소-인돌린(융점 : 215 내지 220℃)을 4시간동안 반응시켜 제조한다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/빙초산=10:1:0.03)로 정제한 후, 생성물을 클로로포름과 중탄산 포화용액에 분배시킨다.

수율 : 이론치의 9.7%

융점 : 197내지 199℃(에테르)

계산치 : (X 0.75H₂O) C 61.42 H 5.58 N 15.92

실측치 : 61.62 5.44 15.80

[

]

2-아미노-6-(3(5-인돌린)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

클로로포름 6ml중 메탄설포클로라이드 63ml(0.05 밀리몰)의 용액을 -15℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 6ml중 3(5-인돌린)알릴 알콜 95ml(0.55 밀리몰) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 142mg(1.10 밀리몰)의 교반용액에 적가하고 생성된 혼합물을 -5℃에서 15시간 교반한다. 20℃, 진공하에 증발시킨후, 증발 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 3ml에 용해시키고, 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 370mg(2.20 밀리몰)을 가한 다음, 혼합물을 50℃에서 4시간 교반하고 70℃에서 3시간 교반한다. 이어서 혼합물을 진공하에 증발시키고, 클로로포름과 물에 분배시킨후, 건조 및 여과시킨 클로로포름 용액을 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 중성 산화 알루미늄상에서 3중 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트/에탄올=4:1:0.5)로 정제한다.

수율 : 8mg(이론치의 4.5%)

융점 : 60 내지 65℃ (발포체)

분자 피이크(m/z): 계산치 : 324 실측치 : 324

[

]

2-아미노-6-(3(2-브로모-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 1과 유사한 방법으로, 무수 디메틸포름아미드중, 20℃에서 탄산칼슘, 2-브로모-신나밀 브로마이드 및 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 2시간 동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 42%

융점 : 103내지 106℃(디이소프로필에테르)

계산치 : C 52.75 H 4.98 Br 21.94 N 11.54

실측치 : 52.84 4.98 22.14 11.53

[

]

2-아미노-6-(3(3-트리플루오로메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 1과 유사한 방법으로, 무수 디메틸포름아미드중, 20℃에서 탄산칼슘, 3-트리플루오로메틸-신나밀브로마이드 및 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 1시간 동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 41%

융점 : 102내지 105℃(석유 에테르)

계산치 : C 57.77 H 5.13 N 11.89 Br 9.07

실측치 : 57.91 5.08 11.97 9.38

[실시예 30]

2-아미노-6-(3(2-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 1과 유사한 방법으로, 무수 디메틸포름아미드중, 20℃에서 탄산칼슘, 2-시아노-신나밀 브로마이드(융점 : 69 내지 71℃) 및 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 15시간 동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 31%

융점 : 140내지 144℃(아세톤)

계산치 : C 65.79 H 5.85 N 18.05

실측치 : 65.74 5.75 18.10

[

]

2-아미노-6-(3(2-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 1과 유사한 방법으로, 무수 디메틸포름아미드중, 20℃에서 탄산칼슘, 2-시아노-신나밀 브로마이드(융점 : 52 내지 55℃) 및 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 2시간 동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 48%

융점 : 136내지 140℃(에테르)

계산치 : C 65.79 H 5.85 N 18.05

실측치 : 65.54 5.88 18.27

[

]

(E)-2-아미노-6-(3(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 1과 유사한 방법으로, 무수 디메틸포름아미드중, 20℃에서 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀, 탄산칼슘 및 4-시아노-신나밀 브로마이드(융점 : 79 내지 82℃)를 1시간 동안 반응시켜 제조한다. 2시간 동안 반응신킨다. 디메틸포름아미드를 진공하에 증류 제거시킨후, 증발 잔류물을 에틸아세테이트와 물에 분배시킨다. 건조시킨후, 유기상을 여과, 증발시키고 증발 잔류물을 아세톤으로부터 결정화시킨 다음, 결정을 에테르로 세척한다.

수율 : 이론치의 49%

융점 : 199내지 205℃ (분해)

계산치 : C 65.79 H 5.85 N 18.05

실측치 : 65.51 6.02 18.12

200 MHz-¹H-NMR 스펙트럼 (CDCl₃):

δ = 3.40ppm(이중선), 2H (알릴계 CH₂)

δ = 6.40ppm(삼중선) 및

δ = 6.48ppm(삼중선), 1H (올레핀계 H)

δ = 6.58ppm(이중선), 1H (올레핀계 H)

[

]

(E)-2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 하이드로클로라이드

1N 염산 2.25ml를, 에탄올 10ml중 (E)-2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.70g(2.25 밀리몰)에 가하고, 혼합물을 용액이 맑게 될 때까지 가열한 다음, 빙욕에서 냉각시킨다. 서서히 침전된 결정을 여과하고, 에탄올과 에테르로 세척한후 100℃/4 토르에서 건조시켜 모노하이드로클로라이드를 수득한다.

수율 : 0.46g(이론치의 59%)

융점 : 237℃ (분해)

계산치 : C 58.85 H 5.52 Cl 10.22 N 16.15

실측치 : 58.67 5.45 10.18 16.05

[

]

(E)-2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 하이드로클로라이드. 0.25H₂O

1N 염산 4.50ml를, 에탄올 10ml중 (E)-2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.70g(2.25 밀리몰)에 가하고, 용액이 맑게 될 때까지 가열한다. 이어서 진공하에 증발시키고 발포체 잔류물에 에탄올을 가한후 다시 증발시키고 이 과정을 3회 더 반복한다. 생성물을 에탄올에 용해시키고 가열한후 얼음으로 냉각시킨다. 결정을 여과하여 100℃/4 토르에서 건조시킨다.

수율 : 0.70g(이론치의 81%)

융점 : 247 내지 250℃ (분해)

계산치 : (X 0.25H₂O) C 52.66 H 5.30 Cl 18.29 N 14.40

실측치 : 52.63 5.12 18.39 14.55

[

]

2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.3H₂O

실시예 10와 유사한 방법으로, 디에틸아민증, 주위온도에서 요오드화구리(I)/비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 4-브로모-벤조니트릴 및 2-아미노-6-프로파길-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 6시간 동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 46%

융점 : 174 내지 176℃ (아세톤)

계산치 : (X 0.3H₂O) C 64.90 H 5.34 N 17.83

실측치 : 64.86 5.29 17.76

[

]

(Z)-2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 12와 유사한 방법으로, 2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 0.3H₂O 1.30g(4.21 밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드 중에서 1bar의 수소압하에 린들러(lindlar) 촉매 (납으로 오염됨. 탄산칼슘상 5% 팔라듐)를 사용하여 주위온도에서 촉매적 수소화시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 29.5%

융점 : 186 내지 188℃ (에테르)

계산치 : C 65.79 H 5.85 N 18.05

실측치 : 65.68 5.84 18.07

200 MHz^-1H-NMR 스펙트럼 (d6-DMSO):

δ = 3.42ppm(이중선), 2H (알릴계 CH2)

δ = 5.95ppm(삼중선) 및

δ= 6.01ppm(삼중선), J=11.7Hz 1H (올레핀계 H)

δ = 6.62ppm(이중선), 1H (올레핀계 H)

[

]

2-아미노-6-(3-(2-아미노카닐-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.25HCl

실시예 18과 유사한 방법으로, 2-아미노-6-(3-(2-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 100℃, 다가인산중에서 욕내에서 4시간동안 가열하여 제조한다.

수율 : 이론치의 58%

융점 : 185 내지 188℃

계산치 : (X 0.25 H₂O) C 60.55 H 6.05 Cl 2.63 N 16.61

실측치 : 60.30 5.96 2.24 16.45

[

]

2-아미노-6-(3-(3-아미노카보닐-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.25 H₂O

실시예 18과 유사한 방법으로, 2-아미노-6-(3-(3-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 100℃, 다가인산중에서 1.5시간동안 가열하여 제조한다.

수율 : 이론치의 69%

융점 : 210 내지 212℃

계산치 : C 61.33 H 6.21 N 16.83

실측치 : 61.54 5.98 16.62

[

]

2-아미노-6-(3-(2-피리딜메톡시)-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

무수 테트라하이드로푸란 0.15ml중 디에틸아조디카복실레이트 57mg(0.33 밀리몰)의 용액을 교반 및 냉각 (내부온도 0℃)시키면서 무수 테트라하이드로푸란 1ml중 트리페닐포스핀 86mg(0.33 밀리몰), 2-아미노-6-(3-(3-하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 100mg(0.33 밀리몰) 및 2-(하이드록시메틸)-피리딘 36mg(0.33 밀리몰)에 적가한다. 철야 교반 후, 주위온도로 가열하면서 추가로 0.33 밀리몰의 트리페닐포스핀과 디에틸-아조디카복실레이트롤 0℃에서 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 더 교반한다. 이어서 진공하에 증발시킨 후, 에틸아세테이트와 물에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 상을 2N염산으로 추출하고 수성 염산상을 농 암모니아를 사용하여 알카리성화시킨후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고 여과한 후 진공하에 증발시킨다. 증발 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5:1)로 정제한다.

수율 : 13mg(이론치의 10%)

융점 : 35 내지 40℃ (발포체)

분자 피이크(m/z): 계산치 : 392 실측치 392

[

]

(Z)-2-아미노-6-(3-(2-옥소-인돌린-4-일)-2-프로펜-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 12와 유사한 방법으로, 2-아미노-6-(3-(2-옥소-인돌린-4-일)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀. 0.75H₂O를 에탄올중, 주위 온도에서 린들러 초매(납으로 오염됨, 탄산칼슘상 팔라듐)을 사용하여 3시간동안 촉매적 수소화시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 15%

융점 : 192 내지 195℃ (아세톤/에테르)

계산치 : C 63.52 H 5.92 N 16.45

실측치 : 63.38 6.01 16.29

분자 피이크(m/z): 계산치 : 340 실측치 : 340

200 MHz^-1H-NMR 스펙트럼 (d6-DMSO/CD3OD):

δ = 3.38ppm(이중선), 2H (알릴계 CH₂)

δ = 5.82ppm(삼중선) 및

δ = 5.88ppm(삼중선), J=12Hz 1H (올레핀계 H)

δ = 6.49ppm(이중선), 1H (올레핀계 H)

[

]

2-아미노-6-(2H-1-벤조피란-3-일)메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 1과 유사한 방법으로, 무수 디메틸포름아미드중, 주위온도에서 탄산칼륨, 3-브로모메틸-2H-1-벤조피란 및 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 72시간 동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 13%

융점 : 150내지 153℃ (석유 에테르/에테르)

분자 피이크(m/z): 계산치 313 실측치 : 313

[

]

2-아미노-6-(3-(3-벤조티오페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 1과 유사한 방법으로, 무수 디메틸포름아미드중, 주위온도에서 탄산칼륨, 3-(3-벤조티오페닐)알릴 브로마이드 및 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 15시간 동안 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 12%

융점 : 148내지 152℃

분자 피이크(m/z): 계산치 : 341 실측치 : 341

[

]

2-아미노-6-(3-(3(2)하이드록시-2(3)-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀

실시예 15과 유사한 방법으로 메틸렌 클로라이드중에서 2-아미노-6(3-(2,3-디메톡시-페닐)알릴-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀을 2 당량의 삼브롬화붕소와 반응시켜 제조한다.

수율 : 이론치의 29%

융점 : 50 내지 55℃

분자 피이크(m/z): 계산치 : 331 실측치 : 33

하기 화합물도 상기 실시예들과 유사한 방법으로 제조할 수 있다:

2-아미노-6-(3-(2-트리플루오로메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-트리플루오로메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-에톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-에톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-에톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-디메틸아미노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-디메틸아미노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-피레리디노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-피레리디노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-아세틸아미노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-아세틸아미노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-아세틸아미노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-카복시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-카복시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-카복시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-(2-피리딜메톡시)페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-(2-피리딜메톡시)페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-(3-피리딜메톡시)페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-(3-피리딜메톡시)페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-(3-피리딜메톡시)페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-(4-피리딜메톡시)페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-(4-피리딜메톡시)페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-(4-피리딜메톡시)페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(6-퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(7-퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(8-퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-이소퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(6-이소퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(7-이소퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(8-이소퀴놀리닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(인돌린-2-온-4-일)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(인돌린-2-온-5-일)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(인돌린-2-온-6-일)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(인돌린-2-온-7-일)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-카보스티릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(6-카보스티릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3,4-디하이드로-5-카보스티릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3,4-디하이드로-6-카보스티릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메틸-4-벤조티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메틸-7-벤조티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-아미노-4-벤조티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-아미노-5-벤조티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-아미노-6-벤조티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-아미노-7-벤조티아졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메틸-4-벤즈옥사졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메틸-5-벤즈옥사졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메틸-4-벤즈이미다졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메틸-5-벤즈이미다졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-페닐-4-벤즈이미다졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-페닐-5-벤즈이미다졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-아미노-4-벤즈이미다졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-아미노-5-벤즈이미다졸릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2,3-디하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2,5-디하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2,6-디하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3,4-디하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3,5-디하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-하이드록시-3-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-하이드록시-4-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-하이드록시-5-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-하이드록시-6-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-하이드록시-2-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-하이드록시-3-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-하이드록시-5-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-하이드록시-6-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-하이드록시-2-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-하이드록시-5-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-하이드록시-2-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-2-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-4-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-5-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-벤질옥시-2-메틸-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-2-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-5-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-벤질옥시-2-메톡시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3,4,5-트리하이드록시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-메틸-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-클로로-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-메톡시-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(6-벤질옥시-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메톡시-3-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-메톡시-페닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-메톡시-페닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-메톡시-페닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-벤질옥시-페닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-페닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-벤질옥시-페닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-클로로-페닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(1-나프틸)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-나프틸)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-퀴놀리닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-퀴놀리닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-퀴놀리닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(1-이소퀴놀리닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-이소퀴놀리닐)-2-프로핀-1-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(2-(1-나프틸)-1-사이클로프로필-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(2-(2-나프틸)-1-사이클로프로필-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(2-(2-피리딜)-1-사이클로프로필-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(2-(3-피리딜)-1-사이클로프로필-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(2-(4-피리딜)-1-사이클로프로필-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-((2H-1-벤조피란-3-일)-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-((2-메틸-2H-1-벤조피란-3-일)-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-((2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-일)-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-((2H-1-벤조티오피란-3-일)-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-((2-메틸-2H-1-벤조티오피란-3-일)-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-((2,2-디메틸-2H-1-벤조티오피란-3-일)-메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(3-하이드록시-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(6-하이드록시-2-피리딜)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(2-벤조티오페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(4-벤조티오페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(5-벤조티오페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(6-벤조티오페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

2-아미노-6-(3-(7-벤조티오페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀:

[

]

5mg의 2-아미노-6-(3-(4-시아노페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀이 함유된 정제

조성/1정:

[

]

성분(1), (2), (3) 및 (4)를 함께 혼합하고 물로 촉촉하게 한다. 수분이 있는 혼합물을 메쉬 크기가 1.5mm인 스크린에 통과시키고 약 45℃에서 건조시킨다. 건조된 입자를 1.0mm 메쉬 스크린에 통과시키고 성분(5)와 혼합한다. 완성된 혼합물을 타정 프레스내에서 분할 슬롯(dividing slot)이 장작된 직경 7mm의 펀치로 압착시켜 정제로 제형한다.

정제 중량 : 120mg

[

]

2.5mg의 2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀이 함유된 정제

조성/1정:

[

]

활성성분, 락토오즈 및 옥수수 전분의 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 20% 용액으로 촉촉하게 만든다. 수분이 있는 덩어리를 메쉬크기가 1.5mm인 스크린에 통과시켜 과립화시킨후 45℃에서 건조시킨다. 건조된 과립을 1mm 메쉬 스크린에 통과시키고 마그네슘 스테아레이트와 균질하게 혼합한다.

정제 중량 : 120mg

펀치 : 분할 슬롯이 장착되어 있는, 7mm의 적경

[실시예 C]

2.5mg의 2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀이 함유된 제피정

조성/1정:

[

]

성분(1), (2), (3) 및 (4)를 충분히 혼합하고 물로 촉촉하게 한다. 수분이 있는 덩어리를 메쉬 크기가 1.0mm인 체에 통과시키고 약 45℃에서 건조시킨후 과립을 동일한 체에 통과시킨다. 성분(5)를 첨가하고 타정기로 압착시켜 직경 6mm의 볼록한 정제 코어를 만든다. 제조된 정제 코어를 공지의 방법으로 주로 당과 탈크로 이루어진 피복물로 피복시킨다. 체형화된 제피정을 왁스를 사용하여 윤기를 낸다.

제피정 중량 : 120mg

[실시예 D]

5mg의 2-아미노-6-(3-(4-시아노페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀이 함유된 제피정

조성/1정:

[

]

활성성분, 이산칼슘 및 옥수수 전분의 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 15% 용액으로 촉촉하게 만든다. 수분이 있는 덩어리를 메쉬크기가 1mm인 스크린에 통과시키고 45℃에서 건조시킨 후 동일한 스크린에 통과시킨다. 특정량의 마그네슘 스테아레이트로 혼합한후 정제 코어를 압착한다.

코어 중량 : 130mg

펀치 : 직경 7mm

제조된 정제 코어에 공지의 방법으로 당과 탈크로 이루어진 피복물로 피복시킨다. 체형화된 제피정을 확스를 사용하여 윤기를 낸다.

제피정 중량 : 180mg

Claims (10)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 및 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.

   

   상기식에서,

   A는 일반식

   

   의 그룹이고,

   n은 2,3 또는 4의 수이고, R₃는 수소 원자 또는 메틸 그룹이고, R₄는 Cl-3 알킬 그룹 또는 페닐 그룹이고, R₅는 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이며, *표시된 탄소원자는 그룹 R₁에 결합되고,

   R₁은 비치환되거나, 할로겐 원자에 의해, 또는 C_1-4-알콕시 그룹, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 피페리디노, 아세틸아미노, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 시아노, 아미노카보닐,카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시, 피리딜메톡시 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환된 페닐 그룹: 메톡시, 벤질옥시, 하이드록시 또는 메틸 그룹에 의해 이치환된(여기에서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다) 페닐 그룹:3개의 메톡시 그룹에 의해, 3개의 하이드록시 그룹에 의해, 또는 1개의 하이드록시 또는 아미노 그룹과 2개의 염소 또는 브롬 원자에 의해 삼치환된 페닐 그룹:

   비치환되거나, 염소 원자에 의해, 또는 메틸, 메톡시, 벤질옥시 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 피리딜 그룹:

   나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌린, 푸릴, 티에닐, (2-인돌리논)일, 카보스티릴 또는 3,4-디하이드로카보스티릴 그룹:

   비치환되거나, 2-위치에서 메틸 또는 아미노 그룹에 의해 치환된 티아졸릴 그룹:

   벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐 그룹: 또는

   비치환되거나, 2-위치에서 메틸, 페닐 또는 아미노 그룹에 의해 치환된 벤조 티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이미다졸릴 그룹이거나: 또는

   A는 탄소-탄소 결합을 나타내고:

   R₁은 1H-인덴-2-일 또는 1,2-디하이드로나프탈렌-3-일 그룹, 또는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환된 2H-1-벤조피란-3-일 또는 2H-1-벤조티오피란-3-일 그룹이며:

   R₂는 수소 원자이거나, 또는 비치환되거나, 오메가-위치에서 페닐 또는 4-메톡시페닐 그룹에 의해 치환된 아세틸 또는 프로피오닐 그룹이다.
2. 제1항에 있어서,

   R₂가 제1항에서 정의한 바와 같고:

   A가 일반식

   

   의 그룹이고,

   n이 2,3 또는 4의 수이고, R₃이 수소 원자 또는 메틸 그룹이며, R₄가 Cl-3 알킬 또는 페닐 그룹이고, R₅가 수소 원자, 메틸 또는 에틸 그룹이며, * 표시된 탄소 원자가 그룹 R₁에 결합되고:

   R₁이 비치환되거나, 불소, 염소 또는 브롬원자에 의해, 또는 Cl-4 알콕시 그룹, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 하이드록시, 벤질옥시, 니트로, 아미노, 데메틸아미노, 피레리디노, 시아노, 아미노카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메틸머캅토, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 또는 피리딜메톡시 그룹에 의해 치환된 페닐그룹: 디메톡시페닐, 디하이드록시페닐, 4-하이드록시-3,5-디클로로페닐, 4-하이드록시-3,5-디브로모페닐, 4-아미노-3,5-디클로로페닐, 4-아미노-3,5-디브로모-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 나프틸, 6-클로로-2-피리딜, 티에닐, 푸릴, 퀴놀린, 이소퀴놀릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 또는 인돌린-2온-4-일 그룹: 또는 비치환되거나, 메틸 그룹에 의해 치환된 피리딜 그룹이거나: 또는

   A가 탄소-탄소 결합이고: R₁이 1H-인덴-2-일, 1,2-디하이드로나프탈렌-3-일 그룹 또는 2H-1-벤조피란-3-일그룹인 일반식(Ⅱ)의 4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 및 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
3. 제2항에 있어서,

   R₁및 A가 제2항에서 정의한 바와 같고: R₂가 수소 원자인 일반식(Ⅱ)의 4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 및 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
4. 제2항에 있어서,

   A가 비닐렌, 에티닐렌, 사이클로프로필렌 또는 에틸렌 그룹이고:

   R₁이 비치환되거나, 염소 원자에 의해, 또는 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시, 이소부톡시, 페닐, 니트로, 아미노, 시아노 또는 피페리디노 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹: 또는 비치환되거나, 메틸 그룹에 의해 치환된 피리딜 그룹: 또는 디메톡시페닐, 나프틸, 이소퀴놀린, 2-메틸-티아졸릴, 푸릴 또는 티에닐 그룹이며:

   R₂가 수소 원자인 일반식(Ⅱ)의 4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 및 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
5. 2-아미노-6-(3-(4-시아노-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 및 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
6. 2-아미노-6-(3-(3-벤질옥시-페닐)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 및 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
7. 2-아미노-6-(3-(1-나프릴)알릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티아졸로[5,4-d]아제핀 및 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
8. 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 유기 또는 무기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들의 혼합물과 함께 함유하는, 도파민 수용체의 자극에 의해 유발된 도파민의 작용성계상에서 선택적 효과를 갖는 약제학적 조성물.
9. 제8항에 있어서, 파킨스병(Parkinson's disease), 과프롤락틴 혈증(hyperprolactinaemia) 및 정신분열증을 포함하는 중추신경계 질환 치료용의 약제학적 조성물.
10. 제8항에 있어서, 심장질환계 질환 치료용의 약제학적 조성물.