SU1731061A3 - Способ получени производных тиазолоазепина или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами - Google Patents
Способ получени производных тиазолоазепина или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами Download PDFInfo
- Publication number
- SU1731061A3 SU1731061A3 SU894614323A SU4614323A SU1731061A3 SU 1731061 A3 SU1731061 A3 SU 1731061A3 SU 894614323 A SU894614323 A SU 894614323A SU 4614323 A SU4614323 A SU 4614323A SU 1731061 A3 SU1731061 A3 SU 1731061A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- amino
- tetrahydro
- thiazolo
- allyl
- calculated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных тиазолоазепина ф-лы Rl-A-CHz-K где А - группа ф-лы -С(1Ц)СН-, (к4)-, , -с( -сн сн-снг-, -сн(ок,г)-снг--или (СНД) п - 233 или 4; Кэ - Н или метальна группа; К4 - С,-С -алкиль- на группа или фенильна группа; 5 Н, метил или этил, причем обозначенный звездочкой Ј. св зан с радикалом R,,; Rf - фенильный радикал, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, определенными группами, или А - углерод-углеродна св зь и R f - 1Н-инден-2-или, 1,2-дигидронафталин- 3-ил- или 211-1-бензопиран-З-ил-груп- па, R2 - Н, ацетил или пропионильна группа, назамещенна или замещенна в положении, омега фенильным или 4-ме- токсифенильным радикалом, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, которые обладают обезболивающим и противовоспалительным действием. Цель - разработка способа получени более активных соединений. Получение ведут из соответствующего незамещенного в положении 6 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азепина и соединени ф-лы R A-CHg-X, где А и R, указаны; X - нук.,:еофилъна отщепл ема группа. 1 табл. (Л с XI CJ О о
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных тиазоло- азепина, имеюпщх ценные фармакологические свойства, в частности к способу получени производных тиазолоазепина общей формулы I
НГА-СН2-КЭГ1МСН
СО
где А - группа формулы
СН.
-C(R)CH-, (R4)-f -CH- CH-,
, -СН СН-СН2 -, -CH(OR)-CH2или -(CHz)n, где ,3 или 4;
атом водорода или метильна группа;
алкильна группа с 1 - 3 это- JQ мами углерода или фенильна группа.J
атом водорода, метильна или этильна группа, причем обозначенный звездочкой атом 15 углерода св зан с радикалом
;
R,
фенильный радикал, незамещен ный или монозамещенный атомом галогена, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, ме- тильной, трифторметильной, фенильной, нитро-, амино-, диметиламино-, пиперидине-, ацетиламино-, метилтио-, ме- тилсульфинильной, метилсуль- фонильной, циано-, аминокар- бонильной, карбокси-, меток- сикарбонильной, этоксикарбо- нильной, бензилокси-, или гидроксильной группой, фениль ный радикал, дизамещенный метоксигруппами, или гидрок- сигруппами, 4-гидрокси-3,5- дихлорфенильна , 4-гидрокси- 3,5-дибромфенильна , 4-амино- 3,5-дихлорфенильна , 4-амино- 3,5-дибромфенильна , 3,4,5- триметоксифенильна , 6-хлор- 2-пиридильна , пафтильна , хинолильна , изохинолильна , индолильна , фурильна , тиенильна , (2-индолинон)-4-ильна , белзотиофе- шшьна или пиридильна группа, незамещенна или замещенна метильной группой; или А -«углерод-углеродна св зь;
R, -°|Н-инден-2-ил, 1,2-дигидронафталин-3-ил- или 2Н-1-бензо пиран-3-ильна группа:, Re - атом водорода или ацетильна или пропионильна группа, незамещенна или замещенна в омега-положении фенильным или 4-метоксифенипьным радикалом ,
или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами , имеющих ценные фармакологичес
5
5
кие свойства, в частности избирательное действие на допаминергическую систему , вызванное путем стимул ции (преимущественно Dg.) рецепторов допа- мина, а также обезболивающее, противовоспалительное и серотонин-2-антаго- нистическое действи .
Известны производные тиазолоазепи- на, в частности 2-амино-6-аллил-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Q, пин, имеющие ценные фармакологические свойства, в частности, дл лечени заболеваний центральной нервной системы , таких, как паркинсонизм, гипер- пролактинеми и шизофрени , и дл лечени сердечно-сосудистых заболеваний
Цель изобретени - получение новых производных тиазолоазепина с улучшенными фармакологическими свойствами„
Поставленна цель достигаетс основанным на реакции алкилироваии аминов способом получени производных тиазолоазепина формулы I, который заключаетс в том, что соединение общей формулы II
ч А -СН2-Х,
где А и R
имеют указанные значени ; X означает нуклеофильную отщепл емую группу, такую, как атом хлора или .брома, метансульфонил- окси-, трифторметансульфонилокси или тозилоксирадикал,
подвергают взаимодействию
нием общей формулы III
Н4Г
5
в которой Rg имеет
ни ,
с последующим выделением целевого
продукта в свободном виде или в виде
аддитивной соли .с неорганической или
органической кислотой,,
Реакцию осуществл ют в среде растворител (например, ацетон, диоксан, 0 тетрагидр офуран, метиленхлорид, хлороформ , ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид), в присутствии акцептора кислоты (например, карбонат кали , триэтиламин, пиридин) или из- бытка используемого соединени формулы III, составл ющего 1 - 3 эквивалента , при температуре от -10 до 100вС, предпочтительно от 0 до 80°С. Кроме того, выгодно осуществл ть реакцию
в среде защитного газа, например азота
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.
Пример 1, 2-Амино-6-циннамил- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dj азепин.
После размешивани к смеси 2,50 г (14,8 ммоль) 2-амино-4,5,7,8-тетрагид- ро-6Н-тиазоло 5,4-сГ|азепина и 2,10 г (15,2 ммоль) карбоната кали в 25 мл безводного диметилформамида добавл ют раствор 2,3 г (15,1 ммоль) циннамилВыход 4% теории; т„пл. 134 - 138 С.
Рассчитано, %: С 68,67; Н 6,44; N 14,13,
Найдено, %: С 68,86; Н 6,40; N 13,97.
1 б) 2-амино-б-(1,2-дигидронафталип- 3-ил-метил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- ,4-сПазепин,
Получают из 2-амино-4,5,7,8-тетра- rHftpo-6H-THa3ono J,4-dJa3enHHa, карбоната кали и 3-хлорметил-1,2-дигидро- нафталина (полученного из 1,2-дигидро- нафталина, параформальдегида и кон
20
25
30
L
35
в 10 мл безводного диметилфор- jr центрированной сол ной кислоты) в безводном диметилформамиде в течение 2 ч при
Выход 29% теории; т.пл, 158 - 160°С (этилацетат),
Рассчитано, %: С 69,43; Н 6,80; N 13,49,
Найдено, %: ,С 69,26; Н 6,86; N 13,26,
П р и м е р 2. 2-Ацетиламино-6-цин- намил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dj азепин.
Смесь 2,60 г (7 ммоль) дигидробро- мида 2-ацотштамино-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло 5,4 зепина и 2,13 г (15,4 ммоль) карбоната кали в 30 мл безводного диметилформамида перемешивают в течение 30 мин при 80°С, охлаждают до комнатной температуры, добавл ют 1,07 г (7 ммоль) циннамилхлорида и нагревают в течение 2 ч при 80°С. Затем упаривают в вакууме и распредел ют остаток от упаривани между водой и хлороформом,, Высушенный и отфильтрованный хлороформный раствор упаривают в вакууме. Остаток от упаривани очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол в соотношении 25:1).
Выход 1,52 г (66% теории); т„пл„ 133 - 135°С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 66,04; Н 6,47; N 12,84,
Найдено, %: С 65,90; Н 6,43; N 12,95,
По примеру 2 получают следующие соединени г
2а) 2-ацетиламино-6-(3-(4-хлор - фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-а азепин x 0,25 Н20„
Получают из дигидробромида 2-аце- 55 тиламино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло P 4-dJa3enHHa, карбоната кали и 4-хлорциннамилхлорида в безводном диметилформамиде о
хлорида
мамида. После нагревани в течение 2 ч в ванне при 80°С упаривают в вакууме и распредел ют остаток от упаривани между водой и хлороформом. Из высушенного над сульфатом натри , отфильтрованного хлороформного экстракта упариванием в вакууме получают 6 г красно-бурого масла, которое дл очистки подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол в соотношении 5:1),
Выход 1,90 г (45% теории); т.пл, 122 - 125°С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 67,35; Н 6,71; N 14,73.
Найдено, %: С 67,45; Н 6,75; N 14,89.
Дл переведени в гидрохлорид к раствору 1,88 г (6,6 ммоль) указанного основани в 30 мл метанола добавл ют 6,6 мл 1 н. сол ной кислоты и упаривают в вакууме досуха. Полученную пену высушивают в вакууме над п тью- окисью фосфора начина с 60 С и в конце в течение 2 ч при 100°С. Получают 1,80 г гидрата гидрохлорида 2-амино-6 цкннамил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазо- ,4-а азепина с т.пл. 120-125°Сс
Рассчитано, %: С 58,09; Н 6,70; С1 10,72; N 12,70,
Найдено, %: С 58,22;, Н 6,60; С1 11,09; N 12,66.
По примеру 1 получают следующие соединени :
1а) 2-амино-6-(1П-инден-2-ил-ме- тил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-dla3enHH.
Получают из 2-амино-4,5,7,8-тетра- гидро-бБ-тиазоло 5,4-dJa3enmm, карбоната кали и 2-хлорметил-1Н-индена (полученного из 1Н-индена, параформальдегида и концентрированной сол ной кислоты) в безводном диметилформамиде
45
50
в течение 2 ч при температуре 50 С.
20
25
30
35
45
50
Выход 68% теории; т,пл„ 190-195 (простой эфир).
Рассчитано (х 0,25 ), %: С 58,96; Н 5,70; N 11,46.
Найдено, %: С 59,15; Н 5,54; N 11,35.
26) гидрохлорид 2-ацетиламино-6- (3-фенил-пропил)-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло JJ5,4-dJ азепина.
Получают из дигидробромида 2-аце- тиламино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэо noЈ5,4-djазепина, карбоната кали и 3-фенил-н-пропилбромида в безводном диметилформамиде. Полученное основание в этаноле добавлением простой эфирной сол ной кислоты перевод т в гидрохлорид
Выход 49% теории; т0пл„ 260-262 С (разл.) .
Рассчитано, %: С 59,08; Н 6,61; N 11,48;.С1 9,68.
Найдено, %: С 58,97; Н 6,81; N 11,35; С1 9,87о I
1 в
П р и м е р Зо 2-Амино-6-(3-(2- тиенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазоло- 5,4-dJ азепин.
Раствор 1,0 г (6,2 ммоль) 3-(2-ти нил)аллилхлорида (свежеприготовленны из 3-(2-тиенил)аллилового спирта в хлороформе добавлением по капл м эквивалента тионилхлорида при 0°С и через 15 мин упариванием в вакууме при 25°С) в 10 мл хлороформа по капл м добавл ют при комнатной температуре к суспензии 1,0 г (5,9 ммоль) 2-амин 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло 5,4-dJ азепина и 0,86 г (6,2 ммоль) карбоната кали в 40 мл хлороформа. Перемешвают в течение 90 мин, добавл ют 80 м хлороформа и дважды встр хивают с водой. Полученный после высушивани и фильтрации хлороформный раствор упаривают в вакууме Остаток от упаривани очищают путем хроматографии на колонке с сшшкагелем (хлороформ/ /метанол в соотношении 10:1)0
Выход 0,46 г (26,7% теории); т-пл 1.16 - 120°С„
Рассчитано, %: С 57,70; Н 5,97; N 14,42.
Найдено, %: С 57,70; Н-5,86; N 14,21.
По примеру 3 получают следующие соединени :
За) 2-амино-6-(З-(З-тиенил)аллил) 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло р,4-dJ азепин,
8
Получают из 3-(3-тиенил)аллилхло- рида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло Jj5,2-Ц азепина , в хлороформе в присутствии 1 эквивалента карбоната кали о
Выход 8% теории; т.пл. 128 - (изопропанол)„
Рассчитано, %: С 57,70; Н 5,88; 0 N 14,42„
Найдено, %: С 57,93; Н 5,89; N 14,28.
36) 2-амино-6-(3-(3-фурил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-cQ 5 азепино
Получают из 3-(3-фурил)аллилхлори- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-а азепина в хлороформе,, 0 Выход 30% теории; т0пл„ 130-136°С.
Рассчитано, %: С 61,06; Н 6,22; N 15,26
Найдено, %: С 61,18; Н 6,21; N 14,97.
5 Зв) 2-амино-6ЧЗ-(3,5-дихлор-4-ок- си-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазоло 5,4-а}азепина х 0,5
Получают из 3,5-дихлор 4-окси-цип- .намилхлорида и 2 эквивалентов 2-амн- 0 но-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло , - lL5,4-djазепина в хлороформе в течение 12 ч при комнатной температуре Выход 9% теории, т.пл„ 197ffC. Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 50,66; Н 4,78; N 11,08,
Найдено, %: С 50,49; Н 5,06; N 10,98.
Зг) 2-амино-б-(З-фенил-2-пропин- 1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 0 15 4-й}азепина х 0,5 .
Получают из 3-фенил-пропаргилхлори- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло pi,4-dJ азепина в хлороформе„
Выход 16% теории:, ТоПл. 142 5
S
146 С (простой эфир).
Рассчитано (х 0,5 Н20), %: с 65,74; Н 6,20; N 14,38.
Найдено, %: С 65,56; Н 6,01; N
Зд) 2-амино-6-(3-(2-хлор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло р,4-dJasenHH,
Получают из 2-хлор-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-тетра- гидро 6Н-тиазол6|в,4 3азепина в хлороформе в1 присутствии 1 эквивалента карбоната кали .
Выход 20% теории; . 80°С.
917
Рассчитано, %: С 60,08; И 5,67; N 13,14,
Найдено, %: С 60,20; Н 5,61; N 13,12с
Из основани путем растворени в этаноле, добавлени избыточной простой эфирной сол ной кислоты и простого эфира получают дигидрохлорид 2-ами но-6-(3-(2-хлор-фенил)аллил)-4,5,7,8тетрагидро-бН-тиазоло Г5,4-cff азепина с т.пл, 236 - 240вС„
Рассчитано, %; С 48,93; Н 5,18; N 10,70.
Найдено, %: С 49,03; Н 5,31; N 10,55.
Зе) 2-амино-6-(3-(3 хлор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8 тетрагидро-6Н-тиазоло p,4-dla3enHH.
Получают из 3-хлор-циннамилхло рида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-тетра гидро-6Н-тиазоло 5,4-с азепина в хлороформе в присутствии 1 эквивалента карбоната кали „
Выход 20% теории; т.пл, 132 - 13(-.°С
Рассчитано, %: С 60,08; Н 5,67; N 13,14
Найдено, %: С 60,20; Н 5,60; N 13,26.
Зж) 2-амино-6-(3-(2-нитро-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло p,4-dJa3enHH.
Получают из 2-нитро-циннамилхлор и- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-ё азепина в хлороформе.
Выход 57% теории; т.пл. 125-128 С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 58,17; Н 5,49; N 16,96.
Найдено, %: С 57,99; Н 5,70; N 16,73.
Зз) 2-амино-6-(3-(3-нитро-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJasenHH.
Получают из 3-нитро-циннамилхлори- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-суазепина в хлороформе.
Выход 56% теории; т.пл. 165-168 С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 58,17; Н 5,49; N 16,96.
Найдено, %: С 57,97; Н 5,34; N 16,89.
Зи) 2-амино-6-(3-(4-нитро-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-сГ|азепин х 0,5 Н20.
061tO
Получают из 4-нитро-циниамилхлорй- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло |J5,4-dJaa епина в хлороформе.
Выход 38% теории; т.пл. 186 - 191°С (простой эфир)о
Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 56,62; Н 5,64; N 16,51.
0 Найдено, %: С 56,40; Н 5,71; N 16,63.
Зк) 2-амино-6-(3-(4-метокси-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3enHH3
r Получают из 4-метокси-циннамилхло- рида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-. тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-djasennna в присутствии 1 эквивалента карбоната кали в хлороформе.
0 Выход 10% теории; т.пл. 155 - 160 С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 64,73; Н 6,70; N 13,32,,
Найдено, %: С 64,58; Н 6,55; 5 N 13,16.
Зл) 2-амино-6-(3-(2-метил-фенил)аллил )-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4 а з епин „
Получают из 2-метил-циннамилхлори- 0 да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4 азепина в хлороформе.
Выход 52% теории; т.пл. 112-115 С (этилацетат).
Рассчитано, %: С 68,21; Н 7,07; 5 N 14,04.
Найдено, %: С 68,15; Н 7,15; N 14,24.
Зм) 2-амино-6-(3-метил-фенил)аллил ) -4 ,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3enHH0
Получают из 3-метил-цшшамилхлори- : да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3enHHa в хлороформеj 5 Выход 47% теории; т.пл. 116-119°С,
Рассчитано, %: С 68,21; Н 7,07; N 14,04 о
Найдено, %: С 68,14; Н 7,25; N 14,34.
Зн) 2-амино-6-(3-(4-метил-фенил) ллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-d3a3eraiH.
Получают из 4-метил-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазолор5,4 |азепш1а
в ацетонитриле в присутствии 1 эквивалента карбоната кали при температуре 80 С в течение 40 мин.
0
0
11
173 126- 130°С
7,07; 7,17;
Выход 33% теории:, т„пл„ (простой эфир).
Рассчитано, %: С 68,21; Н N 14,04,
Найдено, 7,: С 68,36; Н N 14,02
Зо) 2-амино-6-(3-(2,3-диметокси-фе- нил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиа- золо 5,4-сГ азепин „
Получают из 2,3-диметокси-циннамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-сЛазепи- хлороформе«
на в
ТоПЛо 87- 91°С 15
20
35
т.пл. 122- 126 С
45
N
Выход 39% теории; (простой эфир).
Рассчитано, %: С 62,58; Н 6,71; N 12,16„
Найдено, %: С 62,70; Н 6,89;
N 12,19
Зп) 2-амино-6(3-(2,5-диметокси- енил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- иазоло 5,4-сПазепин„
Получают из 2,5 диметокси-циннамил- лорида (полученного при -5 С, 10 мин) 25 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тет- агидро-6Н-тиазоло(5,4-ё }азепина вJ
лороформе о
Выход 4% теории; Топл. 112 - 115°СN
(простой эфир)о30
Рассчитано, %: С 62,59; Н 6,71; 12,17с
Найдено, %: С 62,46; Н 6,67; 11,94.
Моль-пик (м/z) - рассчитано: 345; айдено: 345.
Зр) 2-амино-6-(3-(3,4-диметокси-фе- ил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- ,4-dJазепин.
Получают из 3,4-диметокси-циннамил- дд хлорида (полученного при 5°С, 10 мин) 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тет- агидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформе.
Выход 7,7% теории; (простой эфир).
Рассчитано, %: С 62,58; Н 6,71; N 12,16,
Найдено, %: С 62,70; Н 6,84; N 11,90.
Зс) 2-амино-6-(3-(3,5-диметокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазолоЈ5,4-dQ азепин.
Получают из 3,5-дйметокси-циннамид- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформео
на
4, аз
ри те в 20
(х
4 аз
ри те в 20
(х
N
N
4, аз
ел Д ри те в
(п
N
N
55
Выход 21% теории; т (петролейный эфир).
,пл0 114-119 С
0
5
0
N
N
12 С 62,58; Н
6,71;
Рассчитано,%: 12,16„ Найдено, %: С 62,57; Н 6,57;
5 J
11,95.
Зт) 2-амино-6-(3-(4-диметиламино- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- i тиазоло 5,4-б1азепин.
Получают из гидрохлорида 4-диметил- амино-циннамилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазоло| 5,4-сГ|азепина в чистом хлороформе в течение часа при 50°С„
Выход 2,4% теории; т„пл, 85-90°С.
Моль-пик (м/z) - рассчитано: 328; найдено: 328.
Зу) 2-амино-6-(3-(1-нафтил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dj азепин
Получают из 3-(1-нафтил)аллил)хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-сГ|азепина в хлороформе в течение 3 дней при 20°С.
Выход 31% теории; т.пл,, 178-180°С (хлороформ/метанол 100:1)
Рассчитано, %: С 71,62; Н 6,31; 12,53о Найдено, %: С 71,33; Н 6,28;
N
1 О -50
I Ј- , J4. о
Зф) 2-амино- 6-(3-(2-нафтил)алл л)- 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Г5,4-dJ азепин.
Получают из 3-(2-нафтил)аллил)хло- рида и 2 эквивалентов 2-амшю-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-dJa3ertHHa в хлороформе в течение 3 дней при 20°С„
Выход 20% теории; т,пл„ 164 - (хлороформ).
Рассчитано, %: С 71,62; Н 6,31; N 12,53.
Найдено, %: С 71,49; Н 6,43; N 12,45
Зх) 2-амино-6-(3-(2-бифенил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепин.
Д Получают из 3-(2-бифенил)аллил)хлорида и 2 эквивалентов 2 амино-4,5,7,8- тетрагидро-ЬН- тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформе в течение 5 ч при 50°С.
Выход 57% теории; т„пл. 154 - (простой эфир)с
Рассчитано, %: С 73,11; Н 6,41; N 11,63.
Найдено, %: С 73,00; Н 6,44; N .
1317
Зц) 2-амино-6-(3-(4-бифенил)аллил7 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазол о 5,4-cf азепин х 0,25 ,
Получают из 3-(4-бифенил)аллил)- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азе- пина в хлороформе
Выход 54% теории; (простой эфир).
Рассчитано, %: (х 0,25 Н С 72,19; Н 6,47; N 11,48.
Найдено, %: С 72,11; Н N 11,33.
Зч) 2-амино-6-(3-(2-бензилокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-dJ азепин.
Получают из 2-бенэилокси-циннамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3e- пина в хлороформе в течение 5 ч при 50 С.
178 120) 6,12;
80° С
Выход 36% теории; т„пло 103-107 С (простой эфир)о
Рассчитано, %: С 70,57; Н 6,44; N 10,73о
Найдено, %: С 70,42; Н 6,63; N 11,01.
Зш) 2-амино-б-(3-(3-бензилокси- фенил)аллил)-4,5,7,8 тетрагидро-бН- тиазоло р, 4-сГ|азепин „
Получают из 3-бензилокси-циннамил- хпорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-суазе- пина в хлороформе в течение 5 ч при .
Выход 59% теории; т.гит, 7& - (простой эфир),
Рассчитано, %: С 70,57; Н 6,44; N 10,73.
Найдено, %: С 70,45; Н 6,54; N 10,72.
Зщ) 2-амино-6-(3-(4-бензилокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло Ј5,4-dJ азепин.
Получают из 4-бензилокси-циннамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азе- пина в vлopoфopмe в течение 60 мин при 50°С.
Выход 13% теории; т.пл, 135-140°С (простой эфир)о
Рассчитано, %: С 70,56; Н 6,44; N 10,73.
Найдено, %: С 70,80; Н 6,42; N
10,52.
П р и м е р 4 о 2-Амино-6-(3-(2-ами но-4-тиазолил)аллил)-4,5,7,8-тетра- rnn,po-6H-THa3onoЈ5, азепин.
14
0° С
107 С
4;
и- бН-
мил- 4,5, зе- ри
;
-
to
4-cf
)- -4,5, азе-
и- 6Н-
амил- -4,5, a3e- при
15
20
К 0,58 г (3,7 ммоль) 3-(2-амипо-4- тиазолил)аллилового спирта в 10 мл хлороформа по капл м, размешива , при комнатной температуре добавл ют 0,81 мл (11,1 ммоль) тионилхлорида и перемешивают в течение 1 ч. Упаривают в вакууме, высушивают пенообразный остаток от упаривани Јсырой гидрохлорид 3-(2-амино-4-тиазолил) аллилхлоридЗ при 20°С/0,1 Торр и раствор ют его в 10 мл безводного ди метилформамида0 К этому раствору непрерывно по капл м добавл ют под азотом раствор 2,5 г (14,8 ммоль) 2-ами- но-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-d ja3enHHa в 20 мл диметилформа- мида. Размешивают в течение 90 мин при 50 - 60°С, упаривают в вакууме, удал ют остатки диметилформамида при О,1 Торр и очищают остаток непосредственно путем хроматографии на колонке с сшшкагелем (хлороформ/метанол/ /концентрированный аммиак в соотноше- 25 нии 5:1:0,15)о
Выход 0,40 г (35% теории); т„пл„ 186 - 190°С (ацетон).
Рассчитано, %: С 50,81; Н 5,58; N 22,79.
30 Найдено, %: С 50,61; Н 5,67; N 22,60.
По примеру 4 получают следующие соединени :
4а) 2-амино-6-(3-(1-изохинолигил) аллил) -4,5,7,3-тетрагидро-бН- тиазоло 35 5,4-dJa3enHH х 0,25 Н20„
Получают из гидрохлорида 3-(1-изо- хинолинил)-аллилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- .Q тиазоло 5,4 7азепина в хлороформе
Выход 20% теории; т„пл. 156 - 157 С (простой эфир)„
(х 0,25 Н20): N 16,44.
Рассчитано, % С 66,93; Н 6,06;
Найдено, %: С 66,82; Н 6,02; N 16,29.
П р и м е р 5. 2-Амино-6-(3-(2-фу- рил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3ennH.
Перемешивают раствор 1,25 г (10 ммоль) 3-(2-фурил)аллилового спирта в 25 мл безводного простого эфира и по капл м при -5°С добавл ют 0,73 мл (10 ммоль) тионилхлорида. Перемешивают в течение 15 мин при -5°С, упари- ,вают в вакууме при температуре ван- |ны 0 - 5°С, немедленно раствор ют остаток от упаривани (сырой 3-(2-фу рил)-аллилхлорид) в холодном (-5°С)
хлороформе, добавл ют 3,08 г (10 ммоль) 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло Г5,4-сГ азепина и перемешивают в течение часа при 50 С. Встр - кивают с водой, высушивают, фильтруют хлороформный раствор и упаривают в вакууме . Остаток от упаривани очищают путем хроматографии на колонке с сили- кагелем (хлороформ/метанол в соотно- шении 10:1).
Выход 0,38 г (13,8% теории); ТоПЛ. 112 - 119°С (простой эфир)о
Рассчитано, %: С 61,06; Н 6,22; N 15,26,
Найдено, %: С 60,89; Н 6,17; N 14,92.
По примеру 5 получают следующие, соединени :
5а) 2 амино-6-(3-(4-хлор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло р,4-djазепин.
Получают из 4-хлор-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-тетра- гидро-6Н-тиазолоЈ5,4)азепина в хло- реформе.
Выход 26% теории; т.пл„ 148 - 153 С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 60,08; Н 5,67; N 13,14.
Найдено, %: С 59,89; Н 5,51; N 12,93о
56) 2-амино-6-(3-(2-фтор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (j, 4-dJ аз епин
Получают из 2-фтор-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-:3,5,7,8-тет- рагидро-бН-тиазоло 5,4-(ЗГ азепина
в хлороформе.
Выход 36% теории; т.пл. 96 - 102 С (простой эфир)„
Рассчитано, %: С 63,34; Н 5,98; N 13,85.
Найдено, %: С 63,25; Н 6,03; N 13,73.
5в) 2-амино-6-(3-(3-фтор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4- Г азепин.
Получают из 3-фтор-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тет- рагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3ennna в хлороформе.
Выход 44% теории; . 128 - 132°С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 63,34; Н 5,98; N -13,85.
Найдено, %:, С 63,43; Н 6,12; N 13,60.
)
5
0
..
5
S
5г) 2-амино-6-(3-(4-фтор-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј5,4-сГ)азепин
Получают из 4-фтор-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тет- рагидро-бН-тиазоло р,4-ё азепина в хлороформе.
Выход 13% теории; т„пл. 142-146 С.
Рассчитано, %: С 63,34; Н 5,98; N 13,85.
Найдено, %: С 63,25; Н 5,97; N 13,70.
5д) 2-амино-6-(3-(2-метокси-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-djазепин.
Получают из 2-метокси-циннамилхло- рида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dTa3enHHa в хлороформе.
Выход 13% теории; т.пл. 80-84 С.
Рассчитано, %: С 64,73; Н 6,71; N 13,32о
Найдено, %: С 64,57; Н 6,82; N 13,14о
5е) 2-амино-6-(3-(3-метокси-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј5,4-д азепин.
Получают из 3-метокси-циннамилхло- рида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4 азепина в хлороформе.
Выход 21% теории; т.пл„ 120-124°С.
Рассчитано, %: С 64,73; Н 6,71; N 13,32.
Найдено, %: С 64,80; Н 6,48; N 13,15о
5ж) 2-амино-6-(3-(4-метилтио-фе- нил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- TH33ono 5,4-d a3enHH x 0,25 .
Получают из 4-метилтио-циниамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-TeTparHflpo-6H-Tna3ono 5,4-d ja3e- пина в хлороформе
Выход 31% теории; т.пл. 152-157 С.
Рассчитано (х 0,25 Н20), %: С 60,74; Н 6,45; N 12,51.
I
Найдено, %: С 60,53; Н 6,23; N 12,36.
5з) Гидрат 2-амино-6-(3-(4-метил- сульфинил-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетра- гидро-бН-тиазоло 5,4-dJasenHHa.
Получают из 4-метилсульфинил-цин- намилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло 5,4-d азепина в хлороформе.
Выход 48% теории; т.пл. 171-176 С (простой эфир),
Рассчитало, N 11,50„
17 %: С 55,88; Н 6,34;
С 56,07; Н 6,32;
1
157
158
Найдено, N 11,43.
5и) 2-амино-6-(3-(4-метилсульфони фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазоло 5,4-сПазепин.
Получают из 4-метилсульфонил-цин- намилхлорида и 2 эквивалентов 2-амин 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј, азепина в хлороформе„
Выход 21 % теории; т. пл „ 157-161 (простой эфир).
Рассчитано, %: С 56,17; Н 5,82; N 11,56.
Найдено, %: С 56,27; Н 5,73; N 11,48
5к) 2-амино-6-(4-фенил-3-бутеи-1- ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJa3enHH,,
Получают по примеру 8 из А-Ленил- З-бутен-1-ил-бромида (т0пл. 93°С/ /1,5 Торр; полученного из 1-цикло- пропил-1-фенил-карбинола и трибромид фосфора) и 4 эквивалентов 2-амино-4, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло з, пина в чистом хлороформе в течение 8 ч при 60° С„
Выход 39% теории, т.пл. (хлороформ/толуол).
Рассчитано, %: С 68,19; Н 7,07; N 14,03о
Найдено, %: С 68,06; Н 7,09; N 14,01.
5л) 2-амино 6-(3-(2,6-диметокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиаэоло| 5,4 7азепин х 0,5 НгО
Получают из 2,6-диметокси-циннамил хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформе.
Выход 10% теории:, . 100 - 102°С (простой эфир).
Рассчитано (х 0,5 Н,0), %: С 60,9 Н 6,82; N 11,85.
Найдено, %: С 60,95; Н 6,75; N 11,91.
5м) гидрат 2-амино-б-(3-(3,4,5- триметокси-фенил)аллил)-4,5,7,8-тет- рагидро-бН-тиазоло 5,4-d Ta3enmia.
Получают из 3,4,5-триметокси-цинн милхлорида и 2 эквивалентов 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформе. 0
Выход 17% теории; т„пл 70-73 С разл.). I
Рассчитано (х 1 Н40), %: с 57,99; Н 6,99; N 10,68,
1731061
18
15
20
25
°С
30
5
л-
о- 10 J
С
а 5,
л- ,
9; ,s
а-
N
N
N
Найдено, %: С 58,15; Н 6,86; 10,49.
5н) 2-амино-6-(3-(4-изобутокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетраг дро-6Н- тиазоло 5,4-dJa3enHH.
Получают из 4-изобутокси-циннамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-d азепина в хлороформе.
Выход 6% теории; т.пл. 110-113°С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 67,20; Н 7,61; 11,76.
Найдено, %: С 67,01; Н 7,71; 11,50.
5о) 2-амино-6-(2,3-дифенил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5, азепин.
Получают из 2,3-дифенил-аллил)хлорида и 2 эквивалентрв 2-амино-4,5,7,8- TeTparaflpo-6H-THa3ono| 5,4-dJ азепина в хлороформе.
Выход 19% теории; т.пл. 112 - (петролейный эфир)
Рассчитано, %: С 73,11; Н 6,41; 11,63.
Найдено, %: С 72,92; Н 6,50; 11,57.
Пример 6. Полугидрат 2-амино- 6-(3-(2-метил-4-тиазолил)аллил)-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d 7a3eПИНЗо
Раствор 3,1 г (20 ммоль) 3-(2-ме- тил-4-тиазолил)аллилового спирта в 120 мл безводного простого эфира размешивают и по капл м добавл ют под азотом при температуре 5 - 10°С 2,9 мл (40 ммоль) тионилхлорида, Образуетс бесцветный осадок.
115°С
N
N
40
Перемешивают в течение 10 мин и упаривают при 20°С в вакууме. Остаток от упаривани Јсырой гидрохлорид 3-(2-метил-4-тиазолил)аллил)-хлорида раствор ют в 20 мл хлороформа и непрерывно добавл ют раствор 10,1 г (60 ммоль) 2-амино-4,5,7,8тетрагид- ро-бН-тиазолоЈ5,4 зепина в 150 мл ,. хлороформа. Добавл ют 2,76 г
(20 ммоль) карбоната кали и перемешивают в течение 3 ч при 80-90 С с легким обратным холодильником. Добавл ют 250 мл хлороформа, охлаждают до комнатной температуры и трижды встр хивают с водой. Полученный после высушивани и фильтрации хлороформный раствор упаривают в вакуумео Остаток от упаривани очищают путем хромате
-19 17
графин на колонке с силикагелем (хло- лоформ/метанол в соотношении 5:1)„
Выход 2,80 г (45% теории); т.пл. 182 - .
Рассчитано (х 0,5 HgO), %: С 53,32 Н 6,07; N 17,77.
Найдено, %: С 53,48; Н 5,86; N 17,79.
По примеру 6 получают следующие соединени :
ба)2-амино-6-(3-фенил-2-бутен-1- ил ) -4,5 ,.7,8-тетрагидро-бН-тиазоло
5,4-dJa3emiH x 0,25
Получают из 3-фенил-2-бутен-1-ил- хлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5, пина в безводном диметилформамиде %в присутствии 1 эквивалента карбоната кали в течение 12 ч при комнатной температуре
Выход 34% теории; т.пл. 131 - 135° ( простой эфир).
Рассчитано (х 0,25 Н20) , %: С 67,18; Н 7,13; N 13,83
Найдено, %: С 67,35; Н. 7,12; N13,75
бб)2-амино-6-(2-метил-3-фенил-2- пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-clJ азепин „
Получают из 2-метил-З-фенил-аллил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5 7,8-тетрагидро-6Н-тиазол о ,4-dJ азе- пина в хлороформе в течение 2 ч при комнатной температуре.
Выход 8% теории; т,пл, 112 - 115°
Рассчитано, %: С 68,21; Н 7,07; N 14,04,
Найдено, %: С 8,03; Н 7,17; N 14,27,
Пример 7. 2-амино-6-(3-(б- хлор-2-пиридил)аллил)-4,5,7,8-тетра- гидро-бН-тиазоло ,4-сПазепин.
Перемешивают раствор 0,90 г (5,3 ммоль) 3 -(6-хлор-2-пиридил)-ал- лилового спирта в 20 мл безводного простого эфира и медленно добавл ют по капл м при комнатной температуре раствор 0,38 мл (5,3 ммоль) тионил- хлорида в 0,5 мл безводного простого эфира о Выдел етс осадок. Перемешивают в течение 20 мин и при комнатно температуре упаривают в вакууме. Остаток от упаривани Гсырой гидрохло- рид 3-(6-хлор-2 пиридил)аллилхлорида раствор ют в 10 мл хлороформа Этот раствор по капл м добавл ют к перемешиваемому при 50 - 60°С раствору 2,70 г (15,9 ммоль) 2-амино-4,5,7,8
5
to
15
20
25
061
55
30
35
40
45
20
тетрагидро-бН-тиазоло| 5,4-113азепина в 41 мл хлороформа. Перемешивают в течение 5 ч при 50 - 60°С, разбавл ют добавлением 200 мл хлороформа и несколько раз встр хивают с водой. Хлороформный раствор после высушивани и фильтрации упаривают в вакууме. Остаток от упаривани очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (толуол/этилацетат/метанол в соотношении 4:2:1)о
Выход 1,1 г (64% теории); т.пл. 161-164°C (простой эфир).
Рассчитано, %: С 56,15; Н 5,34; С1 11,05; N 17,46о
Найдено, %: С 56,28; Н 5,41; С1 10,99; N 17,43.
По примеру 7 получают следующие соединени :
7а) 2-амино-6-(3-(2-пиридил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепин.
Получают из гидрохлорида 3-(2-пиридил ) аллил) хлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло L5,4-dJasenHHa в хлороформе.
Выход 33% теории; т.пл. 162 - 165 С.
Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34; N 19,57,
Найдено, %: С 63,16; Н 6,35; N 19,36
Раствор ют основание в метаноле, добавл ют 1 эквивалент 1 и, сол ной кислоты, упаривают в вакууме и высушивают над п тыоокисью фосфора при 60 С/20 Торр, Получают гидрохлорид 2-амино-б-(3-(2-пиридил)аллил)-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJa3e- пина х 1,5 Н20.
. Выход 84%; т.пл, 100 - 120°С„
Рассчитано (х 1,5 Н20), %: С 51,50; Н 6,34; N 16,02,
Найдено, %: С 51,60; Н 6,41; N 16,00„
76) 2-амино-6-(З-(З-пиридил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепин х 0,25 .
Получают из гидрохлорида 3-(3-пи- ридил)аллил)хлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј5,4-dja3ennHa в безводном диметилформамиде путем перемешивани в течение 2 дней при комнатной температурес
Выход 59% теории; т„пл„ 166 - 169°С (ацетон).
Рассчитано (х 0,25 НЈ0), %: С 61.93; Н 6,41; N 19,26,
21
Найдено, %: С 61,97; Н 6,35; N 19,51.
7в) 2-амино-6-(3-(4-пиридил)аллил) 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепин х 0,4 .
Получают из гидрохлорида 3-(4-пи- ридил)аллил)хлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-ё1-азепина в хлороформе.
Выход 28% теории; т.пл. 210 - 215°С (простой эфир).
Рассчитано (х 0,4 ), %: С 61,36; Н 6,45; N 19,08.
Найдено, %: С 61,14; Н 6,28; N 19,07,
7г) 2-амино-6-(3-(3-пиридил)про- пил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJазепин.
Получают из гидрохлорида 3-(3-пири дил)пропилхлорида и 1 эквивалента 2- амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј5,4-dJa3ennHa в безводном диметил- формамиде в присутствии 2 эквивалентов карбоната кали в течение 90 мин при температуре 80°С.
Выход 8% теории; т.пл. 90 (простой эфир).
Моль-пик (м/z) - рассчитано: 288; найдено: 288.
7д) 2-амино-6-(3-(4-амино-3,5-ди- бром-феннл)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- бй-тиазоло ,4-t J азепин.
Получают из гидрохлорида 4-амино- 4,5-дибром-циннамилхлорида полученного из 4-амино-3,5-дибром-циннамило- вого спирта и 1,2 эквивалентов тионил хлорида в хлороформе и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-ти- asono 5,4-dJa3enHHa в хлороформе.
Выход 12% теории; т.пл. 198-199°С
Рассчитано, %: С 41,94; Н 3,96; N 12,23.
Найдено, %: С 41,80; Н 3,99; N 12,17. -.
17
7е) 2-амино-6-(3-(4-амино-3,5-ди- хлор-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н-тиаэоло 5,4 Дазепин х 0,5 НгО.
Получают из гидрохлорида 4-амино- 3,5-дихлор-циннамилхлорида получен- ного из 4-амино-3,5-дихлор-циниамило- вого спирта и 1,2 эквивалентов тионил- хлорида в хлороформеJ и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-ё |азепина в хлороформе.
Выход 7% теории:, т.пло 163 - 165°С.
Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 50,79; Н 5,06; N 18,74.
- .
jg
,5
- 20
35 -
. 40
45
25
50 - 55
3106122
Найдено, %: С 50,98; Н 5,17; N 18,80,
7ж) 2-амино-6-(3-(4-окси-фенил)аллил ) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJазепин х 0,6
Получают из 3-(4-окси-фенил)аллил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азе- пина в хлороформе.
Выход 1% теории; , 153-161 С (простой эфир), спекание при 105 С.
Рассчитано (х 0,6 ), %: С 61,55; Н 6,52; N 13,49,
Найдено, %: С 61,50; Н 6,40; N 13,08,
7з) 2-амино-6-(3-(4-хлорфешш)пропил )-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-гиазоло 5,4-dj азепин.
Получаю из 3-(4-хлорфешш)пропил- оромида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,
7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло азе- пина в безводном диметилформамице.
Выход 37% теории; т.пл. 153°С.
Рассчитано, %: С 59,71; Н 6,26; N 13,05.
Найдено, %: С 59,53; Н 6,06; N 13,21,
7и) 2-амино-6-(3-(3-метил-2-пири- дил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золо 5,4-d JasemtH.
Получают из гидрохлорида 3-( тил-2-пиридил)аллилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н-тиазоло 5,4 1азепина в хлороформе.
Выход 45% теории; , 188 - 190°С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65,
Найдено, %: С 63,87; Н 6,59; N 18,62.
7к) 2-амино-6-(3-(5-метил-2-пири- дил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золо 5,4-dJазепин.
Получают из гидрохлорида 3-(5-ме- тил-2-пиридил)аллилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н-тиазоло 5,4-)азепина в хлороформе.
Выход 22% теории; т.пл. 172 - 175°С (изопропанол)о
Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65.
Найдено, %: С 63,82; Н 6,59; N 18,61,
7л) 2-амино-6-(3-(6-метил 2-пири- дил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиа- ,4 зепин х 0,5 ,
Получают из гидрохлорида 3-(6-ме- тил-2-пиридил)аллилхлоридэ и 3 экви30
валентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло 5,4-dJазепина в хлороформе
Выход 21% теории; т„пл. 122 - 125tfC (петролейный эфир).
Рассчитано (хСО,5 Н20), %: С 62,10; Н 6,84; N 18,11.
Найдено, %: С 62,13; Н 6,80; N 17,98.
7м) 2-амино-6-(3-(6-метил-3-пири- дил)зллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золо p,4-dja3enHH.
Получают из гидрохлорида 3-(б-ме- тил-3-пиридил)аллилхлорида и 3 эквиизомерное соединение 2-амино-6-(1- (2-(1-пиперидино)фенил)-2-пропен-1- ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло D 4rdJa3enHH Ј7% теории; т.пл. 85 г 95°С (простой зфир)3, а затем указан- ное выше соединение
Выход 6% теории; т.пл. 113-115 0 (простой эфир)о
1П Рассчитано, %: С 68,45; Н 7,66; N 15,20.
Найдено, %: С 68,36; Н 7,96; N 15,15.
ПримерЗ. 2-Амино-6-(3-(2-бромвалентов 2 амино-4,5,7,8-тетрагидро je Фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- бН-тиазоло 5,4-dJазепина в хлороформе. тиазоло 5,4-ё |азепин.
Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8- тетратидро бН тиазоло( Ј5,4-d азепина, карбоната кали и2-бром- 20 циннамилбромида в безводном диметил- формамиде в течение 2 ч при 20°С. Выход 42% теории; т.пл. 103 - 106 С (простой диизопропиловый эфир).
Рассчитано, %: С 52,75; Н 4,98; 25 Вг 21,94; N 11,54.
Найдено, %: С 52,84; Н 4,98; Вг 22,14; N 11,53
П р и м е р 9. 2-Амино-6-(3-(3- трифторметил-фенил)аллил)-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4 3азепин.
Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло 5,4-dJ азепина, карбоната кали и 3-трифтор- метилциннамилбромида в безводном ди 7метилформамиде в течение 60 мин при
7о) 2-амино-6-(3-фенил-2-н-пропил- 35 20 С.
2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- Выход 41% теории; т.пл. 102-105°С тиазоло 5,4 азепин.(петролейный эфир).
Рассчитано, %: С 57,77; Н 5,13; N 11,89; Вг 9,07о
«О- Найдено, %: С 57,91; Н 5,08; N 11,97; Вг 9,38.
П р и м е р 10о 2-Амино-6-(3-(2- циано-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло 5,4-dj азепин. Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло р,4-dJ азепина, карбоната кали и 2-циано- циннамилбромида (т.пл. 69 - 71вС) в безводном диметилформамиде в тече- 50 ние 15 ч при 20°С.
Выход 30% теории; т.пл. 180 - 184°С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18, 65.
Найдено, %: С 63,79; Н 6,72; N 18,44.
7н) 2-амино-6-(2-этил-3-фенил-2- пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-dJasenHH.
Получают из 2-этил-1-хлор-3-феиил- 2-пропена и 2 эквивалентов 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло|5,4-dJ азепина в хлороформе.
Выход 22% теории; т.пл. 110 - 113°С (петролейный эфир).
Рассчитано, %: С 68,98; Н 7,40; N 13,41.
Найдено, %: С 68,68; Н 7,27; N 13,55.
Получают из 1-хлор-3-фенил-2-н- пропил-2-пропена и 2 эквивалентов 2- амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло ,4-dJ азепина в хлороформе.
Выход 15% теории; т.пл. 77 - 80 С (петролейный эфир),
Рассчитано, %: С 69,70; Н 7,70; N 12,83.
Найдено, %; С 69,64; Н 7,57; N 12,66.
7п) 2-амино-6 (3(2-(1 пиперидино)
фенил)-2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетра- гидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азепина.
Получают из гидрохлорида 2-(1-пиперидине ) -циннамилхлорида и 3 эквива- Выход 31% теории; т.пл. 140 -144°С лентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- (ацетон).
тиазОло 5,4-d азепина в хлороформе Рассчитано, % С 65,79; Н 5,85; в течение 5 ч при 50°С. Дл очистки 55 N 18,05.
путем хроматографии на колонке с сили- , Найдено, %: С 65,74; Н 5,75; кагелем (толуол/этилацетат/метанол N 18,10. в соотношении 4:2:1) элюируют сперва
Пример 11 о 2-Амино-6-(3-(3- циано-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидр бН-тиазоло Р,4-dJ азепин„
Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина, карбоната кали и 3-циаио- циннамилбромида (т.пл. 52 - 55°С) в безводном диметилформамиде в течение 2 ч при 20°С.о
Выход 48% теории; т.пл. 136 - 140 (простой эфир)о
Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85; N 18,05.
Найдено, %: С 65,54; Н 5,88; N 18,27.
Пример 12„ (Е)-2-амино-6-(3- (4-циано-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетра- гидро-бН-тиазоло 5,4-dJазепин.
Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина, карбоната кали и 4-циано- циннамилбромида (т.пл. 79 - 82 С) в безводном диметилформамиде в течение 60 мин при 20°С, После отгонки диметилформамида в вакууме остаток от упаривани распредел ют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой . После высушивани , фильтрации и упаривани органической фазы остаток от упаривани выкристаллизовывает из ацетона, а кристаллизат промывают простым эфиромо
Выход 49% теории; т.пл. 199 - 205°С (разложение).
Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85; N 18,05.
Найдено, %: С 65,51; Н 6,02; N 18,12„
Пример 13. 2-Амино-6-(3-(2- хинолинил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло 5,4-d азепин х 0,2 HgO.
К раствору 3,1 г (16,7 ммоль) 3- (2-хинолинил)аллилового спирта в 20 мл хлороформа, размешива и охлажда льдом, при температуре реакции 5°С по капл м добавл ют раствор 1,2 мл (16,7 ммоль) тионилхлорида в 10 мл хлороформа. Перемешивают еще в течение 15 мин и упаривают в вакууме при 20 С. Остаток от упаривани Гсы- рой гидрохлорид 3-(2-хинолинил)аллил- хлорида при комнатной температуре раствор ют в 50 мл безводного диметилформамида . Добавл ют 8,5 г (50 ммоль) твердого 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-dJ азепина и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Упаривают в ваку10
15
0
5
0
5
0
5
0
5
уме и распредел ют остаток от упари- вани между водой и хлороформом. После высушивани и фильтрации хлоро- формовый раствор упаривают в вакууме - Остаток от упаривани очищают путем хроматографии на колонке с силикаге- лем (хлороформ/метанол в соотношении 10:1).
Выход 2,6 г (46% теории); т.пл. 165 - 170°С (простой эфир).
Рассчитано (х 0,2 Н20), %: С 67,10; Н 6,04; N 16,56.
Найдено, %: С 67,11; Н 6,03; N 16,45.
По примеру 13 получают следующее соединение:
13а) 2-амино-6-(3-(3-изохинолинил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJa3enHH х 0,5 Н2б,
Получают из гидрохлорида 3-(3-изо- хинолинил)аллилхлорида .полученного из соответствующего аплилового спирта и тионилхлорида в хлороформе при комнатной температуре и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло ,5,4-djазепина в безводном диметилформамиде в течение 4 ч при 50°С,
Выход 45% теории; т„пл. 196 - 199°С (простой эфир).
Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 66,06; Н 6,13; N 16,22.
Найдено, %: С 65,98; Н 6,01; N 16,14.
Пример 14. 2-(3-(4-Метокси-фе- нил)пропионил-амино)-6-(3-(3-пиридил)- аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло ,4-dJ азепин „;
,, Перемешивают смесь 1,0 г (3,5 ммоль) 2-амино-6-(3-(3-пиридил)-аллил)-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-сПазе- пина и 0,53 мл (3,8 ммоль) триэтилами- на в 40 мл безводного хлороформа и затем при комнатной температуре по капл м добавл ют раствор 3-(4-метокси- фенил)-пропионилхлорида (т.кип. 150°С/15 Торр) в 7 мл хлороформа о Перемешивают в течение 3 ч при 60 - 70°С, охлаждают и встр хивают с водой. После высушивани и фильтрации хлороформный раствор упаривают в вакууме, остаток от упаривани очищают путем хроматографии на колонке с силикаге- лем (хлороформ/метанол в соотношении 5:1),
Выход 0,74 г (47% теории); т.пл. 168 - 170°С (простой эфир)о
Рассчитано, %: С 66,95; Н 6.29; N 12,49„
10
20
27Найдено , %: С 66,74; Н 6,21; N 12,51,
По примеру 14 получают следующее соединение:
14а) 2-(3-(4-метокси-фенил)пропио нил)-амино-6-(3-(2-пиридил)-аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-dj азепин х 0,5 НС1,
Получают путем взаимодействи 2- амино-6-(3-(2-пиридил)-аллил)-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азепина с 3-(5-метокси-фенил)-пропионилхлори- дом.
Выход 42% теории; т.пл. 37 - 40°С.
Рассчитано (х 0,5 НС1), %: С 64,33; 5 Н 6,15; N 12,00; С1 6,86.
Найдено, %: С 64,11; Н 6,03; N 11,98; С1 6,90.
По приведенным выше примерам получают также соединени No. I - XI
I. (2)-2-амино-6-(3-(2-пиридил)-2- пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- TH33ono 5,4-dJa3enHH х 0,25 с т.пл. 156 - 158°С (ацетон)о
Рассчитано (х 0,25 Н20), %: С 61,95; Н 6,41; N 19,27
Найдено, %: С 61,93; Н 6,21; N 19,16.
I (г)-2-амино-6-(3-(3-пиридил)- 2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазолор,4 1азепин с ТоПл. 125 - 126°С (ацетон).
Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34; N 19,57.
Найдено, %: С 62,89; Н 6,53; N 19,32.
III (г)-2-амино-6-(3-фенил-2-про- пен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- 3Ono| 5,4-dJa3enHH с т.пл. 140 - 142 С (ацетон) .
Рассчитано, %: С 67,35; Н 6,75; N 14,73о
Найдено, %: С 67,33; Н 6,89; N 14,89,
IV. 2-Амино-6-(3-фенил-2-пропин- 1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло С5,4-Д азепин с т.пл. 155 - 159°С (ацетон)„
Рассчитано, %: С 67,83; Н 6,05; N 14,83,
Найдено, %: С 67,89; Н 6,12; N 14,69,
V-, 2-Амино-6- (3- (3-пиридил )аллнгО173106128
Найдено, %: С 63,72; Н 6,32; t N 19,42.
VI. 2-Амино-6-(3-(4-циано -фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d a3enHH с т,пл. 199 - 205°С (рази.).
Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85; N 18,05,
Найдено, %: С 65,59; Н 6,00; N 17,88,
VII,2-Амино-б-(3-(2-окси-фенил)а лил )-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло jJ,4-dJa3eraiH х 0,5 Н«0 с т.пл, 50°С (прост, эфир); пенообразно.
Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 61,9 Н 6,50; N 13,54.
Найдено, %: С 61,98; Н 6,58; N 13,45,
VIII,2-Амино-6-(3-(2-амшю-фенил аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d a3enHH с т.пл. 111 - 116°С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; 25 N 18,65.
Найдено, %: С 63,70; Н 6,50; N 18,43с
IX,2-Амино-6-(2-фенил-1-циклопро- пил-метил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золоpj,4-djазепин с т,пл. 109 - 113°С (изопропанол)0
Рассчитано,%: С 68,21; Н 7,07; N 14,04,
Найдено, %: С 68,25; Н 7,11; N 14,10.
Х„ 2-Амино-6-(3-(4-хлор-фенил)аллил ) -4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3ennH с тлш. 145 - 150°С. Рассчитано, %: С 60,08; Н 5,67; N 13,14. 40 Найдено, %: С 60,15; Н 5,48;
N 12,97.
XI. Дигидрохлорид 2-амино-6-(3-фе- нил-пропил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазолоЈ5,4-dJазепина х 0,33 5 с т.пл. 221 - 225°С„
Рассчитано (х 0,33 Н20), %: С 52,47; Н 6,42; N 11,47.
Найдено, %: С 52,68; Н 6,47; N 11,74. ® Биологические опыты.
, 1. Определение сродства с Dz-pe- цепторами допамина путем вытеснени с помощью ЗнТ-спиперона.
Мембранный препарат. ,
30
35
4,5,7,8ттетрагидро-6Н-тиазоло Ъ, Крыс-самцов штамма Chbb:THOM ве- азепин с т.пл 162 - 1659С.сом приблизительно 200 г умерщвл ли
Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34; ударом в затылок. Извлекали мозг, ко- N 19,57,торый вскрывали на льду. Полосатое
10
20
; 5
73106128
Найдено, %: С 63,72; Н 6,32; t N 19,42.
VI. 2-Амино-6-(3-(4-циано -фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d a3enHH с т,пл. 199 - 205°С (рази.).
Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85; N 18,05,
Найдено, %: С 65,59; Н 6,00; N 17,88,
VII,2-Амино-б-(3-(2-окси-фенил)аллил )-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло jJ,4-dJa3eraiH х 0,5 Н«0 с т.пл, 50°С (прост, эфир); пенообразно.
Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 61,93; Н 6,50; N 13,54.
Найдено, %: С 61,98; Н 6,58; N 13,45,
VIII,2-Амино-6-(3-(2-амшю-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d a3enHH с т.пл. 111 - 116°С (простой эфир).
Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; 25 N 18,65.
Найдено, %: С 63,70; Н 6,50; N 18,43с
IX,2-Амино-6-(2-фенил-1-циклопро- пил-метил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золоpj,4-djазепин с т,пл. 109 - 113°С (изопропанол)0
Рассчитано,%: С 68,21; Н 7,07; N 14,04,
Найдено, %: С 68,25; Н 7,11; N 14,10.
Х„ 2-Амино-6-(3-(4-хлор-фенил)аллил ) -4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3ennH с тлш. 145 - 150°С. Рассчитано, %: С 60,08; Н 5,67; N 13,14. 40 Найдено, %: С 60,15; Н 5,48;
N 12,97.
XI. Дигидрохлорид 2-амино-6-(3-фе- нил-пропил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазолоЈ5,4-dJазепина х 0,33 5 с т.пл. 221 - 225°С„
Рассчитано (х 0,33 Н20), %: С 52,47; Н 6,42; N 11,47.
Найдено, %: С 52,68; Н 6,47; N 11,74. ® Биологические опыты.
, 1. Определение сродства с Dz-pe- цепторами допамина путем вытеснени с помощью ЗнТ-спиперона.
Мембранный препарат. ,
30
35
55 Крыс-самцов штамма Chbb:THOM ве- сом приблизительно 200 г умерщвл ли
291731061
тело удал ли, взвешивали и гомогенизировали в 25 объемах трис-буфера (50 мМ трис-НС1, 1 мМ этилендиамин- тетрауксусной кислоты (далее ЭДУК), 5 мМ хлористого магни и 1 мМ аскорбиновой кислоты) в течение 30 с с помощью прибора Ультра-Турракс, работающего с максимальной скоростью, с последующей гомогенизацией при 1400 об о/мин в приборе Поттер-Эльвейт ем. После центрифугировани при 50,000 g и 4 С в течение 15 мин остаток повторно поглощалс в 25 мл трис- буфера и в описанных выше услови х центрифугировалс . Надосадочную жидкость удал ли, полученный остаток инкубировали в 25 мл трис-буфера в течение 30 мин при 37СС, повторно
I О 1
10
15
25
центрифугировали при 50.000 g и 4 С 20 в течение 15 мино Затем полученный остаток добавлением трис-буфера разбавл ли в соотношении 1:500 (в пересчете на вес полосатого тела).
Анализ св зывани „
Аликвоты 1 мл мембранного препарата подвергали инкубации в среде 1 мл раствора 0,25 нМ/3Н/-Спиперона (0,75 ГБк/ммоль, фирмы Дюпонт НЕН) при повышающихс концентраци х испытуемо- го вещества (от до ) и при комнатной температуре в течение часа. Инкубацию прекращали, добавл 5 мл холодного, как лед, трис-буфера, и фильтровали с помощью фильтра Уатмен GF/B Фильтры дважды промывали 5 мл холодного,- как лед, буфера. Радиоактивность фильтров определ ли путем жнд костной сцинтилл циив средеинстагель (фирмы Кенберра Пакард). Неспецифичную св зь определ ли в присутствии 10 М галоперидола (фирмы Сигма КемикалКо)„
Анализ данных о J
Из полученных данных составл ли -кривые вытеснени . Испытуемыми веществами вытесн лись ра- 45 диолиганды типичным дл агониста би- фазным способом. Указанные значени
. к .(ис|УК1 причем CL и К означают концентрацию или посто нную диссоциации используемого радио- 50 лиганда,относ тс к форме допамин-ре- цептора,отличающейс высоким сродством.
2. Определение сродства с альфаг- рецепторами путем вытеснени с помощью /3Н/-клонидина„. 55
Мембранный препарат.
Крыс-самцов штамма ChbbrTHOM весом приблизительно 200 г умерщвл ли уда35
- 40
т р / щ с пр пр ка по Фи но но ко л
пр мы
кр Г.
и но по ве ср вы
из
Зг Зд Зж Зи Зк Зл Зм Зн Зо
31061
10
15
25
20
35
40
30
ром в затылок. Извлекали мозг. Кору головного мозга взвешивали и гомогенизировали в 25 объемах трис-буфера (50 мМ трис-HCl, ,50) в течение 30 с с помощью прибора Ультра-Турракс , работающего с максимальной скоростью, с последующей гомогенизацией в приборе Поттер-Эльвейем при 1400 об./мин. Гомогенат разбавл ли трис-буфером в соотношении 1:50 (в пересчете на вес коры головного мозга). Анализ св зывани б Аликвоты 1 мл мембранного препарата подвергали инкубации в среде 1 мл раствор 1 нМ Ј3Hj-клонидина (2,2 ТБк/ /ммоль фирмы Дюпонт НЕН) при повышающихс концентраци х испытуемого вещества (от 10( до 10) в течение 3 ч при комнатной температуре. Инкубацию прекращали, добавл 5 мл холодного, как лед, трис-буфера и фильтру с использованием фильтра Уатмен GF/B. Фильтры дважды промывали 5 мл холодного , как лед, буфера. Радиоактивность фильтра определ ли путем жидкостной сцинтилл ции в среде инстаге- л фирмы Канберра Пакард.
Неспецифичную св зь определ ти в присутствии оксиметазолина фирмы Сигма Кемикал Ко. Анализ данных.
Из полученных данных составл ли кривые вытеснени с помощью программы Г. Гейнцель.
В таблице приведены значени ; и о 2-КТ 0 испытуемых соединений. Частное -Ь.Т I представл ет собой показатель относительного сродства вещества к допамин-12-рецепторам по сравнению с о -адреноцепторами. Чем выше этот показатель, тем выше D7-/tx ,
f- tf
избирательность.v
Зг) Зд) Зж) Зи) Зк) Зл) Зм) Зн) Зо)
Известное соединеннее
Сравнение данных таблицы свидетельствует о превосходстве новых соедине- ний над известными.
Новые соединени относ тс к категории среднетоксичных веществ.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных тиа- золоазепина общей формулыRrA-CHrXПЧгде А - группа формулыА45-C(Rf)CH-, (R4)S -CH - СН-, -СгС-9 -СН СН-СН2-, -CHCOR -CHj,или -(СН)где п - 2,3 или 4;Ц - водород или метильна группа;R. алкильна группа с 1-3 атомами углерода или фенильна группа;55Ry - водород, метил или этил, причем обозначенный звездочкой атом углерода св зан с радикалом Rf;s5505R - фенильный радикал, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, метиль- . ной, трифторметильной, фениль- ной, гидроксильной, бензилок- си-, нитро-, амино-, диметил- амино-, пиперидине-, циано-, аминокарбонильной, метоксикар- бонильной, этоксикарбониль- ной, метилтио-, метилсульфи- нильной или метилсульфониль- ной группой, или диметокси- фенильна , дигидроксифениль- на , 4-гидрокси-3,5-дихлор- фенильна , 4-гидрокси-3,5- дибромфенильна , 4-амшю-3,5- дихлорфенильна , 4-амино-З,5 дибромфенильна , 3,4,5-триме- токсифенильна , нафтильна , 6-хлор-2-пиридильна , тиениль- на , фурильна , хинолильна , изохинолильна , бензотиофе- нильна индолильна или ивдо- ЛИН-2-ОН-4-ИЛ группа или пири- дильна группа, незамещенна или замещенна метильной группой , или А - углерод-углеродна св зь и- 1Н-индеи-2-ил-, 1,2-дигидро- нафталин-3-ил- или 2Н-1-бензо- пиран-3-ил-группа; Rg - водород, ацетил или пропио- нильна группа, незамещенна или замещенна в положении омега фенильным или 4-метокси- фенильным радикалом,или их аддитивных солей с неорганическими кислотами, отличающий- с тем, что соединений общей фор- . мулыRrA-CHj,-Xгде А и R имеют указанные значени ; X - нуклеофильна отщепл емагруппа,подвергают взаимодействию с соединением общей формулыгде рЈ имеет указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли с неорганической или органической кислотой.,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3820775A DE3820775A1 (de) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | Neue 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo(5,4,-d)azepine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1731061A3 true SU1731061A3 (ru) | 1992-04-30 |
Family
ID=6356840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU894614323A SU1731061A3 (ru) | 1988-06-20 | 1989-06-19 | Способ получени производных тиазолоазепина или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5068325A (ru) |
EP (1) | EP0347766B1 (ru) |
JP (1) | JP2776892B2 (ru) |
KR (1) | KR0130202B1 (ru) |
AT (1) | ATE106082T1 (ru) |
AU (1) | AU617188B2 (ru) |
CA (1) | CA1337195C (ru) |
DD (1) | DD284021A5 (ru) |
DE (2) | DE3820775A1 (ru) |
DK (1) | DK301689A (ru) |
ES (1) | ES2057022T3 (ru) |
FI (1) | FI89492C (ru) |
HU (1) | HU201770B (ru) |
IE (1) | IE64661B1 (ru) |
IL (1) | IL90650A (ru) |
NO (1) | NO176357C (ru) |
NZ (1) | NZ229637A (ru) |
PH (1) | PH30664A (ru) |
PT (1) | PT90907B (ru) |
SU (1) | SU1731061A3 (ru) |
ZA (1) | ZA894636B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL89351A0 (en) * | 1988-03-14 | 1989-09-10 | Lundbeck & Co As H | 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo(4,5-c)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5424431A (en) * | 1990-10-24 | 1995-06-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
US5382596A (en) * | 1993-08-05 | 1995-01-17 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
DE4407141A1 (de) * | 1994-03-04 | 1995-09-07 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d] azepinen als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung und deren Herstellung |
US6232326B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-05-15 | Jodi A. Nelson | Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions |
US6417366B2 (en) * | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
US6369222B1 (en) | 2000-07-18 | 2002-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | mGluR antagonists and a method for their synthesis |
DE10127926A1 (de) * | 2001-06-08 | 2002-12-12 | Bayer Ag | 1,3-disubstituierte Indenkomplexe |
JP5527668B2 (ja) * | 2008-06-05 | 2014-06-18 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | 3−置換プロパンアミン化合物 |
CN104031072A (zh) * | 2014-06-24 | 2014-09-10 | 重庆植恩药业有限公司 | 一种盐酸他利克索的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BG17786A3 (ru) * | 1970-08-14 | 1973-12-25 | ||
BE795257A (fr) * | 1972-02-10 | 1973-08-09 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux oxazols |
GB2173187B (en) * | 1985-03-23 | 1988-05-18 | Erba Farmitalia | Condensed 2-substituted thiazole derivatives |
JP3054738B2 (ja) * | 1988-07-22 | 2000-06-19 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾロ[5,4―b]アゼピン誘導体 |
-
1988
- 1988-06-20 DE DE3820775A patent/DE3820775A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-06-13 NO NO892435A patent/NO176357C/no unknown
- 1989-06-16 CA CA000603011A patent/CA1337195C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-16 DE DE58907706T patent/DE58907706D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-16 ES ES89110950T patent/ES2057022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-16 AT AT89110950T patent/ATE106082T1/de active
- 1989-06-16 EP EP89110950A patent/EP0347766B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 JP JP1156641A patent/JP2776892B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 DD DD89329729A patent/DD284021A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 IL IL90650A patent/IL90650A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 SU SU894614323A patent/SU1731061A3/ru active
- 1989-06-19 FI FI892991A patent/FI89492C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 HU HU893136A patent/HU201770B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 ZA ZA894636A patent/ZA894636B/xx unknown
- 1989-06-19 DK DK301689A patent/DK301689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-19 IE IE198189A patent/IE64661B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 KR KR1019890008452A patent/KR0130202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 NZ NZ229637A patent/NZ229637A/xx unknown
- 1989-06-20 PH PH38818A patent/PH30664A/en unknown
- 1989-06-20 PT PT90907A patent/PT90907B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 US US07/368,753 patent/US5068325A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 AU AU36593/89A patent/AU617188B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
US5885996A (en) | Antiproliferative quinazolines | |
RU2129549C1 (ru) | Производные пиримидина и способы их получения | |
SU1731061A3 (ru) | Способ получени производных тиазолоазепина или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами | |
CA2166721C (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines | |
US5990105A (en) | Benzosulfone derivatives | |
US20040110741A1 (en) | Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation | |
HU198916B (en) | Process for producing new thiazol derivatives active for the colinerg systhem and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2003532626A (ja) | Jnk阻害剤としてのピラゾロアントロン及びその誘導体並びにそれらの組成物 | |
US20030125361A1 (en) | Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation | |
US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
US4585772A (en) | Agents for combating circulatory illnesses and their use | |
EP1446399B1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
Gineinah et al. | Synthesis and Antiinflammatory Screening of Some Quinazoline and Quinazolyl‐4‐oxoquinazoline Derivatives | |
EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
US4782057A (en) | Benzo[h]cinnoline compound, a method of preparing said compound and a pharmaceutical composition | |
US4906662A (en) | Phenol derivatives, their preparation and the use thereof | |
JPH02138266A (ja) | 6‐フェニル‐3‐(ピペラジニルアルキル)‐2,4(1h,3h)‐ピリミジンジオン誘導体 | |
DK167681B1 (da) | 3-benzyl-3h-1,2,3-triazolooe4,5-daapyrimidiner i fri form eller i saltform, fremgangsmaade til deres fremstilling, deres anvendelse som laegemiddel og til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt farmaceutisk praeparat og dettes fremstilling | |
CA2485298C (en) | Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation | |
CN105949124A (zh) | 一种吡唑啉衍生物及其应用 | |
US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
US4457875A (en) | Substituted 2,4 dialkoxy benzene sulfonyl chlorides | |
US5187276A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives |