HU201770B - Process for producing new 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo(5,4-d) azepines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgya eljárás (II) általános képletű új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-származékok és savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az 1.321.509. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közlik többek között az (I) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált egyenesláncú vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, allil-, cikloalkil-, hexahidro-benzil-, fenil-, feniletil- vagy benzilcsoport, ahol a benzilcsoport az aromás magban egy vagy két halogénatommal, 1-3 metoxicsoporttal, egy trifluor-metil-csoporttal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal lehet szubsztituálva; és

R” jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomot tartalmazó egyenesláncú vagy elágazó láncú alkilcsoport, allil-, cikloalkil-, fenil-, benzil- vagy fenil-etilcsoport.

Ezek a vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, főként vérnyomáscsökkentő, nyugtató, köhögéscsillapító és/vagy gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek.

Az 1.321.509. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt vegyületek közül a 6-allil-2-amino4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint (”A”vegyület) és a 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint (”B”-vegyület) időközben közelebbről megvizsgálták.

így az „Α’’-vegyületről (= B-HT 920) közölték a2-adrenoreceptorokhoz való affinitását [R. Hammer, W. Kobinger és L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 62, 277 (1980)], angina pectoris leküzdésére való alkalmazását [2.820.808. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat; L. Benedikter és társai], dopamin-autoreceptorokra való antagonista hatását [N.E. Andén és társai, Naunyn-Schmiedebert’s Arch. Pharmacol. 321. 100 (1982), valamint J. Neural-Transmission 57. 129 (1983)], az agyban az endogén dopamin-szintézist in vivő gátló hatását [N.E. Andén és társai Acta pharmacol. et toxicol. 52.51 (1983)], a vérben a prolaktin-szintet csökkentő hatását [V. Brantl és társai, 0,195.888. számú európai közzétételi irat], posztszinaptikus dopamin-agonistaként való hatását denervált dopamin-receptorra a corpus striatumban és a parkinsonizmus kezelésére szolgáló szerekként való alkalmazását [O. Hornykiewicz, 3.503.963. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, valamint D. Hinzen, O. Hornykiewicz és társai, Europ. J. Pharmacol. 121, 75 (1986)] és dopaminD2-receptorokhoz való affinitásukat [G. Griss, R. Hurnaus és társai; EFMC-IXth International Symposium on Medicinái Chemistry, Berlin (West), September 14-18,1986,64. sz. rövid közlemény, 114. kivonatoldal], valamint a „B” vegyületre (= B-HT 958) magas pre-(posztszinaptikus aktivitás-arányú a2-agonista aktivitását [L. Pichler, H. Hörtnagl és W. Kobinger, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 320,110 (1982)], angina pectoris leküzdésére való alkalmazását [2.820.808. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat, L. Benedikter és társai], kardiovasz2 kuláris hatását [W. Kobinger és L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 97,67 (1984)] központi a2-antagonista hatását és agyban lévő dopamin-autoreceptorokra való agonista hatását [H. Hörtnagl, L. Pichler, U. Holzer-Petsche, O. Hornykiewicz és W. Kobinger, Europ. J. Pharmacol, 106. 335 (1985)], a (valószínűleg központi idegrendszerben lokalizált) dopamin-receptorok stimulálásával kifejtett vérnyomásés szívfrekvencia-csökkentő hatását [M. J. Brown és D. Harland, Brit. J. Pharmacol. 82, 361 (1986)] és a2-receptorokhoz való affinitását [G. Griss, R. Hurnaus és társai, EFMC-IXth Intern. Symp. on Medicinái Chemistry, Berlin (West), September 14-18,1986,64. számú rövid közlemény, 114. kivonat oldal].

A jelen találmány azt tűzte ki feladatául, hogy olyan kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkező új dopaminerg hatású vegyületeket találjon, amelyek az (I) általános képletű már ismert vegyületektől eltérően alfa2-adrenoreceptorokhoz lényegesen kisebb affinitással rendelkeznek, hogy így az alfa2közvetített mellékhatások (nyugtatás, ataxia, hypotónia) veszélyét csökkentsük.

A jelen találmány tehát a (II) általános képletű új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-származékok, savaddíciós sóik, főleg szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető addíciós sóik előállítására és gyógyszerek készítésére való felhasználására vonatkozik.

Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat muatnak, nevezetesen a dopaminerg rendszerre gyakorolt szelektív hatásokat, amelyeket (elsődlegesen D2) dopamin-receptorok stimulációja közvetít. Emellett fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásokat, valamint szerotonin-2-antagonista hatásokat is észlelünk. A jelen találmáyn szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján különösen a központi idegrendszer betegségeinek, így a parkinsonizmusnak, hiperprolaktinémiának és skizofréniának a kezelésére, továbbá szív-érrendszeri betegségek kezelésére használhatók.

A (II) általános képletben

A jelentése ciklopropiléncsoport, és

-C(R₃) = CH-, *

-CH = C(R4) = CH* általános képletű csoport, etiléncsoport,

-CH = CH-CH₂-, *

-CH(OR₅)-CH₂- vagy *-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 2,3 vagy 4;

R₃ hidrogénatom vagy metilcsoport,

R4 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és

R5 hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és a *-gal jelzett szénatom az Rí csoporthoz kapcsolódik; és

Rl jelentése adott esetben egy halogénatommal, egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, egy metil-, trifluor-metil-, fenil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, piperidino-, metiltio-, metilszulfinil-,

-2HU 201770 Β metil-szulfonil-, ciano-, karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, benziloxi-, piridil-metoxi- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport; egy metoxi- és egy hidroxi- vagy két metoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport vagy három metoxivagy egy hidroxi- vagy aminocsoporttal és két klórvagy brómatommal triszubsztituált fenilcsoport; adott esetben egy klóratommal vagy egy metilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport;

naftil-, kinolil-, izokinolil-, indolil-, furil-, tienil-,

2- oxo-indolinil-csoport;

adott esetben a 2-helyzetben egymetil- vagy aminocsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport;

benzotienil- vagybenzofurilcsoport;

A jelentése szén-szén kötés; és

Rl jelentése lH-indén-2-il- vagy l,2-dihidro-3naftil-csoport vagy 2H-l-benzopirán-3-il-csoport; és

R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben ómega-helyzetben egy 4-metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált acetil- vagy propionil-csoport.

A csoportok meghatározásánál a bevezetőben említett jelentésekre például a következők jönnek számításba;

A esetében a vinilén-, 2-metil-vinilén-, 1-metilvinilén-, 1-etil-vinilén-, 1-propil-vinilén-, 1-izopropil-vinilén-, Ι-fenil-vinilén-, ciklopropilén-, etinilén-, 2-propenilén-, 2-hidroxi-etilén-, 2-metoxi-etilén-, 2-etoxi-etilén-, etilén-, propilén- vagy butiléncsoport; és

Rl esetében a fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4metoxi-fenil-, 2-etoxi-fenÍl-, 3-etoxi-feml-, 4-etoxifenil-, 2-propoxi-fenil-, 3-propoxi-fenil-, 4-propoxi-fenil-, 2-izopropoxi-fenil-, 3-izopropoxi-fenil-, 4izopropoxi-fenil-, 2-butoxi-fenil-, 3-butoxi-fenil-, 4butoxi-fenil-, 2-(szek-butoxi)-fenil-, 4-(szek-butoxi)-fenil-, 3-(szek-butoxi)-fenil-, 2-izobutoxi-fenil-,

3- izobutoxi-fenÍl-, 4-izobutoxi-fenil-, 2-(terc-butoxi)-fenil-, 3-(terc-butoxi)-fenil-, 4-(terc-butoxi)-fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-metíl-fenil-, 2(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4(trifluor-metil)-fenil-, 2-bifenilil-, 3-bifenilil-, 4-bifenilil-, 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-,

2- amino-fenil-, 3-amino-fenil-, 4-amino-fenil-, 2(dimetil-amino)-fenil-, 3-(dimetil-amino)-fenil-, 4(dimetil-amino)-fenil-, 2-piperidino-fenÚ-, 3-piperidino-fenil-, 4-piperidino-fenil-, 2-metiltio-fenil-,

3- metil-tio-fenil-, 4-metiltio-fenil-, 2-metilszulfinilfenil-, 3-metilszulfinil-fenil-, 4-metilszulfinil-fenil-,

2- metilszulfonil-fenil-, 3-metilszulfonil-fenil-, 4metilszulfonil-fenil-, 2-ciano-fenil-, 3-ciano-fenil-,

4- ciano-fenil-, 2-karbamoil-fenil-, 3-karbamoil-fenil-, 4-karbamoil-fenil-, 2-(metoxi-karbonil)-fenil-,

3- (metoxi-karbonil)-fenil-, 4-(metoxi-karboml)-fenil-, 2-(etoxi-karboniI)-fenil-, 3-(etoxi-karboniI)fenil-, 4-(etoxi-karbonil)-fenil-, 2-benziloxi-feml-, 3-benziloxi-fenil-, 4-benziloxi-fenil-, 2-(2-piridilmetoxi)-fenil-, 3-(2-piridil-metoxÍ)-fenil-, 4-(2-piridil-metoxi-fenil)-, 2-(3-piridil-metoxi)-fenil-, 3(2-piridil-metoxi)-fenil-, 4-(2-piridil-metoxi-fenil), 2-(3-piridil-metoxi)-fenil-, 3-(3-piridil-metoxi)fenil-, 4-(3-piridil-metoxi)-fenil-, 2-(4-piridil-metoxi)-fenil-, 3-(4-piridil-metoxi)-fenil-, 4-(4-piridilmetoxi)-fenil-, 2-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 44 hidroxi-feml-, 2,3-dimetoxi-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, 2,5-dimetoxi-fenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-feml-, 2-hidroxi-3-metoxi-fenil-, 2-hidroxi-4-metoxi-fenil-, 2-hidroxi-5metoxi-fenil-, 2-hidroxi-6-metoxi-fenil-, 3-hidroxi2-metoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxÍ-fenil-, 3-hidroχί-5-metoxi-fenil-, 5-hidroxi-2-metoxi-fenil-, 4-hidroxi-2-metoxi-fenil-, 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 2,4,5trimetoxi-fenil-, 2,4,6-trimetoxi-fenil-, 3,5-diklór-4hidroxi-fenil-, 3,5-diklór-2-hidroxi-fenil-, 3,5-dibróm-4-hidroxi-fenil-, 3,5-dibróm-2-hidroxi-fenil-, 2-amino-3,5-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-dibrómfenil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 3-metil-2-piridil-, 4-metil-2-piridil-, 5-metil-2-piridil-, 6-metil-2piridil-, 3-klór-2-piridil-, 4-klór-2-piridil-, 5-klór2-piridil-, 6-klór-2-piridil-, 2-metil-3-piridií-, 4-metil-3-piridil-, 5-metU-3-piridil-, 6-metil-3-piridil-, 2metil-4-piridil-, 3-metŰ-4-piridil-, Ι-naftil-, 2-naftil-, 2-kinolil-, 3-kinolil-, 4-kinolil-, 5-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 8-kinolil-, Ι-izokinolil-, 3-izokinolil-, 4-izokinolil-, 5-izokinolil-, 6-izokinolil-, 7-izokinolil-, 8-izokinolil-, 3-indolil-, 5-indolil-, 2-furil-, 3furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-oxo-4-indolinil-, 2-oxo-5indolinil-, 2-oxo-6-indolinil-, 2-oxo-7-indolinil-, 2tiazolil-, 4-tiazolil-, 5-tiazolil-, 2-metil-4-tiazolil-, 2metil-5-tiazolil-, 2-amino-4-tiazolil-, 2-metil-5-tiazolil-, 2-amino-4-tiazolil-, 2-amino-5-tiazolil-, 2benzo[b]tienil-, 3-benzo[b]tienil-, 4-benzo[b]tienil, 5-benzo[b]tienil-, 6-benzo[b]tienil-, 7-benzo[b]tienil-, 2-benzo-furanol-, 3-benzo-furanol-, 4-benzofuranol-, 5-benzo-furanol-, 6-benzo-furanol-, 7benzo-furanol-; vagy

A esetében szén-szén kötés, és

Rl esetében lH-indén-2-il-, l,2-dihidro-3-naftil- vagy 2H-benzopirán-3-il-csoport; és

R2 esetében hidrogénatom, acetil-, (4-metoxifenil)-acetil-, propionil- vagy 3-(4-metoxí-fenil)propionil-csoport.

Előnyös (II) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletéhez

R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos;

A jelentése

-C(R₃) = CH-, *

-CH = C(R4) = CH* általános képletű csoport, ciklopropiléncsoport, etiniléncsoport,

-CH = CH-CH₂-, *

-CH(OR₅)-CH₂- vagy *-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 2,3 vagy 4,

R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R4 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport, és

R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és a *-gal jelzett szénatom kapcsolódik az Rí csoporthoz; és

Rl jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, egy metil-, trifluor-metil-, fenil-, hidro3

-3HU 201770 Β xi-benziloxi-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, piperidino-, ciano-, karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metiltio-, metilszulfinil-, metil-szulfonil- vagy piridil-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, dimetoxi-fenil-, 4-hidroxi-3,5-diklór-fe- 5 nil-, 4-hidroxi-3,5-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, naftil-, 6-klór-2-piridil-, tienil-, furil-, kinolil-, izokinolil-, benzotienil-, indolil- vagy 2-oxo4-indolinil-csoport vagy adott esetben metilcso- 10 porttal szubsztituált piridilcsoport; vagy

A jelentése szén-szén kötés, és

Rl jelentése lH-indén-2-il-, l,2-dihidro-3-naftil- vagy 2H-l-benzopirán-3-il-csoport;

különösen azok a (II) általános képletű vegyüle- 15 tek, amelyek képletében

Rl és A jelentése az előbb megadottakkal azonos, és

R.2 jelentése hidrogénatom, és ezen vegyületek savaddíciós sói, főként szervetlen vagy szerves sa- 20 vakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói.

Különösen előnyös (Π) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében

A jelentése vinilén-, etinilén-, ciklopropilén- 25 vagy etiléncsoport,

Rl jelentése adott esetben egy klóratommal, egy hidroxi-, metoxi-, benziloxi-, izobutoxi-, fenil-, nitro-, amino-, ciano- vagy piperidinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben egy metil- 30 csoporttal szubsztituált piridilcsoport, dimetoxi-fenil-, naftil-, izokinolil-, 2-metil-tiazolÚ-, furil- vagy tienilcsoport, és

R₂ jelentése hidrogénatom, és ezek savaddíciós sói, főként szervetlen vagy szerves savakkal képzett 35 fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik.

A jelen találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárások szerint állítjuk elő:

a) Egy (III) általános képletű vegyületnek — amely képletben 40

A és Rí jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos;

X jelentése valamilyen nukleofil kilépő csoport, például klór- vagy brómatom, metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfoniloxi- vagy toziloxi-csoport — 45 egy (IV) általános képletű vegyületel — amely képletben

R₂ jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — végzett reakciójával.

A reakciót előnyösen valamilyen oldószerben, 50 például acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, célszerűen valamilyen savmegkötőszer, például kálium-karbonát, trietil-amin, pi- 55 ridin jelenlétében vagy akár reakcióba vitt (IV) általános képletű vegyületet egy-három ekvivalensnyi feleslegének jelenlétében -10 *C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Előnyös lehet továb- 60 bá, ha a reakciót valamilyen védőgáz alatt, például nitrogéngáz alatt végezzük.

b) Olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében

Rl jelentése az adott esetben egy klóratommal 65 vagy egy metilcsoporttal szubsztituált 2-piridilcsoport, 2-kinolil-, Ι-izokinolil-, 3-izokinolil- vagy 2-tiazolilcsoport kivételével az Rí csoport jelentésére a bevezetőben megadottakkal azonos, egy (V) általános képletű aldehidnek — amely képletben

A jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos;

R’l jelentése az adott esetben egy klóratommal vagy egy metilcsoporttal szubsztituált 2-piridilcsoport, 2-kinolil-, Ι-izokinolil-, 3-izokinolil- vagy 2-tiazolilcsoport kivételével az Rí csoport jelentésére a bevezetőben megadottakkal azonos — egy (IV) általános képletű vegyülettel — amely képletben

R₂ jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — végzett reduktív aminálásával.

A reduktív aminálást, ami a megfelelő átmenetileg képződő immóniumvegyületen át megy, valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, valamilyen sav, előnyösen egy ekvivalensnyi sav, például ecetsav és valamilyen alkalmas redukálószer, például valamilyen komplex fémhidrid, mégpedig előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

c) Egy (VI) általános képletű 5-halogén-azepin4-onnak — amely képletben

A és Rí jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos; és

Y jelentése bróm- vagy klóratom — egy (VII) általános képletű tiokarbamid-származékkal — amely képletben

R₂ jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — végzett reakciójával.

A reakciót olvadékban vagy valamilyen oldószerben, például etanolban, kloroformban, dioxánban, piridinben, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban, adott esetben valamilyen savmegkötőszer, például nátrium-acetát, káÚum-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében 0 °C és 150 °C, előnyösen azonban 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

d) Olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

R₂ jelentése hidrogénatom, egy (VIII) általános képletű azepin-4-on-származéknak — amely képletben

A és Rí jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — egy (IX) általános képletű formamidindiszulfidsóval — amely képletben

Z jelentése valamilyen szervetlen vagy szerves sav savmaradéka — végzett reakciójával.

A reakciót olvadékban vagy valamilyen oldószerben, például etilénglikolban, dimetil-formamidban, ecetsavban, propionsavban vagy ecetsav/etilénglikol elegyben hajtjuk végre 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 ®C és 120 °C közötti hőmérsékleten.

e) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására esetén, amelyek képletében

Rl jelentése fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil-, furil-, tienil-, benzofuril-, benzotienil- vagy 2-oxo-indolinil-csoport, és

A jelentése etinilcsoport,

-4HU 201770 Β

Ί egy (X) általános képletű vegyületnek — amely képletben

R”l jelentése fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil-, furil-, tienil-, benzofuril-, benzotienil- vagy 2-oxo-indolinil-csoport; és

Hal jelentése brómatom vagy jódatom — egy (XI) általános képletű propargil-vegyülettel — amely képletben

R2 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — végzett reakciójával.

A reakciót előnyösen valamilyen bázikus oldószerben, például dietil-aminban, trietil-aminban, trietil-amin/acetonitril elegyben vagy trietilamin/N₍N-dimetil-acetamid elegyben katalitikus mennyiségű réz(I)-jodid és valamilyen nikkel- vagy palládium-(trifenil-foszfin)-komplex, előnyösen bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid j elenlétében, 0 ’C és 120 ’C, előnyösen 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

A jelentése viniléncsoport, egy fenti módon kapott (XII) általános képletű vegyületet—amely képletben Rí és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — redukálhatunk.

A redukciót valamilyen alkalmas oldószerben, például etanolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, ecetsavban vagy dioxánban végezzük, valamilyen megfelelő redukálószerrel, így nascens hidrogénnel, például ecetsavban cink jelenlétében, sósavban ón jelenlétében vagy sósavban ón(II)-kloriddal vagy előnyösen hidrogéngázzal, például Ιό bar hidrogén-gáznyomásnál valamilyen alkalmas katalizátor, például bárium-szulfátra lecsapott palládium jelenlétében, 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.

A katalitikus hidrogénezés esetén előnyösen szobahőmérsékleten.

A katalitikus hidrogénezés esetében előnyösen a megfelelő Z-izomereket kapjuk.

Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

A jelentése etiléncsoport, egy kapott (XIII) általános képletű vegyületet— amely képletben

Rl és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és

A’ jelentése vinilén- vagy etiniléncsoport — redukálhatunk.

A redukciót valamilyen alkalmas oldószerben, például etanolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, ecetsavban vagy dioxánban végezzük valamilyen megfelelő redukálószerrel, így nascens hidrogénnel, például cink jelenlétében ecetsavban, ón jelenlétében sósavban vagy ón(II)-kloriddal sósavban, vagy hidrogéngázzal, például 1-5 bar hidrogén-gáznyomásnál valamilyen alkalmas katalizátor, például palládiumosszén jelenlétében 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.

f) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

A jelentése ciklopropÜén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó n-alkiléncsoport, és

R2 jelentése hidrogénatom, egy (XIV) általános képletű amid — amely képletben

Rl jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos és

A” jelentése ciklopropilén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó n-alkiléncsoport — redukciójával.

A redukciót valamilyen alkalmas oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, ecetsavban, trifluor-ecetsavban, metanolban vagy etanolban hajtjuk végre valamilyen megfelelő redukálószer, így valamilyen komplex fémhidrid, például lítium-alumínium-hidrÍd, nátrium-bórhidríd/bór-trifluorid, nátrium-bórhidrid/alumíniumklorid, diborán vagy borán/dimetil-szulfid komplex jelenlétében, előnyösen azonban lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban, 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten.

g) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

A jelentése -CH(ORs)-CH2- általános képletű csoport, egy (XV) általános képletű keton — amely képletben Rí és R2 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — redukciójával.

A redukciót valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban, metanol/víz elegyben, etanolban, etanol/víz elegyben, tetrahidrofurán/víz elegyben vagy dioxán/víz elegyben végezzük valamilyen alkalmas komplex fémhidrid, például nátrium-bórhidrid jelenlétében, 0 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten.

g) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében

A jelentése viniléncsoport, egy kapott (XVI) általános képletű alkoholt — amely képletben Rí és R2 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — dehidratálhatunk.

A dehidratálást adott esetben valamilyen oldószerben, például etanolban, izopropanolban, diklór-metánban, toluolban vagy piridinben végezzük valamilyen vízelvonószer, például foszfor-pentoxid, kénsav, p-toluol-szulfonsav, tozil-klorid vagy valamilyen savas ioncserélő jelenlétében, 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 30 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten.

Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

R2 jelentése adott esetben ómega-helyzetben 4metoxi-fenilcsoporttal szubsztituált acetil- vagy propionilcsoport, egy kapott (XVII) általános képletű amint — amely képletben A és Rí jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — egy (XVIII) általános képletű karbonsavval — amely képletben m jelentése 1 vagy 2, és

Ró jelentése hidrogénatom, vagy 4-metoxi-fenilcsoport — vagy annak adott esetben a reakcióelegyben előállított valamilyen reakcióképes származékával acilezünk.

Egy (XVIII) általános képletű vegyület reakcióképes származékaiként például ennek észterei, így a metil-, etil- vagy benzil-észter, tioészterei, így a metiltio- vagy etiltio-észter, halogenídjei, így a savklorid anhidridjei vagy imidazolidjai jönnek számí5

-5HU 201770 Β tásba.

A reakciót célszerűen valamilyen oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil- 5 formamidban hajtjuk végre, adott esetben a savat aktiváló valamilyen szer vagy valamilyen vízelvonószer, például klór-hangyasav-etil-észter, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, diciklohexil-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid és N- 10 hidroxi-szukcinimid, karbonil-diimidazol vagy tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfin és szén-tetraklorid jelenlétében vagy az aminocsoportot aktiváló valamilyen szer, például foszfor-triklorid és adott esetben valamilyen szervetlen bázis, például nátri- 15 um-karbonát vagy valamilyen tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyúttal oldószerül is szolgálhatnak, -25 ’C és 250 °C közötti, előnyösen azonban -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hómér- 20 sékleten, és továbbá a reakció során keletkező víz azeotróp desztillációval, például toluollal melegítve vízleválasztóban, vagy valamilyen szárítószer, így magnézium-szulfát vagy molekulaszita hozzáadásával leválasztható. 25

Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében

R.2 jelentése hidrogénatom, egy kapott (XIX) általános képletű vegyületet— amely képletben 30

A és Rí jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos, és

R’2 jelentése valamilyen hidrolitikusan lehasítható fenti acilcsoport, például acetil- vagy propionilcsoportot dezacilezhetünk. 35

A dezacilezés előnyösen hidrolitikusan történik, célszerűen vagy valamilyen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecesav jelenlétében, vagy valamilyen bázis, így nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében valamilyen megfelelő oldó- 40 szerben, például vízben, metanolban, metanol/víz elegyben, etanolban, etanol/víz elegyben, víz/izopropanol elegyben vagy víz/dioxán elegyben -10 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti 45 hőmérsékleten.

Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

A jelentése a -CH(ORs)-CH2- általános képletű csoport kivételével az előbbiekben megadottakkal 50 azonos, és

Rl jelentése egy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy hidroxi-metoxi-fenil-csoport, és

R2 jelentése hidrogénatom, egy kapott (XX) általános képletű vegyületet — 55 amely képletben

A”’ jelentése a -CH(OR5)-CH2- általános képletű csoport kivételével az A jelentésére az előbbiekben megadottakkal azonos, és

R”’i jelentése egy benziloxi- vagy egy metoxicso- 60 porttal szubsztituált fenil-, vagy két metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport — hasítunk.

Az éter-hasítást célszerűen valamilyen sav, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, bór-tribromid, alumínium-triklorid vagy piridinium-klorid je- 65 lenlétében és célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, ecetsavban vagy vízben vagy ezek elegyeiben végezzük -78 ’C és 250 ’C közötti hőmérsékleten. Az éter-hasítás valamilyen protonsavval, célszerűen 0 °C és 150 ’C közötti, előnyösen 50 °C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, vagy valamilyen Lewis-sawal előnyösen valamilyen oldószerben, például diklór-metánban -78 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten végezhető.

Amennyiben a jelen találmány szerint egy olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

Rl jelentése nitro-fenil-csoport, úgy ez redukcióval egy megfelelő vegyületté alakítható át, amelynek képletében

Rl jelentése amino-fenilcsoport;

vagy, ha olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

Rl jelentése ciano-fenilcsoport, úgy ez hidratálással megfelelő olyan vegyületté alakítható át, amelynek képletében

Rl jelentése karbamoil-fenilcsoport;

vagy, ha olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

Rl jelentése ciano-fenil-csoport, úgy ez hidratálással megfelelő olyan vegyületté alakítható át, amelynek képletében

Rl jelentése karbamoil-fenilcsoport;

vagy ha olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

Rl jelentése ciano-fenilcsoport, úgy ez alkoholízissel megfelelő olyan vegyületté alakítható át, amelyenek képletében

Rl jelentése (metoxi-karonil)-fenil- vagy (etoxikarbonil)-fenilcsoport, vagy ha olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

Rl jelentése hidroxi-fenilcsoport, úgy ez benzilalkohollal vagy piridil-metanollal és valamilyen azodikarbonsav-diészterrel reagáltatva megfelelő olyan vegyületté alakítható át, amelynek képletében

Rl jelentése benziloxi-fenil- vagy (piridil-metoxi)-fenilcsoport.

A nitrovegyület utólagos redukcióját előnyösen valamilyen oldószerben, például vízben, víz/etanol elegyben, metanolban, ecetsavban, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, előnyösen hidrogénnel valamilyen hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy palládiumoszszén jelenlétében, vagy fémekkel, például vassal, ónnal vagy cinkkel valamilyen sav, például ecetsav, sósav vagy kénsav jelenlétében vagy sókkal, például vas(II)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal vagy nátrium-ditionittal vagy hidrazinnal raney-nikkel jelenlétében 0Í ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten.

A karbamoil-vegyületté való utólagos hidratálást előnyösen polifoszforsavban 50 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten való melegítéssel végezzük.

Az észter-vegyületté való utólagos alkoholízist célszerűen hidrogén-halogenid, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében valamilyen megfelelő alkohollal, például metanollal vagy etanollal magasabb

-6HU 201770 Β hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

A benziloxi- vagy (piridil-metoxi)-vegyületté való utólagos átalakítást az úgynevezett Mitsuuoburcakcióval, előnyösen azodikarbonsav-dimetil-észter vagy -dietil-észter jelenlétében és valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy acetonitrilben, 0 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A kapott (Π) általános képletű vegyületek ezt követően savaddíciós sóikká, különösen a farmakológiái alkalmazásra megfelelő, szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatók át. Ilyen célra savakként például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav vagy maleinsav jön számításba.

A kiindulási anyagokként felhasznált vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, vagy pedig a szakirodalomból ismert módszerekkel előállíthatók.

így például a (III) általános képletű kiindulási vegyűleteket a megfelelő alkoholokból, például tionil-kloriddal, mezil-kloriddal, foszfor-tribromiddal vagy szén-tetrabromid/trifenil-foszfin reagenssel végzett reakcióval állítjuk elő. A megfelelő alkoholok viszont a megfelelő aldehidekből vagy a megfelelő karbonsav-észterekből redukcióval állíthatók elő.

Az Ri-CH = CH-CH₂OH általános képletű allilalkohol-származékokat előállíthatunk a megfelelő aldehidekből a (2-hidroxi-etilidén)-trifenil-foszforán megfelelő olyan származékaival végzett Wittig-olefinezéssel, amelyekben a hidroxilcsoport például ketálozással védve van, majd az alkalmazott védócsoport ezt követő eltávolításával.

Az (V) általános képletű kiindulási vegyűleteket a megfelelő alkoholokból például mangán-dioxiddal végzett oxidációval, a megfelelő savkloridokból például organo-ón-hidridekkel vagy amino-organo-szilícium-hidridekkel végzett redukcióval állítjuk elő, vagy ha A jelentése viniléncsoport, akkor (formil-metilén)-trifenil-foszforánnal végzett Wittig-olefinezéssel az Ri-CH = O általános képletű megfelelő aldehidekből.

A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket például hexahidro-4H-4-azepinon-hidrokloridból állítjuk elő (III) általános képletű vegyületekkel, előnyösen dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, kálium-karbonát jelenlétében végzett reakcióval, vagy hexahidro-4H-4-azepinon etilénketáljának megfelelő reagáltatásával, majd ezt követő dekatelizálással.

A (VI) általános képletű kiindulási vegyűleteket a (VIII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő ecetsavban hidrogén-bromid jelenlétében brómmal végzett reakcióval.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyűleteket részben leírják az 1.321.509. számú nagy-britanniai közzétételi iratban.

A (XI)-(XV), (XVII), (XIX) és (XX) általános képletű vegyűleteket a (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő a megfelelő vegyületekkel alkilezés, illetve reduktív aminálás vagy acilezés közben végzett reakcióval.

A (XVI) általános képletű kiindulási vegyületeket a (XV) általános képletű vegyületek, például nátrium-bór-hidriddel végzett redukciójával állítjuk elő.

Amint már az előbbiekben említettük, az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat, nevezetesen a dopaminerg rendszerre gyakorolt szelektív hatásokat mutatnak, amelyeket az (elsődlegesen D2) dopamin-receptorok stimulálásával közvetítenek. A találmány szerinti vegyületek különösen a központi idegrendszer betegségeinek, például parkinsonizmusnak, hiperprolaktinémiának és skizofréniának a kezelésére, továbbá szív-érrendszeri betegségeknek, helyi vérkeringési zavaroknak (ischaemiáknak) és kardiogén sokknak a kezelésére megfelelők. Emellett fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatásokat, valamint szterotonin-2-antagonista hatásokat és granulocita-függő folyamatokra, például az oxigéngyök-képződésre gyakorolt gátló hatásokat is észlelünk. A találmány szerinti olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₂ jelentése az előbbiekben megadott valamilyen acilcsoport, valószínűleg prodrogjai a megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R₂ jelentése hidrogénatom.

A következőkben felsorolt jelen találmány szerinti vegyületek biológiai tulajdonságait a következő módszerek segítségével vizsgáltuk meg:

1. A dopamin-D2-receptorokhoz való affinitás meghatározása [³H]-spiperonnal végzett elnyomási kísérletekkel.

[W. Biliárd és társai, Life Sci. 35, 1885 (1984), valamint D. J. de Vries és P.M. Beart, Eur. J. Pharmacol. 109.417 (1985) módosított módszerei].

Membránpreparálás:

Hím patkányokat (Chbb: Thom törzs, kb. 200 g) tarkóütéssel leölünk. Az agyat kivesszük, és jégen felboncoljuk. A csíkolt testeket (corpus striatum) kipreparáljuk, lemérjük és 25 térfogat trisz-pufferben (50 mmól trisz-HCl, 1 mmól EDTA, 5 mmól magnézium-klorid és 1 mmól aszkorbinsav) UltraTurraxon maximális sebességnél 30 másodpercig, majd ezt követően egy Potter-Elvehjem homogenizátorban 1400 ford./perc-nél 10 menetben homogenizáljuk. Az 50.000 g-vel 4 ’C-on 15 percig végzett centrifugálás után kapott üledéket újból felvesszük 25 ml trisz-pufferban, és a fenti körülmények között centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, és a kapott üledéket 25 ml trisz-pufferben 37 ’C-on 30 percig inkubáljuk, és utána újból 50.000 g-vel 4 ’C-on 15 percig centrifugáljuk. Utána a kapott üledéket trisz-pufferral (a csíkolt testek súlyára vonatkoztatva) 1:500 arányban homogenizátummá hígítjuk.

Kötődésvizsgálat:

A membránpreparátum 1 ml-es aliquotjait 1 ml 0,25 mmól [³H]-spiperont (0,75 GBq/mmól, DuPont NEN cég) és a vizsgálati anyag növekvő koncentrációit (10¹ -tői 10“’ mólig) tartalmazó oldattal szobahőfokon egy órát inkubáljuk. Az inkubálást 5 ml jéghideg trisz-puffer hozzáadásával és Whatman GF/B szűrőn át való szűréssel befejezzük. A szűrőt kétszer mossuk 5-5 ml jéghideg pufferral. A szűrő radioaktivitását Instagel^-ben 7

-7HU 201770 Β (Canberra Packard cég) határozzuk meg folyadéksztincillációs méréssel.

A nem-specifikus kötődést IO'⁵ mól haloperidol (Sigma Chemical Co.) jelenlétében határoztuk meg. 5

Adatelemzés:

A mért adatokból a TOPF1T programcsomag [G. Heinzel: „Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis und Evaluation Techniques”, G. Bozler és J. M. van Rossum Eds., G. 10 Fischer Verlag, Stuttgart 1982, 207] segítségével kapunk elnyomási görbéket.

Az anyagok a radioligandot agonistákra tipikus bifázisos módon nyomják el; a megadott D2-Ki-értékek [Ki= IC₅o:(1 + Cl/Kl), ahol Cl és Kl a 15 hozzáadott radioligand koncentrációját, illetve disszociációs állandóját jelentik; lásd Cheng és Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)] a dopamin-receptor nagyaffinitású formájára vonatkoznak. 20

2. a2-receptorokhoz való affinitás meghatározása [³H]-clonidinnel végzett elnyomási kísérletekkel.

[B. Jarott, W. J. Louis és R. J. Summers, Bio- 25 chem. Pharmacol. 27.141 (1979) módosított módszere].

Membránpreparálás:

Egy hím patkányt (Chbb: Thom törzs; kb. 200 g) tarkóütéssel leölünk. Az agyat eltávolítjuk, és a 30 kérget kipreparáljuk, lemérjük és 25 térfogat triszpufferban (50 mmól trisz.HCl; pH = 7,50) UltraTurraxon maximális sebességnél 30 másodpercig, majd 10 menetben Potter-Elvehjem homogenizátorban 1400 fard./perc-nél homogenizáljuk. A homogenizátum trisz-pufferral l:50-re (a kéreg súlyára számítva) hígítjuk.

Kötődésvizsgálat:

A membránpreparátum 1 ml-es aliquotjait 1-1 ml 1 mmól [³H]-clonidint (2,2 TBq/mmól: DuPont NEN cég) növekvő koncentrációjú (10' -tői 10^-4 mólig) vizsgálati anyagot tartalmazó oldattal szobahőmérsékletre 3 óra hosszat inkubáljuk. Az inkubálást 5 ml jéghideg trisz-puffer hozzáadásával és Whatman GF/B-szűrón át való szűréssel fejezzük be. A szűrőt kétszer mossuk 5-5 ml jéghideg puffénál. A szűrő radioaktivitását Instagel^-ben (Canberra Packard cég) folyadékszcintilíációs méréssel határozzuk meg.

A nem-specifikus kötődést IO'⁵ mól oximetazolin (sigma Chemical Co.) jelenlétében állapítjuk meg.

Adatelemzés:

A mért adatokból a TOPFlT-programcsomag [G. Heinzel: „Pharmacokinetics During Drog Development: Data Analysis and Evaluation Techniques”, G. Bozlár és J.M. van Rossum Ends., G. Fischer Verlag, Stuttgart 1982, 207] segítségével kapunk elnyomási görbéket.

A következő I. táblázatban a találmány szerinti vegyületek D2-Ki-értékeit és a2-IC50-értékeit soroljuk fel. Az a2-IC5o/D2-Ki hányados egy mérőszámot jelent valamely anyagnak o2-adrenoreceptorokhoz viszonyított dopamin-D2-receptorokhoz való relatív affinitására. Minél nagyobb ez a mérőszám, annál magasabb a D2/a2-szelektivitás.

I. Táblázat

Vegyület (példa száma)	D2-Ki [mmól]	ct2-IC50a2-IC50/ [mmól]	/D2-Ki
3a	7	620	88
3b	24	810	145
4d	10	890	89
4e	3	190	63
4g	2	240	120
4i	13	2050	157
4o	1,3	550	423
4p	0,89	89	100
4t	3,1	460	14,8
4u	6,9	2200	318
4v	8	2300	287
4w	3	2200	733
4y	0,73	300	410
4z	8,4	3800	452
7a	0,92	3100	3370
8n	15	2000	133
8o	14	3300	235
9	6,7	530	79
10	17	15000	882
11a	4,3	760	176
Ili	2,6	1500	576
111	3,2	820	256
llp	9,9	3000	303
12b	4,4	2000	450
14b	2,6	500	192

-8HU 201770 Β

16

I. Táblázat folytatása

Vegyület (példa száma)	D2-KÍ [mmól]	a2-IC5oa2-IC5o/ [mmól]	/D2-Ki
15	0,95	590	621
16	1,4	400	285
24a	1,7	900	529
”A”-vegyület	5	24	4,8
”B”-vegyület	13	410	31,5
C’’-veg)Tilet	410*	5100	12,4

*A „C”-vegyület = 2-amino-6-(2-fenil-etil)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (lásd a 1.321.509. számú nagy-britanniai közzétételi iratot).

3. Szerotonin-1A (5-HTlA)-receptorokhozvaló affinitás meghatározása [³H]-8-OH-DPAT-vel végzett elnyomási kísérletekkel.

[S. J. Peroutka /J. Neurochem. 47, 529 (1986)/ módszerének H. Gozlan és társai /3. Receptor Research 2,195 (1987)/ szerinti módosítása].

Membránpreparálás:

Egy hím patkányt Chbb: Thom törzs; kb. 200 g) leölünk. Az agyát kivesszük, és jéghideg pufferba (50 mmól/1 trisz-HCl + sósav pH = 7,4-ig szobahőmérsékleten) rakjuk. A frontális kérget kipreparáljuk; megállapítjuk a nedves súlyát. Homogenizáljuk 40-szeres térfogatú pufferban (Polytron, 6-os állás, 10 másodperc), majd hűtőcentrifugában 45000 gnél 20 percig centrifugáljuk. Az üledéket 100-szoros térfogatú pufferban mossuk, és az előbbiekhez hasonlóan újból centrifugáljuk. A kapott üledéket 40-szeres térfogatú pufferban reszuszpendáljuk, és 37 ’C-on 10 percig előinkubáljuk. Hozzáadunk még 60-szoros térfogatú puffért, és az előbbiekhez hasonlóan centrifugáljuk. A kapott üledéket 100-szoros térfogatú pufferral mossuk, és az előbbiekhez hasonlóan újból centrifugáljuk. Az üledéket pufferban (0,8 ml/10 mg) reszuszpendáljuk, és röviden politronozzuk. Ezt a kész szövethomogenizátumot az inkubációig jégben hűtjúk.

Kötődésvizsgálat:

0,8 ml szövethomogenizátumot (= 10 mg nedves súly) 0,1 ml [³H]-8-OH-DPAT oldattal (körülbelül 0,1 mmól/1 végkoncentráció), valamint a vizsgálati anyag (növekvő koncentrációjú) oldatának 0,1 miével szobahőmérsékleten 30 percig inkubáljuk (3 párhuzamos). Az inkubálást Whatman GF/B szűrőn át végzett gyors szűréssel leállítjuk; a szűrőt (gyártója az Ismatec cég) kétszer öblítjük 5-5 ml jéghideg pufferral. A szűrő radioaktivitását folyadékszcintillációs méréssel határozzuk meg.

A nem-specifikus kötődést 10⁴ mmól szerotonin jelenlétében mérjük.

Adatelemzés:

A specifikus kötődés az összkötődésből a nemspecifikus kötődés levonásával adódik. A 3 párhuzamos meghatározás középértékeit merőleges koordinátarendszerben ábrázoljuk. [Abszcissza (logaritmikus): vizsgálati anyag koncentrációja (mól/1); ordináta (lineáris): a minták radioaktivitása (d dpm)].

Az ICso-érték az a koncentráció, amely a [ H]20 8-OH-DPAT [[³H]-8-hidroxi-2-(dipropil-amino)tetralin] kötődését 50%-kal gátolja.

4. Szerotonin-2- (5-HT2)-receptorokhoz való affinitás meghatározása [³H]-spiperonnal végzett elnyomási kísérletekkel.

[S. J. Peroutka és társai /Mól. Pharmacol. 16 700 (1979)/ módosított módszere]. Membránpreparálás:

Egy hím patkányt (Chbb: Thom törzs; kb. 200 g) leülünk. Az agyát eltávolítjuk. A frontális kérget kipreparáljuk, és jéghideg 0,32 mólos szacharóz-oldatba rakjuk; megmérjük a nedves súlyát. Utána

10-szeres térfogatú 0,32 mólos szacharóz-oldatban 1 percig homogenizáljuk 800 ford./perc-nél egy

Potter S(Braun cég, Melsungen) homogenizátorban. A homogenizátumot 10 percig centrifugáljuk 1000 g-nél (=3000 ford./perc a 8x38 ml-es rotornál) egy hűtőcentrifugában. A felülúszót dekantáljuk, és homogenizáljuk (Polytron, 5 helyzet,

1 perc); az üledéket eldobjuk.

ml ( = 0,5 g nedves súly) így kapott szövetszuszpenziót pufferral (50 mmól trisz.HCl; pH= 7,7 szobahőmérsékleten) 40 ml-re feltöltünk.

Kötődésvizsgálat:

A pufferolt szövethomogenizátum 0,8 ml-ét (= 10 mg nedves súly) 0,1 ml [³H]-spiperon-oldattal (körülbelül 0,2 mmól/1 végkoncentráció), valamint a vizsgálati anyag (növekvő koncentrációjú) oldatának 0,1 ml-ével 37 ’C-on 15 percig inkubáljuk. (3 párhuzamos mérés). Az inkubációt Whatman GF/B-szűrőn át végzett gyors szűréssel leállítjuk; utána a szűrőt (gyártja az Ismatec cég) háromszor 5-5 ml jéghideg pufferral maximum 10 másodpercig öblítjük. A szűrő radioaktivitását folyadékszcin55 tillációs méréssel határozzuk meg.

A nem-specifikus kötődést 10^ mól/1 ketanserin jelenlétében mérjük.

Adatelemzés:

A specifikus kötődés az összkötésből a nem-spe60 cifikus kötődést levonva adódik. A 3 párhuzamos meghatározás középértékeit egy derékszögű koordinátarendszerbe visszük fel, mint a 3. pontban. Az ICso-érték az a koncentráció, amely a [³H]-spiperon specifikus kötődését 50%-kal gátolja.

A következő II. táblázatban a találmány szerinti

-9HU 201770 Β vegyületek 5-HTlA-Ki-értékeit és 5-HT2-Ki-értékeit foglaljuk össze.

II. Táblázat

Vegyület (példa száma)	5-HTlA-Ki [mmól]	5-HT2-KÍ [mmól]
1	4340	356
4d	14160	1800
4t	350	350
4u	14000	350
4w	36280	1030
4y	2300	470
7a	1100	120
llp	1770	558
12b	53000	860
14b	7800	15000
17	1060	339
24a	3500	560
”A” vegyület	4690	20172
”B” vegyület	nem vizsgáltuk	18430
8-OH-DPAT	1,2	2876
Ketanserin	2830	7,7
Serotonin	1,1	2833

5. Mozgékonyság kiváltása a 24 órával korábban reserpinnel kezelt egéren. [Módszer: D. Hinzen és 30 társai, Europ. J. Pharmacol. 131.75 (1986)]

Ebben a vizsgálatban a hiperszenzitív dopaminreceptoron elsődlegesen agonisztikus hatásokat regisztrálunk.

A kísérlet leírása: 35

Hím egereket a kísérlet előtt 24 órával intraperitoneálisan 5 mg/kg reserpinnel kezelünk. Az állatokat 25-30 °C-on tartjuk, és háromszor 2-2 ml, a pajzsmirigybe bőr alá adott 5%-os szőlőcukor-oldattal kezeljük. (1. a reserpin-beadás időpontjá- 40 bán, 2. az előkezelési nap estéjén, 3. a kísérlet napjának reggelén).

A vizsgálati anyagot 6-6 állatból álló csoportok kapják 5 mg/kg mennyiségben bőr alá. (az injekció térfogata általában 0,1 ml/10 g testsúly.) Az állat- 45 csoportokat 30 perccel később a megfigyelőketrecekbe (méret: 42x24x8 cm) helyezzük a mozgási aktivitás mérésére. A ketrecek infravörös fénysorompóval vannak ellátva. A mérési érték egy 6 egérből álló csoport által 5 perc alatt az infravörös 50 sugáron való áthaladások miatt észlelt megszakítások gyakorisága (”mozgásimpulzus/5 perc”, átlag n= 3-nál; átlag ± standard meghatározási hiba n= 6-nál).

Anyagonként 3-6 csoportot vizsgálunk. A kont- 55 roll állatok bőr alá izotóniás konyhasóoldatot kapnak; ezek maximális aktivitást mutatnak ( 5 mozgásimpulzus/5 perc). Az „A” standard-vegyület bőr alá adott 3 mg/kg-nál 50 mozgásimpulzus/5 perc eredményt ad. A „B” anyag kevésbé hatásos, mint 60 az „A” vegyület; ez bőr alá adva 5 mg/kg-nál 22 mozgásimpulzus/5 perc eredményt ad. Ha teljes dózis-hatás görbéket veszünk fel, úgy a DLi 50-t azon dózisként olvassuk le, amely 50 mozgásimpulzus/5 perc eredményt ad. 65

A következő III. táblázatban összesítjük a jelen találmány szerinti vegyületek DLi 50-értékeit.

III. Táblázat

Vegyület (példa száma)	DLi 50 [mg/kg bőr alá]
4a	1,85
8	0,34
11a	0,35
11b	0,29
”A” vegyület	3,00

6. MPTP-vel kezelt majmokra gyakorolt posztszinaptikus dopaminerg hatások meghatározása [R. S. Bums és társai /Proc. Natl. Acad. Sci. SŰ, 4546 (1983)/ módosított módszere]

A kísérlet leírása:

Az l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin(MPTP)-neurotoxinnal embereknél és majmoknál olyan irreverzibilis betegségképet váltunk ki, amely klinikai, patológiai, biokémiai és farmakológiai kifejeződésében messzemenően a valódi Parkinsonkórra hasonlít [Markey és társai, Natúré 311. 464 (1984)]. Ennek a hasonlóságnak az oka az, hogy az MPTP szelektive zavar az agy feketeállományában (substantia nigra) lévő mindenegyes dopaminerg idegsejtet, amelyeket a Parkinson-kórnál is tönkretesznek degeneratív folyamatok. Azt is tárgyalják, hogy a szervezetben keletkezik MPTP vagy valamilyen MPTP-hez hasonló anyag, és ezek is kiválthatják a Parkinson-kórt [S. H. Snyder, Natúré 311,514 (1984)]. Valószínűleg a specifikus MPTP-metabolizmus miatt, az MPTP-vel kiváltott Parkinson-kór-10HU 201770 Β kép klinikai kialakulása eddig emberen kívül csak majmokon észlelhető.

A Rhesus-majmokon megvalósított MPTP-modell ezért kiválóan alkalmas arra, hogy posztszinaptikusan ható dopamin-agonisták hatását vizs- 5 gáljuk. A Rhesus-majmok ezért körülbelül 6 mg/testsúlykilogramm-ig terjedő összdózisokban addig kapnak MPTP-t, amíg a következő szimptómák lépnek fel: Az állatok akinetikussá válnak, és nem képesek vizet és táplálékot magukhoz venni. 10 Tipikus görnyedt tartást mutatnak, alkalmilag katalepsziás állapotok lépnek fel. Extrém esetben merevség (rigor) jelentkezik, amelyet passzív moz20 gatáskor rángásos görcsök törnek át. Dopaminagonisták, például B-HT 920 ( = ”A” vegyület), levodopa vagy apomorfm ezen állapotkép átmeneti feloldódását okozzák.

A következő IV. táblázatban a jelen találmány szerinti vegyületeket, a Parkinson-szimptómaegyüttes feloldásához szükséges maximális dózisokat (MED), hatástartamot, valamint az észlelt mellékhatásokat soroljuk fel. Látható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeknél a MED többszörösénél sem lép fel nyugtató hatás vagy ataxia, ami a2-receptorok által közvetített megfelelő hatások hiányára vezethető vissza.

IV. Táblázat

Vegyület (példa száma)	Dózis [mg/kg izomban]	Hatástartam [óra]	Mellékhatások
4p	0,05 (MED)	kb. 2	nincs
4p	0,30	2,0-5	nincs
11a	0,05 (MED)	1,5-2	nincs
11a	3,00	5	enyhe nyugtalanság
Ili	0,05 (MED)	kb. 1,5 2,0-5	nincs
Ili	0,20	nincs
14b	0,05 (MED)	2,0-5	nincs
14b	0,50	5	enyhe nyugtalanság
”A” vegyület	0,03 (MED)	0,1-1	nincs
”A” vegyület	0,15	5	nyugtatás, ataxi

7. Dopamin Dj-receptorokhoz való affinitás meghatározása [³H]-Sch 23390-nel végzett elnyomási kísérletekkel

A membránreparálás és az adatelemzés a dopamin D2-receptorokhoz való affinitás meghatározá- 45 sánál leírtakhoz hasonlóan történik.

Kötődésvizsgálat:

A membránpreparátum 1 ml-es aluquotjait 0,25 nmólos [³H]-Sch 23390 (2,44 TBq/mmól; DuPont NEN cég) és növekvő koncentrációjú (10'^{7 * * * 11}- 50 tői 10*⁴ mólig) vizsgálati anyagot tartalmazó oldat 1 ml-ével szobahőmérsékleten 1 óra hosszat inkubáljuk. Az inkubálást 5 ml jéghideg trisz-puffer hozzáadásával és Whatman GF/B szűrőn át való szűréssel fejezzük be. A szűrőt kétszer 5-5 ml jéghideg nuf- 55 ferral mossuk. A szűrő radioaktivitását Instager-¹ben (Canberra Packard cég) folyadékszcintiUációs méréssel határozzuk meg.

A nem-specifikus kötődést 10⁶ mól (-)-butaclamol (Research Biochemicals Inc.) jelenlétében 60 határozzuk meg.

A következő V. táblázatban a jelen találmány szerinti vegyületek Di-Ki-értékeit tüntetjük fel.

V. Táblázat

Vegyület (példa száma)	Di-Ki [mmól]
lb	800
4t	210
4x	400
4y	1500
7a	180
8k	510
llp	920
14b	5100
24a	3000
”A” vegyület	12000
”B” vegyület	11000
”C” vegyület*	11000

*lásd az I. táblázatnál

A vizsgált jelen találmány szerinti vegyületeknél az eddig a vizsgálatoknál alkalmazott dózisoknál semmiféle toxikus mellékhatások nem léptek fel.

-11HU 201770 Β

A jelen találmán yszerinti (II) általános képletű vegyületek és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói gyógyászati felhasználás céljára, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, a szokásos galenusi készítményformákká, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, kúpokká, oldatokká, emulziókká vagy szuszpenziókká feldolgozhatok. Felnőttek részére az egyedi dózis napi 1-3-szori szájon át való vagy parenterális alkalmazás esetén 1150 mg, előnyösen 2,5-50 mg.

A következő példák a jelen találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak.

Az olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagok — amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport — előállítása az alábbiak szerint történik:

(i) példa

a) 5-Bróm-hexahidro-4H-4-azepinon-hidrobromid

130 g (0,87 mól) hexahidro-4H-azepin-4-on-hidroklorid (olvadáspont: 177-178 ’C) 975 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben szobahőfokon 260 ml 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. Utána keverés közben szobahőmérsékleten 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 44,6 ml = 132 g (0,87 mól) bróm 260 ml ecetsawal készített oldatát, és utána szobahőmérsékleten még 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután vákuumban szárazra bepároljuk, a párlási maradékot körülbelül 1 liter acetonban oldjuk, hozzáadunk körülbelül 0,2 liter etil-acetátot, és hagyjuk kristályosodni. Átszűrjük egy üvegszűrőn, és a szűrőn maradó anyagot körülbelül 0,2 liter jéghideg acetonnal mossuk. Levegőátfúvatásos szárítószekrényben 80 ’C-on szárítjuk. Kitermelés: 214 g (az elméleti érték 90%-a). Olvadáspont: 140-145 ’C.

b) 2-Amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4djazepin-dihidrobromid

59,7 (0,78 mól) tiokarbamid 1,6 liter vízmentes etanollal készített elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten 214 g (0,78 mól) 5-bróm-hexahidro4H-azepin-4-on-hidrobromidot adunk, és utána visszafolyató hűtő alatt 3,5 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet éjszakán keresztül jégben hűtve állni hagyjuk és üvegszűrőn szűrjük. A szűrőpogácsát körülbelül 0,2 liter jéghideg etanollal és körülbelül 0,2 liter dietil-éterrel mossuk, és 80 ’Con kalcium-klorid felett szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 194 g (az elméleti érték 74%-a). Olvadáspont: 270-280 ’C (bomlás).

c) 2-Amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazoIo[5,4djazepin

194 g (0,586 mól) b) pontban előállított dihidrobromid 201 ml vízzel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 240 ml 6 n kálium-hidroxid-oldatot és közvetlenül ezután 2 liter kloroformot. Az elegyet 1 óra hosszat intenzíven keverjük (a kloroformos oldat 15 perc múlva sötétvörösre színeződik), majd elválasztjuk a fázisokat, és a vizes-lúgos fázis extrakcióját még 2x1 liter kloroformmal 1-1 óra hosszat ismételjük. Az egyesített kloroformos extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, átszűrjük egy nátrium-szulfáttal fedett üvegszűrőn, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A félig kristályos bepárlási maradékot körülbelül 300 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Leszűrjük, és a szűrőpogácsát 80 ’C-on levegőátfúvásos szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 75 g (az elméleti érték 76%-a). Olvadáspont: 150-160 ’C.

(ii) példa

a) 2-(Acetil-amino)-6-benzil-4,5,7,8-tetrahidro6H-tiazolo[5,4-d]azepin

2-Amino-6-benzil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazol o[5,4-d]azepinből (lásd az 1.321.509. számú nagybritanniai közzétételi irat 4. példáját; a dihidroklorid olvadáspontja: 232 ’C) és 1,2 ekvivalens ecetsavanhidridből 2 órás visszafolyató hűtő alatt végzett reagáltatással állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 62%-a. Olvadáspont: 129-130 ’C.

b) 2-(Acetil-amino)-&(benziloxi-kart)onil)4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Az. előbb leírt vegyületből állítjuk elő diklór-metánban oldva, 0,3 ekvivalens diizopropil-etil-amin hozzáadásával, 0 ’C-ra hűtve és 1,1 ekvivalens klórhangyasav-benzil-észter diklór-metános oldatának 0 ’C-on való hozzácsepegtetésével, éjszakán keresztül szobahőmérsékleten való keveréssel, további 0,55 ekvivalens klór-hangyasav-benzil-észter hozzáadásával és további 2 óra keveréssel, majd vízzel végzett kirázással, valamint a szárított és szűrt szerves fázis bepárlási maradékának szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztításával (toluol/etil-acetát/metanol = 6:3:0,5). Kitermelés: az elméleti érték 52%-a. Olvadáspont: 126-128 ’C.

c) 2-(AcetH-amino)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-djazepin-dihidrobromid

Az előbb leírt vegyület 4 ekvivalens 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldathoz apránként való hozzáadásával, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat végzett keveréssel, etil-acetát hozzáadásával, szűréssel, a szűrőpogácsa etil-acetáttal és dietil-éterrel való mosásával, valamint 2,6 kPa (20 torr) nyomáson 80 ’C-on végzett szárításával állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 96%-a.

Olvadáspont: 237-242 ’C.

(Telített kálium-karbonát-oldatban való oldással, kloroformmal végzett extrakcióval és aceton/dietil-éter elegyból végzett kristályosítással nyerhető a szabad bázis. Olvadáspont: 154-156 ’C).

A (II) általános képletű végtermékek előállítása:

1. példa

2-Amino-6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepin

2,50 g (14,8 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 2,10 g (15,2 mmól) kálium-karbonát 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez keverés közben hozzáadjuk 2,3 g (15,1 mmól) cinnamil-klorid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat 80 ’C-os fürdőben melegítjük, majd utána vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot vízzel és kloroformmal rázzuk össze. A nát-12HU 201770 Β rium-szulfáton szárított és szűrt kloroformos extraktumból vákuumban végzett bepárlással 6 g vörösesbarna olajat kapunk, amelyet szilikagélen kloroform/metanol= 5:1 eleggyel végzett oszlopkromatografálással tisztítunk. Kitermelés: 1,90 g (az elméleti érték 45%-a). Olvadáspont: 122-125 ’C (dietiléterből).

A hidrokloriddá való átalakításhoz 1,88 g (6,6 mmól) előbbi bázis 30 ml metanollal készített oldatához 6,6 ml In sósavoldatot adunk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott habot vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, 60 ’C-on kezdve és utána 2 óra hosszat 100 ’C-on. Ilymódon 1,80 g

2-amino-6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin-hidroklorid-hidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 120-125 ’C

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:

la) 2-Amino-6-(lH-indén-2-il-metil)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

2-Amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]a zepinből, kálium-karbonátból és lH-indénből, paraformaldehidből és tömény sósavból előállított 2(klór-metil)-lH-indénből vízmentes dimetil-formamidban 2 óra hosszat 50 ’C-on végzett melegítéssel állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 4%a. Olvadáspont: 134-138 ’C.

lb) 2-Amino-6-[(l,2-dihidronaftalin-3-il)-metil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

2-Amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]a zepinből, kálium-karbonátból és (1,2-dihidronaftalin, paraformaldehid és tömény sósav reakciójával előállított) 3-(klór-metil)-l,2-dihidronaftalinból állítjuk elő vízmentes dimetil-formamidban 2 óra hosszat 50 ’C-on végzett melegítéssel. Kitermelés: az elméleti 29%-a. Olvadáspont: 158-160 ’C (etilacetátból).

2. példa

2-(Acetil-amino)-6-cmnamil-4,5,7,8-tetrahidro

-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

2,60 g (7 mmól) 2-acetil-amino)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-dihidrobromid és 2,13 g (15,4 mmól) kálium-karbonát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 30 percig keverjük 80 ’C-on, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, 1,07 g (7 mmól) cinnamil-kloriddal elegyítjük, és 2 óra hosszat 80 ’C-on melegítjük. Utána vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot vízzel és kloroformmal rázzuk össze. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 25:1 eleggyel végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 1,52 g (az elméleti 66%-a). Olvadáspont: 133-135 ’C (dietiléter).

A 2. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket:

2a) 2-(Acetil-amino)-6-[3-(4-kl6r-fenil)-allil]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H₂O

2-(Acetil-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-dJazepin-dihidrobromidból, kálium-karbonát24 ból és 4-klór-cinnamil-kloridból állítjuk elő vízmentes dimetil-formamidban. Kitermelés: az elméleti érték 68%-a. Olvadáspont: 190-195 ’C (dietiléterből).

2b) 2-(Acetil-amino)-6-(3-fenil-propil)-4,5,7,8tetrahidro-6H-tíazolo[5,4-d]azepin-hidroklorid

2-(Acetil-amino)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin-dihidrobromidból, kálium-karbonátból és 3-fenil-propil-bromidból állítjuk elő vízmentes dimetil-formamidban. A kapott bázist etanolban dietil-éteres sósavoldattal alakítjuk át hidrokloriddá. Kitermelés: az elméleti érték 49%-a. Olvadáspont: 260-262 ’C (bomlás).

3. példa

2-Amino-6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepin

Keverés közben három óra hosszat 90 ’C-on melegítjük 1,2 g (3,7 mmól) 2-(acetil-amino)6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 24 ml félig tömény sósavoldat elegyét. Utána a sósav nagyrészét vákuumban eltávolítjuk, az elegyet ammóniával meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A megszárított és szűrt szerves extraktumot vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol =5:1 eleggyel végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,6 g (az elméleti érték 60%-a). Olvadáspont: 121124 ’C (dietil-éter).

A 3. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket:

3a) 2-Amino-6-[3-(4-klór-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

2-(Acetil-amino)-6-[3-(4-klór-fenil)-allil]-4,5,7 ,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő félig koncentrált sósavoldatban. Kitermelés: az elméleti érték 71%-a. Olvadáspont: 145-150 ’C.

3b) 2-Amino-6-(3-fenil-propil)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-dihidroklorid x 0,33 H₂O

2-(Acetil-amino)-6-(3-fenil-propil)-4,5,7,8-tet rahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hidrokloridból állítjuk elő félig koncentrált sósavban. A szárazra párlással kapott hat tömény etanolos oldatból kevés aceton hozzáadásával kristályosítható. Kitermelés: az elméleti érték 66%-a. Olvadáspont: 221-225 ’C.

4. példa

2-Amino-6-[3-(2-tienil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro

-6H-tiazolo[5,4-d]azepin g (6,2 mmól) 3-(2-tienil)-allil-klorid [amelyet frissen készítünk 3-(2-tienil)-alIilalkoholból kloroformban 0 ’C-on 1 ekvivalens tionil-klorid hozzácsepegtetésével, 15 percig 0 ’C-on végzett reagáltatással és vákuumban 25 ’C-on végzett bepárlással] 10 ml kloroformmal készített oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,0 g (5,9 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 0,86 g (6,2 mmól) kálium-karbonát 40 ml kloroformmal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyhez 1,5 óra keverés után 80 ml kloroformot adunk, és kétszer kirázzuk vízzel. A megszárított és szűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk.

-13HU 201770 Β

A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform:metanol= 10:1 eleggyel végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,46 g (az elméleti érték 26%-a). Olvadáspont: 116-120 °C.

A 4. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket:

4a) 2-Amino-6-[3-(3-tienil)-allil]-4,5_l7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

3-(3-tienil)-allil-kloridból és 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban 1 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 8%-a. Olvadáspont: 128-132 ’C (izopropanolból).

4b) 2-Amino-6-[3-(3-furil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

3-(3-Furil)-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 30%-a. Olvadáspont: 130-136 ’C.

4c) 2-Amino-6-[3-(3,5-diklór-4-hidroxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H₂O

3,5-Diklór-4-hidroxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban 12 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett reagáltatással. Kitermelés: az elméleti érték 9%-a. Olvadáspont: 197’C.

4d) 2-Amino-6-(3-fenil-2-propin-l-il)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x0,5 H₂O

3-Fenil-propargil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 16%-a. Olvadáspont: 142-146 ’C (dietiléterből).

4e) 2-Amino-6-[3-(2-klór-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

2- Klór-cinnamil-kloridból és 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban 1 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében. Kitermelés: az elméleti érték 20%-a. Olvadáspont: 80 ’C.

A bázisból etanolban való oldással, fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldat és dietil-éter hozzáadásával kapjuk a 236-240 ’C olvadáspontú 2-amino-6-[3-(2-ldór-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidr o-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-dihidrokloridot.

4f) 2-Amino-6-[3-(3-klór-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-djazepin

3- Klór-cinnamil-kloridból és 1 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében. Kitermelés: az elméleti érték 20%-a. Olvadáspont: 132-136 ’C.

4g) 2-Amino-6-[3-(2-nitro-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-djazepin

2-Nitro-cinnamil-kIoridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 57%-a. Olvadáspont: 125-128 °C (dietil14 éterből).

4h) 2-Amino-6-[3-(3-nitro-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

3- Nitro-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 56%-a. Olvadáspont: 165-168 ’C (dietiléterből).

4i) 2-Amino-6-[3-(4-nitro-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-djazepin x 0,5 H₂O

4- Nitro-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 38%-a. Olvadáspont: 186-191 ’C (dietiléterből).

4k) 2-Amino-6-[3-(4-metaxi-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazoÍo[5,4-djazepin

4-Metoxi-cinnamil-ldoridból és 1 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban 1 ekvivalens káliumkarbonát jelenlétében. Kitermelés: az elméleti érték 10%-a. Olvadáspont: 155-160 ’C (dietil-éterből).

41) 2-Amino-6-[3-(2-tnetil-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

2- Metil-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2ammo-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 52%-a. Olvadáspont: 112-115 ’C (etilacetátból).

4m) 2-Amino-6-[3-(3-metil-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-djazepin

3- Metil-cinnamil-kloridből és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 47%-a. Olvadáspont: 116-119 ’C.

n) 2-Amino-6-[3-(4-metil-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

4- Metil-cinnamil-kloridból és 1 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazoIo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő acetonitrilben 1 ekvivalens káliumkarbonát jelenlétében 80 ’C-on 40 percig végzett reagáltatásával. Kitermelés: az elméleti érték 33%a. Olvadáspont: 126-130 ’C (dietil-éterből).

o) 2-Amino-6-[3- (2,3-dimetaxi-fenil) -alilJ4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

2,3-Dimetoxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens

2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep inból állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 39%-a. Olvadáspont: 87-91 ’C (dietiléterből).

4p) 2-Amino-6-[3-(2,5-dimetaxi-fenil)-allilJ4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

2,5-Dimetoxi-cinnamil-kloridból [amelyet 5 ’C-on, 10 perces reakcióval állítunk elő] és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinból állítjuk elő kloroformban. Kiter-14HU 201770 Β melés: az elméleti érték 4%-a. Olvadáspont: 112115 ’C (dietil-éterből).

q) 2-Amino-6-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

3.4- Dimetoxi-cmnamil-kloridból [amelyet -5 ’C-on, 10 perc reagáltatással állítunk elő] és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 7,7%-a. Olvadáspont: 122-126 ’C (dietil-éterből).

r ) 2-Amino-6-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

3.5- Dimetoxi-cmnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tÍazolo[5,4-d]azep inbői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 21%-a. Olvadáspont: 114-119 ’C (petroléter).

4s) 2-Amino-6-{3-[4-(dimetil-amino)]-fenil}4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

4-(Dimetil-amino)-cinnamil-klorid-hidroklori dból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő tiszta kloroformban 50 ’C-on 1 óra hosszat végzett reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 2,4%-a. Olvadáspont: 85-90’C.

4t) 2-Amino-6-[3-(l-naftil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

3-(l-naftil)-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban 20 ’C-on 3 napig történő reagáltatással. Kitermelés: az elméleti érték 31%-a. Olvadáspont: 178-180 ’C (kloroform:metanol= 100:1-ből).

4u) 2-Amino-6-[3-(2-naftil)-allil]-4,5,7,8-tePahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

3-(2-Naftil)-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban 20 ’C-on 3 napig végzett reagáltatással. Kitermelés: az elméleti érték 20%-a. Olvadáspont: 164-165 ’C (kloroformból).

4v) 2-Amino-6-[3-(2-bifenilil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

3-(2-Bifenilil)-adlil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban 50 ’C-on 5 óra hosszat végzett reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 57%-a. Olvadáspont: 154-158 ’C (dietil-éterből).

4w) 2-Amino-6-[3-(4-bifenilil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinx 0,25 H2O

3-(4-Bifenilil)-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 54%-a. Olvadáspont: 178-180 ’C (dietiléterből).

4x) 2-Amino-6-[3-(2-benziloxi-fenil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolof5,4-dJazepin

2-Benziloxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens

2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep inból állítjuk elő kloroformban 50 ’C-on 5 óra hosszat végzett reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 36%-a. Olvadáspont: 103-107 ’C (dietil-éterből).

4y) 2-Amino-6-[3-(3-benzilaxi-fenil)-allil]4.5.7.8- tePahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

3- Benziloxi-cinnamil-kloridból és 2-ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep inbői állítjuk elő kloroformban 50 ’C-on 5 óra hosszat végzett reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 59%-a. Olvadáspont: 78-80 ’C (dietil-éterből).

4z) 2-Amino-6-[3-(4-benziloxi-fenil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

4- Benziloxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep inbői állítjuk elő kloroformban 50 ’C-on 1 óra hosszat végzett reagáltatással. Kitermelés: az elméleti érték 13%-a. Olvadáspont: 135-140 ’C (dietiléterből).

5. példa

2-Amino-6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepin

0,50 g (2,2 mmól) l-cinnamil-hexahidro-4H-azepin-4-on 3,7 ml ecetsavval készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk előbb 1 ml 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot, és utána 10 perc alatt becsepegtetjük 0,11 ml (2,2 mmól) bróm 0,65 ml ecetsawal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd vákuumban 50 ’C-on bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 5 ml etanolt adunk, vákuumban bepároljuk, és megismételjük ezt az eljárást.

A bepárlási maradékot (nyers 5-bróm-l-cinnamil-hexahidro-4H-azepin-4-on-hidrobromid) 15 ml vízmentes etanolban oldjuk, hozzáadunk 0,167 g (2,2 mmól) tiokarbamidot, és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Vákuumban bepároljuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A nátriumszulfáton szárított és megszűrt kloroformos extraktumot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform:metanol:tömény amónium-hidroxid oldat = 100:10:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés 0,13 g (az elméleti érték 21%-a). Olvadáspont: 121-124’C (dietiléterből).

Az 5. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületet is:

5a) 2-Amino-6-(3-fenil-2-propin-l-il)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H2O

5- Bróm-l-(3-fenil-2-propin-l-il)-hexahidro-4 H-azepin-4-on-hidrobromidból etanolban tiokarbamiddal végzett reakcióval állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 4%-a. Olvadáspont: 145148’C.

6. példa

2-Amino-6-cÍnnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepin

-15HU 201770 Β

0,687 g (2,2 mmól) formamidin-diszulfid-dihidrobromid 3 ml ecetsawal készített oldatához 80 ’Con hozzácsepegtetjük 0,50 g (2,2 mmól) 1-cinnamilhexahidro-4H-azepin-4-on 1,5 ml ecetsawal készített oldatát, és utána 100 ’C-on 2 óra hosszat kever- 5 jük. Bepároljuk vákuumban, nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szárított és megszűrt kloroformos extraktumot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform:metanol:tömény 10 ammónium-hidroxid-oldat = 100:10:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Csekély mennyiségű izomer 2-amino-7-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-vegyület után a cím szerinti vegyület eluálódik. Kitermelés: 0,045 g (az 15 elméleti érték 7%-a). Olvadáspont: 120-124 °C (dietil-éterből).

7. példa

2- Amino-6-[3-(2-amino-4-tiazolil)-allil]-4,5,7,8 20

-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

0,58 g (3,7 mmól) 3-(2-amino-4-tiazoliI)-allil-alkohol 10 ml kloroformmal készített oldatába keverés közben szobahőmérsékleten 0,81 ml (11,1 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk, és 1 óra 25 hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, a habszerű bepárlási maradékot [nyers 3-(2-amino-4-tiazolil)-allil-klorid-hidroklorid] 20 ’C-on 13,3 Pa (0,1 torr) nyomáson szárítjuk, majd feloldjuk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban. Ehhez az oldat- 30 hoz nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 2,5 g (14,8 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4djazepin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 50-60 ’C-on keverjük 1,5 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk, a dimetil- 35 formamid maradványait 13,3 Pa (0,1 torr) nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot közvetlenül oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen kloroform:metanol:tömény ammónium-hidroxid-oldat = 5:1:0,15 eleggyel. Kitermelés: 0,40g (az elmé- 40 leti érték 35%-a). Olvadáspont: 186-190 ’C (acetonból).

A 7. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületet is:

7a) 2-Amino-&[3-(l-izokinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O

3- (1-IzokinolinÜ) -allil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitér- 50 melés: az elméleti érték 20%-a. Olvadáspont: 156157 ’C (dietil-éterből).

8. példa

2-Amino-6-[3-(2-furil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro 55 -6H-tiazolo[5,4-d]azepin

1,25 g (10 mmól) 3-(2-furil)-allilalkohol 25 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához keverés közben -5 ’C-on becsepegtetünk 0,73 ml (10 mmól) tionil-kloridot. Az elegyet -5 ’C-on 15 percig kever- 60 jük, majd vákuumban 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékletű fürdőről bepároljuk. A maradékot [nyers 3-(2-furil)-allil-klorid] azonnal oldjuk hideg (-5 ’Cos) kloroformban, hozzáadunk 3,08 g (10 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep 65 int, és 50 ’C-on 1 óra hosszat keverjük. Vízzel mossuk, szárítjuk és megszűrjük a kloroformos oldatot, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform:metanol = 10:1 eleggyel végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,38 g (az elméleti érték 13,8%-a). Olvadáspont 112-119 ’C (dietil-éterből).

A 8. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket:

8a) 2-Amino-6-[3-(4-klór-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

4-Klór-cinnamil-kloridból és 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 26%-a. Olvadáspont: 148-153 ’C (dietil-éterből).

8b) 2-Amino-6-[3-(2-fluor-fenil)-allilJ-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

2- Fluor-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 36%-a. Olvadáspont: 96-102 ’C (dietiléterből).

8c) 2-Anuno-6-[3-(3-fluor-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

3- Fluor-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 44%-a. Olvadáspont: 128-132 ’C (dietiléterből).

8d) 2-Amino-6-[3-(4-fluor-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

4- Fluor-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 13%-a. Olvadáspont: 142-146 ’C.

8e) 2-Amino-6-[3-(2-metaxi-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

2- Metoxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 13 %-a. Olvadáspont: 80-84 ’C.

8f) 2-Amino-6-[3-(3-metaxi-fenil)-allilJ-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazoÍo[5,4-d]azepin

3- Metoxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 21 %-a. Olvadáspont: 120-124 ’C.

8g) 2-Amino-6-[3-(4-metiltio-fenil)-allilJ-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O

4- Metiltio-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 31 %-a. Olvadáspont: 152-157 ’C.

8h) 2-Amino-6-[3-(4-metilszulfinil-fenil)-allil]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin-hidrát

4-Metilszulfinil-cinnamil-kloridból és 2 ekviva-16HU 201770 Β lens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4djazepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 48%-a. Olvadáspont: 171-176 ’C (dietil-éterből).

i) 2-Amino-6-[3-(4-metilszulfonil-fenil)-allil]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

4-Metilszulfonil-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4djazepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 21%-a. Olvadáspont: 157-161 °C (dietil-éterből).

k ) 2-Amino-(4-fenil-3-butén-l-il)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-djazepin

A 8. példa analógiájára állítjuk elő a 4-fenil-3butén-l-il-bromidból [forráspont 93 ’C/200 Pa; előállítva 1-ciklopropil-l-fenil-karbinolból foszfortribromiddal] és 4 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből tiszta kloroformban 60 °C-on 8 óra hosszat végzett reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 39%-a. Olvadáspont: 157-158 ’C (kloroform/toluol elegyből).

81) 2-Amino-fc[3-(2,6-dimetaxi-fenil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H₂O

2,6-Dimetoxi-cinnamil-kloridbóI és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep inbői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 10%-a. Olvadáspont: 100-102 ’C (dietil-éterből).

m ) 2-Amino-6-[3-(3,4,5-trimetad-fenil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hidrát

3,4,5-Trímetojd-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazoIo[5,4djazepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 17%-a. Olvadáspont: 70-73 ’C (bomlás).

8n) 2-Amino-6-[3-(4-izobutoxi-fenil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

4-Izobutoxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens

2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep inbői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 6%-a. Olvadáspont: 110-113 ’C (dietil-éterből).

8o) 2-Atnino-6-(2,3-difenil-allil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

2,3-Difenil-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 19%-a. Olvadáspont: 112-115’C (peroléter).

9. példa

2-Amino-6-[3-(2-metil-4-tiazolil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-djazepin-szemihidrát

3,1 g (20 mmól) 3-(2-metil-4-tiazolil)-allil-alkohol 120 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához keverés közben nitrogéngáz alatt 5 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,9 ml (40 mmól) tionil-kloridot, mire színtelen csapadék keletkezik. A reakcióelegyet 10 percig keveijük, és utána 20 ’C-on vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot [nyers 3-(2-metil-4-tiazolil)-allil-kloridhidroklorid] 20 ml Idoroformban oldjuk és 10,1 g (60 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 150 ml kloroformmal készített oldatával elegyítjük. Hozzáadunk 250 ml kloroformot, lehűtjük szobahőmérsékletre, és háromszor mossuk. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol =5:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 2,80 g (az elméleti érték 45%-a). Olvadáspont: 182-185 ’C.

A 9. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is:

9a) 2-Amino-6-(3-fenil-2-butén-l-il)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H₂O

3-Fenil-2-butén-l-il-kIoridból és 1 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői vízmentes dimetil-formamidban 1 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten 12 óra hosszat végzett reakcióval állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 34%-a. Olvadáspont: 131135‘C (dietil-éterből).

9b) 2-Amino-6-(3-fenil-2-metil-2-propen-l-il)4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

3-Fenil-2-metil-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői kloroformban szobahőmérsékleten 2 óra hosszat végzett reakcióval állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 8%-a. Olvadáspont: 112-115 ’C.

10. példa

2-Amino-6-[3-(2-piridil)-2-propin-l-il]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazoIo[5,4-d]azepin

3,0 g (14,5 mmól) 2-amino-6-propargil-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (olvadáspontja: 157-160 ’C; előállítva 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban propargil-bromiddal), 1,38 ml (14,5 mmól) 2-bróm-piridin és 100 ml dietil-amin elegyéhez nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten hozzáadunk 61 mg (0,32 mmól) réz(I)-jodidot és 225 mg (0,32 mmól) bisz(trifenil-foszíin)-palládium-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óra hoszat keverjük. Utána vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kloroformmal és vízzel rázzuk össze. A megszárított és megszűrt kloroformos extraktumot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 10:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 2,7 g (az elméleti érték 67%-a). Olvadáspont: 165-168 ’C (acetonból).

A10. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületet is:

10a) 2-Amino-6-[3-(3-piridil)-2-propin-l-il]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin-szemihi árát

2-Amino-6-propargil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepinből és 3-bróm-piridinből állítjuk elő. Az oszlopkromatográfiás tisztítás szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol = 4:2:2 eleggyel történik.

-17HU 201770 Β

Kitermelés: az elméleti érték 37%-a. Olvadáspont: 118-121 ’C (dietil-éterből).

11. példa

2- Amino-6-[3-(6-klór-2-piridil)-allil]-4,5,7,8-te trahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

0,90 g (5,3 mmól) 3-(6-klór-2-piridil)-allil-alkohol 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 0,38 ml (5,3 mmól) tionil-klorid 0,5 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát, mire csapadék válik ki. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot [nyers 3-(6-klór-2-piridil)-allil-klorid-hidroklorid] 10 ml kloroformban oldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 50-60 ’C-on hozzácsepegtetjük 2,70 g (15,9 mmól) 2-amino4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 41 ml kloroformmal készült oldatához. Az elegyet 5 óra hosszat 50-60 ’C-on keverjük, 200 ml kloroformmal hígítjuk, és vízzel többször mossuk. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol = 4:2:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 1,1 g (az elméleti érték 64%-a). Olvadáspont: 161-164’C (dietiléterből).

A11. példa analógiájára állítjuk eló a következő vegyületeket:

lla) 2-Amino-6-[3-(2-piridil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

3- )2-Piridil)-allil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 33%-a. Olvadáspont: 162165 ’C.

A 200 MHz-NMR-spektrum (d⁶DMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,39 ppm (dublett), 2H (allil -CH2-), delta = 6,65 ppm (dublett), 1H (olefines H), delta = 6,74 ppm (triplet) és delta = 6,82 ppm (triplett), 1H (olefines H).

A bázis metanolban végzett oldásával, 1 ekvivalens In sósavoldat hozzáadásával, vákuumban végzett bepárlással és foszfor-pentoxid felett 60 ’C-on 2,66 kPa (20 torr) nyomáson végzett szárítással 84%-os kitermeléssel kapjuk a 2-amino-6-[3-(2-piridil))-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]a zepin-hidroklorid x 1,5 H2O-t, amely 100-120 ’C hőfoktartományon belül olvad.

llb) 2-Amino-6-[3-(3-piridil))-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O

3-(3-Piridil)-allil-klorid-hidrokloridból és 3-ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő vízmentes dimetilformamidban szobahőmérsékleten végzett két napos keveréssel. Kitermelés: az elméleti érték 59%a. Olvadáspont: 166-169 ’C (acetonból).

A 200 MHz-NMR-spektrum (d⁶DMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,38 ppm (dublett), 2H (allil -CH₂-), delta = 6,43 ppm (triplett) és delta = 6,50 ppm (triplett), 1H (olefines H), delta = 6,62 ppm (dublett), 1H (olefines H).

llc) 2-Amino-6-[3-(4-piridil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,4 H2O

3-(4-Piridil)-allil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tíazolo[5,4-d]azepinból állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 28%-a. Olvadáspont: 210215 ’C (dietil-éterből).

lld) 2-Amino-6-[3-(3-piridil)-propil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

3- (3-Piridil)-propil-klorid-hidrokloridból és 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből vízmentes dimetil-formamidban 2 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében 80 ’C-on 1,5 óra hosszat végzett reakcióval állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 8%-a. Olvadáspont: 9092 ’C (dietil-éterből).

lle) 2-Amino-6-[3-(4-amino-3,5-dibróm-fenil)allilJ-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

4^Amino-3,5-dibróm-cinnamil-klorid-hidroklo ridból [amelyet 4-amino-3,5-dibróm-ciannamil-alkoholból kloroformban 1,2 ekvivalens tionil-kloriddal állítunk elő] és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 12%a. Olvadáspont: 198-199 ’C.

llf) 2-Amino-6-[3-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H2O

4- Amino-3,5-diklór-cinnamil-klorid-hidroklor idból [amelyet 4-amino-3,5-diklór-cinnamilalkoholból 1,2 ekvivalens tionil-kloriddal állítunk elő kloroformban] és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 7%-a. Olvadáspont: 163-165 ’C.

lg) 2-Amino-6-[3-(4-hidroxi-fenil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,6 H₂O

Előállítva 3-(4-hidroxi-fenil)-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 1%-a. Olvadáspont: 153-161 ’C (dietil-éterből; zsugorodás: 105 ’C).

llh) 2-Amino-6-[3-(4-klór-fenil)-propil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva 3-(4-klór-fenil)-propil-bromidból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből vízmentes dimetil-formamidban. Kitermelés: az elméleti érték 37%-a. Olvadáspont: 153 ’C.

lli) 2-Amino-6-[3-(3-metíl-2-piridil)-aIlil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-djazepin

Előállítva 3-(3-metil-2-piridil)-allil-klorid-hÍdrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés, az elméleti érték 45%-a). Olvadáspont: 188-190 ’C (dietil-éterből).

-18HU 201770 Β

k) 2-Amino-6-[3-(5-metil-2-piridil)-allil]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva 3-(5-metil-2-piridil)-allil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 22%-a. Olvadáspont: 172-175 °C (izopropanolból).

111) 2-Amino-6-[3-(6-metil-2-piridil)-allil]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H₂O

Előállítva 3-(6-metil-2-piridil)-allil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 21%-a. Olvadáspont: 122-125 °C (petroléterből).

Hm) 2-Amino-6-[3-(6-metil-3-pmdil)-alUÍ]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva 3-(6-metil-3-piridil)-allÜ-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből klorformban. Kitermelés: az elméleti érték 30%-a. Olvadáspont: 180-184 °C (dietil-éterből).

n) 2-Amino-6-(2-etil-3-fenil-2-propen-l-il)4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva 2-etil-3-fenil-l-klór-2-propénból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 22%-a. Olvadáspont: 110-113 °C (petroléterből).

llo) 2-Amino-6-(3-fenil-2-prOpil-2-propén-l-il)4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva 3-fenil-l-klór-2-propil-2-propénből és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinból kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 15%-a. Olvadáspont: 77-80 °C (petroléterből).

llp) 2-Amino-6-{3-[2-(l-piperidinil)-fenil]-lil}-4,5,7,8-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

Előállítva 2-(l-piperidino)-cinnamil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban 50 °C-on 5 óra hosszat végzett reagáltatással. A szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol = 4:2:1 eleggyel végzett oszlopkromatográfiás tisztítás során először az izomer 2-mino-6-{l-[2-(lí-piperidino)-fenil]-2-propen-l-il}-4,5,7,8-tetrahidro-6H-ti azolo[5,4-d]azepin eluálódik [az elméleti érték 7%a; olvadáspont 85-95 °C (dietil-éterből)]. Utána a cím szerinti vegyület eluálódik. Kitermelés: az elméleti érték 6%-a. Olvadáspont: 113-115 ’C (dietil-éterből).

12. példa (Z)-2-Amino-6-[3-(2-piridil)-2-propén-l)-il]-4 ,5,7,8-tetrahÍdro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H₂O

1,5 g (5,3 mmól) 2-amino-6-[3-(2-piridil)-2-propin-l-il]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep int 75 ml vízmentes etanolban 1 bar hidrogén-gáznyomásnál 0,75 g 5%-os bárium-szulfátra lecsapott palládium jelenlétében szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogénezünk, utána megszűrjük a katalizátortól, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 3:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 0,47 g (az elméleti érték 31%-a). Olvadáspont: 156-158 °C (aceton).

A 200 MHz--NMR-spektrum (d⁶DMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,85 ppm (dublett), 2H (allíl -CH2-) delta = 6,03 ppm (triplett) és delta = 6,08 ppm (triplett, J = 12Hz 1H (olefines

H), delta = 6,58 ppm (dublett).

A12. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is:

12a) (Z)-2-Amino-6-[3-(3-piridil)-2-propén-lil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva 2-amino-6-[3-(3-piridil)-2-propin-lil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 5%os bárium-szulfátra lecsapott palládiumon etanolban végzett hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 42%-a. Olvadáspont: 125-126 °C (acetonból).

A 200 MHz--NMR-spektrum (d⁶DMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,50 ppm (dublett), 2H (allil-CH2-) delta = 6,00 ppm (triplett) és delta = 6,06 ppm (triplett), J=12Hz 1H (olefines H) delta = 6,60 ppm (dublett), 1H (olefines H).

12b) (Z)-2-Amino-6-(3-fenil-2-pmpén-l-il)4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 5%-os bárium-szulfátra lecsapott palládiumon etanolban végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 43%-a. Olvadáspont: 140-142 °C (acetonból).

A 200 MHz--NMR-spektrum (d⁶DMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,50 ppm (dublett), 2H (allil-CH₂-) delta = 5,81 ppm (triplett) és delta = 5,86 ppm (triplett) 1H (olefines H) delta = 6,60 ppm (dublett), 1H (olefines H). Kismennyiségű ( 2%) (E)-izomer kimutatható delta = 3,40 ppm-mel (dublett; allil-CH2-).

13. példa

2-Amino-6-[3-(3-piridil)-propil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

2,0 g (7 mmól) 2-amino-6-[3-(3-piridil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint hidrogénezünk 1 g 10%-os palládiumosszénen szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogén-gáznyomáson 45 ml etanolban. További 1 g, illetve 0,5 g katalizátort adunk hozzá 2, illetve 3 óra hidrogénezési idő után. Összesen 4,5 órás hidrogénezés után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformmal és vízzel rázzuk össze, a megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 1:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kiter19

-19HU 201770 Β melés: 0,44 g (az elméleti érték 22%-a). Olvadáspont: 90-92 °C (dietil-éterből).

A13. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületet is:

13a) 2-Atnino-6-[3-(2-pmdil)-propil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x0,5 H2O

Előállítva 2-amino-6-[3-(2-piridil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin szobahőmérsékleten 10%-os palládiumosszénen végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 15%-a. Olvadáspont: 122-125 ’C (dietil-éterből).

14. példa

2-Amino-6-(3-fenil-2-propion-l-il)-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

5,8 g (34,5 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 2 ml (34,5 mmól) ecetsav 50 ml tiszta metanollal készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 0 °C-on 4,5 g (34,5 mmól) 3-fenil-propargilaldehid 180 ml tiszta metanollal készített oldatát. Utána 0 ’C-on hozzáadunk 2,17 g (34,5 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet, és a jeges hűtés közben 1,5 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük, és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Utána szilárd nátriumhidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és kloroformmal többször extraháljuk. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol/ = tömény ammónium-hidroxid-oldat = 100:10:0,5 eleggyel oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 3,4 g (az elméleti érték 35%-a). Olvadáspont: 155-159 ’C (acetonból).

A14. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is:

14a) 2-Amino-6-[3-(3-piridil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva 3-(3-piridil)-akroleinből és 2-amino4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből nátrium-ciano-bórhidriddel végzett reduktív aminálással. Kitermelés: az elméleti érték 40%-a. Olvadáspont: 162-165 ’C.

14b) 2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin

Előállítva 3-(4-ciano-fenil)-akroIeinből és 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői nátrium-ciano-bórhidriddel végzett reduktív aminálással. Kitermelés: az elméleti érték 8%-a. Olvadáspont: 199-205 ’C (bomlás).

14c) 2-Amino-6-[3-(3-indolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva 3-(3-indolil)-akroleinből és 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4djazepinből 0,9 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidriddel végzett reduktív aminálással. A nyerstermék oszlopkromatográfiás tisztítása I aktivitási fokozatú semleges elumínium-oxidon történik toluol/etilacetát/etanol = 4:1:0,5 eleggyel. Kitermelés: az elméleti érték 11%-a. Olvadáspont: 155-160 ’C.

14d) 2-Amino-6-[3-(3-kinolinil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,3 H2O

Előállítva 3-(3-kinolinil)-akroleinból és 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből nátrium-ciano-bórhidriddel végzett reduktív aminálással. Kitermelés: az elméleti érték 18%-a. Olvadáspont: 172-177 ’C (acetonból).

14e) 2-Amino-6-[3-(4-izokinoUnil)-3-metoxi-lpropil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”A” és 2-amino-6-[3-(4-izoldnolinil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O (”B”)

Előállítása 3-(4-izokinilinil)-akroleinből és 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői nátrium-ciano-bórhidriddel (metanolban 1 ekvivalens ecetsav jelenlétében) végzett reduktív aminálással. A nyerstermék oszlopkromatográfiás tisztítását szilikagélen aceton/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 50:12:0,5 eleggyel végezzük. Először az (”A)-vegyület eluálódik. Kitermelés: az elméleti érték 4%-a. Olvadáspont: 205-208 ’C (dietil-éterből). Utána a (”B”) vegyület eluálódik. Kitermelés az elméleti érték 6,4%-a. Olvadáspont: 210-215 ’C (acetonból); 205 ’C-on zsugorodás.

15. példa

2-Amino-6-[3-(2-hidroxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tet rahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin χθ,5 H2O

0.75 g (1,9 mmól) 2-amino-6-[3-(2-benziloxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep int 30 ml tiszta diklór-metánban keverünk -25 ’C belső hőmérsékleten, és lassan hozzácsepegtetünk

3,8 ml (3,8 mmól) 1 mólos diklór-metános bór-tribromid-oldatot, mire csapadék válik ki. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint 65 perc múlva már nem mutatható ki kiindulási vegyület. A reakcióelegyhez vizet adunk, és utána 10 ml félig tömény sósavoldattal elegyítjük. A fázisok elválasztása után a savas vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Kevés (körülbelül 1%) metanol hozzáadása mellett többször extraháljuk kloroformmal. A megszárított és megszűrt kloroformos fázisokat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 50:10:0,5 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,30 g (az elméleti érték 52%-a). Olvadáspont: 50 'C (dietil-éterből); habszerű.

A15. példa analógiájára álhtjuk elő a következő vegyületet:

a) 2-Amino-6-[3-(3-hidraxi-fenil)-allil]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítása 2-amino-6-[3-(3-benziloxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből2 ekvivalens bór-tribromiddal diklór-metánban. Kitermelés: az elméleti érték 71%-a. Olvadáspont: 85-95 ’C (dietil-éterből); habszerű.

16. példa

2-Amino-6-[3-(2-amino-fenil)-allil]-4,5,7,8-tet rahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

1,0 g (3 mmól) 2-amino-6-[3-(2-nitro-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint 1

-20HU 201770 Β bar hidrogén-gáznyomásnál 1 g Raney-nikkelen etanolban szobahőmérsékleten hidrogénezünk (45 percig). A katalizátortól megszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol/tömény ammónium-hidroxidoldat= 90:10:0,5 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,24 g (az elméleti érték 26%a). Olvadáspont: 111-116 °C (dietil-éterböl).

A16. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket:

16a) 2-Amino-6-[3-(4-atnino-fenil)-allil]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H₂O

Előállítva 2-amino-6-[3-(4-nitro-fenil)-allil]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Raneynikkelen etanolban végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 71%-a. Olvadáspont: 183-187 ^eC (dietil-éterböl); 174 °C zsugorodás.

16b) 2-Amino-fc[3-(3-amino-fenil)-allilJ4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-djazepindihidrok lorid-dihidrátx 0,33 izopropanol

Előállítva 2-amino-6-[3-(3-nitro-fenil)-alIiI]4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Raneynikkelen vízmentes dimetil-formamidban végrehajtott katalitikus hidrogénezésével (4,5 óra szobahőmérsékleten). Az oszlopkromatográfiás tisztítás után a bázist izopropanolban oldjuk. Dietil-éteres sósavoldattal elegyítve, lehűtve, szűrve és 100 ’C-on

13,3 Pa (0,1 torr) nyomáson foszfor-pentoxid felett szárítva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: az elméleti érték 37%-a. Olvadáspont: 160 ’C (bomlás).

17. példa

2-Amino-(2-fenil-l-ciklopropil-metil)-4,5,7,8-t etrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

0,73 g (19,1 mmól) lítium-alumínium-hidrid 40 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 2,0 g (6,4 mmól) 2-amino-6-(2-fenil-l-ciklopropil-karbonil)4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]a zepin (olvadáspont 122-126 ’C; előállítva 2-fenil-lcitóopropil-karbonsav-kloridból és 2 ekvivalens 2amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői kloroformban) 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 40 ’C-os fürdőn keverjük, majd lehűtjük, etil-acetátot adunk hozzá a fölöslegben lévő lítium-alumínium-hidrid elbontására, és telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével elhidrolizáljuk. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol= 10:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,65 g (az elméleti érték 34%-a). Olvadáspont: 109-113 ’C.

18. példa

2-Amino-6-[3-(4-karbamoil-fenil)-allil]-4,5,7,8 -tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H2O

0,50 g (1,6 mmól) 2-amino-6-[3-(4-ciano-fenil)allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint 5 g polifoszforsavban (85% difoszfor-pentoxid) 30 percig melegítünk 100 ’C-on. Lehűtjük, és jég hozzáadása közben tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Többször extraháljuk kloroformmal (1% metanol hozzáadása mellett), a kloroformos oldatot egyszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 0,33 g (az elméleti érték 63%-a). Olvadáspont: 205210 ’C (bomlás).

19. példa

2-Amino-6-{3-[4-(etoxi-karbonil)-fenil]-allil}4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

0,50 g (1,6 mmól) 2-amino-6-[3-(4-ciano-fenil)allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 50 ml etanollal készített oldatába keverés és visszafolyató hűtő alatti forralás közben addig vezetünk vízmentes sósavgázt, amíg kiindulási anyag már nem mutatható tó. Utána vákuumban bepároljuk, negyedig telített ammónium-hidroxid-oldattal és kloroformmal rázzuk össze, a megszárított és szűrt kloroformos extraktumot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen toluotyetil-acetát/etanol = 4:2:2 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,23 g (az elméleti érték 40%a). Olvadáspont: 111-115 ’C.

20. példa

2-Amino-6-(4-fenil-butil)-4,5,7,8-tetrahídro-6

H-tiazolo[5,4-d]azepin

3,0 g (20 mmól) 4-fenil-butanol és 1,9 ml (24,4 mmól) metánszulfonil-klorid 150 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 20 ’C-on hozzácsepegtetjük 5,5 ml (40 mmól) trietil-amin 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Éjszakán át szobahőfokon végzett keverés után egymást követően 2n sósavoldattal (nátriumkloriddal telített), telített nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk. A megszárított és megszűrt diklór-metános fázist vákuumban 30 ’C-on bepároljuk.

A bepárlási maradékot (nyers 4-fenil-butil-mezilát) 75 ml kloroformban oldjuk, és ezt az oldatot szobahőmérsékleten gyorsan hozzácsepegetjük

6,7 g (40 mmól) 2-amino-6-4,5,7,8-tetrahidro-6Htiazolo[5,4-d]azepin 130 ml kloroformmal készített oldatához. Az elegyet 60 ’C-on 15 percig keverjük, 300 ml kloroformmal hígítjuk, és egyszer 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer vízzel mossuk. A megszárított és szűrt szerves fázist vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 10:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 1,28 g (az elméleti érték 21%-a). Olvadáspont: 147-150 ’C.

A 20. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is.

20a) 2-Amino-6-(5-fenil-pentil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-djazepin

Előállítva 5-fenil-pentil-mezilátból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4djazepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 19%-a. Olvadáspont: 10”-105 ’C (petroléterből).

-21HU 201770 Β

21. példa

2-Amino-6-[3-(2,4-dimetil-fenil))-propil]-4,5,7 ,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”A”) és 2amino-6-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-propil] -4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”B”)

5,0 g (13,8 mmól) 2-amino-6-[3-(2,4-dimetoxifenil)-3-oxo-propil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin [olajos bázis (a dihidroklorid olvadáspontja 125-130 ’C); előállítva l-(2,4-dimetoxifenŰ)-3-klór-l-oxo-propánból 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinnel vízmentes dimetil-formamidban 1 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében (40 ’C, 2 óra)] 50 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben 40 ’C-on fürdőben 0,26 g (7 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és utána 30-30 perc elteltével még két további 0,26 g-os (7 mmól) adag nátrium-bórhidridet. Szobahőmérsékleten való 2 napos állás után a reakcióelegyet 2n sósavoldattal megsavanyítjuk, 30 percig keverjük, és utána vákuumban nem egészen szárazra bepároljuk. Tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A megszárított és szűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 4:3:1:0,15 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Először az „A” vegyület eluálódik. Kitermelés: 0,13 g (az elméleti érték 2,6%-a). Olvdáspont: 105110 ’C (dietil-éterból). Utána eluálódik a „B” vegyület. Kitermelés 0,46 g (az elméleti érték 9,2%-a). Olvadáspont: 45-50 ’C (hab).

22. példa

2-Amino-6-[3-(2,4-dimetoxi-fenil))-allil]-4,5,7,

8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

0,45 g (1,2 mmól) 2-amino-6-[3-(2,4-dimetoxifenil)-3-hidroxi-propil]-4,5,7,8-tetrahÍdro-6H-tia zolo[5,4-d]azepint 35 ml vízmentes toluolban 0,47 g (2,7 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidráttal és 7 g molekulaszitával (0,4 nm= 4A) együtt 40 ’C-os fürdőn keverünk. Egy óra elteltével további 5 g molekulaszitát adunk hozzá, összesen két óra elteltével még 2,5 g molekulaszitát. Összesen 3 óra elteltével 40 ’C-on szűrjük egy üvegszűrőre töltött Celit rétegen, és a szűrőpogácsát többször mossuk kloroformmal. A toluolos és kloroformos oldatokat félig telített ammónium-hidrid-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az egyesített bepárlási maradékot szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 4:3:1:0,5 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 43 mg (az elméleti érték 10%-a). Olvadáspont: 95-100 ’C (dietiléterből).

23. példa

2-Amino-6-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-p ropil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”B”) és 2-amino-6-[3-(2,4-dimetoxi-feniI)-3-etoxipropil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”C”)

Előállítva a 21. példa analógiájára 2-amino-6-[3(2,4-dimetoxi-fenil)3-oxo-propil]-4,5,7,8-tetrahid ro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin nátrium-bórhidriddel etanolban végzett redukciójával. Tisztítás oszlopkromatográfiásan szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 4:3:1:0,15 eleggyel.

Először a „C” vegyület eluálódik. Kitermelés: az elméleti érték 9%-a. Olvadáspont ’C.

A bázist 2 ekvivalens fumársawal acetonban a bisz-fumarát-sóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 158-160 ’C (bomlás).

Utána eluálódik a „B” vegyület. Kitermelés: az elméleti érték 17%-a. Olvadáspont: 40-50 °C (hab).

24. példa

2-Amino-6-[3-(2-kinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahid ro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,2 H2O

3,1 g (16,7 mmól) 3-(2-kinolil)-allilalkohol 20 ml kloroformmal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben 5 ’C-on hozzácsepegetjük 1,2 ml (16,7 mmól) tionil-klorid 10 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet 15 percig keverjük, majd vákuumban 20 ’C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot [nyers 3-(2-kinolil)-allil-klorid-hidroklorid] szobahőmérsékleten oldjuk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban. Utána hozzáadunk 8,5 g (50 mmól) szilárd 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint, és szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük.

Ezután vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot vízzel és kloroformmal rázzuk össze. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 10:l eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 2,6 g (az elméleti érték 46%-a). Olvadáspont: 165-170 ’C (dietil-éterből).

A 24. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületet:

24a) 2-Amino-6-[3-(3-izokinolil)-alUl]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H2O

Előállítva 3-(3-izokinoíil)-allil-klorid-hidrokloridból [amelyet a megfelelő allilalkohol-származékből tionil-kloriddal kloroformban szobahőmérsékleten nyerünk] és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinból vízmentes dimetil-formamidban 50 ’C-on 4 órás reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 45%-a. Olvadáspont: 196-199 ’C (dietil-éterből).

25. példa

2-[3-(4-Metoxi-fenil)-propÍonil-amino]-6-[3-(3

-piridil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d

Jazepin

1,0 g (3,5 mmól) 2-amino-6-[3-(3-piridil)-allil]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 0,53 ml (3,8 mmól) trietil-amin 40 ml vízmentes kloroformmal készített elegyéhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3-(4-metoxi-fenil)-propionilklorid [forráspont: 150 “C/20 kPa] 7 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet 60-70 ’C-on 3 óra hosszat keverjük, lehűtjük, és vízzel mossuk. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,74 g (az elméleti érték 47%-a). Olvadáspont: 168-170 ’C (dietiléterből).

-22HU 201770 Β

A 25. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is:

25a) 2-[3-(4-Metoxi-fenil))-propionil-amino]-6[3-(2-piridil)-aUil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5, 4-d]azepin x 0,5 HCl

Előállítása 2-amino-6-[3-(2-piridil))-allil]4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 3-(4metoxi-feml)-propioml-kloriddal végzett reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 42%-a. Olvadáspont: 37-40 ’C.

26. példa

2-Amino-6-[3-(4-izokinolil))-2-propin-l-il]-4,5 ,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hidrát

0,50 g (2,4 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 0,50 g (2,4 mmól 4bróm-izokinolin 30 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához keverés közben nitrogéngáz alatt hozzáadunk 11 mg (0,06 mmól) réz(I)-jodidot és 42 mg (0,06 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládiumdikloridot. Az elegyet 50 ’C-on 3 óra hosszat és 70 ’C-on 2 óra hosszat keverjük, mire csapadék válik ki. Utána hozzáadunk további 11 mg réz(I)-jodidot, 42 mg bisz(trifenil-foszfm)-palládium-dikloridot és 0,20 g (0,96 mmól) 4-bróm-izokinolint 30 ml vízmentes acetonitrillel együtt, mire oldat keletkezik. A kiindulási vegyület 1 órás 70 ’C-on végzett keverés után vékonyrétegkromatogrammon már nem mutatható ki. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kloroformmal és vízzel rázzuk össze. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen aceton/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 50:12:0,4 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 0,032 g (az elméleti érték 4%-a). Olvadáspont: 138-142 ’C (dietil-éterből).

A 26. péla analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is:

26a) 2-Amino-6-[3-(2-oxo-indolin-3-il)-2-propin-l-il]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x0,7H2O

Előállítva 2-amino-6-propargil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinból és 3-bróm-2-oxo-indolinból [olvadáspont: 216-220 ’C] trietilamin/acetonitril (1:1) elegyben katalitikus mennyiségű réz(I)-jodid és bisz(trifenil-foszfin)-palládium-diklorid jelenlétében egy Parr-készülékben 4 óra hosszat 95-100 ’C-on végzett rázatással. A szilikagélen kloroform/metanol/ecetsac= 10:1:0,03 eleggyel végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után az anyagot kloroformban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Kitermelés: az elméleti érték 9,7%-a. Olvadáspont: 197199’C (dietil-éterből).

27. példa

2-Amino-6-[3-(5-indolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahid ro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin mg (0,55 mmól) 3-(5-mdolil)-allilalkohol és 142 mg (1,10 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amin 6 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához -15 ’C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 63 mg (0,55 mmól) metánszulfonil-klorid 6 ml kloroformmal készített oldatát, és -5 ’C-on 15 óra hosszat keverjük. Vákuumban 20 ’C-on bepároljuk, majd a bepárlási maradékot 3 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 370 mg (2,20 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep int, és 4 óra hosszat 50 ’C-on és 3 óra hosszat 70 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, kloroformmal és vizel rázzuk össze, és a megszárított és szűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan háromszor tisztítjuk semleges alumínium-oxidon toluol/etil-acetát/etanol 4:1:0,5 elegyben. Kitermelés: 8 mg (az elméleti érték 4,5%-a). Olvadáspont: 60-65 ’C (habszerű).

28. példa

2-Amino-6-[3-(2-bróm-feniI)-allil]-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinbőI, kálium-karbonátból és 2-bróm-cinnamil-bromidból vízmentes dimetil-formamidban 20 ’C-on 2 óra hosszat végzett reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 42%-a. Olvadáspont: 103-106 ’C (diizopropil-éterből).

29. példa

2-Amino-6-{3-[3-(trifluor-metil)-feni]-allil}-4,

5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kálium-karbonát és 3-(trifluor-metil)-cinnamil-bromid vízmentes dimetil-formamidban 20 ’C-on 2 óra hosszat történő reagáltatásával. Kitermelés: az elméleti érték 41%-a. Olvadáspont: 102-105 ’C (petroléterből).

30. példa

2-Amino-6-[3-(2-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kálium-karbonát és 2-ciano-cinnamil-bromid (olvadáspont: 69-71 ’C) vízmentes dimetil-formamidban 20 ’C-on 15 óra hosszat végzett reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 31%-a. Olvadáspont: 140-144 ’C (acetonból).

31. példa

2-Amino-6-[3-(3-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kálium-karbonát és 3-ciano-cinnamil-bromid (olvadáspont: 52-55 ’C) vízmentes dimetil-formamidban 20 ’C-on 2 órás reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 48%-a. Olvadáspont: 136-140 ’C (dietil-éterből).

32. példa (E)-2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, káli23

-23HU 201770 Β um-karbonát és 4-ciano-cinnamil-bromid (olvadáspont: 79-82 ’C) vízmentes dimetil-formamidban 20 ’C-on 1 óra hosszat végzett reakciójával. A dimetil-formamid vákuumban történő ledesztillálása után a bepárlási maradékot etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. A szerves fázis mosása, szárítása és bepárlása után a bepárlási maradékot acetonból kristályosítjuk, és a kristályos anyagot dietiléterrel mossuk. Kitermelés: az elméleti érték 49%a. Olvadáspont: 199-205 ’C (bomlás).

A 200 MHz-NMR-spektrum (d⁶DMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,40 ppm (dublett), 2H (allil-CH2-) delta = 6,40 ppm (triplett) és delta = 6,48 ppm (triplett), 1H (olefines H) delta = 6,58 ppm (dublett), 1H (olefines H).

33. példa (E)-2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hidroklorid

0,70 g (2,25 mmól) (E)-2-amino-6-[3-(4-cianofenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]az epin 10 ml etanollal készített oldatához 2,25 ml In sósavoldatot adunk, és addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Utána jeges fürdőben lehűtjük. A lassan kiváló kristályos anyagot kiszűrjük. Étanollal és dietil-éterrel végzett mosás és 100 ’C-on 5,32 kPa (4 torr) nyomáson végzett szárítás után a monohidrokloridot kapjuk. Kitermelés: 0,46 g (az elméleti érték 59%-a). Olvadáspont: 237 ’C (bomlás).

34. példa (E)-2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H₂O

0,70 g (2,25 mól) (E)-2-amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep in 10 ml etanollal készült oldatához 4,50 ml 1 n sósavoldatot adunk, és addig melegítjük, amíg az oldat tiszta lesz. Utána vákuumban szárazra pároljuk, a habszerű maradékot etanollal oldjuk, újból bepároljuk, és ezt aműveletet etanollal még háromszor megismételjük. Utána melegítés közben oldjuk etanolban, és jéggel lehűtjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és 100 ’C-on 5,3 kPa (4 torr) nyomáson szárítjuk. Kitermelés: 0,70 g (az elméleti érték 81%-a). Olvadáspont: 247-250 C (bomlás).

35. példa

2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,3 H₂O

Előállítva a 10. példa analógiájára 2-amino4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, 4bróm-benzonitril és réz(I)-jodid/bisz(trifenil-foszfin)-palládium-diklorid dietil-aminban 6 órán át tartó szobahőmérsékleten végzett reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 47%-a. Olvadáspont: 174-176 ’C (acetonból).

36. példa (Z)-2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva a 12. példa analógiájára 1,30 g (4,21 mmól) 2-amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepm x 0,3 H₂O víz24 mentes dimetil-formamidban 1 bar hidrogén-gáznyomáson Lindlar-katalizátor [kalcium-karbonátra lecsapott 5% palládium, ólommal mérgezve] mellett szobahőmérsékleten végzett hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 29,5%-a. Olvadáspont: 186-188 ’C (dieti-éterből).

A 200 MHz-NMR-spektrum (dDMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,42 ppm (dublett), 2H (allil-CH₂-) delta = 5,95 ppm (triplett) és delta = 6,01 ppm (triplett, J = 11,7Hz, 1H (olefmes H) delta = 6,62 (dublett), 1H (olefines H).

37. példa

2-Amino-6-[3-(2-karbamoil-fenil)-allil]-4,5,7,8 -tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 HCI

Előállítva a 18. példa analógiájára 2-amino-6-[3(2-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin polifoszforsavban 100 ’C-on fürdős 4 óra hosszat végzett melegítésével. Kitermelés: az elméleti érték 58%-a. Olvadáspont: 185-188 ’C.

38. példa

2-Amino-6-[3-(3-karbamoil-fenil)-allil]-4,5,7,8 -tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H₂O

Előállítva a 18. példa analógiájára 2-amino-6-[3(3-ciano-fenil)-alfil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin polifoszforsavban 100 ’C-on 1,5 óra hosszat végzett melegítésével. Kitermelés: az elméleti érték 69%-a. Olvadáspont: 210-212 ’C.

39. példa

2-Amino-6-[3-{3-[(2-piridil)-metoxi]-fenil}-all il]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

100 mg (0,33 mmól) 2-amino-6-[3-(3-hidroxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep in és 36 mg (0,33 mmól) 2-(hidroxi-metil)-piridin és 86 mg (0,33 mmól) trifenil-foszfin 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés és hűtés (belső hőmérséklet 0 ’C) közben hozzácsepegtetjük 57 mg (0,33 mmól) azodikarbonsav-dietil-észter 0,15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Éjszakán keresztül keverjük, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 0 ’C-on további 0,3 mmól trifenil-foszfint és azodikarbonsav-dietil-észtert adunk hozzá, és további 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk, és etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. Az etil-acetátos fázist 2n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas vizes fázist tömény ammóniumhidroid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 5:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 13 mg (az elméleti érték 10%-a). Olvadáspont: 35-40 ’C (habszerű).

40. példa (Z)-2-Amino-6-[3-(2-oxo-indolin-4-il)-2-prop én-l-Ú]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva a 12. példa analógiájára 2-amino-6-[3(2-oxo-indolin-4-il)-2-propin-l-il]-4,5,7,8-tetrahi dro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,75 H₂O Lindlar-24HU 201770 Β katalizátoron (kalcium-karbonáttal lecsapott palládium-ólommal mérgezve) etanolban szobahőmérsékleten 3 óra hosszat végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 51%-a. Olvadáspont: 192-195 °C (aceton/dietil-éter elegyből).

A 200 MHz-^NMR-spektrum (d⁶DMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,38 ppm (dublett) 2H (allil-CH2-) delta = 5,82 ppm (triplett és delta = 5,88 ppm (triplett), J = 12Hz, 1H (olefinesH) delta = 6,49 ppm (dublett), 1H (olefmes H).

41. példa

2-Amino-6-[(2H-l-benzopirán-3-il)-metil]-4,5 ,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kálium-karboát és 3-(bróm-metil)-2H-l-benzopirán vízmentes dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 72 óra hosszat végzett reagáltatásával. Kitermelés: az elméleti érték 13%-a. Olvadáspont: 150153 ’C (petroléter/dietil-éter elegyből).

42. példa

2-Amino-6-[3-(3-benzotienil)-allil]-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva az 1. példa analógiájára 2-Amino-6[3-0-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]aze pin, kálium-karbonát és3-(3-benzotienil)-allil-bromid vízmentes dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 15 óra hosszat végzett reagáltatásával. Kitermelés: az elméleti érték 12%-a. Olvadáspont: 148-152’C.

43. példa

2-Amino-6-{3-[3(2)-hidroá-2(3)-metoxi-fenil]

-allil}-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva a 15. példa analógiájára 2-amino-6-[3(2,3-dimetoxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-ti azolo[5,4-d]azepinből diklór-metánban 2 ekvivalens bór-tribromiddal végzett reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 29%-a. Olvadáspont: 5055’C.

A következő vegyületeket is az előző példákban leírtak analógiájára állítjuk elő:

2-amino-6-{3-[2-(trifluor-metil)-fenil]-allil}-4,

5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-allil}-4,

5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(3-etoxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(3-etoxi-feml)-allil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(4-etoxi-feml)-allil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[2-(dimetil-amino)-fenil]-allil}-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[3-(dimetil-amino)-fenil]-allil}-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(3-piperidino-fenil)-alIil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(4-piperidino-fenil)-allil]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[2-(2-piridil-metoxi)-fenil]-allil}

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[4-(2-piridiI-metoxi)-fenil]-allil}

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[2-(3-piridil-metoxi)-fenil]-allil}

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[3-(3-piridil-metoxi)-fenil]-allil}

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[4-(3-piridil-metoxi)-feml]-allil}

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[2-(4-piridil-metoxi)-fenil]-allil}

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[3-(4-piridil-metoxi)-fenil]-allil}

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-{3-[4-(4-piridil-metoxi)-feniI]-allil}

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(4-kinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidr o-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(5-kinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidr o-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(6-kinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidr o-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-ammo-6-[3-(7-kinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidr o-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(8-kinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidr o-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(5-izokinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(6-izokinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(7-izokinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(8-izokinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-oxo-indolinil)-allil]-4,5,7,8-tet rahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-oxo-5-indolinil)-allil]-4,5,7,8-t etrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-oxo-6-indolinil)-allil]-4,5,7,8-t etrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-oxo-7-indolinil)-allil]-4,5,7,8-t etrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-hidroxi-3-metoxi-fenil)-allil]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-hÍdroxi-4-metoxi-fenil)-allil]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-allil]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-allil]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(3-hidroxi-5-metoxi-feml)-allil]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(5-hidroxi-2-metoxi-fenil)-allil]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(4-metil-2-piridil)-allil]-4,5,7,8-te trahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(5-klór-2-piridil)-allil]-4,5,7,8-tet rahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-metoxi-feml)-2-propin-l-il]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(3-metoxi-fenil)-2-propin-l-il]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(4-metoxi-fenil)-2-propm-l-il]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-benziloxi-fenil)-2-propin-l-Íl]

-25HU 201770 Β

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(3-benziloxi-fenil)-2-propin-l-il]

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(4-benziloxi-fenil)-2-propin-l-ilJ

-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(5-klór-2-piridil)-2-propin-l-il]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(l-naftil)-2-propin-l-il]-4,5,7,8-t etrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-naftil)-2-propin-l-il]-4,5,7,8-t etrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-kinolil)-2-propm-l-il]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(3-kinolil)-2-propin-l-il]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(4-kinolil)-2-propin-l-il]-4,5,7,8tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(l-izokinolil)-2-propm-l-il]-4,5₎7 ,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(3-izokinoIiI)-2-propin-l-il]-4,5,7 ,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[(2H-l-benzopirán-3-il)-metil]-4,5,7 ,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(2-benzotienil)-alíil]-4,5,7,8-tetra hidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(4-benzotienil)-allil]-4,5,7,8-tetra hidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(5-benzotienil)-aIliI]-4,5,7,8-tetra hidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-amino-6-[3-(6-benzotienil)-allil]-4,5,7,8-tetra hidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

2-ammo-6-[3-(7-benzotienil)-allil]-4,5,7,8-tetra hidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin,

44. példa

Hatóanyagként 5 mg 2-amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep int tartalmazó tabletták.

Összetétel:

1. tabletta a következő anyagokat tartalmazza:

Hatóanyag (1)	mg 5,0
Kukoricakeményítő (2)	62,0
Tejcukor (3)	48,0
Polivinil-pirrolidon (4)	4,0
Magnézium-sztearát (5)	1,0 120
Előállítási eljárás:
Az (1), (2), (3) és (4) komponenseket összeke-

verjük, és vízzel megnedvesítjük. A nedves keveréket áttörjük egy 1,5 ram csomótávolságú szitán, és 45 °C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot egy 1,0 mm csomótávolságú szitán átveretjük, és összekeverjük az (5) komponenssel. A kész keveréket 7 mm átmérőjű és osztórovátkával ellátott bélyeggel felszerelt tablettaprésen tablettákká préseljük. Tablettasúly: 120 mg.

45. példa

Hatóanyagként 2,5 mg 2-amino-6-[3-(4-cianofenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]az epint tartalmazó tabletták.

Összetétel:

Hatóanyag	mg 2,5
Kukoricakeményítő	64,5
Tejcukor	48,0
Polivinil-pirrolidon	4,0 mg
Magnézium-sztearát	1,0
	120,0

Előállítási eljárás:

A hatóanyagból, tejcukorral és kukoricakeményítőből készített keveréket a polivinil-pirrolidon 20%-os vizes oldatával megnedvesítjük. A nedves masszát 1,5 mm csomótávolságú szitán granuláljuk, és 45 °C-on megszárítjuk. A megszárított granulátumot egy 1 mm csomótávolságú szitán áttörjük, és magnézium-sztearáttal homogénen összekeverjük. Tablettasúly: 120 mg. Bélyeg: 7 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott.

46. példa

Hatóanyagként 2,5 mg 2-amino-6-[3-(4-cianofenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]az epint tartalmazó drazsék

Összetétel:

drazsémag a következő anyagokat tartalmazza:

mg

Hatóanyag (1) 2,5

Burgonyakeményítő (2) 44,0

Tejcukor (3) 30,0

Polivinil-pirrolidon (4) 3,0

Magnézium-sztearát (5) 0,5

80,0

Előállítási eljárás:

Az (1), (2), (3) és (4) komponenseket jól összekeverjük, és vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát átnyomjuk egy 1,0 csomótávolságú szitán, körülbelül 45 °C-on megszárítjuk és a granulátumot utána ugyanezen a szitán átveretjük. Az (5) komponens hozzákeverése után egy tablettázógépen 6 mm átmérőjű domború drazsémagokat préselünk. Az így előálltott drazsémagokat ismert módon olyan réteggel vonjuk be, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat viasszal polírozzuk. Drazsésúly: 120 mg.

47. példa

Hatóanyagként 2,5 mg 2-amino-6-[3-(4-cianofenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]az epint tartalmazó drazsék.

Összetétel:

drazsémag a következő anyagokat tartalmazza:

mg

Hatóanyag 5,0

Szekunder kalciumfoszfát 70,0

Kukoricakeményítő 50,0

Polivinil-pirrolidon 4,0

Magnézium-sztearát 1,0

130,0

Előállítási eljárás:

A hatóanyagból, kalcium-foszfátból és kukoricakeményítőből készített keveréket a polivinil-pirro-26HU 201770 Β lidon 15%-os vizes oldatával megnedvesítjük. A nedves masszát 1 mm csomótávolságú szitán átdörzsöljük. A megadott mennyiségű magnézium-sztearáttal való összekeverés után drazsémagokat préselünk belőle.

Magsúly: 130 mg.

Bélyeg: 7 mm átmérőjű.

Az így előállított drazsémagokra ismert módon egy cukorból és talkumból álló réteget viszünk fel. A kész drazsékat viasszal polírozzuk. Drazsésúly: 180 mg.

Claims (18)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (II) általános képletű 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-származékok — amelyek képletében

   A ciklopropilén- és

   Rí fenilcsoport, vagy

   A jelentése -C(R3) = CH-, *

   -CH = C(R4) = CH-, *

   általános képletű csoport, etiniléncsoport,

   -CH = CH-CH2-csoport, *

   -CH(OR₅)-CH₂- vagy ♦

   -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 2,3 vagy 4;

   R3 hidrogénatom vagy metilcsoport,

   R4 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és

   R5 hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és a *-gal jelzett szénatom az Rí csoporthoz kapcsolódik; és

   Rl jelentése adott esetben egy halogénatommal, egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, egy metil-, trifluor-metil-, fenil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, piperidino-, metiltio-, metilszulfinil-, metil-szulfonil-, ciano-, karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, benziloxi-, piridil-metoxi- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport; egy metoxi- és egy hidroxi- vagy két metoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport vagy három metoxivagy egy hidroxi- vagy aminocsoporttal és két klórvagy brómatommal triszubsztituált fenilcsoport; adott esetben egy klóratommal vagy egy metilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport;

   naftil-, kinolil-, izokinolil-, indolil-, furil-, tienil-, 2-oxo-indolinil-csoport;

   adott esetben a 2-helyzetben egy metil- vagy aminocsoporttal szubsztituált tíazolilcsoport;

   benzotienil- vagy benzofurilcsoport;

   A jelentése szén-szén kötés; és

   Rl jelentése lH-indén-2-il- vagy l,2-dihidro-3naftil-csoport vagy 2H-l-benzopirán-3-il-csoport; és

   R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben ómega-helyzetben egy 4-metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált acetil- vagy propionil-csoport — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (III) általános képletű vegyületet—amely képletében A és Rí az előbb megadottakkal azonos jelentésűek; és

   X jelentése valamilyen nukleofil kilépő csoport — egy (IV) általános képletű vegyületei — amely képletben

   R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk; vagy

   b) olyan (II) általános képletű vegyületek — amelyek képletében

   Rl jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, kivéve az adott esetben egy klóratommal vagy egy metilcsoporttal szubsztituált 2-piridilcsoportot, 2-kinolil-, Ι-izokinolil-, 3-izokinolil- vagy 2-tiazolilcsoportot — előállítása esetén egy (V) általános képletű aldehidet — amely képletben

   A jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

   R’l jelentése Rí ezen eljárásnál megadott jelentésével azonos;

   egy (IV) általános képlet-vegyülettel — amely képletben

   R2 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — reduktíve aminálunk; vagy

   c) egy (VI) általános képletű 5-halogén-4-oxoazepin-származékot — amely képletben

   A és Rí a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

   Y jelentése brómatom vagy klóratom — egy (VII) általános képletű tiokarbamid-származékkal — amely képletben

   R2 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — reagáltatunk; vagy

   d) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   R2 jelentése hidrogénatom — egy (VIII) általános képletű 4-oxo-azepin-származékot — amelynek képletében

   A és Rí jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — egy (IX) általános képletű formamidindiszulfid-sóval — amelynek képletében

   Z jelentése valamilyen szervetlen vagy szerves sav maradéka — reagáltatunk; vagy

   e) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   Rl jelentése fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil-, furil-, tienil-, benzofuril-, benzotienil- vagy 2-oxo-indolinil-csoport; és

   A jelentése etilniléncsoport—egy (X) általános képletű vegyületet — amely képletben

   R”i jelentése fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil-, furil-, tienil-, benzofuril-, benzotienil- vagy 2-oxo-indolinil-csoport; és

   Hal jelentése brómatom vagy jódatom — egy (XI) általános képletű propargil-vegyülettel — amely képletben

   R2 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — reagáltatunk; vagy

   f) olyan (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése ciklopropilén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó n-alkiléncsoport; és

   R2 jelentése hidrogénatom — egy (XIV) általános képletű amidot — amely képletben

   Rl jelentése a tárgyi körben megadottakkal azo27

   -27HU 201770 Β nos; és

   A” jelentése ciklopropilén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó n-alkiléncsoport — redukálunk; vagy

   g) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése

   -CH(OR₅)-CH₂* általános képletű csoport — egy (XV) általános képletű ketont — amely képletben

   Rl és R₂ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — redukálunk;

   majd kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése viniléncsoport — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XII) általános képletű propargil-vegyületet — amely képletben

   Rl és R₂ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — redukálunk; és/vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése etiléncsoport — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XIII) általános képletű vegyületet — amely képletben

   Rl és R₂ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

   A’ jelentése vinilén- vagy etiniléncsoport — redukálunk; vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése viniléncsoport — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XVI) általános képletű alkoholt — amely képletben

   Rl és R₂ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, dehidratálunk, vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   R₂ jelentése adott esetben ómega-helyzetben egy 4-metoxi-fenilcsoporttal szubsztituált acetilvagy propionilcsoport — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XVII) általános képletű amint — amely képletben

   A és Rí jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — egy (XVIIII) általános képletű karbonsavval — amely képletben m jelentése 1 vagy 2; és

   Rő jelentése hidrogénatom vagy 4-metoxi-fenilcsoport — vagy ennek valamilyen adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékaival acilezünk; és/vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   R₂ jelentése hidrogénatom — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XIX) általános képletű vegyületet — amely képletben

   A és Rí jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

   R’₂ jelentése valamilyen, a tárgyi körben megadott hidrolitikusan lehasítható acücsoport — dezacetilezünk; vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, kivéve a

   -CH(OR₅)-CH₂* általános képletű csoportot;

   Rl jelentése egy hidroxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy egy hidroxi-metoxi-fenilcsoport; és

   R₂ jelentése hidrogénatom — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XX) általános képletű vegyületet—amely képletben

   A’” jelentése az A jelentésére előbbiekben megadottakkal azonos, kivéve a

   -CH(ORs)-CH₂* általános képletű csoportot; és

   R”’l jelentése egy benziloxi- vagy metoxi-csoporttal monoszubsztituált fenil- vagy egy dimetoxifenilcsoport — hasítunk; vagy kívánt esetben egy előállított olyan (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

   Rl jelentése nitro-fenilcsoport — redukció segítségével egy megfelelő olyan vegyületté — amelynek képletében

   Rl jelentése amino-fenilcsoport — alakítunk át; vagy egy előállított olyan (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

   Rl jelentése ciano-fenilcsoport — hidratálással megfelelő olyan vegyületté—amelynek képletében

   Rl jelentése karbamoil-fenilcsoport — alakítunk át; vagy egy előállított olyan (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

   Rl jelentése ciano-fenilcsoport — alkoholízis segítségével olyan vegyületté — amelynek képletében

   Rl jelentése (metoxi-karbonil)-fenilcsoport — alakítunk át; vagy egy előállított olyan (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

   Rl jelentése hidroxi-fenilcsoport — benzilalkohollal vagy piridil-metanollal valamilyen azodikarbonsav-diészter jelenlétében olyan vegyületté — amelynek képletében

   Rl jelentése benziloxi-fenil- vagy (piridil-metoxi)-fenilcsoport — alakítunk át; és/vagy egy így előállított (II) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, főként a gyógyászati felhasználásra valamilyen szervetlen vagy szerves savval képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sójává alakítunk át. (Elsőbbsége: 1989.06.19.)
2. 2. Eljárás (II) általános képletű 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d)azepin-származékok — amelyek képletében

   A jelentése ciklopropiléncsoport, és

   Rl fenilcsoport, vagy

   A jelentése -C(R3) = CH-, *

   -CH = C(R4) = CH-, *

   általános képletű csoport, etiniléncsoport,

   -28HU 201770 Β

   -CH = CH-CH2-csoport, ♦

   -CH(OR5)-CH₂- vagy *

   -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 2,3 vagy 4;

   R3 hidrogénatom vagy metilcsoport,

   R4 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és

   R5 hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és a *-gal jelzett szénatom az Rí csoporthoz kapcsolódik; és

   Rl jelentése adott esetben egy halogénatommal, egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, egy metil-, trifluor-metil-, fenil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, piperidino-, metiltio-, metilszulfinil-, metil-szulfonil-, ciano-, karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, benziloxi-, piridil-metoxi- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport; egy metoxi- és egy hidroxi- vagy két metoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport vagy három metoxivagy egy hidroxi- vagy aminocsoporttal és két klórvagy brómatommal triszubsztituált fenilcsoport; adott esetben egy klóratommal vagy egy metUcsoporttal szubsztituált piridilcsoport;

   naftil-, kinolil-, izokinolil-, indolil-, furil-, tienil-, 2-oxo-indolinil-csoport;

   adott esetben a 2-helyzetben egy metil- vagy aminocsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport;

   benzotienil- vagy benzofurilcsoport;

   A jelentése szén-szén kötés; és

   Rl jelentése lH-indén-2-il- vagy l,2-dihidro-3naftil-csoport vagy 2H-l-benzopirán-3-il-csoport; és

   R₂ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben ómega-helyzetben egy 4-metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált acetil- vagy propionil-csoport — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (III) általános képletű vegyületet—amely képletében A és Rí az előbb megadottakkal azonos jelentésúek; és

   X jelentése valamilyen nukleofil kilépő csoport — egy (IV) általános képletű vegyülettel — amely képletben

   R₂ jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk; vagy

   b) olyan (II) általános képletű vegyületek — amelyek képletében

   Rl jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, kivéve az adott esetben egy klóratommal vagy egy metilcsoporttal szubsztituált 2-piridilcsoportot, 2-kinolil-, Ι-izokinolil-, 3-izokinolil- vagy 2-tiazolilcsoportot — előállítása esetén egy (V) általános képletű aldehidet — amely képletben

   A jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

   R’i jelentése Rí ezen eljárásnál megadott jelentésével azonos;

   egy (IV) általános képlet-vegyülettel — amely képletben

   R₂ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — reduktíve aminálunk; vagy

   c) egy (VI) általános képletű 5-halogén-4-oxo56 azepin-származékot — amely képletben

   A és Rí a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

   Y jelentése brómatom vagy klóratom — egy (VII) általános képletű tiokarbamid-származékkal — amely képletben

   R₂ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — reagáltatunk; vagy

   d) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   R₂ jelentése hidrogénatom — egy (VIII) általános képletű 4-oxo-azepin-származékot — amelynek képletében

   A és Rí jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — egy (IX) általános képletű formamidindiszulfid-sóval — amelynek képletében

   Z jelentése valamilyen szervetlen vagy szerves sav maradéka — reagáltatunk; vagy

   e) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   Rl jelentése fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil-, furil-, tienil-, benzofuril-, benzotienil- vagy 2-oxo-indolinil-csoport; és

   A jelentése etiniléncsoport — egy (X) általános képletű vegyületet — amely képletben

   R”l jelentése fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil-, furil-, tienil-, benzofuril-, benzotienil- vagy 2-oxo-indolinil-csoport; és

   Hal jelentése brómatom vagy jódatom — egy (XI) általános képletű propargil-vegyülettel — amely képletben

   R₂ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — reagáltatunk; vagy

   f) olyan (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése ciklopropilén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó n-alkiléncsoport; és

   R₂ jelentése hidrogénatom — egy (XIV) általános képletű amidot — amely képletben

   Rl jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

   A” jelentése ciklopropilén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó n-alkiléncsoport — redukálunk; vagy

   g) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése

   -CH(OR₅)-CH₂* általános képletű csoport — egy (XV) általános képletű ketont — amely képletben

   Rl és R₂ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — redukálunk;

   majd kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése viniléncsoport — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XII) általános képletű propargil-vegyüleíet — amely képletben

   Rl és R₂ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — redukálunk; éslv&gy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése etiléncsoport — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe

   -29HU 201770 Β tartozó (XIII) általános képletű vegyületet — amely képletben

   Rl és R2 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

   A’ jelentése vinilén- vagy etiniléncsoport — redukálunk; vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése viniléncsoport — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XVI) általános képletű alkoholt — amely képletben

   Rl és R2 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, dehidratálunk, vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   R2 jelentése adott esetben ómega-helyzetben egy 4-metoxi-fenilcsoporttal szubsztituált acetilvagy propionilcsoport — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XVII) általános képletű amint — amely képletben

   A és Rí jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — egy (XVIII) általános képletű karbonsavval — amely képletben m jelentése 1 vagy 2; és

   Rő jelentése hidrogénatom vagy 4-metoxi-fenilcsoport — vagy ennek valamilyen adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékaival acilezünk; és/vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   R2 jelentése hidrogénatom — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XIX) általános képletű vegyületet — amely képletben

   A és Rí jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

   R’2 jelentése valamilyen, a tárgyi körben megadott hidrolitikusan lehasítható acÚcsoport — dezacetilezünk; vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében

   A jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, kivéve a

   -CH(OR₅)-CH₂* általános képletű csoportot;

   Rl jelentése egy hidroxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy egy hidroxi-metoxi-fenilcsoport; és

   R2 jelentése hidrogénatom — egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XX) általános képletű vegyületet—amely képletben

   A’” jelentése az A jelentésére előbbiekben megadottakkal azonos, kivéve a

   -CH(OR₅)-CH₂* általános képletű csoportot; és

   R”’i jelentése egy benziloxi- vagy metoxi-csoporttal monoszubsztituált fenil- vagy egy dimetoxifenilcsoport — hasítunk; vagy kívánt esetben egy előállított olyan (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

   Rl jelentése nitro-fenilcsoport — redukció segítségével egy megfelelő olyan vegyületté — amely30 nek képletében

   Rl jelentése amino-fenilcsoport — alakítunk át; vagy egy előállított olyan (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

   Rl jelentése ciano-fenilcsoport — hidratálással megfelelő olyan vegyületté—amelynek képletében

   Rl jelentése karbamoil-fenilcsoport — alakítunk át; vagy egy előállított olyan (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

   Rl jelentése ciano-fenilcsoport — alkoholízis segítségével olyan vegyületté — amelynek képletében

   Rl jelentése (metoxi-karbonil)-fenilcsoport — alakítunk át; és/vagy egy így előállított (II) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, főként a gyógyászati felhasználásra valamilyen szervetlen vagy szerves savval képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sójává alakítunk át. (Elsőbbsége: 1988.06.20.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek — amelyek képletében

   A jelentése ciklopropiléncsoport, és

   Rl fenilcsoport, vagy

   A jelentése -C(R₃) = CH-, *

   -CH = C(R4) = CH-, *

   általános képletű csoport, etiniléncsoport,

   -CH = CH-CH2-csoport, *

   -CH(OR₅)-CH₂- vagy *

   -(CH2)_n- általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 2,3 vagy 4;

   R₃ hidrogénatom vagy metilcsoport,

   R4 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és

   R5 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és a *-gal jelzett szénatom kapcsolódik az Rí csoporttal ; és

   Rl jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, egy metil-, trifluor-metil-, fenil-, hidroxi-benziloxi-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, piperidino-, ciano-, karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metiltio-, metilszulfinil-, metil-szulfonil- vagy piridil-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, dimetoxi-fenil-, 4-hidroxi-3,5-diklór-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dibróm-feniI-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, naftil-, 6-klór-2-piridil-, tíenil-, furil-, kinolil-, izokinolil-, benzotienil-, indolil- vagy 2-oxo4-indolinil-csoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport; vagy

   A jelentése szén-szén kötés, és

   Rl jelentése lH-indén-2-il-, l,2-dihidro-3-naftil- vagy 2H-l-benzopirán-3-il-csoport — és ezek savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.06.19.)
4. 4. A 2. és 3. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek — amelyek képletében A, Rí és R2 jelentése a 3. igénypontban meg-30HU 201770 Β adottakkal azonos — és ezek savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.20.)
5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek — amelyek képletében

   Rl és A jelentése a 3. igénypontban megadottakkal azonos; és

   R₂ jelentése hidrogénatom—és ezek savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1989.06.19.)
6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek — amelyek képletében

   Rl és A jelentése a 4. igénypontban megadottakkal azonos; és

   R₂ jelentése hidrogénatom — és ezek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.20.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek — amelyek képletében

   A jelentése ciklopropiléncsoport és

   Rl jelentése fenilcsoport; vagy

   A jelentése vinilén-, etinilén- vagy etiléncsoport;

   Rí jelentése adott esetben egy klóratommal, egy hidroxi-, metoxi-, benziloxi-, izobutoxi-, fenil-, nitro-, amino-, ciano- vagy piperidino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben egy metilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, egy dimetoxi-fenil-, naftil-, izokinolil-, 2-metil-tiazolil-, furilvagy tienil-csoport; és

   R₂ jelentése hidrogénatom — és ezek savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1989.06.19.)
8. 8. A 2. és 7. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek — amelyek képletében A, Rí és R₂ jelentése a 7. igénypontban megadottakkal azonos — és ezek savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.20.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-[3(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 06.19.)
10. 10. Az 2. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-[3(4-cÍano-fenii)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-djazepin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 06.20.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-[3(3-benziloxi-feníl)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1989.06.19.)
12. 12. Az 2. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-[3(3-benziloxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahiclro-6H-tia zolo[5,4-d]azepin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.20.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-[3(l-naftil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4djazepin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 06.

    19. )
14. 14. Az 2. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-[3(l-naftil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4djazepin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 06.

    20. )
15. 15. Az 1., 3., 5., 7., 9., 11., 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy fenti igénypontok bármelyike szerinti eljárással kapott (II) általános képletű bázist egy fiziológiásán elviselhető szervetlen vagy szerves savval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989.06.19.)
16. 16. A 2., 4., 6., 8., 10,, 12., 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy fenti igénypontok bármelyike szerinti eljárással kapott (II) általános képletű bázist egy fiziológiásán elviselhető szervetlen vagy szerves savval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.06.20.)
17. 17. Eljárás hatóanyagként (II) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 3., 5., 7., 9.,

    11., 13., 15. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásosan alkalmazott egy vagy több inért hordozóval, hígítóval, ízesítőszerrel, tartósítószerrel és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré elkészítjük. (Elsőbbsége: 1989.06.19.)
18. 18. Eljárás hatóanyagként (II) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., 4., 6., 8., 10.,

    12., 14. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásosan alkalmazott egy vagy több inért hordozóval, hígítóval, ízesítőszerrel, tartósítószerrel és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré elkészítjük. (Elsőbbsége: 1988.06.20.)