PL152909B1

PL152909B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pilokarpiny

Info

Publication number: PL152909B1
Application number: PL27052888A
Authority: PL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-02-08
Filing date: 1988-02-08
Publication date: 1991-02-28
Also published as: PL270528A1

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	OPIS PATENTOWY	152 909
	Patent dodatkowy do patentu nr--	Int. Cl.⁵ C07D 409/06
URZĄD	Zgłoszono: 88 02 08 /P. 270528/ Pierwszeństwo-	nńuiu (j&UH
PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 89 08 21
RP	Opis patentowy opublikowano: 1991 07 31

Twórca wynalazku —

Uprawniony z patentu: Sandoz A.G., Bazylea /Szwajcaria/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH PILOKARPINY

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pilokarpiny. Pilokarpina jest ogólną nazwą (3S-cis)-3-etylodihydro-4-/(l-metylo-lH-imidazol-5-ilo)metylq/-2/3H/- furanonu. Polikarpina jest znanym z literatury środkiem cholinergicznym.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związek powstały przez zastąpienie pierścienia furanowego pilokarpiny pierścieniem tiofenowym, jak również pochodne tego związku, wykazują szczególnie interesujące właściwości farmaceutyczne. Nowe pochodne pilokarpiny, nazywane dalej nowymi związkami, przedstawia wzór 1, w którym R^ oznacza grupę alkilową, R₂ i Rp niezależnie, oznaczają wodór lub grupę (C^^/alkilową, R^ i R^ razem oznaczają « 0 lub « S, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.

Nowe związki, w zależności od podstawników, zawierają asymetryczne atomy węgla w położeniach 3 i 4. Wynalazek obejmuje wszystkie powstające izomery cis/trans, bardziej ogólnie wszystkie stereoizomery, jak również ich mieszaniny, np. mieszaniny racemiczne enancjomerów.

Grupa alkilowa korzystnie zawiera jeden lub dwa atomy węgla. R^ korzystnie oznacza grupę metylową. Jeden z podstawników R₂ lub korzystnie oznacza wodór, a drugi grupę etylową. i R^ korzystnie oznaczają razem = 0. W grupie związków o wzorze 1, R^, R^ i mają wyżej podane znaczenie, R₂ oznacza wodór, oznacza grupę etylową. Korzystne są następujące znaczenia podstawników: oznacza grupę metylową, jeden z podstawników R₂ i R^ oznacza wodór, a drugi grupę (C^^^Jalkilową, zwłaszcza etylową, R^ i R^ razem oznaczają « 0.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 lub ich soli addycyjnych z kwasami polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R^, R₂ i R^ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z siarczkiem fosforu, po czym wyodrębnia się otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Reakcję związku o wzorze 2 z siarczkiem fosforu prowadzi się w znany sposób, stosując np. jako siarczek fos152 909

152 909 foru lub, korzystnie, odczynnik Lawessona o wzorze 3. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej prowadzi się znanymi metodami. Otrzymuje się mieszaninę związku o wzorze 1, w którym i R^ ra zem oznaczają 0 ze związkiem o wzorze 1, w którym R^ i R^ razem oznaczają S. Rozdzielenie prowadzi się znanymi metodami, np. chromatograficznie. Związki o wzorze 1 można wyodrębnić w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Sole addycyjne z kwasami wy twarza się z wolnych zasad w znany sposób i odwrotnie. Wyjściowe związki o wzorze 2 są znane albo mpżna je wytwarzać znanymi sposobami lub w sposób analogiczny do znanych sposobów. Np. /3S-cis/-3-etylodihydro-4-/(l-metylo-lH-imidazol-5-ilo) metylo/-2(3H )-furanon /(+)-pilokarpina/ opisano w literaturze jako środek farmaceutyczny i związek dostępny w handlu. Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazują działanie farmakologiczne, są więc użyteczne jako środki farmaceutyczne. W szczególności wytwarzane sposobem według wynalazku związki zwiększają działanie cholinergiczne w następujących standardowych testach. Elektryczne wzbudzenie uwalniania acetylocholiny z płatów hipokampu (szczur).

Wytwarzane sposobem według wynalazku związki w stężeniu od około 10~Sl do około 10”%l antagonizują efekt inhibitujący agonistów muskaryny, tak jak oksotremoryna na presynaptyczne receptory muskarynowe, wskazując, że związki te są presynaptycznymi antagonistami muskaryny. Ponadto, związki antagonizują efekt inhibitujący endogennej acetylocholiny, która akumuluje się po uwolnieniu z końcówek nerwów w obecności inhibitora esterazy acetylocholiny fizostigminy. Skutki elektrycznego działania hodowanych piramidalnych komórek hipokampu.

Wytwarzane sposobem według wynalazku związki w stężeniu od około 10^M do około 10~Sl wykazują brak wpływu na aktywność komórek piramidalnych w doświadczalnej sytuacji bez obecności komórek cholinergicznych podczas,gdy wywołują efekty pobudzające we współhodowlach, które zawierają czynnościowe cholinergiczne połączenia fwspółhodowla wytworzona z przegrody i hipokampu). Wyniki wykazują, że obecność komórek cholinergicznych jest wymagana dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w celu wywołania efektów pobudzających. Dane są porównywalne, z tym, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku wywołują uwalnianie acetylocholiny z końcówek cholinergicznych, bez blokowania postsynaptycznych receptorów muskarynowych. Bierne stronienie (skopolaminowa utrata pamięci)u myszy.

Gdy myszy wstrzyknie się skopolaminę przed pojedynczą próbą w ćwiczeniu biernego stronienia, to okazuje się, że powstaje niemożliwość zapamiętania ćwiczenia, co wykazuje wykonanie kolejnego testu na zachowanie pamięci. Wytwarzane sposobem według wynalazku związki częściowo przywracają to osłabienie, gdy również poda się je przed ćwiczeniem. ?Jajmniejsza dawka doustna wywołująca znaczącą poprawę wynosi 1^3 /imole/kg (40 mg/kg).

Dane te wskazują, że wytwarzane sposobem według wynalazku związki mogą poprawić osłabienie świadomości wynikające z cholinergicznej niedomogi czynnościowej najprawdopodobniej przez działanie jako presynaptyczni antagoniści na receptory, wtedy gdy acetylocholina działa aby zahamować swoje własne uwalnianie. Skutki zagęszczenia acetylocholiny w mózgu szczura.

Wytwarzane sposobem według wynalazku związki po doustnym podaniu w dawkach od około 1 mg/kg do około 10 mg/kg wywołały zależną od dawki, długo utrzymującą się redukcję zawartości acetylocholiny w ciele prążkowanym, hipokampie i korze mózgowej. Efekt ten jest podobny, lecz 10 razy słabszy niż wywołany przez skopolaminę, pre- i postsynaptycznego antagonistę muskaryny. Jednoczesne podawanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku z inhibitorem esterazy acetylocholiny wyraźnie wykazuje różnice w efektach poziomu acetylocholiny w odróżnieniu od kombinacji klasycznych antagonistów skopolaminy, zgodnie z wynalazkiem. To wskazuje, że nowe związki są selektywnymi presynaptycznymi antagonistami bez właściwości antagonistycznych postsynaptycznych.

Ponadto nowe związki o konfiguracji cis przy węglu C3/C4 również działają jako

152 909 agoniści receptorów muskarynowych umiejscowionych postsynaptycznie. Takie właściwości wykazują efekty uzyskane w klasycznych testach farmakologicznychi a/ preparat wyizolowanego jelita krętego świnki morskiej i skutki działania nowych związków na skurcz mięści mierzy się izotomicznie w porównaniu z efektami muskaryny, b/ preparat wyizolowanego zwoju szyjnego szczura: agoniści muskaryny wywołują depolaryzację w wyizolowanym zwoju, efekty porównywano do otrzymanych po muskarynie.

Zastosowane metody są opisane przez J.M. Palacios i współpracowników w Europ.J. Pharmacol. 125, 45-62, /1986/. Wymienione substancje wykazują w powyższych testach wartość pD2 pomiędzy 5 i 6,5 i mogą wykazywać pełne lub częściowe działanie agonistyczne.

Powyższe wyniki wskazują, że wytwarzane sposobem według wynalazku związki głównie wykazują działanie presynaptyczne muskarynowe antagonistyczne, a niektóre z nich postsynaptyczne muskarynowe agonistyczne. Ich zdolność do poprawiania funkcjonowania pamięci osłabionej skopolaminą, wykazuje, że wytwarzane sposobem według wynalazku związki są użyteczne w leczeniu starczych zaników pamięci, demencji starczej i chorobie Alzheimera, zwłaszcza we wczesnym stadium, gdy część zakończeń nerwów cholinergicznych nie jest uszkodzona. Ponadto związki o wzorze 1 są użyteczne w leczeniu stanów dezorientacyjnych w starszym wieku, miastenia gravis, schizofrenii, natręctwa i jaskry. Dla powyższych wskazań odpowiednie dawkowanie zależy np. od stosowanego związku, żywiciela, sposobu podawania oraz charakteru i przebiegu leczonej choroby. Na ogół uzyskuje się zadowalające rezultaty u zwierząt przy dziennych dawkach od około 0,01 do około 10 mg/kg, np. około 0,1-10 mg/kg wagi ciała zwierzęcia. Dla większych ssaków, np. ludzi wskazana dawka dzienna wynosi około 1-250 mg, np. około 1-50 mg związku, dogodnie podawana np. w podzielonych dawkach, do czterech razy dziennie.

Dla wymienionych wyżej wskazań korzystnym związkiem jest związek z przykładu lic.

Np. stwierdzono, że związek ten wywołuje znaczącą redukcję zawartości acetylocholiny po podaniu 3 mg/kg doustnie w korze, po czym 1 mg/kg doustnie w hipokampie i prążkowaniu u szczura. Tak więc, większym ssakom, np. ludziom można podawać dawki dzienne 1-50 mg doustnie. Korzystnym wskazaniem jest demencja starcza.

Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek o wzorze 1 w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Wytwarza się je w znany sposób. Dawki jednostkowe zawierają np. około 0,25-125 mg związku. W leczeniu jaskry szczególnie dogodnym sposobem podawania jest postać preparatu ocznego, zawierającego nowy związek i oftalmiczny nośnik. W następujących przykładach temperatury nie były korygowane i są podane w °C.

Przykład I. Wytwarzanie (+)-(3R-trans )-3-etylodihydro-4-/’(l-metylo-lH-imidazol-5-ilo)metylo_7-2(3H)-tiofenonu i (-) -(3R-trans) -3-etylodihydro-4-/*( 1-metylo-lH-imidazol-5-ilo) -etylo/-2(3H)-tiofenotionu g chlorowodorku (♦)-pilokarpiny zawiesza się w 600 ml ksylenu razem z 24,8 g odczynnika Lawessona i miesza w ciągu 7 godzin w 135° w atmosferze azotu w naczyniu do sulfonowania o pojemności 1,5 litra, zaopatrzonego w przewód do zasilania gazem i chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dekantuje się ksylen, a żywicowatą brunatną pozostałość rozpuszcza się w 400 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku 95:5, po czym dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml 2N roztworu węglanu sodu. Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodu, mieszaninę sączy się i zatęża przez odparowanie. Pozostałość poddaje się chromatografii na 100-krotnej ilości żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę chlorek metylenu/metanol/amoniak w stosunku 95:7:0,7. Otrzymuje się dwuwodoro/orto/fosforan (♦)-(3R-trans)-3-etylodihydro-4-/(l-metylo-lH-imidazol-5-ilo)metylo/-2-(3H)-tiofenonu (z etanolu) o temperaturze topnienia 189-192° »+20,2° (c « 1,0 w wodzie) oraz chlorowodorek (-)-(3H-trans)-3-etylodihydro-4-/(l-metylo-lH-imidazol-5-ilo)metylo/-2(3H)-tiofenotionu (z mieszaniny metanol/eter) o temperaturze 158-161°, [<£ fc * 0,5 w

152 909 etanolu).

Przykład II. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I wytwarza się następujące związki o wzorze 1:

lla. (-) -dihydro-4-/( l-metylo-lH-imidazol-5-ilo)-metylq/-2(3H) -tiofenon temperatura topnienia 142-145° /rozkład/;

-20,8° (c « 0,75 w wodzie).

llb. (±) -3-etylodihydro-3-metylo-4-/( l-metylo-lH-imidazol-5-ilo) metylo/-2-( 3H) -tiofenon temperatura topnienia 195-196° /rozkład).

Ile. ( + )-(3S-cis)-3-etylodihydro-4-/(l-metylo-lH-imidazol-5-ilo)metylo/-2(3H)-tiofenon

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pilokarpiny o wzorze 1, w którym oznacza grupę (C^_^)alkilową, R2 i Rp niezależnie, oznaczają wodór lub grupę fc^_^)alkilową, R^ i R^ razem oznaczają = 0 lub «= S, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Rp R^ i R^ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z siarczkiem fosforu, po czym wyodrębnia się otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z lub z odczynnikiem Lawessona o wzorze 3.

Wzór 1

Wzór 2

Wzór 3

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 3000 zł