JP2002514199A

JP2002514199A - Ｎｐｙ拮抗剤としてのジヒドロピリミドン誘導体

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Publication number: JP2002514199A
Application number: JP53298398A
Authority: JP
Inventors: マークエイブルース; グレイアムエスポインデクスター; グレイアムジョンソン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-02-04
Filing date: 1998-01-26
Publication date: 2002-05-14
Also published as: WO1998033791A1; EP0986553A1; EP0986553A4; AU733883B2; AU5963998A; CA2277965A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記式Ｉの4-フェニル-1,4-ジヒドロピリミジノンのピペリジン誘導体を含むNPYの非ペプチド作動性拮抗剤を提供する。（式中、R、R¹及びR²は本明細書に定義される。）NPY誘導摂食行動の拮抗剤のように、これらの化合物は体重減少を促進すると共に摂食障害を治療するのに有効な食欲抑制剤として作用すると思われる。

Description

【発明の詳細な説明】 NPY拮抗剤としてのジヒドロピリミドン誘導体発明の分野本発明は、４-フェニル環の３位に結合したピペリジニル含有部分を含む4-フェニル-1,4-ジヒドロピリミジノンを含む新規な複素環式炭素化合物を提供する。これらの化合物はNPY拮抗剤として作用する。発明の背景神経ペプチドY(NPY)は、1982年にブタの脳から最初に単離された36アミノ酸ペプチドである[K．Takemoto，Proc ．Nat．Acad．Sci．(1982)79，5485-5489;D.R ．Gehlert，Life Sciences（1994）55，551-62;L.Grundemar & R．Hakanson，Ti PS （1994）15，153-159;J.M．Lundberg，TiPS（1996）17，301-304;C.Wahlested t & D.J．Reis，Ann ．Rev．Pharmacol．Toxicol．(1993)32，309-352;P.A．Hips kind，Ann ．Rep．Med．Chem．(1996)31，1-10;J.D．White，Regulatory Peptide s （1993）49，93-107;A．Sahu & S.P．Kalra，Trends Endocrinol ．Metab．（19 93）4，217-224;Y．Dumont，J.-C．Martel，A．Fournier，S．St．Pierre & R． Quirion，Prog ．Neurobiol．(1992)38，125-167;M.C．Michel & A．Buscher，Dr ugs of the Future （1992）17，39-45;M.C．Michel，TiPS（1991）12，389-394; J．Lehmann，Drug ．Dev．Res．(1990)19,329-351;G．Williams，Peptides（1995 ）4，757-771]。該ペプチドは、大きなペプチドファミリーの１種であり、ペプチドYY(PYY)、膵臓ペプチド(PP)、及び非哺乳動物の魚類膵臓ペプチドY(PY)も含まれる。神経ペプチドYは、動物、爬虫類及び魚類の様々な種に極めて高度に保存されている。多くの中枢及び末梢交換神経ニューロンに見られ、最も多量のペプチドは哺乳動物の脳に見出される。脳においては、NPYは辺縁部に最も豊富に見られる。該ペプチドは、食欲刺激、抗不安、高血圧、及び冠動脈緊張の調節を含む多くの生理的応答を誘発することが見出されている。種々のペプチド類縁体(断片、アラニン置換、点突然変異、及び内部欠失/環化誘導体)による構造-活性の研究によりNPYに多くのレセプターサブタイプが存在することが示されている[L．Grundemar & R．Hakanson，TiPS（1994）15，153-1 59]。現在は、Y₁、Y_1-like、Y₂、Y₃、及びY₄サブタイプを含んでいる。たいていのサブタイプに特異的なペプチド拮抗剤は同定されたが、選択的非ペプチド拮抗剤は今までのところ報告されていない。数種の競合的で非選択的非ペプチド拮抗剤は既知である。複素環式グアニジン誘導体He 90481(4)は、HEL細胞においてNPY誘導Ca++エントリーの弱くて競合的な拮抗剤であることがわかった( pA₂=4.43)[M.C．Michel & H.J．Motulsky，Annu ．Rev．N.Y．Acad．Sci．(1990) 611，392-394;米国特許第4,912,119号，1990(Heumann Pharma GMBH)]。該化合物は、また、その用量範囲でα₂アドレナリン活性やヒスタミン活性をもつことがわかった。D-Myo-イノシトール-1,2,6-トリホスフェート(5)は、モルモット脳底動脈においてNPY誘導収縮に強力で非競合的な拮抗剤であることが報告された[L ．Edvinsson，M．Adamsson & Ｉ．Jansen，Neuropeptides（1990）17,99-105]。同様に、ベネキシトラミン様ビスグアニジン6a及び6bは、ラット脳において³H-N PYを置換すること(IC₅₀、19μM及び18.4μM)及びラット大腿動脈において機能性拮抗作用を示すことが報告された[M.B．Doughty，C．Chaurasia & K．Li，J ．Me d．Chem． (1993)36，272-79;M.B．Doughty，S.S．Chu，G.A．Misse & R．Tessel ，BioMed ．Chem．Lett．(1992)2，1497-1502;C．Chaurasia，G．Misse，R．Tess el & M.B．Doughty，J ．Med．Chem．(1994)37，2242-48]。ビスグアニジン6bは、NPY₂作動体NPY_13-36の作用を拮抗するがNPY₁作動体[Leu₃₁，Pro₃₄]NPYの血管収縮活性に対しては作用しないのでY₂レセプターに機能的に選択的であることがわかった[C．Chaurasia，G．Misse，R．Tessel & M.B．Doughty，J ．Med．Chem ． (1994)37，2242-48]。 4-アリール-1,4-ジヒドロピリジン化合物についてかなり多くの技術が過去20 年間に蓄積した。その多くはカルシウム拮抗特性を有し、心臓血管疾患の治療に有用である。ピペリジン環含有置換基を有する数種の4-アリール-1,4-ジヒドロピリジンが報告された。米国特許第4,707,486号には、血管拡張剤、降圧剤及び利尿剤として有効である下記式(1)の一連の化合物がクレイムされた。欧州特許出願第533,504号には抗腫瘍促進活性を有する下記式(2)の化合物を含む一連のジヒドロピリジン類が開示及びクレイムされた。欧州特許出願第534,520号には、下記式(3)(式中、R₅はアルキル、フェニル及びアラルキルである。)を有する関連化合物が開示されている。 JO 4049-237-Aには、下記式(4)の化合物が記載され、ホスホリパーゼA₂の阻害剤であることがクレイムされている。米国特許第4,829,076号に開示された下記式(5)の化合物を含む一連の降圧性ジヒドロピリジンアニリド誘導体はそれほど重要ではない。（式中、Bは化学結合又はアルキレン基である。）下記式(6)のジペプチド様スルホンアミドイルアミジン誘導体は、選択的NPY Y₁ 拮抗剤として開示されている。フランス特許第9,301,686号;Serradeil-LeGalら，Society for Neuroscience（1994）abs．No．376.14を参照されたい。 Rudolfら，Eur ．J．Pharmacology（1994）271，R11-13には、NPY Y₁選択的レセプター拮抗活性を有する下記式(7)のグアニジン誘導体が開示された。 Petersonら，1996年５月17日公開の国際特許出願第96/14307号には、NPY Y₁レセプター拮抗活性を有する下記一般式(8)の置換ベンジルアミン誘導体が開示されている。これらの文献の化合物は、ジヒドロピリジン環自体に結合したピペリジン置換基を有する当該技術化合物の多くによって及びたいていの結合している官能基の種類、例えば、オキシアルキレニル基やカルボン酸基によって本発明の化合物から構造的に容易に区別される。対照的に、本発明の化合物は、尿素結合によって 4-フェニル環の３位に結合したアルキレニルピペリジン部分を含有する。本化合物は構造的に新規であるばかりでなく、新規なNPY拮抗活性を有することも発見された。要するに、従来の技術は、NPY Y₁レセプター部位での拮抗活性が良好な新規なジヒドロピリミジノン誘導体を具体化する構造断片のユニークな組合わせを開示するものでなく示唆もしていない。発明の要約及び詳細な説明本発明は、下記式Ｉの化合物を含む。 “C_1-3アルキル”という用語は、アルキル基がメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルのような炭素原子1〜3個を含むことを意味する。本発明の好ましい化合物は、Rが-CO₂R¹であり、R¹がメチルである式Ｉの化合物である。最も好ましい化合物は、R²がメトキシ置換基で特に置換された置換フェニルより選ばれる化合物である。本発明の化合物は、光学異性体として存在することができ、これらの異性体のラセミ混合物及び個々の光学異性体は共に本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、光学活性酸によって形成され、続いて光学活性塩基に変換されるジアステレオマー塩の分離のような周知の技術によって個々の異性体に分離される。示されるように、本発明は、また、これらの塩基性化合物の薬学的に許容しうる非毒性塩に関する。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ジクロロ酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニチン酸、サリチル酸、フタル酸、エナント酸等のこれらに限定されない有機酸や無機酸から誘導されたものが含まれる。式Ｉ化合物は、式Ｉの四級ピペリジニウム塩生成物を得る標準法によって四級化される。四級化は、式Ｉ化合物の末梢作用を最大にしかつ脳浸透を最少にすると思われる。本発明の化合物は、実施例、反応スキーム及び当業者に明らかであるその変更において示されたような種々の方法によって調製される。式Ｉの種々の化合物は、反応スキーム２及び３に示されたジヒドロピリミジノン中間体Va、Vb及びVcから有利に調製される。種々のジヒドロピリミジノン中間体は、一般的には、反応スキーム１に示されるように式IIのクネーフェナーゲル付加物から調製される。スキーム１式IIの中間体とO-メチルイソウレアとを反応させると式III及びIVのメトキシピリミジン異性体の混合物を生成することは当業者によって理解される。有利には、式IIIのメトキシピリミジン異性体は、ここに記載される方法によって異性体の混合物から選択的に結晶化される。式III及びIVの異性体の残留混合物を含む得られたろ液は、水性テトラヒドロフラン中酸性条件下で容易に加水分解されて式Vaの2-オキソピリミジン中間体を得る。式Vb及びVcの中間体は、有利には、式IIIの単一メトキシピリミジンから各々アルキル化反応及びアシル化反応によって調製される。式IIIの化合物を不活性有機溶媒中ヨウ化メチルのような低級アルキルアルキル化剤でアルキル化し、続いてメトキシ基を酸加水分解して式Vbの中間体を得た。式IIIの化合物を不活性有機溶媒中約１当量のピリジン、ルチジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下にクロロギ酸の低級アルキルエステルでアシル化し、次に、メトキシ基を酸加水分解して式Vcの中間体を得た。式Ｉの化合物を式Va、Vb及びVcの中間体から反応スキーム２の方法又はスキーム３に示される別法によって示されるように調製した。反応スキーム２では、式Va、Vb及びVcのニトロフェニル中間体を酢酸溶媒中接触水素添加して式VIa、V Ib及びVIcのアミノフェニル中間体を生成し、次に、式VIIの活性化したカルボン酸中間体とカップリングして式Ia、Ib及びIcの対応するジヒドロピリミジノン化合物を生成した。式VIIの中間体が文献に記載される方法及び好ましくは本明細書に記載される方法によって容易に調製されることは理解されるべきである。スキーム２スキーム３別法においては、式Idのジヒドロピリミジノン化合物の調製は反応スキーム3 に示される。式VIcのアミノフェニル化合物をまず3-クロロプロピルイソシアネートで処理して式VIIIの尿素中間体を生成し、次に、これを用いて4-(3-メトキシフェニル)ピペリジンを不活性溶媒中塩基性条件下で触媒としてヨウ化ナトリウムでアルキル化して式Idの化合物を得る。追加の反応中間体及び式Ｉの生成物は、前述の合成スキームと手順を適当に変更して調製される。かかる変更は当業者に明らかである。本発明の化合物は、NPY Y₁レセプターにおいて結合親和性を示す。この薬理活性を放射リガンドとしてヨウ素-125標識したI-PYYを用いてSK-N-MC(ヒト神経芽細胞腫)細胞膜において分析する。本発明の化合物は、NPY Y₁レセプターにおけるIC₅₀値が約1μMであることによって証明されるように良好な結合親和性を有した。好ましい化合物のIC₅₀値は100nMである。種類として、これらのタイプの化合物はα₁アドレナリン受容体及び/又はCa⁺⁺ チャネルに著しい親和性を有するが、本発明の化合物はα₁アドレナリン受容体及びCa⁺⁺チャネルに非常に弱い親和性を有する。薬理的には、これらの化合物は NPY Y₁レセプター部位で選択的NPY拮抗剤として作用する。そのようなものとして、式(I)の化合物は、過剰量の神経ペプチドYの存在を特徴とする種々の臨床症状の治療に有効である。従って、本発明は、過剰量の神経ペプチドYと関連がある生理的疾患を治療又は予防する方法であって、式(Ｉ)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの有効量を前記治療を必要としている哺乳動物に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。“過剰量の神経ペプチドYと関連がある生理的疾患”という用語は、局所に有する神経ペプチドY の実際量と無関係に神経ペプチドYレセプターの不適切な刺激と関連がある疾患を包含する。その生理的疾患としては下記のものが含まれる。・心臓系、血管系又は腎臓系に関する障害又は疾患、例えば、血管痙攣、心不全、シヨック、心臓肥大、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心臓突然死、うっ血性心不全、不整脈、末梢血管疾患、及び異常な腎症状、例えば、流量障害、流れ輸送異常、又は腎不全；・交感神経活性の亢進、例えば、冠動脈手術中又は手術後、及び胃腸管の手術中又は手術後に関する症状；・脳疾患及び中枢神経系に関連する疾患、例えば、脳梗塞、神経変性、てんかん、卒中及び卒中に関連する症状、脳血管痙攣及び出血、抑うつ、不安、精神分裂病、痴呆、発作、及びてんかん；・疼痛又は侵害受容に関連する症状；・胃腸運動及び分泌の異常に関連する疾患、例えば、種々の症状の腸閉鎖症、尿失禁、及びクローン病；・異常飲食摂取障害、例えば、肥満症、食欲不振、及び代謝障害；・性機能不全及び障害に関連する疾患、例えば、男性の勃起機能不全及び良性の前立腺肥大、及び生殖障害；・炎症と関連がある症状又は疾患；・呼吸疾患、例えば、喘息及び喘息や気管支狭窄に関連する症状；・ホルモン放出異常に関連する疾患、例えば、黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インシュリン及びプロラクチン；・睡眠障害及び糖尿病。 NPYはこれらの障害:高血圧、摂食障害、及び抑うつ/不安[C．Wahlestedt & D. J．Reis，Annual Rev．Pharmacol．Toxicol．(1993)32，309-52;p.331];及びサーカディアンリズムのある種の症状に寄与することは明らかである。本発明の化合物は、それらの障害並びに睡眠障害及び糖尿病を治療するのに有効であると思われる。これらの化合物は、NPYによる摂取行動を誘導する前に動物に腹腔内投与することにより試験動物におけるNPY誘導摂取を遮断すると思われる。纏めると、これらの試験から本発明の化合物が有効な食欲抑制剤でありかつ種々の臨床的摂食障害での使用においては抗肥満剤としても機能することが示される。従って、本発明の他の態様は、肥満哺乳動物又は摂食障害をもつ哺乳動物において食物摂取量を減少させる方法に関する。該方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩及び/又は水和物の食欲抑制的に有効な量をかかる哺乳動物に全身系投与することを特徴とする。薬理試験に基づく非経口的に投与される有効量は、約0.05〜1mg/kg体重の範囲内であると思われ、経口的に投与される場合には、約1〜20mg/kg体重の範囲であると思われる。しかしながら、臨床適用の用量及び用法は、各々の症例において注意して調整されなければならず、医師の妥当な判断が用いられ、患者の年齢、体重及び症状、投与経路及び病気の種類及び重さが考慮される。通常、本発明の化合物はジエチルプロピオン、マチンドール、又はフェンテルミンのような市販の食欲抑制剤と同様の方法で投与され、一日経口量は約70〜約1400mg、好ましくは500〜1000m gを含み、一日1〜3回投与される。少量で十分な治療効果が得られるものもあれば、多量を必要とするものもある。本明細書に用いられる全身系投与は、経口、バッカル、経皮、直腸、及び非経口(即ち、筋肉内、静脈内、及び皮下)経路を意味する。一般的には、本発明の化合物が好ましい経路である経口投与される場合、非経口的に投与されるより少量と同じ効果を生じるのにより多量の反応性剤を必要とすることがわかる。良好な臨床実施によれば、有害な又は都合の悪い副作用を生じることなく効果的な食欲抑制作用を生じる濃度レベルで本化合物を投与することが好ましい。同様に、本化合物は、高血圧症、うつ病、糖尿病及び不安障害を治療するために投与される。治療的には、本化合物は、通常は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の食欲抑制に有効な量及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物として投与される。かかる治療を達成する医薬組成物は、多量又は少量の、例えば、 95〜0.5％の本発明の化合物の少なくとも１種を医薬担体と共に含み、担体は非毒性であり、不活性でありかつ薬学的に許容しうる１種以上の固体、半固体、又は液体希釈剤、充填剤及び製剤補助剤を含む。かかる医薬組成物は、好ましくは投薬単位剤形である。即ち、物理的に分離している単位は所望の治療応答を生じるように計算される用量の一部分又は複数部分に対応する薬剤の所定量を含む。投薬単位は、1、2、3、4回以上の単一用量、又は1/2、1/3、又は1/4の単一用量を含むことができる。単一用量は、好ましくは、所定の用法に従って１以上の投薬単位、通常は一日１回、２回、３回又は４回投与される一日量の全部、1/2、1 /3、又は1/4を１適用で投与する際に所望の治療効果を十分生じる量を含有する。他の治療剤を存在させることもできる。単位用量に対して約50〜1000mgの有効成分を与える医薬組成物が好ましく、慣用的には錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、散剤、経皮貼剤、水性又は油性懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び水性液剤として調製される。好ましい経口組成物は、錠剤又はカプセル剤の剤形であり、結合剤(例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン)、充填剤(例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ)、崩壊剤(例えば、デンプン)及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような慣用の賦形剤が含まれる。式Ｉの化合物と慣用の医薬賦形剤との液剤又は懸濁液剤は、通常は、静脈内注射用水溶液又は筋肉内注射用油性懸濁液のような非経口組成物に用いられる。非経口使用に所望される清澄、安定性及び適応性を有するかかる組成物は、0.1〜10重量％の活性化合物を水又はグリセリン、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール又はその混合物のような脂肪族多価アルコールからなる賦形剤に溶解することにより得られる。ポリエチレングリコールは、水と有機液体の双方に可溶でありかつ分子量が約200〜150 0である不揮発性の、通常は液体のポリエチレングリコールの混合物からなる。個々の実施態様の説明本発明及びその調製方法を構成する化合物は、例示のためだけに示され本発明を範囲内に制限するものとして解釈されるべきでない下記の実施例を考慮することから更に詳細に明確になるであろう。特に断わらない場合には温度は全て℃であると理解される。核磁気共鳴(NMR)スペクトル特性は、比較基準としてテトラメチルシラン(TMS) に対して百万分の1(ppm)で表されるケミカルシフト(δ)を意味する。プロトンMN Rスペクトルデータにおいて種々のシフトに示される相対面積は、分子内の具体的な官能基の水素原子の数に対応する。多重性に関するシフトの種類は、幅広い一重線(br s)、一重線(s)、多重線(m)、二重線(d)、三重線(t)、二重の二重線(d d)、四重線(q)又は五重線(p)として示される。略号は、DMSO-d₆(デューテロジメチルスルホキシド)、CDCl₃(デューテロクロロホルム)等が用いられる。赤外線(I R)スペクトルは、官能基同定値をもつ吸収波数(cm-1)が記載される。IRは、通常は、希釈剤として臭化カリウム(KBr)を用いて求められる。元素分析は、重量％として示される。中間体VIIの一般調製方法工程A．3-(4- フェニル-1-ピペリジニル)プロパンニトリル MeCN(150ml)中4-フェニルピペリジン(23.5g、146ミリモル)とアクリロニトリル(12.0ml、180ミリモル)の混合液を４時間還流してから溶媒を減圧下で除去した。残留物をCH₂Cl₂(200ml)とH₂O(100ml)に分配し、有機抽出液をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して黄色の油状物を得た(32.7g、定量的収量)。工程B．1-(3- アミノプロピル)-4-フェニルピペリジン MeOH(170ml)中工程Aの化合物(31g、140ミリモル)の溶液及びラネーニッケルを含む30％水性NH₃(30ml)をパール装置でH₂(50psi)下で１時間振盪した。次に、触媒をセライト上でろ過することにより除去し、溶媒を減圧下で除去して薄黄色のペーストを得た(31.5g、定量的収量)[Wade，P.C．& Vogt，R.,米国特許第3,995, 045号]。工程C．1-[[[3-(4- フェニル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボニル]イミダゾール(VII) N₂下0℃においてMeCN(200ml)中1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI、15g、92 ミリモル)の撹拌溶液にCH₂Cl₂(100ml)中工程Bの化合物(10g、46ミリモル)の溶液を30分かけて滴下した。得られた混合液を0℃で更に30分、次に室温で30分間撹拌した。反応液をH₂O(100ml)で急冷し、得られた混合液をエーテル(200ml)で抽出した。有機抽出液をH₂O(2×100ml)、次に食塩水(100ml)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して式VIIの中間体の薄黄色の油状物を得た(12.3g 、収率85％)。実施例１ 1,2,3,4- テトラヒドロ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-5-ピリミジンカルボン酸、メチルエステル O'Reilly，B.C．& Atwal，K.S．Heterocycles（1987）26，1185によって記載された一般法に従って、DMF(200ml)中式IIの化合物[Jones，G.Org ．Reactions （1967）15，204によって記載された方法によって調製した](20g、80ミリモル) 、O-メチルイソウレア・H₂SO₄(17.2g、100ミリモル)及びNaHCO₃(25g、300ミリモル)の混合液を室温で１時間撹拌してから65℃で一晩加熱した。混合液を冷却してからEtOAc(2×400ml)とH₂O(400ml)に分配した。有機抽出液を合わせ、H₂O(2× 200ml)、次に食塩水(200ml)ですすぎ、溶媒を減圧下で除去した。得られたメトキシピリミジン異性体の確認を¹H NMRで行った。白色固形物(2.67g、化合物III) を少量のMeOHを含むEt₂Oから単離した。放置時に、母液は第２生成物の白色固形物を生じた(2.68g、化合物IV)。次に化合物IIIとIVの混合物を含む生成物(4.05g )が得られ、合わせた収率は59％であった。メトキシピリミジンの明らかな不安定性のために完全なキャラクタリゼーションを行わずに、これらの化合物を直ちに次の反応に用いた。 MeOH:THF 1:1(100ml)中化合物III及びIV(5.0g、16ミリモル)と3N HCl(30ml)の混合液を一晩撹拌し、白色沈殿を生じた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を100 ％EtOHで摩砕して標記化合物Vaを白色固形物として得た(3.42g、収率72％):mp 2 68-269℃。実施例２ 4-(3- アミノフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メチル-2-オキソ-5-ピリミジンカルボン酸、メチルエステル 10％Pd/Cを含むAcOH中実施例１の化合物の溶液をパール装置でH₂(50psi)下で約１時間振盪した。触媒をセライト上でろ過することにより除去し、溶媒を減圧下で除去して標記化合物を薄黄色の固形物として得た(収量98％):mp 222-234℃ 。実施例３ 1,2,3,4- テトラヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-[3-[[[[3-(4-フェニル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-5−ピリミジンカルボン酸、メチルエステル塩酸塩 MeCN中実施例２の化合物と式VIIの中間体の混合液を一晩還流した。溶媒を反応混合液から減圧下で除去した後、残留物を1N HCl(50ml)とCH₂Cl₂:MeOH3:1(6× 50ml)に分配した。有機抽出液を合わせ、飽和Na₂CO₃で塩基性にし、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂：MeOH/CH₂ Cl₂)処理して700mgの残留物を得、これをMeOHに溶解し、1N HCl/Et₂O(1.5ml)と合わせた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトンで摩砕して標記化合物を薄黄色の固形物として得た(455mg、収率12％):mp170-178℃(分解)。実施例４ 1,2,3,6- テトラヒドロ-1,4-ジメチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-5-ピリミジンカルボン酸、メチルエステル CMF(50ml)中実施例１の方法から得られた式IIIの化合物を含む撹拌溶液にNaH( 60％鉱油分散液、1.0g、25ミリモル)、次にMeI(1.6ml、25ミリモル)を加えた。この混合液を30分間撹拌してからH₂O(200ml)とEtOAC(3×100ml)に分配した。有機抽出液を合わせ、H₂O(2×100ml)、次に食塩水(100ml)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。得られた1,6-及び1,4-ジヒドロ-2-メトキシピリミジンの1:1 混合液をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂：MeOH/CH₂Cl₂/ヘキサン)で分離し、メトキシ基を加水分解した後に¹H NMRでこれらの異性体を確認した。実施例１の化合物に記載されるように1,6-ジヒドロ異性体(2.42g、収率33％)を酸加水分解して標記化合物を白色固形物として得た(2.13g、収率92％):mp 217-219℃。実施例５ 6-(3- アミノフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-5-ピリミジンカルボン酸、メチルエステル溶媒としてAcOHを用いて実施例２に記載された方法によって実施例４の化合物から標記化合物を調製した。白色固形物を定量的収量で得た:mp 205-209℃。実施例６ 1,2,3,6- テトラヒドロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-6-[3-[[[[3-(4-フェニル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-5-ピリミジンカルボン酸、メチルエステルマレイン塩実施例５の化合物と式VIIの中間体から実施例３に記載された方法によって標記化合物を調製した。溶媒を反応混合液から減圧下で除去し、残留物をCH₂Cl₂と H₂Oに分配した。有機抽出液をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂:MeOH/CH₂Cl₂)処理した。得られた物質を CH₂Cl₂中マレイン酸溶液に溶解してマレイン酸塩を白色固形物として得た(収率1 5％):mp 73-79℃。実施例７ 1,2,3,6- テトラヒドロ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,5-ピリミジンジカルボン酸、ジメチルエステル Atwal，K.S．ら，J ．Org．Cem.(1989)54，5898-907に記載された一般法を用いた。CH₂Cl₂(5ml)中クロロギ酸メチル(0.26ml、4.9ミリモル)の溶液をCH₂Cl₂(15m l)中式IIIの化合物(1.4g、4.7ミリモル)とピリジン(0.4ml、５ミリモル)を含む撹拌溶液に0℃で滴下した。得られた混合液を室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcと飽和Na₂CO₃に分配してから有機抽出液を水、次に食塩水ですすぎ、溶媒を減圧下で除去した。Et₂Oを添加した後、所望の1,6-ジヒドロ-2-メトキシピリミジンと1,4-異性体の加水分解生成物の混合物を沈殿した。ろ過後、母液にヘキサンを加え、1,6-ジヒドロ-2-メトキシピリミジンを白色固形物として単離した(1.06g、収量62％)。次に、実施例１の化合物のようにメトキシ基を酸加水分解して標記化合物を白色固形物として得た(690mg、収率90 ％):mp 152-155℃。実施例８ 6-(3- アミノフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1,5-ピリミジンジカルボン酸、ジメチルエステル溶媒としてAcOHを用いて実施例２に記載される方法に従って実施例７の化合物から標記化合物を調製した。白色固形物を得た(収率97％):mp 190-193℃。実施例９ 1,2,3,6- テトラヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-[3-[[[[3-(4-フェニル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-1,5-ピリミジンジカルボン酸、ジメチルエステル実施例８の化合物と式VIIの中間体から実施例３に記載された方法に従って標記化合物を調製した。溶媒を反応混合液から減圧下で除去し、残留物をCH₂Cl₂と H₂Oに分配した。有機抽出液をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂:MeOH/CH₂Cl₂)処理し、所望の生成物で濃厚にした画分を得た。これをCH₂Cl₂に溶解してから1N HCl/Et₂O(1.5ml) を加え、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物をフラッシユクロマトグラフィー (SiO₂：MeOH/CH₂Cl₂)により薄黄色固形物として単離した(収率13％):mp 125-130 ℃。実施例10 1,2,3,6- テトラヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-[3-[[[[3-[4-(3-メトキシフェニル )-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-1,5-ピリミジンジカルボン酸、ジメチルエステル CH₂Cl₂(50ml)中実施例８の化合物(1.35g、4.23ミリモル)と3-クロロプロピルイソシアネート(0.5ml、５ミリモル)の溶液を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂:3％MeOH/CH₂Cl₂)処理してウレアを薄黄色の固形物として得た(1.51g、収率82％)。MeCN(75ml)中この物質(1.3g、3.0ミリモル)、4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン[G.A．Loewら，Mol ．Pharmacol． (1988)34，363-376の方法で調製した](600mg、3.1ミリモル)、K₂C O₃(850mg)、及びNal(80mg)の混合液を一晩還流した。次に、反応混合液を水に溶解し、CH₂Cl₂で抽出した。有機抽出液を乾燥(Na₂SO₄)し、溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂:7.5〜10％MeOH/CH₂Cl₂ )処理して標記化合物を白色固形物として得た(115mg、収率6％):mp 85-90℃。MS (IS)m/z594(MH⁺); 高分解能質量スペクトルC₃₁H₄₀N₅O₇(MH⁺)の計算値:594.2928．実測値:594.2906.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ポインデクスターグレイアムエスアメリカ合衆国コネチカット州 06475 オールドセイブルックフォックスハローロード 15 (72)発明者ジョンソングレイアムアメリカ合衆国コネチカット州 06443 マディソンブライドルパスレーン 57

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式の化合物又はその薬学的に許容しうる非毒性塩。（式中、Rは水素、C_1-3アルキル又はCO₂R¹であり； R¹はC_1-3アルキルであり； R²はフェニル又はメトキシフェニルである。）２．RがCO₂R¹である、請求項１記載の化合物。３．R¹がメチルである、請求項２記載の化合物。４．1,2,3,6-テトラヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-[3-[[[[3-(4-フェニル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-1,5-ピリミジンジカルボン酸、ジメチルエステル又はその薬学的に許容しうる非毒性塩である、請求項１記載の化合物。５．1,2,3,6-テトラヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-[3-[[[[3-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-1,5- ピリミジンジカルボン酸、ジメチルエステル又はその薬学的に許容しうる非毒性塩である、請求項１記載の化合物。６．哺乳動物において体重減少を促進すると共に摂食障害を治療する方法であって、請求項１記載の化合物の食欲抑制に有効な量を哺乳動物宿主に投与することを特徴とする、前記方法。７．体重減少を促進すると共に摂食障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、請求項１記載の化合物の食欲抑制に有効な量を薬学的に許容しうる担体と共に含む、前記医薬組成物。