JP3257709B2 - 置換ｎ−ビフエニリルラクタム類 - Google Patents

置換ｎ−ビフエニリルラクタム類

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JP3257709B2 JP32880992A JP32880992A JP3257709B2 JP 3257709 B2 JP3257709 B2 JP 3257709B2 JP 32880992 A JP32880992 A JP 32880992A JP 32880992 A JP32880992 A JP 32880992A JP 3257709 B2 JP3257709 B2 JP 3257709B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は、下記の式
【０００２】
【化１４】
【０００３】〔式中、Ｂは、下記の式
【０００４】
【化１５】
【０００５】を有する二融合（bisfused）基である〕を
有する新規化合物に関する。
【０００６】本発明はまた、本発明の化合物を含んでい
る薬学的組成物、本発明の化合物であるアンギオテンシ
ンＩＩレセプタ拮抗薬の有効量を哺乳動物に投与するこ
とから成る、アンギオテンシンＩＩが介在する哺乳動物
の生理学的状態を治療する方法、並びに本発明の化合物
を製造するための新規な方法に関する。
【０００７】これらの化合物は、アンギオテンシンＩＩ
レセプタ拮抗薬であり、そして高血圧症の治療（高い血
圧を下げる）、或はうっ血性心臓障害、上昇した眼圧、
大脳発作、アンギナ、心不全、心筋梗塞または糖尿病性
腎症の治療で有効である。
【０００８】
【発明の背景】レニン−アンギオテンシン系は、哺乳動
物の血圧に関する主要な調節機構の１つである。M. Ond
etti他、 Science、 196、 (1977)およびM. Ondetti他、 J.
Med.Chem.、 24、 355 (1981）は、レニン−アンギオテ
ンシン系に作用する価値有る薬剤としてカプトプリル
（captopril）を開示している。A. Patchette他、 Natur
e、288、 280 (1980）は、レニン−アンギオテンシン系に
対する作用するもう１つの価値有る薬剤としてエナラプ
リル（enalapril）を開示している。両方の化合物およ
びその結果として得られる誘導体は、ＡＣＥ（アンギオ
テンシン変換酵素）阻害剤であり、抗高血圧剤として用
いられている。アンギオテンシンの阻害に関するもう１
つの部位はアンギオテンシンＩＩレセプタである。ヨー
ロッパ特許出願番号253,310Aには、経口活性を示すアン
ギオテンシンＩＩレセプタ拮抗薬として下記の式
【０００９】
【化１６】
【００１０】を有する好適な化合物が開示されている。
ヨーロッパ特許出願番号399,731Aには、アンギオテンシ
ンＩＩレセプタ拮抗薬として下記の式
【００１１】
【化１７】
【００１２】を有する好適な化合物が開示されている。
ヨーロッパ特許出願番号412,848Aにも、アンギオテンシ
ンＩＩレセプタ拮抗薬として下記の式
【００１３】
【化１８】
【００１４】を有する化合物が開示されている。
【００１５】しかしながら、上述した文献には、本発明
のＮ−ビフェニリルラクタム類は開示されていない。
【００１６】
【発明の詳細な記述】本発明は、下記の式
【００１７】
【化１９】
【００１８】｛式中、Ｂは、下記の式
【００１９】
【化２０】
【００２０】〔ここで、Ｗ1は、（ＣＨ2）mであり、ｍ
は、０、１、２または３であり、Ｗ2は、（ＣＨ2）nで
あり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｗ3は、（Ｃ
Ｈ2）p、Ｃ＝ＣＧ1Ｇ2、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ｐ
は、１、２、３または４であり、Ｇ1およびＧ2は、独立
して、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルまたは置換フェ
ニルから選択される〕を有する二融合基であり、Ｒ
1は、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、（Ｈ
Ｏ）ＨＮＣＯ、（ＨＯ）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣＯ、
（Ｃ1-4アルコキシ）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣＯ、シア
ノ、テトラゾロ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）2、ＮＨＳＯ2
ＣＲ9 3またはＮＨＳＯ2アリールであり、Ｒ2は、ヒドロ
キシ、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1-6アルキル）ＮＨ、ジ
（Ｃ1-6アルキル）Ｎ、（ＨＯ）ＨＮ、（ＨＯ）（Ｃ1-6
アルキル）Ｎ、（Ｃ1-4アルコキシ）（Ｃ1-6アルキル）
Ｎ、フェノキシまたは置換フェノキシであり、Ｒ3およ
びＲ4は、互いに独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
3-8シクロアルキルまたはアリールであるか、或はＲ3と
Ｒ4が一緒になって、Ｃ3-8炭素環状環を形成しており、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1-6アルキ
ルまたはＣ1-4アルコキシであり、Ｒ7は、水素またはヒ
ドロキシであり、Ｒ8は、水素であり、Ｒ7とＲ8が一緒
になって結合を形成しており、Ｒ9は、Ｃ1-6アルキルま
たはフルオロであり、結合は、単結合もしくは二重結合
であるが、但し、ｍおよびｎの両方共が０ではないこと
を条件とし、そしてここで、Ｒ7とＲ8が水素であるか或
はＲ7がヒドロキシでＲ8が水素である時、該
【００２１】
【化２１】
【００２２】結合は単結合である｝を有する新規化合物
およびそれらの薬学的許容塩類に関する。
【００２３】本発明はまた、下記の式
【００２４】
【化２２】
【００２５】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3および
【００２６】
【化２３】
【００２７】結合は、上で定義したのと同じである〕を
有する種にも関する。
【００２８】本発明の１つの具体例は、Ｗ3が（ＣＨ2）
pまたはＯである化合物に関する。本発明の別の具体例
は、Ｗ1が（ＣＨ2）pであり、Ｗ2が（ＣＨ2）pであり、
そしてＲ2およびＲ4が低級アルキルである化合物に関す
る。本発明の別の具体例は、Ｒ1がカルボキシル、シア
ノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルまたはテトラゾロ、よ
り好適にはテトラゾロである化合物に関する。更に、本
発明の別の具体例は、Ｒ2がヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキ
シ、フェノキシまたは置換フェノキシである化合物に関
する。本発明の好適な具体例は、Ｒ7とＲ8が一緒になっ
て結合を形成している化合物に関する。
【００２９】本発明の好適な種は、３−カルブエトキシ
メチリデン−２−〔４−（２−テトラゾロ）フェニル〕
ベンジル−４，７−エンドエチレン−１，３，４，７−
テトラヒドロ−１−オキソイソインドール；３−カルブ
エトキシメチリデン−２−〔４−（２−シアノフェニ
ル）ベンジル〕−４，７−エンドエチレン−１，３，
４，７−テトラヒドロ−１−オキソイソインドール；３
−カルブエトキシメチリデン−２−〔４−（２−テトラ
ゾロフェニル）ベンジル〕−４，７−エンドプロピル−
１，３，４，７−テトラヒドロ−１−オキソイソインド
ールのピリジニウム塩；６−カルブエトキシメチリデン
−４−スピロシクロペンチル−１−〔４−（２−テトラ
ゾロフェニル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピリ
ジニウム塩；３−カルボメトキシメチリデン−２−〔４
−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕−４−メトキ
シ−４，７−エンドエチレン−１，３，４，７−テトラ
ヒドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム塩；
３−カルブエトキシメチリデン−２−〔４−（２−テト
ラゾロフェニル）ベンジル〕−４，７−エンドメチレン
−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−オキソ
イソインドール；３−カルブエトキシメチリデン−２−
〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕−４，７
−エンドエチレン−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム塩；６
−カルブエトキシメチリデン−４−エチル−４−メチル
−１−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕ピ
ペリジン−２−オンのピリジニウム塩および６−カルブ
エトキシメチリデン−４，４−ジメチル−１−〔４−
（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕ピペリジン−２
−オンのピリジニウム塩から成る群から選択される。個
々の好適な種には、３−カルブエトキシメチリデン−２
−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕−４−
メトキシ−４，７−エンドエチレン−１，３，４，７−
テトラヒドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウ
ム塩；３−カルブエトキシメチリデン−２−〔４−（２
−テトラゾロフェニル）ベンジル〕−４，７−エンドメ
チレン−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−
オキソイソインドール；３−カルブエトキシメチリデン
−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕−
４，７−エンドエチレン−１，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム
塩；６−カルブエトキシメチリデン−４−スピロシクロ
ペンチル−１−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベン
ジル〕ピペリジン−２−オンのピリジニウム塩；６−カ
ルブエトキシメチリデン−４−エチル−４−メチル−１
−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕ピペリ
ジン−２−オンのピリジニウム塩；および６−カルブエ
トキシメチレン−４−エチル−６−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジ
ル〕ピペリジン−２−オンのピリジニウム塩が含まれ
る。
【００３０】本発明の化合物にはまた、個々の立体異性
体、即ちＥまたはＺ、およびそれらの混合物が含まれ
る。
【００３１】置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｇ
1およびＧ2いずれかのアルキル部分には、Ｃ1-6直鎖も
しくは分枝鎖アルキル部分、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはヘキ
シルが含まれ；置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6いずれか
のアルコキシ部分には、Ｃ1-4直鎖もしくは分枝鎖アル
コキシ部分、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シまたはブトキシが含まれ；Ｃ3-8シクロアルキル部分
には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロ
ペンチル、メチルシクロペンチルまたはシクロヘキシル
が含まれ；Ｃ3-8炭素環状には、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはメ
チルシクロヘキシルが含まれ；そして置換フェニルもし
くはフェノキシ部分の置換基には、ハロ、例えばクロ
ロ、ブロモもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシ、上で定義したＣ1-6アルキル、および上で定義し
たＣ1-4アルコキシが含まれる。
【００３２】本発明はまた、図式Ｉに記述する如き、本
発明の化合物を製造するための新規な方法にも関する。
【００３３】図式Ｉ
【００３４】
【化２４】
【００３５】この方法は、Ｒ1がカルボキシル、Ｃ1-4ア
ルコキシカルボニル、（ＨＯ）ＨＮＣＯ、（ＨＯ）（Ｃ
1-6アルキル）ＮＣＯ、（Ｃ1-4アルコキシ）（Ｃ1-6ア
ルキル）ＮＣＯ、シアノ、テトラゾロ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ
（ＯＨ）2、ＮＨＳＯ2ＣＲ9 3またはＮＨＳＯ2アリール
であるビフェニリルメチルアミン（１）と、適当な環状
エノール−ラクトン（２）〔ここで、ＢおよびＲ2は上
で定義したのと同じである〕とを、縮合する段階を含ん
でいる。詳細には、１と２の縮合を、トルエン、キシレ
ンまたはピリジンの如き溶媒中、約７０から１３８℃で
約１から２４時間加熱することにより、Ｒ7とＲ8が一緒
になって結合を形成している３が生じ、そして２０から
５０℃で約１から１２時間加熱することにより、Ｒ7が
ヒドロキシでありそしてＲ8が水素である３が生じる。
溶媒を真空中で除去した後、この残渣を、可動相として
適当な溶媒混合物、例えばヘキサン／酢酸エチルを用い
たシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけることによ
り、油状物もしくは固体として化合物（３）を生じさせ
る、ことによって上記生成物を単離する。二者択一的
に、トルエンまたはキシレンなどの溶媒存在下で約１０
０−１４０℃の温度に加熱することによって、Ｒ7がヒ
ドロキシでありそしてＲ8が水素である化合物３を処理
することにより、Ｒ7とＲ8が結合を形成している化合物
３を製造することができる。
【００３６】２を製造する方法は、本質的に、M. Kayse
r他、 Can. J. Chem.、 67(9)、 1401(1989); I. Doyle他、
Aust. J. Chem.、 35、 1903 (1982); M. Janda他、 Col
l. Czech. Chem. Comm.、 48、 96 (1983)およびW. Wadsw
orth著、 Organic Reactions、25、 73 (1977)、 W. Dauben
編集に記述されている。
【００３７】Ｒ1がカルボキシル、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル、シアノ、テトラゾロまたはニトロである化合物
（１）は、本質的にヨーロッパ特許出願番号412,594に
記述されているようにして製造される。
【００３８】Ｒ1がニトロである化合物３は、Ｒ1がニト
ロである化合物１と上記２とを縮合させることによって
製造される。Ｒ1がアミンである場合、Ｒ1がニトロであ
る３をＴＨＦもしくは酢酸エチルの如き溶媒の中に溶解
させた後、ＰｄまたはＰｔの如き適当な溶媒を加えるこ
とによってこれを還元することで製造される。この混合
物を、圧力反応槽（Parr水添装置）中、約１０から４０
℃で約１から２５時間、Ｈ2（約２０から６０ｐｓｉ）
下で撹拌する。濾過でこの触媒を除去した後、溶媒を真
空中で除去することにより、相当するアミンが得られ
る。代替方法において、この還元は、Ｒ1がニトロであ
る３を適当な溶媒、例えばエタノールまたはメタノール
の如きアルコールの中に溶解した後、ＰｄまたはＰｔの
如き適当な触媒を加えることにより、インサイチューで
行われる。この混合物を約４０℃に加熱して、約１から
１６時間還流させる。この触媒を濾過で除去した後、溶
媒を真空中で除去することにより、相当するアミンが得
られる。塩化メチレンまたはＴＨＦの如き溶媒中、約０
から４℃で１から２４時間、式ＸＳＯ2ＣＲ9 3またはＸ
ＳＯ2アリール〔式中、Ｒ9は上で定義したのと同じであ
り、そしてＸはクロロまたはブロモの如き脱離基であ
る〕を有するスルホン化剤で相当するアミンを処理する
ことによって、相当するスルホンアミドを生じさせるこ
とにより、Ｒ1がＮＨＳＯ2ＣＲ9 3またはＮＨＳＯ2アリ
ールである化合物３が製造される。
【００３９】（１）本質的にW. Murray他著、 Synthesi
s、 (1)、 18 (1991)が記述したようにして、１−（４−
メチルフェニル）安息香酸を適当なヒドロキサム酸に変
換し； （２）本質的にL. Birkofer他、 Ang. Chem. Int. Ed.
4、 417 (1965）が記述したようにして、この生じてきた
ヒドロキサム酸をシリル保護剤で保護し；（３）本質的
にヨーロッパ特許出願番号412,594に記述されているよ
うにして、このシリル保護されているヒドロキサム酸
を、保護されている相当する２−（４−アミノメチルフ
ェニル）フェニルヒドロキサム酸に変換し；そして
（４）本質的にE.J. Corey他、 J. Am. Chem. Soc.、 94、
2549 (1972）が記述したようにして、このシリル保護
されている２−（４−アミノメチルフェニル）フェニル
ヒドロキサム酸の脱保護を行う；ことによって、Ｒ1が
（ＨＯ）ＨＮＣＯ、（ＨＯ）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣＯ
または（Ｃ1-4アルコキシ）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣＯで
ある化合物（１）が製造される。
【００４０】上述した２−（４−メチルフェニル）ニト
ロベンゼンを還元することによって、Ｒ1がＳＯ3Ｈまた
はＰ（Ｏ）（ＯＨ）2である化合物（１）が製造され
る。このアミンはまた、H. Meerwein他、 Chem. Ber.、 9
0、 841 (1957）の操作に従って反応して、相当するスル
ホン酸を生じ、そしてG. Doak他、 J. Amer. Chem. So
c.、 73、 5658 (1951）；74、 753 (1952); 75、 683 (195
3); J. Org. Chem.、 29、 2382 (1964)；および30、 660
(1965）の操作に従って、相当するホスホン酸を生じ
る。次に、この得られるスルホン酸およびホスホン酸化
合物を、ヨーロッパ特許出願番号412,594に記述されて
いるようにして化合物（１）に変換する。
【００４１】本発明の化合物において、該エンド環状二
重結合、即ち二融合基であるＢ中の
【００４２】
【化２５】
【００４３】結合、の還元は、ニトロ基の還元に関して
上述したように行われる。濾過および濃縮でこの生成物
を単離する。
【００４４】本発明の化合物において、エキソ環状結合
を有する化合物を適当な溶媒、例えばＴＨＦまたは酢酸
エチルに溶解した後、適当な触媒、例えばＰｄ／Ｃまた
はＰｔ（０．５−１０モル％）を添加することによっ
て、エキソ環状二重結合、即ちＲ7とＲ8が一緒になって
結合を形成している３−メチリデン結合、の還元が行わ
れる。この混合物を、約１０から７０℃で約１から４８
時間、Ｈ2（約５０から４００ｐｓｉ）下で撹拌する。
この触媒を濾過で除去した後、溶媒を真空中で除去する
ことにより、還元された化合物が得られる。
【００４５】これらの化合物はアンギオテンシンＩＩレ
セプタ拮抗薬であり、そして高血圧症の治療（高い血圧
を下げる）、或はうっ血性心臓障害、上昇した眼圧、大
脳発作、アンギナ、心不全、心筋梗塞および／または糖
尿病性腎症の治療で有効である。
【００４６】通常の薬学コンパンド化技術に従って、薬
学的担体との親密な混合物中の活性材料として本発明の
化合物を含んでいる薬学的組成物を製造することができ
る。この担体は、投与で望まれている調剤の形態、例え
ば静脈内、経口もしくは非経口に応じて、幅広い種類の
形態を取り得る。この組成物はまた、エーロゾルを用い
て投与されてもよい。経口服用形態でこれらの組成物を
製造する時、通常の薬学媒体のいずれかが使用され得
る。例えば、経口液体調剤（例えば懸濁液、エリキシル
および溶液）の場合、水、グリコール類、オイル、アル
コール類、香味料、保存剤、着色剤などが用いられても
よい。経口固体調剤（例えば粉剤、カプセルおよび錠剤
など）の場合、澱粉、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、
結合剤、崩壊剤などが用いられ得る。投与し易いため、
錠剤およびカプセルが最も有利な経口服用単位形態であ
り、この場合、固体状薬学担体が明らかに用いられる。
望まれるならば、標準技術によって、錠剤を糖もしくは
腸でコートしてもよい。非経口に関しては、この担体は
通常無菌水から成るが、例えば溶解度を補助するか或は
保存の目的で他の材料も含まれる。注射可能懸濁液を製
造することも可能であり、この場合、適当な液状担体、
懸濁剤などが用いられ得る。これらの薬学的組成物は一
般に、０．１から約１０００ｍｇ／ｋｇ、好適な約１か
ら２００ｍｇ／ｋｇの活性材料を含んでいる服用単位形
態、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射液、茶さじに盛
られたものなどである。
【００４７】以下に示す実験実施例は、実用度が高い状
態で本発明を記述するもので、説明を意図したものであ
り、本発明を制限することを意図したものではない。
【００４８】
【実施例】Thomas-Hoover装置を用いて融点を測定し、
補正していない。Beckman InstrumentsのＩＲ−Ｂ分光
光度計を用いて赤外スペクトル（ＩＲ）を記録し、ｃｍ
-1で表す。GE QE 300、Bruker AC 300またはIBM WP-100
分光計を用い、内部標準としてテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）が入っている指示した溶媒中で、水素原子に関す
る核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを測定した。これら
の値を、ＴＭＳから下方のｐｐｍで表す。Finnigan MAT
8230 Double Focusing高分解能質量分光計を用いてＥ
ＩおよびＣＩ質量スペクトルを得た。L+RモデルT 14-B
の４００ワット超音波クリーナーまたはBranson DHA 10
00の２００ワットクリーナーを用いて音波処理を行っ
た。
【００４９】実施例１：（Ｅ）−５−カルブエトキシメ
チリデン−３−スピロシクロペンチル−δ−バレロラク
トン（ａ） 無水３，３−テトラメチレングルタル酸（５．９ｇ、３
５ミリモル）およびカルブエトキシエチリデントリフェ
ニルホスホラン（１２．２ｇ、３５ミリモル）を、３５
０ｍＬのクロロホルムに溶解した後、約１２時間還流さ
せた。真空中で溶媒を除去した後、黄色油状物を、ヘキ
サン／４０％酢酸エチルを用いて溶離させることにより
シリカゲル使用クロマトグラフィーにかける。水様白色
油状物が４．９ｇ、即ち５９％単離され、これは表題の
化合物であることが確認された。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）５．６５（１Ｈ，ｓ）；４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；３．１２（２Ｈ，ｓ）；２．６（２Ｈ，
ｓ）；１．８−１．６（４Ｈ，ｍ）；１．６−１．５
（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．４（２Ｈ，ｍ）；１．３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。質量スペクトル（ＤＣＩ）
ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）。分析−Ｃ13Ｈ18Ｏ4に関する
計算値：Ｃ、６５．５３；Ｈ、７．６１；測定値：Ｃ、
６５．０８；Ｈ、７．６９。
【００５０】実施例２：（Ｅ）−５−カルブエトキシメ
チリデン−３，３−ジメチルバレロラクトン（ｂ） 出発材料として無水３，３−ジメチルグルタル酸を用
い、実施例１と同様にして、４４％の収率で表題の化合
物を製造する。質量スペクトル（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１３
（Ｍ＋Ｈ）。分析−Ｃ11Ｈ16Ｏ4に関する計算値：Ｃ、
６２．２５；Ｈ、７．６０；測定値：Ｃ、６２．２５；
Ｈ、７．５５。
【００５１】実施例３：（Ｅ）−３−カルブエトキシメ
チリデン−４，７−エンドエチレン−１−オキソ−１，
３，４，７−テトラヒドロイソベンゾフラン（ｃ） 出発材料として無水エンド−シス−ビシクロ〔２．２．
２〕オクト−５−エン−２，３−ジカルボン酸を用い、
実施例１と同様にして、７８％の収率で表題の化合物を
製造する。融点５４−５５℃。質量スペクトル（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）。分析−Ｃ14Ｈ16Ｏ4に関
する計算値：Ｃ、６７．７２；Ｈ、６．５０；測定値：
Ｃ、６７．５１；Ｈ、６．３３。
【００５２】実施例４：（Ｅ）−３−カルブエトキシメ
チリデン−４，７−エンドメチレン−１−オキソ−１，
３，４，７−テトラヒドロイソベンゾフラン（ｄ） 出発材料として無水エンド−シス−ビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボン酸を用い、
実施例１と同様にして、７０％の収率で表題の化合物を
製造する。質量スペクトル（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３５（Ｍ
＋Ｈ）。分析−Ｃ13Ｈ14Ｏ4に関する計算値：Ｃ、６
６．６５；Ｈ、６．０２；測定値：Ｃ、６６．４６；
Ｈ、５．９８。
【００５３】実施例５：（Ｅ）−３−カルブエトキシメ
チリデン−４，７−エンドプロピレン−１−オキソ−
１，３，４，７−テトラヒドロイソベンゾフラン（ｅ） 出発材料として無水エンド−シス−ビシクロ〔３．２．
２〕ノネ−５−エン−２，３−ジカルボン酸を用い、実
施例１と同様にして、５０％の収率で表題の化合物を製
造する。質量スペクトル（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋
Ｈ）。分析−Ｃ15Ｈ18Ｏ4に関する計算値：Ｃ、６８．
６８；Ｈ、６．９２；測定値：Ｃ、６８．４８；Ｈ、
６．９２。
【００５４】実施例６：Ｎ−〔４−（２−カルボメトキ
シフェニル）ベンジル〕フタルイミド（ｆ） １２０ｍＬのアセトニトリル中で、２−〔４−（ブロモ
メチレン）フェニル〕安息香酸メチル（１．２２ｇ、
０．０４モル）、フタルイミド（０．５９ｇ、０．０４
モル）、および炭酸カリウム（０．５５ｇ、０．０４モ
ル）を一緒にする。この混合物を還流下で２４時間加熱
する。その時点で、この混合物を、セライトを通して濾
過した後、ロータリーエバポレーターにかけて（rotova
pped）残留物を生じさせた。この残留物を酢酸エチルか
ら晶析することで、融点が１４８−１５０℃の黄褐色固
体として表題の化合物が１．１ｇ（７１％）得られる。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．９−７．１（１２Ｈ，
ｍ）；４．９２（２Ｈ，ｓ）；３．６３（３Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）。分
析−Ｃ23Ｈ17ＮＯ4・１／２Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、
７２．６２；Ｈ、４．７７；Ｎ、３．６８；測定値：
Ｃ、７２．８８；Ｈ、４．５５；Ｎ、３．７７。
【００５５】実施例７：Ｎ−〔４−（２−シアノフェニ
ル）ベンジル〕フタルイミド（ｇ） 出発材料として４−（２−シアノフェニル）ベンジルブ
ロマイドを用い、実施例６と同様にして、７６％の収率
で表題の化合物を製造する。融点１５０−１５３℃。質
量スペクトル（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）。分析
−Ｃ22Ｈ14Ｎ2Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、
７７．０７；Ｈ、４．２６；Ｎ、８．１７；測定値：
Ｃ、７７．１２；Ｈ、４．０９；Ｎ、８．４７。
【００５６】実施例８：Ｎ−〔４−（２−テトラゾロフ
ェニル）ベンジル〕フタルイミド（ｈ） ３５０ｍＬのキシレン中で、実施例７の化合物（ｇ）
（２５．３５ｇ、０．０７５モル）、アジ化ナトリウム
（５．５６ｇ、０．０８３モル）およびトリブチル錫ク
ロライド（２２．５ｍＬ、０．０８３モル）を一緒にし
た後、還流下で４８時間加熱する。この反応物を冷却
し、ロータリーエバポレーターにかけた後、この残留物
を酢酸エチル中に取り上げる。この酢酸エチルを１０％
ＨＣｌで洗浄した後、得られる沈澱物を濾過する。上澄
み液を酸で更に２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、ロータリーエバポレーターにかけ
ることで油状物が得られ、これを、可動相として酢酸エ
チルを用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけ
る。この得られる純粋な油状物を酢酸エチルから晶析す
ることで、融点が２２０−２２２℃の白色結晶性固体が
得られる。質量スペクトル（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ
＋Ｈ）。分析−Ｃ22Ｈ15Ｎ5Ｏ2に関する計算値：Ｃ、６
９．３０；Ｈ、４．００；Ｎ、１８．４０；測定値：
Ｃ、６９．３０；Ｈ、３．９２；Ｎ、１８．３３。
【００５７】実施例９：４−（２−カルボメトキシフェ
ニル）ベンジルアミン（ｉ） １００ｍＬの無水エタノールの中に、温めながら、実施
例６の化合物（ｆ）（３．８５ｇ、０．０１モル）を溶
解する。水加ヒドラジン（７．５ｍＬ）を一度に加え
る。この溶液を還流下に１０分間加熱した後、反応物混
合物が生じ始める。この混合物を室温に冷却した後濾過
する。この沈澱物を過剰の熱エタノールで洗浄する。こ
のエタノール画分をロータリーエバポレーターにかける
ことで、淡黄色油状物が得られる。可動相として塩化メ
チレン／２５％メタノールを用いたシリカゲル使用クロ
マトグラフィーにかけることで、淡黄色油状物が１．６
ｇ（６６％）得られる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．
８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６−７．２（７
Ｈ，ｍ）；３．９２（２Ｈ，ｓ）；３．６６（３Ｈ，
ｓ）；２．１６（２Ｈ，ｂｓ）。質量スペクトル（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）。分析−Ｃ15Ｈ15ＮＯ2・
Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７１．９７；Ｈ、６．４
４；Ｎ、５．６０；測定値：Ｃ、７１．６０；Ｈ、６．
２７；Ｎ、５．７０。
【００５８】実施例１０：４−（２−シアノフェニル）
ベンジルアミン（ｊ） 化合物（ｆ）の代わりに実施例７の化合物（ｇ）を用
い、実施例９と同様にして表題の化合物を製造した後、
精製無しに次の段階で用いる。質量スペクトル（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】実施例１１：４−（２−テトラゾロフェニ
ル）ベンジルアミン（ｋ） 化合物（ｆ）の代わりに実施例８の化合物（ｈ）を用
い、実施例９と同様にして表題の化合物を製造した後、
精製無しに次の段階で用いる。質量スペクトル（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】実施例１２：６−カルブエトキシメチリデ
ン−１−〔４−（２−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン（Ｅおよ
びＺ）混合物（ｌ） トルエン（５０ｍＬ）中で、実施例９の化合物（ｉ）
（１．２ｇ、０．００５モル）と実施例２の化合物
（ｂ）（１．１ｇ、０．００５モル）を一緒にした後、
５時間還流させる。真空中でトルエンを除去した後、残
留物を、可動相としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシ
リカゲル使用クロマトグラフィーにかける。無色油状物
（１．２ｇ、５２％）として表題の化合物を単離する。
質量スペクトル（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）。分
析−Ｃ26Ｈ29ＮＯ5に関する計算値：Ｃ、７０．９６；
Ｈ、６．７６；Ｎ、３．１８；測定値：Ｃ、７０．７
６；Ｈ、７．１１；Ｎ、２．７７。
【００６１】実施例１３：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕−４，７−エンドメチレン−１，３，４，７−テト
ラヒドロ−１−オキソイソインドール（ｍ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例４の化合物（ｄ）を用
い、実施例１２と同様にして表題の化合物を６１％の収
率で製造する。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６−７．２（７Ｈ，ｍ）；
６．１５（１Ｈ，ｍ）；５．９１（１Ｈ，ｍ）；５．０
５（１Ｈ，ｓ）；４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）；４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；４．１８
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．１０（１Ｈ，ｍ）；
３．７１（１Ｈ，ｂｓ）；３．５９（３Ｈ，ｓ）；３．
４０（１Ｈ，ｂｓ）；３，２２（１Ｈ，ｍ）；１．６
（２Ｈ，ｍ）；１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。追
加的データに関しては表１を参照のこと。
【００６２】
【表１】
【００６３】
【表２】
【００６４】1ＤＣＩスペクトルは（Ｍ＋Ｈ）ピークを
与えている。
【００６５】実施例１４：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕−４，７−エンドエチレン−１，３，４，７−テト
ラヒドロ−１−オキソイソインドール（ｎ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例３の化合物（ｃ）を用
い、実施例１２と同様にして表題の化合物を５３％の収
率で製造する。データは表１。
【００６６】実施例１５：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕−４，７−エンドプロピレン−１，３，４，７−テ
トラヒドロ−１−オキソイソインドール（ｏ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例５の化合物（ｅ）を用
い、実施例１２と同様にして表題の化合物を６６％の収
率で製造する。データは表１。
【００６７】実施例１６：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−シアノフェニル）ベンジル〕−
４，７−エンドエチレン−１，３，４，７−テトラヒド
ロ−１−オキソイソインドール（ｐ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例３の化合物（ｃ）と、化
合物（ｉ）の代わりに実施例１０の化合物（ｊ）を用
い、実施例１２と同様にして表題の化合物を３５％の収
率で製造する。データは表１。
【００６８】実施例１７：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−シアノフェニル）ベンジル〕−
４，７−エンドメチレン−１，３，４，７−テトラヒド
ロ−１−オキソイソインドール（ｑ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例４の化合物（ｄ）と、化
合物（ｉ）の代わりに実施例１０の化合物（ｊ）を用
い、実施例１２と同様にして表題の化合物を１０％の収
率で製造する。データは表１。
【００６９】実施例１８：６−カルブエトキシメチリデ
ン−１−〔４−（２−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕−４−スピロシクロペンチルピペリジン−２−オン
（ｒ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例１の化合物（ａ）を用
い、実施例１２と同様にして表題の化合物を４５％の収
率で製造する。データは表１。
【００７０】実施例１９：６−カルブエトキシメチリデ
ン−４，４−ジメチル−１−〔４−（２−テトラゾロフ
ェニル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピリジニウ
ム塩（ｓ） ０．５ｇモレキュラーシーブ（４Å）が入っているピリ
ジン（１０ｍＬ）中で、実施例１１の化合物（ｋ）
（０．４１ｇ、０．００１６モル）と実施例２の化合物
（ｂ）（０．３４ｇ、０．００１６モル）を一緒にす
る。この混合物を２４時間還流させ、室温に冷却した
後、濾過する。固体を酢酸エチルに続いて塩化メチレン
で洗浄する。濾液を一緒にして真空中で濃縮し、この残
渣を、ヘキサン／７０％酢酸エチルで溶離させることで
シリカゲル使用クロマトグラフィーにかける。溶離液を
濃縮した後、酢酸エチルから結晶化させることで、融点
が８５−９５℃の淡黄色固体として表題の化合物が３３
５ｍｇ（４０％）得られる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６−７．４
（３Ｈ，ｍ）；７．３０−７．０５（４Ｈ，ｍ）；４．
９−４．７（２Ｈ，ｍ）；４．７（１Ｈ，ｓ）；４．１
２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．３（２Ｈ，ｓ）；
１．９（２Ｈ，ｓ）；１．２６（３Ｈ，ｓ）；１．０５
（６Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４４６
（Ｍ＋Ｈ）。データは表１。
【００７１】実施例２０：６−カルブエトキシメチリデ
ン−４−スピロシクロペンチル−１−〔４−（２−テト
ラゾロフェニル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピ
リジニウム塩（ｔ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例１の化合物（ａ）を用
い、実施例１９と同様にして表題の化合物を８０％の収
率で製造する。データは表１。
【００７２】実施例２１：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４，７−エンドエチレン−１，３，４，７−テトラヒ
ドロ−１−オキソイソインドール（ｕ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例３の化合物（ｃ）を用
い、そして濾液を濃縮した後、それを再び塩化メチレン
に溶解し、１０％の塩酸で２回洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を生じさせた後、
実施例１９と同様にクロマトグラフィーにかける以外
は、実施例１９と同様にして表題の化合物を製造する。
収率６２％。
【００７３】実施例２２：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４，７−エンドメチレン−１，３，４，７−テトラヒ
ドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム塩
（ｖ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例４の化合物（ｄ）を用
い、実施例１９と同様にして融点が１４２−１４５℃の
表題の化合物を５２％の収率で製造する。質量スペクト
ル（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）。分析−計算値：
Ｃ、６２．３２；Ｈ、４．９１；Ｎ、１３．３４；測定
値：Ｃ、６２．５４；Ｈ、４．７７；Ｎ、１３．１４。
【００７４】実施例２３：３−カルボメトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４−メトキシ−４，７−エンドエチレン−１，３，
４，７−テトラヒドロ−１−オキソイソインドールのピ
リジニウム塩（ｗ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例３の化合物（ｃ）を用
い、実施例１９と同様にして表題の化合物を６６％の収
率で製造する。データは表１。
【００７５】実施例２４：６−カルブエトキシメチリデ
ン−４−メチル−１−〔４−（２−テトラゾロフェニ
ル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピリジニウム塩
（ｘ） 化合物（ｂ）の代わりに５−カルブエトキシメチリデン
−３−メチルバレロラクトンを用い、実施例１９と同様
にして表題の化合物を５１％の収率で製造する。データ
は表１。
【００７６】実施例２５：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕−４，７−エンドメチレン−１，３，４，５，６，
７−ヘキサヒドロ−１−オキソイソインドール（ｙ） ５０ｍＬの１００％エタノール中で３時間、実施例１３
の化合物（ｍ）（０．４６ｇ、０．００１モル）、シク
ロヘキセン（１．６ｇ、０．０２モル）および１０％の
Ｐｄ・Ｃ（２５０ｍｇ）を還流させる。この混合物を、
セライトを通して濾過した後、真空中で濃縮する。白色
の泡状物を、可動相としてヘキサン／１５％酢酸エチル
を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけるこ
とで、白色泡状物として表題の化合物が０．４３ｇ（９
２％）得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、６．１
５と５．９１のビニルプロトンがなくなったことを示し
ている。データは表１。
【００７７】実施例２６：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４，７−エンドメチレン−１，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−１−オキソイソインドール（ｚ） 化合物（ｍ）の代わりに実施例２２の化合物（ｖ）を用
い、実施例２５と同様にして表題の化合物を９１％の収
率で製造する。データは表１。
【００７８】実施例２７：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４，７−エンドメチレン−１，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウ
ム塩（ａａ） 化合物（ｍ）の代わりに実施例２１の化合物（ｕ）を用
い、実施例２５と同様にして表題の化合物を８８％の収
率で製造する。データは表１。
【００７９】実施例２８：６−カルブエトキシメチリデ
ン−５，５−ジメチル−１−〔４−（２−テトラゾロフ
ェニル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピリジニウ
ム塩（ａｂ） 化合物（ｂ）の代わりに５−カルブエトキシメチリデン
−４，４−ジメチルバレロラクトンを用い、実施例１９
と同様にして表題の化合物を８２％の収率で製造する。
データは表１。
【００８０】実施例２９：５−カルブエトキシメチリデ
ン−４−スピロシクロヘキシル−１−〔４−（２−テト
ラゾロフェニル）ベンジル〕ピロリジン−２−オンのピ
リジニウム塩、１．２水化物（ａｃ） 化合物（ｂ）の代わりに４−カルブエトキシメチリデン
−３−スピロシクロヘキシルブチロラクトンを用い、実
施例１９と同様にして表題の化合物を８１％の収率で製
造する。データは表１。
【００８１】実施例３０：５−カルブエトキシメチリデ
ン−４−スピロシクロヘプチル−１−〔４−（２−テト
ラゾロフェニル）ベンジル〕ピロリジン−２−オンのピ
リジニウム塩、１．３水化物（ａｄ） 化合物（ｂ）の代わりに４−カルブエトキシメチリデン
−３−スピロシクロヘプチルブチロラクトンを用い、実
施例１９と同様にして表題の化合物を６７％の収率で製
造する。データは表１。
【００８２】実施例３１：６−カルブエトキシメチリデ
ン−４−エチル−４−メチル−１−〔４−（２−テトラ
ゾロフェニル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピリ
ジニウム塩、１．２５水化物（ａｅ） 化合物（ｂ）の代わりに５−カルブエトキシメチリデン
−３−エチル−３−メチル−δ−バレロラクトンを用
い、実施例１９と同様にして表題の化合物を５１％の収
率で製造する。データは表１。
【００８３】実施例３２：５−カルブエトキシメチリデ
ン−４−スピロシクロペンチル−１−〔４−（２−テト
ラゾロフェニル）ベンジル〕ピロリジン−５−オンのピ
リジニウム塩、１．４水化物（ａｆ） 化合物（ｂ）の代わりに４−カルブエトキシメチリデン
−３−スピロシクロペンチルブチロラクトンを用い、実
施例１９と同様にして表題の化合物を１８％の収率で製
造する。データは表１。
【００８４】実施例３３：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４，７−エンドプロピレン−１，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１−オキソイソインドール二水化物
（ａｇ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例４６の化合物（ａｈ）を
用い、実施例２５と同様にして表題の化合物を４４％の
収率で製造する。データは表１。
【００８５】実施例３４：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４，７−エンドプロピレン−１，３，４，７−テトラ
ヒドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム塩、
１．７５水化物（ａｈ） 化合物（ｂ）の代わりに実施例５の化合物（ｅ）を用
い、実施例１９と同様にして表題の化合物を６０％の収
率で製造する。データは表１。
【００８６】実施例３５：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４，７−エンドキソヘキサヒドロ−１−オキソイソイ
ンドールのピリジニウム塩、２．２５水化物（ａｉ） 化合物（ｂ）の代わりに３−カルブエトキシメチリデン
−４，７−エンドヘキサヒドロイソベンゾフランを用
い、実施例１９と同様にして表題の化合物を３６％の収
率で製造する。データは表１。
【００８７】実施例３６：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４，７−（ジフェニルメチリジノ）エンドメチレンヘ
キサヒドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム
塩、ＥｔＯＡｃ溶媒和物（ａｊ） 化合物（ｂ）の代わりに３−カルブエトキシメチリデン
−４，７−（ジフェニルメチリジノ）エンドメチレンヘ
キサヒドロ−１−オキソイソベンゾフランを用い、実施
例１９と同様にして表題の化合物を２８％の収率で製造
する。データは表１。
【００８８】実施例３７：３−カルブエトキシメチリデ
ン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕
−４，７−（ジメチルメチリジノ）エンドメチレンヘキ
サヒドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム
塩、一水化物（ａｋ） 化合物（ｂ）の代わりに３−カルブエトキシメチリデン
−４，７−（ジメチルメチリジノ）エンドメチレンヘキ
サヒドロ−１−オキソイソベンゾフランを用い、実施例
１９と同様にして表題の化合物を４３％の収率で製造す
る。データは表１。
【００８９】実施例３８：６−カルブエトキシメチレン
−６−ヒドロキシ−４−エチル−４−メチル−１−〔４
−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕ピペリジン−
２−オンのピリジニウム塩、１．５Ｈ2Ｏ・０．５Ｅｔ
ＯＡｃ（ａｌ） ピリジン（１００ｍＬ）中で５−カルブエトキシメチリ
デン−３−エチル−３−メチル−（デルタ）−バレロラ
クトン（１０ｇ、４９ミリモル）と化合物（ｋ）（８．
１ｇ、３２ミリモル）を一緒にした後、４Åモレキュラ
ーシーブ（１００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を５
０℃に１６時間温めた。その後、この反応物を冷却した
後、真空中でピリジンを除去することにより残留物が得
られた。この残留物を、塩化メチレン（３００ｍＬ）で
抽出した後、濾過する。沈澱物を更に１００ｍＬの塩化
メチレンで洗浄する。抽出液を一緒にして真空中で濃縮
した後、可動相として最初にヘキサン／４０％ＥｔＯＡ
ｃ、続いてヘキサン／６０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカ
ゲル使用クロマトグラフィーにかける。溶媒を除去した
後、真空乾燥することで表題の化合物が７．３４ｇ（５
１％）得られる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．４
４に一重線として２個のＣＨ2 ＣＯ2Ｅｔプロトンを示し
ている。
【００９０】実施例３９：２−（４−アミノメチルベン
ジル）安息香酸（ａｍ） ５０ｍＬのメタノールに２−（４−アミノメチルベンジ
ル）安息香酸メチル（２．４１ｇ、０．０１モル）を溶
解した後、１０ｍＬの５０％ＫＯＨを加える。この混合
物を還流下で６時間加熱し、真空中で濃縮した後、酸性
にすることで、沈澱物として表題の化合物が１．３ｇ
（５７％）得られる。質量スペクトル（ＣＤＩ）ｍ／ｚ
２２８。ＨＣｌガスを飽和したイソプロパノール中でＨ
Ｃｌ塩を生じさせることによって更に一層の精製を行
う。
【００９１】実施例４０：ラビット胸大動脈におけるア
ンギオテンシンＩＩ用量応答の阻害目的 ：アンギオテンシンＩＩ−１活性、即ちインビトロ
でアンギオテンシンＩＩが誘発する大動脈環の血管収
縮、に関する競合レセプタ拮抗薬を同定すること〔Chi
u, A.T.、 McCall, D.E.、 Price, W.A.、 Wong, P.C.、 Ca
rini, D.J.、 Duncia,J.V.、 Wexler, R.R.、 Yoo, S.E.、
Johnson, A.L.およびTimmermans, P.B.M.W.M.「非ペプ
チドアンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗薬ＶＩＩ、経口
活性を示す抗高血圧剤であるＤｕＰ ７５３の細胞およ
び生化学薬理学」J. Pharmacol. Exp.Ther.、 252、 726
(1990）〕。
【００９２】溶液調剤：アンギオテンシンＩＩの酢酸塩
（Sigma、 A-9525）を脱イオン蒸留水で希釈して濃度を
０．５ｍｇ／ｍＬにした後、０．２５ｍＬの一定分量に
して凍結する。各々の試験で一定分量を新しく解凍した
後、クレブス重炭酸塩緩衝液で連続的に希釈すること
で、組織浴に添加するための、緩衝液中のアンギオテン
シンＩＩストック溶液を得る。アンギオテンシンＩＩに
対する組織の等級付けされた用量応答を評価する目的
で、ストック溶液を製造して、各々の浴にアンギオテン
シンＩＩストックを漸増的に添加することにより、アン
ギオテンシンＩＩの最終浴濃度が３ｘ１０-10、１ｘ１
０-9、３ｘ１０-9、１ｘ１０-8、３ｘ１０-8および１ｘ
１０-7Ｍになるようにする。試験化合物をジメチルスル
ホキサイド賦形剤の中に希釈し、その５０μＬを該組織
浴に添加することで、クレブス重炭酸塩緩衝液中の化合
物の最終浴濃度が１ｘ１０-5Ｍになるようにする（浴に
は、１５ｍＬのクレブス重炭酸塩緩衝液が入ってい
る）。
【００９３】操作：１．８から２．３ｋｇのニュージー
ランド白色ラビットにナトリウムペントバルビタールの
過剰量を静脈注射することによってと殺した後、横隔膜
のレベルにまで大動脈根が入らないように静かに胸大動
脈を切開して、氷冷クレブス重炭酸塩緩衝液の中に入れ
る。この大動脈から静かに血塊と外膜を取り除いた後、
奇麗に切断して５ｍｍのセグメントにする。各々の環
を、Gould等張力変換器から、３７℃に調節されている
１５ｍＬの酸素添加クレブス重炭酸塩緩衝液が入ってい
る組織浴の中に懸濁する。初期張力を４．０ｇに調整
し、そして新鮮なクレブス重炭酸塩緩衝液を用いた３回
の２０分間洗浄期間に渡って平衡にすることで、基線張
力である３．０ｇを達成する。等級付けしたアンギオテ
ンシンＩＩ用量を漸増的に与えることで、最大収縮を達
成する。この初期アンギオテンシンＩＩの影響を取り除
く目的で、２０分間のクレブス重炭酸塩緩衝液洗浄を３
回行う。その後、スクリーニング濃度である１．０ｘ１
０-5μＭで試験化合物を与える。この試験化合物単独に
関する全ての影響を観察した後、続いて、試験化合物存
在下で、アンギオテンシンＩＩの漸増用量応答を繰り返
す。更に、これらの試験化合物はＤＭＳＯに溶解させて
あるため、各々のスクリーニング実験における賦形剤対
照として、ＤＭＳＯ単独でも２つの環を用いて試験す
る。上記実験で、賦形剤単独では５．２±０．７％の阻
害パーセントが示された（ｎ＝２３テスト）。 分析 ：グラムで表したアンギオテンシンＩＩ血管収縮薬
の張力を、試験化合物を与える前と後のアンギオテンシ
ンＩＩ用量応答に関する最大収縮パーセントとして表
す。試験化合物を与える前と後に得られるアンギオテン
シンＩＩ用量応答曲線からアンギオテンシンＩＩのＥＤ
50とＥＤ90を決定する。ＤＭＳＯ賦形剤処理を行う前と
後のアンギオテンシンＩＩに関する平均ＥＤ50値は、そ
れぞれ、１．０２ｘ１０-9（９．３０ｘ１０-10−１．
１１ｘ１０-9、９５％Ｃ．Ｌ．）と１．８８ｘ１０
-9（１．７１ｘ１０-9−２．０５ｘ１０-9、９５％Ｃ．
Ｌ．）Ｍである。ＤＭＳＯ賦形剤処理を行う前と後のア
ンギオテンシンＩＩに関する平均ＥＤ90値は、それぞ
れ、４．４４ｘ１０-9（４．２１ｘ１０-9−４．６７ｘ
１０-9、９５％Ｃ．Ｌ．）と５．８８ｘ１０-9（５．５
７ｘ１０-9−６．２０ｘ１０-9、９５％Ｃ．Ｌ．）Ｍで
ある。拮抗薬を与える前に９０％収縮を達成した濃度で
該試験化合物を与えた後生じる最大収縮パーセントを決
定することによってアンギオテンシンＩＩ用量応答の阻
害パーセントを下記の如く計算する：即ち、試験化合物
を与える前のＥＤ90で試験化合物を与えた後生じる９０
％収縮／９０ｘ１００＝阻害％。結果に関しては表２を
参照のこと。
【００９４】実施例４１：ラビット胸大動脈におけるア
ンギオテンシンＩＩ拮抗薬用量応答目的 ：アンギオテンシンＩＩ−１活性、即ちインビトロ
でアンギオテンシンＩＩが誘発する大動脈環の血管収
縮、に関する競合レセプタ拮抗薬の効力を評価すること
〔Chiu, A.T.、 McCall, D.E.、 Price, W.A.、 Wong, P.
C.、 Carini, D.J.、 Duncia, J.V.、 Wexler, R.R.、 Yoo,
S.E.、 Johnson, A.L.およびTimmermans, P.B.M.W.M.
「非ペプチドアンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗薬ＶＩ
Ｉ、経口活性を示す抗高血圧剤であるＤｕＰ ７５３の
細胞および生化学薬理学」J. Pharmacol.Exp. Ther.、 2
52、 726 (1990）〕。
【００９５】溶液調剤：アンギオテンシンＩＩの酢酸塩
（Sigma、 A-9525）を脱イオン蒸留水で希釈して濃度を
０．５ｍｇ／ｍＬにした後、０．２５ｍＬの一定分量に
して凍結する。各々の試験で一定分量を新しく解凍した
後、クレブス重炭酸塩緩衝液で連続的に希釈すること
で、組織浴に添加するための、緩衝液中のアンギオテン
シンＩＩストック溶液を得る。アンギオテンシンＩＩに
対する組織の等級付けされた用量応答を評価する目的
で、ストック溶液を製造して、各々の浴にアンギオテン
シンＩＩストックを漸増的に添加することにより、アン
ギオテンシンＩＩの最終浴濃度が３ｘ１０-10、１ｘ１
０-9、３ｘ１０-9、１ｘ１０-8、３ｘ１０-8および１ｘ
１０-7Ｍになるようにする。試験化合物をジメチルスル
ホキサイド賦形剤の中に連続的に希釈し、その５０μＬ
を該組織浴に添加することで、クレブス重炭酸塩緩衝液
中の化合物の最終浴濃度が１ｘ１０-7から１ｘ１０-9Ｍ
になるようにして（浴には、１５ｍＬのクレブス重炭酸
塩緩衝液が入っている）、化合物によるアンギオテンシ
ンＩＩ収縮活性の阻害に関する用量応答特徴を評価す
る。 操作 ：１．８から２．３ｋｇのニュージーランド白色ラ
ビットにナトリウムペントバルビタールの過剰量を静脈
注射することによってと殺した後、横隔膜のレベルにま
で大動脈根が入らないように静かに胸大動脈を切開し
て、氷冷クレブス重炭酸塩緩衝液の中に入れる。この大
動脈から静かに血塊と外膜を取り除いた後、奇麗に切断
して５ｍｍのセグメントにする。各々の環を、Gould等
張力変換器から、３７℃に調節されている１５ｍＬの酸
素添加クレブス重炭酸塩緩衝液が入っている組織浴の中
に懸濁する。初期張力を４．０ｇに調整し、そして新鮮
なクレブス重炭酸塩緩衝液を用いた３回の２０分間洗浄
期間に渡って平衡にすることで、基線張力である３．０
ｇを達成する。等級付けしたアンギオテンシンＩＩ用量
を漸増的に与えることで、最大収縮を達成する。この初
期アンギオテンシンＩＩの影響を取り除く目的で、２０
分間の新鮮なクレブス重炭酸塩緩衝液を用いた洗浄を３
回行う。その後、個々の環に異なる拮抗薬濃度で試験化
合物を与えることにより（ｎ＝２環／試験濃度）、拮抗
薬用量応答を評価する。次に、試験化合物存在下で、ア
ンギオテンシンＩＩの漸増用量応答を繰り返す。
【００９６】分析：グラムで表したアンギオテンシンＩ
Ｉ血管収縮薬の張力を、試験化合物を与える前と後のア
ンギオテンシンＩＩ用量応答に関する最大収縮パーセン
トとして表す。試験化合物を与える前と後に得られるア
ンギオテンシンＩＩ用量応答曲線からアンギオテンシン
ＩＩのＥＤ50を決定する。−ｌｏｇ（拮抗薬濃度）に対
してｌｏｇ（拮抗薬後アンギオテンシンＩＩのＥＤ50／
拮抗薬前のＥＤ50−１）をプロットすることによって、
Schildプロットを作成する。ｙ＝０の時のSchildプロッ
ト回帰線からｐＡ２を計算する。結果に関しては表２を
参照のこと。
【００９７】実施例４２：塩枯渇正常血圧ラットにおけ
る、可能なアンギオテンシンレセプタ拮抗薬をスクリー
ニングするための試験操作目的 ：この試験は、塩枯渇でレニン依存性にした正常血
圧動物に化合物を経口投与した後の高血圧効果を検出す
るように設計したものである。〔Wong, P.C.、 Price,
W.A.、 Chiu, A.T.、 Duncia, J.V.、 Carini, D.J.、 Wexl
er, R.R.、 Johnson, A.L.およびTimmermans, P.B.M.W.
M.「非ペプチドアンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗薬Ｖ
ＩＩＩ、経口活性を示す抗高血圧剤であるＤｕＰ ７５
３が示す機能的拮抗作用の特性記述」J. Pharmacol. Ex
p. Ther.、 252、 726 (1990）〕。
【００９８】溶液調剤：静脈内用薬学調剤（Lasix注射
液、Hoechst-Roussel Pharmaceutical）の１０ｍｇ／ｍ
Ｌ溶液から、経口用５０ｍｇ／ｋｇのフロセミド（furo
semide）用量を調製する。１％のメチルセルロースの中
に試験化合物を均一に懸濁する。
【００９９】方法：２０ｍｇ／ｋｇのブレビタル（brev
ital）麻酔薬を静脈注射した３５０−４５０ｇのオスSp
rague-Dawleyラットに、中間尾動脈を通してテフロン製
ミクロカニューレを埋め込んだ後、４−７日間の外科回
復期間を置く。回復期間を通して、試験動物を個々に標
準ラット代謝ケージの中に拘束しないで入れ、そして動
脈カニューレの開放性を維持するための、注入／血圧記
録装置に連結しているスプリング遮蔽回り継ぎ手を通し
て、連続的に０．５ｍＬ／時で、０．２５Ｎの食塩水を
動脈内注射する。この試験を通して動物を低ナトリウム
（０．０３％）Purina Rato Chow #5881に維持する。こ
の回復期間後、２日連続で５０ｍｇ／ｋｇのフロセミド
（Lasix、 Hoechst-Roussel Pharmaceutical）用量を経
口投与することで、正常血圧の維持がレニン−アンギオ
テンシン−アルドステロン系の作用に高度に依存してい
るところの、顕著な利尿と血漿体積枯渇を生じさせる。
二番目のフロセミドを投与した３時間後、１％のメチル
セルロースの中に均一に懸濁させた試験化合物（ｎ＝３
／投与レベル）か、或は１ｍＬの１％メチルセルロース
賦形剤（ｎ＝３）を、食餌で経口投与し、そしてBuxco
コンピューター化データ記録系を用い、血圧を２４時間
連続的に記録する。化合物によって誘発される血圧の変
化を、同時に行った賦形剤対照の血圧と比較すること
で、薬剤の効果を検出する。
【０１００】解釈：塩枯渇に先立って、正常血圧のラッ
トは、典型的に、血漿レニン活性（ＰＲＡ）を示してお
り、アンギオテンシンＩの放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）
で測定して〔時間当たりの血漿１ｍＬ当たりのアンギオ
テンシンＩのｎｇとして〕、０．７のＲＩＡを与えてい
る。塩枯渇後、フロセミドを与えた３時間後に測定した
プロトコルＰＲＡ値は、約７．４に上昇した。非ペプチ
ドアンギオテンシンレセプタ拮抗薬であるＤｕＰ−７５
３を用いた処理に対する応答において、塩枯渇していな
い正常血圧のラットの血圧は変化しなかったが、塩枯渇
した動物は、典型的に応答し、約３５ｍｍＨｇ（平均動
脈圧、ＭＡＰ）の血圧低下を示した。このＤｕＰ−７５
３処理でＰＲＡが約４１．４に上昇する。
【０１０１】経口投与後、同時に行った対照よりも１０
ｍｍＨｇ（ＭＡＰ）もしくはそれ以上血圧を低下させる
化合物を、この試験で活性を示すと見なす。可能な最大
応答は約−３５ｍｍＨｇである。結果に関しては表２を
参照のこと。
【０１０２】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/12 9/12 Ｃ０７Ｄ 223/10 Ｃ０７Ｄ 223/10 401/10 401/10 403/10 403/10 (72)発明者 マイケル・ピー・ワチター アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08804ブルームズバリイ・ピーオーボツ クス362・ノースストリート52 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 223/10 C07D 401/10 C07D 403/10 C07D 209/74 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式 【化１】 ｛式中、Ｂは、下記の式 【化２】 〔ここで、 Ｗ1は、（ＣＨ2）mであり、 ｍは、０、１、２または３であり、 Ｗ2は、（ＣＨ2）nであり、 ｎは、０、１、２または３であり、 Ｗ3は、（ＣＨ2）p、Ｃ＝ＣＧ1Ｇ2、Ｏ、ＳまたはＮＨ
    であり、 ｐは、１、２、３または４であり、 Ｇ1およびＧ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、フ
    ェニルまたは置換フェニルから選択される〕 を有する二融合基であり、 Ｒ1は、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、
    （ＨＯ）ＨＮＣＯ、（ＨＯ）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣ
    Ｏ、（Ｃ1-4アルコキシ）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣＯ、シ
    アノ、テトラゾロ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）2、ＮＨＳＯ
    2ＣＲ9 3またはＮＨＳＯ2アリールであり、 Ｒ2は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1-6アルキ
    ル）ＮＨ、ジ（Ｃ1-6アルキル）Ｎ、（ＨＯ）ＨＮ、
    （ＨＯ）（Ｃ1-6アルキル）Ｎ、（Ｃ1-4アルコキシ）
    （Ｃ1-6アルキル）Ｎ、フェノキシまたは置換フェノキ
    シであり、 Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはアリールであるか、或
    はＲ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3-8炭素環状環を形成し
    ており、 Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1-6アルキ
    ルまたはＣ1-4アルコキシであり、 Ｒ7は、水素またはヒドロキシであり、 Ｒ8は、水素であり、 Ｒ7とＲ8が一緒になって結合を形成しており、 Ｒ9は、Ｃ1-6アルキルまたはフルオロであり、 【化３】 結合は、単結合もしくは二重結合であるが、 但し、ｍおよびｎの両方共が０ではないことを条件と
    し、そしてここで、Ｒ7とＲ8が水素であるか或はＲ7が
    ヒドロキシでＲ8が水素である時、該 【化４】 結合は単結合である｝ を有する化合物およびそれらの薬学的許容塩。
  2. 【請求項２】 式 【化５】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｗ1およびＷ2は、請求
    項１で定義したのと同じである〕 を有する請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 式 【化６】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｗ3および 【化７】 結合は、請求項１で定義したのと同じである〕 を有する請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｗ3が（ＣＨ2）pまたはＯである請求項
    １の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がカルボキシル、シアノ、Ｃ1-4アル
    コキシカルボニルまたはテトラゾロである請求項１の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がテトラゾロである請求項５の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｒ7とＲ8が一緒になって結合を形成して
    いる請求項１の化合物。
  8. 【請求項８】 個々のＥもしくはＺ立体異性体である請
    求項１の化合物。
  9. 【請求項９】 ３−カルブエトキシメチリデン−２−
    〔４−（２−テトラゾロ）フェニル〕ベンジル−４，７
    −エンドエチレン−１，３，４，７−テトラヒドロ−１
    −オキソイソインドール；３−カルブエトキシメチリデ
    ン−２−〔４−（２−シアノフェニル）ベンジル〕−
    ４，７−エンドエチレン−１，３，４，７−テトラヒド
    ロ−１−オキソイソインドール；３−カルブエトキシメ
    チリデン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベン
    ジル〕−４，７−エンドプロピル−１，３，４，７−テ
    トラヒドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム
    塩；６−カルブエトキシメチリデン−４−スピロシクロ
    ペンチル−１−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベン
    ジル〕ピペリジン−２−オンのピリジニウム塩；３−カ
    ルボメトキシメチリデン−２−〔４−（２−テトラゾロ
    フェニル）ベンジル〕−４−メトキシ−４，７−エンド
    エチレン−１，３，４，７−テトラヒドロ−１−オキソ
    イソインドールのピリジニウム塩；３−カルブエトキシ
    メチリデン−２−〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベ
    ンジル〕−４，７−エンドメチレン−１，３，４，５，
    ６，７−ヘキサヒドロ−１−オキソイソインドール；３
    −カルブエトキシメチリデン−２−〔４−（２−テトラ
    ゾロフェニル）ベンジル〕−４，７−エンドエチレン−
    １，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−オキソイ
    ソインドールのピリジニウム塩；６−カルブエトキシメ
    チリデン−４−エチル−４−メチル−１−〔４−（２−
    テトラゾロフェニル）ベンジル〕ピペリジン−２−オン
    のピリジニウム塩；６−カルブエトキシメチリデン−
    ４，４−ジメチル−１−〔４−（２−テトラゾロフェニ
    ル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピリジニウム
    塩；および６−カルブエトキシメチレン−４−エチル−
    ６−ヒドロキシ−４−メチル−１−〔４−（２−テトラ
    ゾロフェニル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピリ
    ジニウム塩；から成る群から選択される請求項１の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 ３−カルボメトキシメチリデン−２−
    〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕−４−メ
    トキシ−４，７−エンドエチレン−１，３，４，７−テ
    トラヒドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム
    塩である請求項１の化合物。
  11. 【請求項１１】 ３−カルブエトキシメチリデン−２−
    〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕−４，７
    −エンドメチレン−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
    ドロ−１−オキソイソインドールである請求項１の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 ３−カルブエトキシメチリデン−２−
    〔４−（２−テトラゾロフェニル）ベンジル〕−４，７
    −エンドエチレン−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
    ドロ−１−オキソイソインドールのピリジニウム塩であ
    る請求項１の化合物。
  13. 【請求項１３】 ６−カルブエトキシメチリデン−４−
    スピロシクロペンチル−１−〔４−（２−テトラゾロフ
    ェニル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピリジニウ
    ム塩である請求項１の化合物。
  14. 【請求項１４】 ６−カルブエトキシメチリデン−４−
    エチル−４−メチル−１−〔４−（２−テトラゾロフェ
    ニル）ベンジル〕ピペリジン−２−オンのピリジニウム
    塩である請求項１の化合物。
  15. 【請求項１５】 （ａ）式 【化８】 〔式中、 Ｒ1は、下で定義するのと同様である〕 を有する化合物と、式 【化９】 〔式中、 ＢおよびＲ2は、下で定義するのと同様である〕 を有する化合物とを縮合させて、式 【化１０】 〔式中、 Ｒ7はヒドロキシであり、Ｒ8は水素であり、そしてＲ7
    とＲ8が一緒になって結合を形成している〕 を有する化合物を生じさせる、 段階から成る、 式 【化１１】 ｛式中、 Ｂは、下記の式 【化１２】 〔ここで、 Ｗ1は、（ＣＨ2）mであり、 ｍは、０、１、２または３であり、 Ｗ2は、（ＣＨ2）nであり、 ｎは、０、１、２または３であり、 Ｗ3は、（ＣＨ2）p、Ｃ＝ＣＧ1Ｇ2、Ｏ、ＳまたはＮＨ
    であり、 ｐは、１、２、３または４であり、 Ｇ1およびＧ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、フ
    ェニルまたは置換フェニルから選択される〕 を有する二融合基であり、 Ｒ1は、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、
    （ＨＯ）ＨＮＣＯ、（ＨＯ）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣ
    Ｏ、（Ｃ1-4アルコキシ）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣＯ、シ
    アノ、テトラゾロまたはニトロであり、 Ｒ2は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1-6アルキ
    ル）ＮＨ、ジ（Ｃ1-6アルキル）Ｎ、（ＨＯ）ＨＮ、
    （ＨＯ）（Ｃ1-6アルキル）Ｎ、（Ｃ1-4アルコキシ）
    （Ｃ1-6アルキル）Ｎ、フェノキシまたは置換フェノキ
    シであり、 Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはアリールであるか、或
    はＲ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3-8炭素環状環を形成し
    ており、 Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1-6アルキ
    ルまたはＣ1-4アルコキシであり、 Ｒ7は、ヒドロキシであり、 Ｒ8は、水素であり、 Ｒ7とＲ8が一緒になって結合を形成しており、 Ｒ9は、Ｃ1-6アルキルまたはフルオロであり、 【化１３】 結合は、二重結合であるが、 但し、ｍおよびｎの両方共が０ではないことを条件とす
    る｝ を有する化合物およびそれらの薬学的許容塩の製造方
    法。
  16. 【請求項１６】 薬学的に許容される担体の中に分散さ
    せた活性材料として有効量の請求項１の化合物を含んで
    いる高血圧症の治療用の医薬組成物。
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