DE69208036T2 - Substituierte N-Biphenyllactame - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der folgenden Formel
- in der B eine Gruppe der folgenden Formel ist
- Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfaßt, ein Verfahren zur Behandlung einer von Angiotensin II vermittelten physiologischen Erkrankung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge des Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, der eine erfindungsgemäße Verbindung ist, an den Säuger umfaßt, und neue Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
- Die Verbindungen sind Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, und sie sind brauchbar bei der Behandlung von Hypertonie (senken hohen Blutdruck), kongestive Kardiomyopathie, erhöhtem Augendruck, Hirnschlag, Angina, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt oder diabetischer Nephropathie.
- Das Renin-Angiotensin-System ist eines der primären regulatorischen Mechanismen des Blutdrucks in Säugern. M. Ondetti et al., Science, 196, 441 (1977) und M. Ondetti et al., J. Med. Chem. 24, 355 (1981) beschreiben Captopril als einen bemerkenswerten Arzneistoff, der auf das Renin- Angiotensin-System einwirkt. A. Patchette et al., Nature, 288, 280 (1980) beschreiben Enalapril als einen anderen bemerkenswerten Arzneistoff, der auf das Renin-Angiotensin-System einwirkt. Beide Verbindungen und daraus entstandene Derivate sind ACE (angiotensin converting enzyme)-Hemmer und werden als antihypertonische Mittel verwendet. Eine andere Stelle zur Inhibierung von Angiotensin ist der Angiotensin-II-Rezeptor. In der europäischen Patentanmeldung Nr. 253,310 A wird eine bevorzugte Verbindung der folgenden Formel
- als ein oral wirksamer Angiotensin-II-Rezeptorantagonist beschrieben. In der europäischen Patentanmeldung Nr. 399,731 A wird eine bevorzugte Verbindung der folgenden Formel
- als ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist beschrieben. In der europäischen Patentanmeldung 412,848 A wird eine Verbindung der folgenden Formel
- als ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist beschrieben.
- In der Patentanmeldung EP-A-442473 werden Pyrimidindionderivate der Formel
- als potente Angiotensin-II-Antagonisten beschrieben.
- In der Patentanmeldung EP-A-475898 werden cyclische Azaverbindungen der Formel
- beschrieben. Sie zeigen ausgesprochene Angiotensin-II-Antagonisten- Eigenschaften.
- In der Patentanmeldung WO-A-91/14679 werden heterocyclische n- substituierte Derivate der Formel
- als Antagonisten für Angiotensin II beschrieben.
- In den zuvor genannten Literaturstellen werden jedoch nicht die erfindungsgemäßen N-Biphenylyllactame beschrieben.
- Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der folgenden Formel
- in der B eine Gruppe der folgenden Formeln ist
- W¹ gleich (CH&sub2;)m ist;
- m gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
- W² gleich (CH&sub2;)n ist;
- n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
- W³ gleich (CH&sub2;)p, C=CG¹G², O, S oder NH ist;
- p gleich 1, 2, 3 oder 4 ist;
- G¹ und G² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl;
- R¹ gleich Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, (HO)HNCO, (HO)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NCO, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NCO, Cyano, Tetrazolo, SO&sub3;H, PO(OH)&sub2;, NHSO&sub2;CR&sup9;&sub3; oder NHSO&sub2;-Aryl ist;
- R² gleich Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)HN, Di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)N, (HO)HN, (HO)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)N, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)N, Phenoxy oder substituiertes Phenoxy;
- R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl sind oder R³ und R&sup4; zusammengenommen einen carbocyclischen C&sub3;&submin;&sub8;-Ring bilden;
- R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy sind;
- R&sup7; gleich Wasserstoff oder Hydroxy ist;
- R&sup8; gleich Wasserstoff ist;
- R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen eine Bindung bilden;
- R&sup9; gleich C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Fluor ist;
- die Bindung eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon: mit der Maßgabe, daß m und n nicht beide 0 sind;
- und wenn R&sup7; und R&sup8; Wasserstoff sind oder R&sup7; gleich Hydroxy und R&sup8; gleich Wasserstoff ist, die Bindung eine Einfachbindung ist.
- Die Erfindung betrifft auch die Spezies der folgenden Formeln:
- in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, W¹, W², W³ und die Bindung die zuvor angegebene Bedeutung aufweisen.
- Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen, in denen W³ gleich (CH&sub2;)p oder O ist. Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen, in denen W¹ gleich (CH²)p ist, W² gleich (CH&sub2;)p ist und R² und R&sup4; niedere Alkylgruppen sind. Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen, in denen R¹ gleich Carboxyl, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl oder Tetrazolo ist und noch bevorzugter Tetrazolo ist. Eine noch andere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen, in denen R² gleich Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen, in denen R&sup7; und R&sup6; zusammengenommen eine Bindung bilden.
- Bevorzugte Spezies der Erfindung sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-4,7-endoethylen-1,3,4,7-tetrahydro-1-oxoisoindol; 3-Carbethoxymethyliden-2-[4- (2-cyanophenyl)benzyl]-4,7-endoethylen-1,3,4,7-tetrahydro-1-oxoisoindol; 3- Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl) benzyl]-4,7-endopropyl-1,3,4,7- tetrahydro-1-oxoisoindol-Pyridiniumsalz; 6-Carbethoxymethyliden-4-spiro- cyclopentyl-1-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]piperidin-2-on-Pyridiniumsalz; 3- Carbomethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-4-methoxy-4,7-endoethylen-1,3,4,7-tetrahydro-1-oxoisoindol-Pyridiniumsalz; 3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-4,7-endomethylen-1,3,4,5,6,7- hexahydro-1-oxoisoindol; 3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)- benzyl]-4,7-endoethylen-1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-oxoisoindol-Pyridiniumsalz; 6-Carbethoxymethyliden-4-ethyl-4-methyl-1-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]- piperidin-2-on-Pyridiniumsalz; und 6-Carbethoxymethyliden-4,4-dimethyl-1-[4- (2-tetrazolophenyl)benzyl]piperidin-2-on-Pyridiniumsalz. Im einzelnen bevorzugte Spezies umfassen 3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)- benzyl]-4-methoxy-4,7-endoethylen-1,3,4,7-tetrahydro-1-oxoisoindol-Pyridiniumsalz; 3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]--4,7-endomethylen-1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-oxoisoindol; 3-Carbethoxymethyliden-2-[4- (2-tetrazolophenyl)benzyl]--4,7-endoethylen-1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-oxoisoindol-Pyridiniumsalz; 6-Carbethoxymethyliden-4-spirocyclopentyl-1-[4-(2- tetrazolophenyl)benzyl]piperidin-2-on-Pyridiniumsalz; 6-Carbethoxymethyliden-4-ethyl-4-methyl-1-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]piperidin-2-on- Pyridiniumsalz; und 6-Carbethoxymethylen-4-ethyl-6-hydroxy-4-methyl-1-[4-(2- tetrazolophenyl)benzyl]piperidin-2-on-Pyridiniumsalz.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch ihre jeweiligen Stereoisomere, d. h. E oder Z, und Gemische davon.
- Der Alkylteil eines jeden der Substituenten R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, G¹ und G² enthält gerad- und verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl oder Hexyl; der Alkoxyteil eines jeden der Substituenten R¹, R², R&sup5; und R&sup6; enthält gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy oder Butoxy; die C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe umfaßt Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl oder Cyclohexyl; die carbocyclische C&sub3;&submin;&sub8;-Gruppe umfaßt Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Methylcyclohexyl, und der Substituent an der substituierten Phenyl oder Phenoxygruppe ist Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, Cyano, Nitro, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl mit der supra angegebenen Defintion und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy mit der supra angegebenen Definition.
- Die Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, wie in Schema I angegeben ist. SCHEMA I
- Das Verfahren umfaßt den Reaktionsschritt der Kondensierung des Biphenylylmethylamins (1), wobei R¹ gleich Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, (HO)HNCO, (HO)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NCO, (&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NCO, Cyano, Tetrazolo, SO&sub3;H, PO(OH)&sub2;, NHSO&sub2;CR&sup9;&sub3; oder NHSO&sub2;-Aryl ist, mit einem geeigneten cyclischen Enollacton (2), wobei B und R² die zuvor angegebene Bedeutung aufweisen. Speziell wird die Kondensation von 1 und 2 in einem Solvens wie Toluol, Xylol oder Pyridin durchgeführt, wobei 3 erhalten wird, worin R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen eine Bindung bilden, indem man bei etwa 70 - 138 ºC etwa 1 bis 24 Stunden lang erhitzt, und wobei 3 erhalten wird, worin R&sup7; gleich Hydroxy und R&sup8; gleich Wasserstoff ist, indem man bei 20 - 50 ºC etwa 1 - 12 Stunden lang erhitzt. Die Produkte werden durch Entfernen des Solvens im Vakuum isoliert, und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei ein geeignetes Solvensgemisch verwendet wird, z. B. Hexan/Ethylacetat, da die mobile Phase Verbindung (3) als Öle oder Feststoffe enthält. Alternativ kann Verbindung 3, in der R&sup7; und R&sup8; eine Bindung bilden, durch die Behandlung von Verbindung 3, in der R&sup7; gleich Hydroxy ist und R&sup8; gleich Wasserstoff ist, durch Erhitzen in Gegenwart eines Solvens wie Toluol oder Xylol bei einer Temperatur von etwa 100 - 140 ºC gebildet werden.
- Das Verfahren zur Herstellung von 2 ist im wesentlichen beschrieben bei M. Kayser et al., Can. J. Chem., 67 (9), 1401 (1989); I. Doyle et al., Aust. J. Chem., 35, 1903 (1982); M. Janda et al., Coll. Czech. Chem. Comm., 48, 96 (1983) und W. Wadsworth, In Organic Reactions, 25, 73 (1977), W. Dauben, Hrsg.
- Verbindung (1), in der R¹ gleich Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Cyano, Tetrazolo oder Nitro ist, wird, wie im wesentlichen in der europäischen Patentanmeldung Nr. 412,594 beschrieben ist, hergestellt.
- Verbindung 3, in der R¹ gleich Nitro ist, wird durch Kondensation von Verbindung 1, in der R¹ gleich Nitro ist, mit 2, wie zuvor angegeben, hergestellt. Der Fall, in dem R¹ ein Amin ist, wird durch Reduzieren von 3, in der R¹ gleich Nitro ist, hergestellt, indem es in einem Solvens wie THF oder Ethylacetat aufgelöst wird und dann ein geeigneter Katalysator wie Pd oder Pt zugegeben wird. Das Gemisch wird unter H&sub2; in einem Druckreaktor (Parr- Hydriervorrichtung) (etwa 20 bis 60 psi) bei etwa 10 - 40 ºC etwa 1 bis 25 Stunden lang bewegt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Solvens wird im Vakuum entfernt, wobei man das entsprechende Amin erhalt. Alternativ wird die Reduktion in situ durch Auflösen von 3, in der R¹ gleich Nitro ist, in einem geeigneten Solvens, z. B. einem Alkohol wie Ethanol oder Methanol, durchgeführt, und dann wird ein geeigneter Katalysator wie Pd oder Pt zugegeben. Das Gemisch wird für etwa 1 bis 16 Stunden bei etwa 40 ºC zum Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Solvens wird im Vakuum entfernt, wobei man das entsprechende Amin erhält. Verbindung 3, in der R¹ gleich NHSO&sub2;CR&sup9;&sub3; oder NHSO&sub2;-Aryl ist, wird hergestellt, indem das entsprechende Amin mit einem Sulfonierungsmittel der Formel XSO&sub2;CR&sup9;&sub3; oder XSO&sub2;-Aryl, wobei R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung aufweist und X eine Austrittsgruppe wie Chlor oder Brom ist, in einem Solvens wie Methylenchlorid oder THF bei etwa 0 bis 40 ºC etwa 1 bis 24 Stunden lang behandelt wird, wobei man das entsprechende Sulfonamid erhält.
- Verbindung (1), in der R¹ gleich (HO)HNCO, (HO)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NCO oder (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NCO ist, wird hergestellt durch: (1) Umwandeln von 1-(4-Methylphenyl)benzoesäure in eine geeignete Hydroxamsäure, wie im wesentlichen bei W. Murray et al., in Synthesis, (1), 18 (1991) beschrieben ist; (2) Schützen der gebildeten Hydroxamsäure mit einer Silyl-Schutzgruppe, wie im wesentlichen bei L. Birkofer et al., Ang. Chem. Int. Ed., 4, 417 (1965) beschrieben ist; (3) Umwandeln der silylgeschützten Hydroxamsäure in die entsprechende geschützte 2-(4-Aminomethylphenyl)phenyl-Hydroxamsäure, wie im wesentlichen in der europäischen Patentanmeldung Nr. 412,594 beschrieben ist; und (4) Entschützen der silylgeschützten 2-(4-Aminomethylphenyl)phenyl-Hydroxamsäure, wie im wesentlichen bei E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 2549 (1972) beschrieben ist.
- Verbindung (1), in der R¹ gleich SO&sub3;H oder P(O)(OH)&sub2; ist, wird durch Reduzieren von 2-(4-Methylphenyl)nitrobenzol wie zuvor hergestellt. Das Amin wird auch gemäß den Verfahren von H. Meerwein et al., Chem. Ber., 90, 841 (1957) umgesetzt, wobei die entsprechende Sulfonsäure erhalten wird, und von G. Doak et al., J. Amer. Chem. Soc., 73, 5658 (1951); 74, 753 (1952); 75, 683 (1953); J. Org. Chem., 29, 2382 (1964); und 30, 660 (1965), wobei die entsprechende Phosphonsäure erhalten wird. Die erhaltenen Sulfonsäure- und Phosphonsäureverbindungen werden dann wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 412, 594 beschrieben in die Verbindung (1) umgewandelt.
- In den erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Reduktion der endocyclischen Doppelbindung, der Bindung in der biskondensierten Gruppe, d. h. B, wie supra hinsichtlich der Reduktion der Nitrogruppe beschrieben, durchgeführt. Das Produkt wird durch Filtrieren und Konzentrieren isoliert.
- In den erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Reduktion der exocyclischen Doppelbindung, der 3 Methylidenbindung, d. h., wo R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen eine Bindung bilden, bewirkt, indem eine Verbindung, die eine exocyclische Bindung aufweist, in einem geeigneten Solvens, z. B. THF oder Ethylacetat, aufgelost wird und dann ein geeigneter Katalysator wie Pd/C oder Pt (0,5 - 10 Mol-%) zugegeben wird. Das Gemisch wird unter H&sub2; (etwa 50 bis 400 psi) bei etwa 10 bis 70 ºC etwa 1 bis 48 Stunden lang bewegt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Solvens wird im Vakuum entfernt, wobei die reduzierte Verbindung erhalten wird.
- Die Verbindungen sind Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, und sie sind bei der Behandlung von Hypertonie brauchbar (senken hohen Blutdruck), kongestiver Kardiomyopathie, erhöhtem Augendruck, Hirnschlag, Angina, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt und/oder diabetischer Nephropatie brauchbar.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung als den aktiven Bestandteil in innigem Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger umfassen, können gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Kompoundiertechniken hergestellt werden. Der Träger kann in einer großen Anzahl von Formen vorliegen, je nach der Form der für die Verabreichung gewünschten Zubereitung, z. B. intravenös, oral oder parenteral. Die Zusammensetzung kann auch mittels eines Aerosols verabreicht werden. Bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Im Falle flüssiger oraler Zubereitungen (wie Suspensionen, Elixiere und Lösungen) können z. B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromamittel, Konservierungsmittel, Färbemittel und dergleichen verwendet werden. Im Falle fester oraler Zubereitungen (wie beispielsweise Pulver, Kapseln und Tabletten) können Träger wie Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallmittel und dergleichen verwendet werden. Da sie auf einfache Weise verabreicht werden können, stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosiseinheitsformen dar, wobei offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Falls gewünscht, können Tabletten mittels Standardtechniken mit Zucker überzogen oder mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen werden. Für parenterale Mittel umfaßt der Träger üblicherweise steriles Wasser, obwohl andere Bestandteile, beispielsweise zur Unterstutzung der Löslichkeit order für Konservierungszwecke, enthalten sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen normalerweise in Form einer Dosiseinheit vor, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, ein Teelöffel voll und dergleichen, die 0,1 bis etwa 1000 mg/kg und vorzugsweise etwa 1 bis 200 mg/kg Wirkstoffe enthalten.
- Die folgenden Versuchsbeispiele beschreiben die Erfindung in größerer Ausführlichkeit und sollen die Erfindung veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
- Schmelzpunkte wurden auf einem Thomas-Hoover-Gerät bestimmt und sind unkorrigiert. Die Infrarotspektren (IR) wurden auf einem Beckman Instruments IR-B-Spektrophotometer aufgezeichnet und sind in reziproken Zentimetern angegeben. Magnetische Kernresonanzspektren (NMR) für Wasserstoffatome wurden in dem angegebenen Solvens mit Tetramethylsilan (TMS) als dem inneren Standard auf einem GE QE 300, einem Bruker AC 300 oder einem IBM WP-100 Spektrometer gemessen. Die Werte sind in parts per million von TMS feldabwärts angegeben. EI- und CI-Massenspektren wurden auf einem doppelfokussierenden Hochauflösungsmassenspektrometer Finnigan MAT 8230 erhalten. Schallbehandlungen wurden mittels eines Ultraschallreinigers L+R Modell T 14-B 400 Watt oder eines Reinigers Branson DHA 1000 200 Watt durchgeführt.
- 3,3-Tetramethylenglutaranhydrid (5,9 g, 35 mmol) und Carbethoxyethylidentriphenylphosphoran (12,2 g, 35 mmol) werden in 350 ml Chloroform aufgelöst und etwa 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Solvens wird im Vakuum entfernt, und das gelbe Öl wird auf Silicagel mit Hexan/40 % Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wurden 4,9 g, 59 % eines wasserklaren Öls isoliert und als die in der Überschrift angegebene Verbindung identifiziert.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 5,65 (1H, s); 4,18 (2H, q, J = 7 Hz); 3,12 (2H, s); 2,6 (2H, s); 1,8 - 1,6 (4H, m); 1,6 - 1,5 (2H, m); 1,5 - 1,4 (2H, m); 1,3 (3H, t, J = 7 Hz). Massenspektrum (DCI) m/z 239 (M + H). Analyse - ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub4;: C, 65,53; H, 7,61; gefunden: C, 65,08, H, 7,69.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 44 % hergestellt, wobei 3,3-Dimethylglutaranhydrid als das Ausgangsmaterial verwendet wurde. Massenspektrum (DCI) m/z 213 (M + H). Analyse - ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;O&sub4;: C, 62,25; H, 7,60; gefunden: C, 62,25; H, 7,55.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 78 % hergestellt, wobei endo-cis-Bicyclo[2.2.2]oct-5-en- 2,3-dicarbonsäureanhydrid als das Ausgangsmaterial verwendet wurde, Schmp. 54 - 55 ºC. Massenspektrum (DCI) m/z 249 (M + H); Analyse - ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub4;, C, 67,72; H, 6,50; gefunden: C, 67,51; H, 6,33.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 70 % hergestellt, wobei endo-cis-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en- 2,3-dicarbonsäureanhydrid als das Ausgangsmaterial verwendet wurde. Massenspektrinn (DCI) m/z 235 (M + H). Analyse - ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;O&sub4;: C, 66,65; H, 6,02; gefunden: C, 66,46; H, 5,98.
- Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 50 % hergestellt, wobei endo-cis-Bicyclo[3.2.2]non-5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid als das Ausgangsmaterial verwendet wurde. Massenspektrum (DCI) m/z 263 (M + H). Analyse - ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;O&sub4;: C, 68,68; H, 6,92; gefunden: C, 68,48; H, 6,92.
- Methyl-2-[4-(brommethylen)phenyl]benzoat (1,22 g, 0,04 mol), Phthalimid (0,59 g, 0,04 mol) und Kaliumcarbonat (0,55 g, 0,04 mol) werden in 120 ml Acetonitril vereinigt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wird das Gemisch durch Celite abfiltriert und zu einem Rückstand rotationsverdampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 1,1 g (71 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Schmp. 148 - 150 ºC, erhält. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,9 - 7,1 (12H, m); 4,92 (2H, s); 3,63 (3H, s). Massenspektrum (DCI) m/z 372 (M + H). Analyse - ber. für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub4; ½H&sub2;O: C, 72,62; H, 4,77: N, 3,68; gefunden: C, 72,88; H, 4,55; N, 3,77.
- Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 6 in einer Misbeute von 76 % hergestellt, wobei 4-(2-Cyanophenyl)benzylbromid als das Ausgangsmaterial verwendet wurde, Schmp. 150 - 153 ºC. Massenspektrum (DCI) m/z 339 (M + H). Analyse - ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2; ¼H&sub2;O: C, 77,07; H, 4,26; N, 8,17; gefunden: C, 77,12; H, 4,09; N, 8,47.
- Verbindung (g) von Beispiel 7 (25,35 g, 0,075 mol), Natriumazid (5,56 g, 0,083 mol) und Tributylzinnchlorid (22,5 ml, 0,083 mol) werden in 350 ml Xylolen vereinigt und 48 Stunden lang bei Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktion abkühlen, verdampft im Rotationsverdampfer, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Das Ethylacetat wird mit 10 %-iger HCl gewaschen, und ein erhaltener Niederschlag wird abfiltriert. Der Überstand wird noch zweimal mit Saure gewaschen, einmal mit Salzlösung, uber Natriumsulfat getrocknet und zu ein em Öl rotationsverdampft, das auf Silicagel mittels Ethylacetat als mobiler Phase chromatographiert wird. Das erhaltene reine Öl kristallisierte aus Ethylacetat, wobei man einen weißen, kristallinen Feststoff erhielt, Schmp. 220 - 222 ºC. Massenspektrum (DCI) m/z 382 (M + H). Analyse - ber. for C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub5;: C, 69,30; H, 4,00; N, 18,40. gefunden: C, 69,30; H, 3,92; N, 18,33.
- Verbindung (f) von Beispie] 6 (3,85 g, 0,01 mol) wird in 100 ml absolutem Ethanol unter Erwärmen aufgelöst. Hydrazinhydrat (7,5 ml) wird auf einmal zugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt, und das Reaktionsgemisch scheidet sich aus. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird mit überschüssigein heißem Ethanol gewaschen. Die Ethanolfraktion wird zu einem blaßgelben Öl rotatidnsverdampft. Chromatographie auf Silicagel mittels Methylenchlorid/25 %-igem Methanol als der mobilen Phase ergibt 1,6 g (66 %) eines blaßgelben Öls. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,83 (1H, d, J = 7 Hz); 7,6 - 7,2 (7H, m); 3,92 (2H, s); 3,66 (3H, s); 2,16 (2H, bs). Massenspektrum (DCI) m/z 242 (M + H). Analyse -ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub2; H&sub2;O: C, 71,97; H, 6,44; N, 5,60; gefunden: C, 71,60; H, 6,27; N, 5,70.
- Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 9 hergestellt, wobei Verbindung (g) von Beispiel 7 anstelle der Verbindung (f) verwendet wird, und sie wird in weiteren Schritten ohne Reinigung verwendet. Massenspektrum (DCI) m/z 209 (M + H).
- Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 9 hergestellt, wobei Verbindung (h) von Beispiel 8 anstelle von Verbindung (f) verwendet wird, und sie wird in weiteren Schritten ohne Reinigung verwendet. Massenspektrum (DCI) m/z 250 (M + H).
- Verbindung (i) von Beispiel 9 (1,2 g, 0,005 mol) und Verbindung (b) von Beispiel 2 (1,1 g, 0,005 mol) werden in Toluol (50 ml) vereinigt und 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Toluol wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei Hexan/Ethylacetat als die mobile Phase verwendet werden. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird als ein farbloses Öl isoliert (1,2 g, 52 %). Massenspektrum (DCI) m/z 436 (M + H). Analyse - ber. fur C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;NO&sub5;:C, 70,96; H, 6,76; N, 3,18; gefunden: C, 70,76; H, 7,11; N, 2,77.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 12 in einer Ausbeute von 61 % hergestellt, wobei Verbindung (d) von Beispiel 4 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. ¹H-NMR (CCDl&sub3;) 7,82 (1H, d, J = 7 Hz); 7,6 - 7,2 (7H, m); 6,15 (1H, m); 5,91 (1H, m); 5,05 (1H, s); 4,77 (1H, d, J = 16 Hz); 4,45 (1H, d, J = 16 Hz); 4,18 (2H, q, J = 7 Hz); 4,10 (1H, m); 3,71 (1H, bs); 3,59 (3H, s); 3,40 (1H, bs); 3,22 (1H, m); 1,6 (2H, m); 1,26 (3H, t, J = 7 Hz). Siehe Tabelle 1 für weitere Daten. TABELLE 1 Physikalische Daten Verbindung Formel Schmp. ºC Massenspektrum¹ Ber. C, H, N Gefunden C, H, N Schaum Monohydrat Hydrat TABELLE 1 (Fortsetzung) Verbindung Formel Schmp. ºC Massenspektrum¹ Ber. C, H, N Gefunden C, H, N ¹DCI-Spektrum ergibt (M + H)-Peak
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 12 in einer Ausbeute von 53 % hergestellt, wobei Verbindung (c) von Beispiel 3 anstelle von Verbindung (b) verwendet wird. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 12 in einer Ausbeute von 66 % hergestellt, wobei Verbindung (e) von Beispiel 5 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde wie in Beispiel 12 in einer Ausbeute von 35 % hergestellt, wobei Verbindung (c) von Beispiel 3 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde und Verbindung (j) von Beispiel 10 anstelle von Verbindung (i). Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 12 in einer Ausbeute von 10 % hergestellt, wobei Verbindung (d) von Beispiel 4 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde und Verbindung (j) von Beispiel 10 anstelle von Verbindung (i). Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 12 in einer Ausbeute von 45 % hergestellt, wobei Verbindung (a) von Beispiel 1 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde Daten in Tabelle 1.
- Verbindung (k) von Beispiel 11 (0,41 g, 0,0016 mol) und Verbindung (b) von Beispiel 2 (0,34 g, 0,0016 mol) werden in Pyridin (10 ml), das 0,5 g Molekularsiebe (4 Å) enthält, vereinigt. Das Gemisch wird 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert. Die Feststoffe werden mit Ethylacetat und anschließend mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/70 %-igem Ethylacetat eluiert wird. Die Eluenten werden aufkonzentriert und aus Ethylacetat kristallisiert, wobei 335 mg (40 %), Schmp. 85 - 95 ºC, der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein blaßgelber Feststoff erhalten werden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,85 (1H, d, J = 7 Hz); 7,6 - 7,4 (3H, m); 7,30 - 7,05 (4H, m); 4,9 - 4,7 (2H, m); 4,7 (1H, s); 4,12 (2H, q, J = 7 Hz); 2,3 (2H, s); 1,9 (2H, s); 1,26 (3H, s); 1,05 (6H, s). Massenspektrum (DCI) m/z 446 (M + H). Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 80 % hergestellt, wobei Verbindung (a) von Beispiel 1 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 hergestellt, wobei Verbindung (c) von Beispiel 3 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde, und mit der Ausnahme, daß nachdem die Filtrate eingeengt worden sind, sie in Methylenchlorid wieder aufgelöst werden, zweimal mit 10 %-iger Salzsäure gewaschen werden, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, zu einem Rückstand eingeengt und dann wie in Beispiel 19 chromatographiert werden. Ausbeute 62 %.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 52 % hergestellt, Schmp. 142 - 145 ºC, wobei Verbindung (d) von Beispiel 4 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Massenspektrum (DCI) m/z 468 (M + H). Analyse - ber. für: C, 62,32; H, 4,91; N, 13,34; gefunden: C, 62,54; H, 4,77; N, 13,14.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 66 % hergestellt, wobei Verbindung (c) von Beispiel 3 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 51 % hergestellt, wobei 5-Carbethoxymethyliden-3-methylvalerolacton anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Verbindung (m) von Beispiel 13 (0,46 g, 0,001 mol), Cyclohexen (1,6 g, 0,02 mol) und 10 % Pd C (250 mg) werden in 50 ml 100 %-igem Ethanol 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird durch Celite abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der weiße Schaum wird auf Silicagel mittels Hexan/15 % Ethylacetat als mobiler Phase chromatographiert, wobei 0,43 g (92 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein weißer Schaum erhalten werden.
- Das ¹H-NMR (CDCl&sub3;) zeigt den Verlust des Vinylprotons bei 6,15 und 5,91. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 25 in einer Ausbeute von 91 % hergestellt, wobei Verbindung (v) von Beispiel 22 anstelle von Verbindung (m) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 25 in einer Ausbeute von 88 % hergestellt, wobei Verbindung (u) von Beispiel 21 anstelle von Verbindung (m) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 82 % hergestellt, wobei 5-Carbethoxymethyliden-4,4-dimethylvalerolacton anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 81 % hergestellt, wobei 4-Carbethoxymethyliden-3-spirocyclohexylbutyrolacton anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebenen Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 67 % hergestellt, wobei 4-Carbethoxymethyliden-3-spirocycloheptylbutyrolacton anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 51 % hergestellt, wobei 5-Carbethoxymethyliden-3-ethyl-3-methyl-δ-valerolacton anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 18 % hergestellt, wobei 4-Carbethoxymethyliden-3-spirocyclopentylbutyrolacton anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 25 in einer Ausbeute von 44 % hergestellt, wobei Verbindung (ah) von Beispiel 46 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 60 % hergestellt, wobei Verbindung (e) von Beispiel 5 anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 36 % hergestellt, wobei 3-Carbethoxymethyliden-4,7-endohexahydroisobenzofuran anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 28 % hergestellt, wobei 3-Carbethoxymethyliden-4,7-(diphenylmethylidino)endomethylenhexahydro-1-oxoisobenzofuran anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird wie in Beispiel 19 in einer Ausbeute von 43 % hergestellt, wobei 3-Carbethoxymethyliden-4,7-(dimethylmethylidino)endomethylenhexahydro-1-oxoisobenzofuran anstelle von Verbindung (b) verwendet wurde. Daten in Tabelle 1.
- 5-Carbethoxymethyliden-3-ethyl-3-methyl-(delta)-valerolacton (10 g, 49 mmol) und Verbindung (k) (8,1 g, 32 mmol) werden in Pyridin (100 ml) vereinigt, und es wurden 4 Å- Molekularsiebe (100 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang auf 50 ºC erwärmt. Die Reaktion wird dann abgekühlt und das Pyridin im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid (300 ml) extrahiert und abfiltriert. Der Niederschlag wird mit weiteren 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum aufkonzentriert und auf Silicagel chromatographiert, wobei zuerst Hexan/40 % EtOAc, dann Hexan/60 % EtOAc als die mobilen Phasen verwendet werden. Entfernen des Solvens und Vakuumtrocknen ergibt 7,34 g (51 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Das ¹H-NMR (CDCl&sub3;) zeigt die zwei CH&sub2;CO&sub2;Et-Protonen als ein Singulett bei 3,44.
- Methyl-2-(4-aminomethylbenzyl)benzoat (2,41 g, 0,01 mol) wird in 50 ml Methanol aufgelöst, und es werden 10 ml 50 %-ige KOH zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt und dann angesäuert, wobei man 1,3 g (57 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als einen Niederschlag erhält. Massenspektrum (DCI) m/z 228. Weitere Reinigung wird durch Bilden des HCl-Salzes in Isopropanol/gesättigt mit HCl-Gas erreicht.
- Identifizieren von kompetitiven Rezeptorantagonisten einer Angiotensin II-1-Aktivität, d. h. Angiotensin II-induzierter Vasokonstriktion in Aortaringen in vitro. [Chiu, A. T., McCall, D. E., Price, W. A., Wong, P. C., Carini, D. J., Duncia, J. V., Wexler, R. R., Yoo, S. E., Johnson, A. L., und Timmermans, P. B. M. W. M.: Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. VII. Cellular and Biochemical pharmacology of DuP 753, an orally active antihypertensive agent. J. Pharmacol. Exp. Ther., 726 (1990)].
- Angiotensin II Acetat (Sigma, A 9525) wird in einer Konzentration von 0,5 mg/ml in entionisiertem, destilliertem Wasser verdünnt und in Aliquoten von 0,25 ml eingefroren. Fur jeden Test ward ein Aliquot frisch aufgetaut und seriell mit Krebs-Bicarbonatpuffer verdünnt, wobei Vorratslosungen von Angiotensin II in Puffer zur Zugabe zu den Gewebebädern erhalten werden. Vorratslösungen werden so hergestellt, daß kumulative Zugaben von Angiotensin II-Vorrat zu jedem Bad Badendkonzentrationen von 3 x 10&supmin;¹&sup0;, 1 x 10&supmin;&sup9;, 3 x 10&supmin;&sup9;, 1 x 10&supmin;&sup8;, 3 x 10&supmin;&sup8; und 1 x 10&supmin;&sup7; M Angiotensin II erhalten werden, um abgestufte Dosis-Wirkungs-Beziehungen des Gewebes auf Angiotensin II zu bestimmen. Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid als Vehikel verdünnt, so daß eine Zugabe von 50 µl zu dem Gewebebad eine Badendkonzentration von 1 x 10&supmin;&sup5; M Verbindung in Krebs-Bicarbonatpuffer ergibt (die Bäder enthalten 15 ml Krebs-Bicarbonatpuffer).
- Weiße Neuseeland-Kaninchen mit 1,8 bis 2,3 kg werden mit einer intravenösen Überdosis Natriumpentobarbital getrötet, und die Brustaorta wird vorsichtig von der Aortawurzel bis zur Höhe des Diaphragmas freigelegt, in eiskalten Krebs-Bicarbonatpuffer. Die Aorta wird vorsichtig von Gerinnseln und Adventitia befreit und sauber in 5-mm-Segmente geschnitten. Jeder Ring wird von einem isotonen Krafttransducer nach Gould in einem Gewebebad suspendiert, das 15 ml mit Sauerstoff angereicherten Krebs-Bicarbonatpuffer, eingestellt bei 37 ºC, enthält. Die Anfangsspannung wird auf 4,0 g eingestellt und über drei 20-minütige Waschperioden mit frischem Krebs- Bicarbonatpuffer äquilibriert, wobei eine Grundlinienspannung von 3,0 g erreicht wird. Es werden kumulativ abgestufte Angiotensin II-Dosen angegeben, um eine maximale Kontraktion zu erreichen. Drei 20-minütige Waschvorgänge mit Krebs-Bicarbonatpuffer werden durchgeführt, um die Anfangswirkung von Angiotensin II zu beseitigen. Die Testverbindung wird dann bei einer Screeningkonzentration von 1,0 x 10&supmin;&sup5; µM zugegeben. Nachdem die Wirkungen der Testverbindung alleine bestimmt sind, wird dann die kumulative Dosis-Wirkung von Angiotensin II in Gegenwart der Testverbindung wiederholt. Da die Testverbindungen in DMSO aufgelöst sind, wird zusätzlich DMSO alleine als Vehikelkontrolle in jedem Screening-Experiment in zwei Ringen getestet. In diesem Test zeigt das Vehikel alleine eine prozentuale Inhibierung von 5,2 ± 0,7 % (n = 23 Tests).
- Die Vasokonstriktorspannung von Angiotensin II in Gramm wird ausgedrückt als Prozent der maximalen Kontraktion für die Dosis-Wirkungen von Angiotensin II vor und nach Verabreichen der Testverbindung. Die ED&sub5;&sub0; und ED&sub9;&sub0; von Angiotensin II wird aus den vor und nach der Testverbindung erstellten Dosis-Wirkungs-Kurven von Angiotensin II bestimmt. Mittlere ED&sub5;&sub0;-Werte für Angiotensin II vor und nach Behandeln mit DMSO als Vehikel sind 1,02 x 10&supmin;&sup9; (9,30 x 10&supmin;¹&sup0; - 1,11 x 10&supmin;&sup9;, 95 % C.L.) bzw. 1,88 x 10&supmin;&sup9; (1,71 x 10&supmin;&sup9; - 2,05 x 10&supmin;&sup9;, 95 % C.L.) M. Mittlere ED&sub9;&sub0;-Werte fur Angiotensin II vor und nach Behandeln mit DMSO als Vehikel sind 4,44 x 10&supmin;&sup9; (4,21 x 10&supmin;&sup9; 4,67 x 10&supmin;&sup9;, 95 % C.L.) bzw. 5,88 x 10&supmin;&sup9; (5,57 x 10&supmin;&sup9; - 6,20 x 10&supmin;&sup9;, 95 % C.L.) M. Eine prozentuale Inhibierung der Dosis Wirkung von Angiotensin II wird berechnet, indem man die maximale auftretende Kontraktion in Prozent nach Verabreichen der Testverbindung bei der Konzentration bestimmt, bei der eine 90 %-ige Kontraktion vor Verabreichung des Antagonisten erreicht wurde. Auftreten von 90 % Kontraktion nach Testverbindung bei der ED&sub9;&sub0; vor Testverbindung/ 90 x 100 = % Inhibierung. Ergebnisse siehe Tabelle 2.
- Bestimmen der Potenz von kompetitiven Rezeptorantagonisten einer Angiotensin II-1-Aktivität, d. h., Angiotensin II-induzierter Vasokonstriktion in Aortaringen in vitro. [Chiu, A. T., McCall, D. E., Price, W. A., Wong, P. C., Carini, D. J., Duncia, J. V., Wexler, R. R., Yoo, S. E., Johnson, A. L., und Timmermans, P. B. M. W. M.: Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. VII. Cellular and Biochemical pharmacology of DuP 753, an orally active antihypertensive agent. J. Pharmacol. Exp. Ther., 252, 726 (1990)].
- Angiotensin II-Acetat (Sigma, A-9525) wird in entionisiertem, destilliertem Wasser auf eine Konzentration von 0,5 mg/ml verdünnt und in 0,25 ml-Aliquoten eingefroren. Für jeden Test wird ein Aliquot frisch aufgetaut und seriell mit Krebs-Bicarbonatpuffer verdünnt, um Vorratslösungen von Angiotensin II in Puffer für die Zugabe zu den Gewebebädern bereitzustellen. Vorratslösungen werden so hergestellt, daß kumulative Zugaben von Angiotensin II-Vorrat zu jedem Bad Badendkonzentrationen von 3 x 10&supmin;¹&sup0;, 1 x 10&supmin;&sup9;, 3 x 10&supmin;&sup9;, 1 x 10&supmin;&sup8;, 3 x 10&supmin;&sup8; und 1 x 10&supmin;&sup7; M Angiotensin II ergeben, um abgestufte Dosis-Wirkungen des Gewebes auf Angiotensin II zu bestimmen. Testverbindungen werden seriell in Dimethylsulfoxid als Vehikel verdünnt, so daß eine Zugabe von 50 µl zu dem Gewebebad eine Badendkonzentration von 1 x 10&supmin;&sup9; bis 1 x 10&supmin;&sup8; M Verbindung in Krebs-Bicarbonatpuffer ergibt (Bäder enthalten 15 ml Krebs-Bicarbonatpuffer), um Dosis-Wirkungs- Eigenschaften der Inhibierung der Verbindung hinsichtlich der kontraktilen Wirkung von Angiotensin II zu bestimmen.
- Weiße Neuseeland-Kaninchen mit 1,8 bis 2,3 kg wurden mit einer intravenösen Natriumpentobarbital-Überdosis getötet, und die Brustaorta wurde vorsichtig von der Aortawurzel bis zur Höhe des Diaphragmas freigelegt, in eiskaltem Krebs-Bicarbonatpuffer. Die Aorta wird vorsichtig von Gerinnseln und Adventitia befreit und sauber in 5-mm-Segmente geschnitten. Jeder Ring wird von einem isotonen Krafttransducer nach Gould in einem Gewebebad, das 15 ml mit Sauerstoff angereichertem Krebs-Bicarbonatpuffer enthält, der bei 37 ºC eingestellt ist, suspendiert. Die Anfangsspannung wird auf 4,0 g eingestellt und uber drei 20-minütige Waschperioden mit frischem Krebs- Bicarbonatpuffer äquilibriert, um eine Grundlinienspannung von 3,0 g zu erreichen. Abgestufte Angiotensin II-Dosen werden kumulativ verabreicht, um eine maximale Kontraktion zu erreichen. Drei 20 minutige Waschschritte mit frischem Krebs-Bicarbonatpuffer werden durchgeführt, um die anfängliche Angiotensin II-Wirkung zu beseitigen. Die Testverbindung wird dann zu separaten Ringen mit unterschiedlichen Antagonistenkonzentrationen (n = 2 Ringe/Testkonzentration) zugegeben, um die Dosis-Wirkung des Antagonisten zu bestimmen. Die kumulative Dosis-Wirkung von Angiotensin II wird dann in Gegenwart der Testverbindung wiederholt.
- Die Vasokonstriktorspannung von Angiotensin II in Gramm wird als Prozent der maximalen Kontraktion für die Dosis-Wirkungen von Angiotensin II vor und nach Verabreichen der Testverbindung ausgedrückt. Die ED&sub5;&sub0; von Angiotensin II wird aus den Dosis-Wirkungs-Kurven von Angiotensin II bestimmt, die vor und nach der Testverbindung erstellt wurden. Ein Schilddiagramm wird durch Auftragen von log (ED&sub5;&sub0; von Angiotensin II nach Antagonist/ED&sub5;&sub0; vor Antagonist - 1) als Funktion von -log (Antagonistenkonzentration) erstellt. Eine pA2 wird aus der Regressionslinie bei y = 0 des Schilddiagrammes berechnet. Ergebnisse siehe Tabelle 2.
- Ziel: Dieser Test ist ausgeiegt, um hypotonische Wirkungen einer Verbindung nach oraler Dosierung in Tieren mit normalem Blutdruck, die durch Salzverarmung bzw. -abreicherung reninabhängig gemacht worden sind, nachzuweisen. [Wong, P.C., Price, W.A., Chiu, A. T., Duncia, J. V., Carini, D. J., Wexler, R. R., Johnson, A. L. und Timmermans, P. B. M. W. M.: Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. VIII. Characterization of functional antagonism displayed by DuP 753, an orally active antihypertensive agent. J. Pharmacol. Exp. Ther., 252, 726 (1990)].
- Orale 50 mg/kg Furosemid-Dosen werden aus 10 mg/ml Lösungen der intravenösen pharmazeutischen Zubereitung (Lasix-Injektion, Hoechst-Roussel Pharmaceutical) hergestellt. Die Testverbindung wird in 1 % Methylcellulose gleichförmig suspendiert.
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 350 - 450 g werden mit Teflon-Mikrokanülen mittels der mittleren Schwanzarterie unter intravenöser Brevitalanaesthese mit 20 mg/kg implantiert, und man läßt sie sich 4 - 7 Tage von dem chirurgischen Eingriff erholen. Während der Erholung und den Versuchen werden die Tiere einzeln uneingeschränkt in Standard-Stoffwechselkäfigen für Ratten untergebracht und erhalten laufend intraarteriell 0,5 ml/Stunde einer 0,25 N Salzlosung durch ein sprunggeschütztes, drehbares Halteseil, das mit einem Infusion/Blutdruck-Aufzeichnungssystem verbunden ist, um die Durchgangigkeit der Arterienkanüle aufrechtzuerhalten. Die Tiere werden während der gesamten Untersuchung auf natriumarmem (0,03 %) Purina Rat Chow #5881 gehalten. Nach der Genesungsperiode werden den Tieren 50 mg/kg Furoseinid (Lasix, Hoechst Roussel Pharmaceutical) Dosen an zwei aufeinander folgenden Tagen oral verabreicht, um merkliche Diurese und Abnahme des Plasmavolumens zu erzeugen, die die Aufrechterhaltung des normalen Blutdrucks in hohem Maße abhängig machen von der Funktion des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems. Drei Stunden nach der zweiten Furosemid-Dosis erhalten die Ratten gleichförmig in 1 % Methylcellulose suspendierte Testverbindung (n = 3/Dosislevel) oder 1 ml 1 % Methylcellulosevehikel (n = 3) oral durch künstliche Sondenernährung, und der Blutdruck wird kontinuierlich 24 Stunden lang aufgezeichnet, wobei ein computerisiertes Buxco-Datenaufzeichnungssystem verwendet wird. Verbindungsinduzierte Veränderungen im Blutdruck werden mit gleichzeitigen Vehikelblutdruckkontrollen verglichen, um die Wirkung des Arzneistoffs zu bestimmen.
- Vor der Salzverarmung bzw. Salzabreicherung zeigen Ratten mit normalem Blutdruck normalerweise eine Plasmarenin-Aktivität (PRA), die mittels Radioimmunoassay (RIA) von Angiotensin I gemessen wird (als ng Angiotensin I/ml Plasma/Stunde), und einen RIA von 0,7 ergibt. Nach der Salzabreicherung sind die Protokoll-PRA-Werte, die drei Stunden nach der Furosemid-Dosis entnommen wurden, auf etwa 7,4 angestiegen. Während der Blutdruck von Ratten mit normalem Blutdruck, denen kein Salz entzogen worden war, sich in Reaktion auf die Behandlung mit dem Nicht-Peptid-Angiotensin- Rezeptorantagonisten DuP-753 nicht verändert, reagieren Tiere, denen Salz entzogen wurde, normalerweise mit einer Abnahme des Blutdrucks von etwa 35 mm Hg (mittlerer arterieller Druck, MAP). Die PRA ist durch diese Behandlung mit DuP-753 auf etwa 41,4 angestiegen.
- Verbindungen, die den Blutdruck um 10 oder mehr min Hg (MAP) im Vergleich zu fortlaufender Kontrolle nach oraler Dosierung senken, werden in diesem Test als aktiv bzw. wirksam angesehen. Die maximal mögliche Reaktion beträgt etwa -35 mm Hg. Ergebnisse siehe Tabelle 2. TABELLE 2 Biologische Aktivität Verbindung % Inh. @10&supmin;&sup5;M pA2 Antihypertensive Aktivität (p.o.) aktiv @ 30 mpk aktiv @ 30 mpk
Claims (17)
1. Verbindung der folgenden Formel
in der B eine Gruppe der folgenden Formel ist,
W¹ gleich (CH&sub2;)m ist;
m gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
W² gleich (CH&sub2;)n ist;
n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
W³ gleich (CH&sub2;)p, C=CG¹G², O, S oder NH ist;
p gleich 1, 2, 3 oder 4 ist;
G¹ und G² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
Phenyl oder Phenyl, das mit Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
R¹ gleich Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, (HO)HNCO, (HO)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NCO,
(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NCO, Cyano, Tetrazolo, SO&sub3;H, PO(OH)&sub2;, NHSO&sub2;CR&sup9;&sub3; oder
NHSO&sub2;-Aryl ist;
R² gleich Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)HN, Di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)N, (HO)HN,
(HO)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)N, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)N, Phenoxy oder Phenoxy, das mit
Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl sind oder R³ und R&sup4; zusammengenommen einen
carbocyclischen C&sub3;&submin;&sub8;-Ring bilden;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy sind;
R&sup7; gleich Wasserstoff oder Hydroxy ist;
R&sup8; gleich Wasserstoff ist:
R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen eine Bindung bilden;
R&sup9; gleich C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Fluor ist.;
die Bindung eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; und pharmazeutisch
verträgliche Salze davon; mit der Maßgabe, daß m und n nicht beide 0 sind;
und wenn R&sup7; und R&sup8; Wasserstoff sind oder R&sup7; gleich Hydroxy und R&sup8; gleich
Wasserstoff ist, die Bindung eine Einfachbindung ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
in der R¹, R² R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;, W¹, W² und die Bindung die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung aufweisen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
in der R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R¹, W³ und die Bindung die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung aufweisen.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, in der W³ gleich (CH&sub2;)p oder 0
ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der R¹ gleich Carboxyl,
Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl oder Tetrazolo ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, in der R¹ gleich Tetrazolo ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 6, in der R&sup7; und R&sup8;
zusammengenommen eine Bindung bilden.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die ein einzelnes E- oder
Z-Stereoisomer ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-
Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolo)phenyl]benzyl-4,7-endoethylen-
1,3,4,7-tetrahydro-1-oxoisoindol:
3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-cyanophenyl)benzyl]-4,7-endoethylen-1,3,4,7-tetrahydro-1-oxoisoindol;
3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-4,7-endopropyl-1,3,4,7-
tetrahydro-1-oxoisoindol-Pyridiniumsalz;
6-Carbethoxymethyliden-4-spirocyclopentyl-1-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]piperidin-2-on-Pyridiniumsalz;
3-Carbomethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-4-methoxy-4,7-endoethylen-1,3,4,7-tetrahydro-1-oxoisoindol-Pyridiniumsalz:
3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-4,7-endomethylen-1,3,4,5,6,7-
hexahydro-1-oxoisoindol;
3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-4,7-endoethylen-1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-oxoisoindol-Pyridiniumsalz;
6-Carbethoxymethyliden-4-ethyl-4-methyl-1-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]piperdin-2-on- Pyridiniumsalz; 6-Carbethoxymethyliden-4,4-dimethyl-1-[4-
(2-tetrazolopheny)benzyl]piperidin-2-on-Pyridiniumsalz und
6-Carbethoxymethylen-4-ethyl-6-hydroxy-4-methyl-1-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]piperidin-2-on-Pyridiniumsalz.
10. Verbindung nach Anspruch 1, die
3-Carbomethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-4-methoxy-4,7-endoethylen-1,3,4,7-tetrahydro-1-oxoisoindol-Pyridiniumsalz ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, die
3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-4,7-endomethylen-1,3,4,5,6,7-
hexahydro-1-oxoisoindol
ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, die
3-Carbethoxymethyliden-2-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl)-4,7-endoethylen-1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-oxoisoindol-
Pyridiniumsalz ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1 die
6-Carbethoxymethyliden-4-spirocyclopentyl-1-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]-piperidin-2-on-Pyridiniumsalz ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1 die
6-Carbethoxymethyliden-4-ethyl-4-methyl-1-[4-(2-tetrazolophenyl)benzyl]piperidin-2-on-Pyridiniumsalz ist.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
- 14 in der R&sup7; gleich Hydroxy ist, R&sup8; gleich Wasserstoff ist oder R&sup7; und R&sup8;
zusammengenommen eine Bindung bilden, wobei das Verfahren die Schritte
umfaßt:
(a) Kondensieren einer Verbindung der Formel
in der R¹ die zuvor angegebene Bedeutung aufweist und eine Verbindung der
Formel
in der B und R² die zuvor angegebene Bedeutung aufweisen, um eine Verbindung
der Formel
zu erhalten, in der R&sup7; gleich Hydroxy ist; R&sup8; gleich Wasserstoff ist: und R&sup7;
und R&sup8; zusammengenommen eine Bindung bilden.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 14 als dem Wirkstoff, dispergiert in
einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 14 oder der Zusammensetzung von
Anspruch 16 zur Verwendung bei der Behandlung eines physiologischen Leidens
in einem Säuger, das durch Angiotensin II vermittelt wird.
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