DE4407141A1 - Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d] azepinen als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung und deren Herstellung - Google Patents
Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d] azepinen als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung und deren HerstellungInfo
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Description
In der EP-A-0,347,766 wurden unter anderem in 6-Stellung sub
stituierte 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]aze
pine der allgemeinen Formel
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften
aufweisen. Diese Verbindungen eignen sich insbesondere zur
Behandlung der Parkinson′schen Krankheit, der Hyperprolac
tinämie und der Schizophrenie.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein Teil der obi
gen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch antidepressive
Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwen
dung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Nitro-, Phenyl-, Benzyl oxy-, Isobutoxy-, Piperidino-, Cyano-, Hydroxy- oder Amino gruppe substituierte Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenyl-, Naphthyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe und
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Nitro-, Phenyl-, Benzyl oxy-, Isobutoxy-, Piperidino-, Cyano-, Hydroxy- oder Amino gruppe substituierte Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenyl-, Naphthyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe und
oder -C≡-Gruppe bedeuten, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt und das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom mit dem Rest R₁ verknüpft ist,
und deren Salze zur Behandlung von Depressionen.
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt und das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom mit dem Rest R₁ verknüpft ist,
und deren Salze zur Behandlung von Depressionen.
Bevorzugte Verbindungen sind hierbei diejenigen der obigen
allgemeinen Formel I, in der
A wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R₁ eine gegebenenfalls in 2- oder 4-Stellung durch eine Nitro- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine in 3- oder 4-Stellung durch eine Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine 4-Isobutoxy-phenyl-, 2-Piperidino-phenyl-, 4-Cyano-phenyl-, 2-Hydroxy-phenyl-, 2-Amino-phenyl-, 2,3-Di methoxy-phenyl-, 2,5-Dimethoxy-phenyl-, Naphthyl-, Isochino lin-1-yl- oder Isochinolin-3-yl-Gruppe oder eine gegebenen falls in 3- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe substi tuierte 2-Pyridylgruppe darstellt,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
R₁ eine gegebenenfalls in 2- oder 4-Stellung durch eine Nitro- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine in 3- oder 4-Stellung durch eine Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine 4-Isobutoxy-phenyl-, 2-Piperidino-phenyl-, 4-Cyano-phenyl-, 2-Hydroxy-phenyl-, 2-Amino-phenyl-, 2,3-Di methoxy-phenyl-, 2,5-Dimethoxy-phenyl-, Naphthyl-, Isochino lin-1-yl- oder Isochinolin-3-yl-Gruppe oder eine gegebenen falls in 3- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe substi tuierte 2-Pyridylgruppe darstellt,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen erwähnt, die unter
die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen:
2-Amino-6-cinnamyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]
azepin,
(Z)-2-Amino-6-(3-phenyl-2-propen-1-yl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-nitro-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-nitro-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-biphenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-biphenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(-3-benzyloxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-benzyloxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-isobutoxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-(1-piperidino)phenyl)-2-propen-1-yl)-4,5,7,8- tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-cyano-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-hydroxy-phenyl)allyl)4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-amino-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2,3-dimethoxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2,5-dime thoxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(2,3-diphenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo- [5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-phenyl-2-propin-1-yl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo(5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(1-naphthyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-naphthyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin,
2 -Amino-6-(3-(1-isochinolinyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(3-isochinolinyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-pyridyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo- [5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(3-methyl-2-pyridyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(6-methyl-2-pyridyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin und
2-Amino-6-(3-(2-pyridyl)-2-propin-1-yl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
(Z)-2-Amino-6-(3-phenyl-2-propen-1-yl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-nitro-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-nitro-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-biphenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-biphenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(-3-benzyloxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-benzyloxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-isobutoxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-(1-piperidino)phenyl)-2-propen-1-yl)-4,5,7,8- tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(4-cyano-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-hydroxy-phenyl)allyl)4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-amino-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2,3-dimethoxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2,5-dime thoxy-phenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(2,3-diphenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo- [5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-phenyl-2-propin-1-yl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo(5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(1-naphthyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-naphthyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin,
2 -Amino-6-(3-(1-isochinolinyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(3-isochinolinyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(2-pyridyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo- [5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(3-methyl-2-pyridyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-(3-(6-methyl-2-pyridyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin und
2-Amino-6-(3-(2-pyridyl)-2-propin-1-yl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For
mel I sind jedoch diejenigen, in denen
A eine Vinylen- oder Ethinylengruppe und
R₁ eine gegebenenfalls in 2- oder 4-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Benzyloxy phenyl-, 4-Benzyloxyphenyl-, 2-Piperidinophenyl-, 4-Cyano phenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 2-Aminophenyl-, 2,3-Dimethoxyphe nyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Isochinolin-1-yl- oder Iso chinolin-3-yl-Gruppe oder eine gegebenenfalls in 3- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 2-Pyridyl gruppe bedeutet,
und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
A eine Vinylen- oder Ethinylengruppe und
R₁ eine gegebenenfalls in 2- oder 4-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Benzyloxy phenyl-, 4-Benzyloxyphenyl-, 2-Piperidinophenyl-, 4-Cyano phenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 2-Aminophenyl-, 2,3-Dimethoxyphe nyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Isochinolin-1-yl- oder Iso chinolin-3-yl-Gruppe oder eine gegebenenfalls in 3- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 2-Pyridyl gruppe bedeutet,
und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielweise
folgende erwähnt:
2-Amino-6-[3-(4-cyano-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H-
thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-[3-(3-benzyloxy-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin und
2-Amino-6-[3-(1-naphthyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2-Amino-6-[3-(3-benzyloxy-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin und
2-Amino-6-[3-(1-naphthyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
In diesem Zusammenhang ist es von besonderer Bedeutung, daß
die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I eine gerin
ge α-Rezeptor-Affinität besitzen und somit bei ausgezeich
neter Verträglichkeit eine hohe selektive Wirkung aufweisen.
Außerdem ist die gute Bioverfügbarkeit der obigen Verbindun
gen der allgemeinen Formel I ein weiterer Vorteil bei ihrer
Verwendung als Antidepressivum.
Beispielsweise wurde die antidepressive Wirkung von 2-Amino-
6-[3-(4-cyano-phenyl)-allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo-
[5,4-d]azepin in präklinischen Untersuchungen im "Forced
Swimming Test" nachgewiesen. Einzelheiten dieses Verhaltens
tests sind beispielsweise bei Willner, Psychopharmacology
A8, 1-16 (1984) und Borsini und Meli, Psychopharmacology 94,
147-160 (1988) beschrieben.
2-Amino-6-[3-(4-cyano-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H-
thiazolo[5,4-d]azepin wurde in physiologischer NaCl-Lösung
gelöst und 60 Minuten vor Beginn des "Forced Swimming Tests"
intraperitoneal (Tabelle 1) bzw. oral (Tabelle 2) an jeweils
acht männlichen Ratten verabreicht. Als Kontrollsubstanz
diente physiologische NaCl-Lösung. Als Vergleichssubstanz
wurde Amineptine, ein bekanntes Antidepressivum, nach intra
peritonealer Gabe (Tabelle 1) geprüft. Die Ergebnisse sind
in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.
Die vorliegenden Ergebnisse belegen die gute Bioverfügbarkeit
von 2-Amino-6-[3-(4-cyano-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-
6H-thiazolo[5,4-d]azepin sowie dessen Überlegenheit gegenüber
Amineptine.
Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Daten eignen
sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy
siologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung
von Depressionen und können hierzu in die üblichen galenischen
Zubereitungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharma
zeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes
bestehen, wie z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, Oblaten, Pul
ver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien
usw., eingearbeitet werden. Eine therapeutisch wirksame Ein
zeldosis für die erfindungsgemäß gefundene Indikation liegt
im Bereich zwischen 0,1 und 100 mg, bevorzugt zwischen 1 und
20 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu
tern:
0,70 g (2,25 mMol) 2-Amino-6-[3-(4-cyano-phenyl)allyl]-
4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin, 10 ml Ethanol
und 2,25 ml 1N-Salzsäure werden zusammen auf Rückfluß er
hitzt. Die entstandene klare Lösung wird in Eis abgekühlt,
wobei langsam Kristallisation erfolgt. Die ausgefallenen Kri
stalle werden abfiltriert, mit Ethanol und Ether gewaschen
und bei 100°C/4 Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,46 g (59% der Theorie),
Schmelzpunkt 237°C (Zers.)
Schmelzpunkt 237°C (Zers.)
Ber.: C 58,85; H 5,52; N 16,15; Cl 10,22
Gef.: C 58,37; H 5,45; N 16,05; Cl 10,18
Gef.: C 58,37; H 5,45; N 16,05; Cl 10,18
0,70 g (2,25 mMol) 2-Amino-6-[3-(4-cyano-phenyl)allyl]-
4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin, 10 ml Ethanol
und 4,50 ml IN-Salzsäure werden zusammen auf Rückfluß er
hitzt. Die entstandene klare Lösung wird im Vakuum einge
dampft. Der erhaltene schaumartige Rückstand wird viermal in
Ethanol gelöst und jeweils erneut im Vakuum eingedampft. An
schließend wird in Ethanol heiß gelöst und abgekühlt. Die
beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und
bei 100°C/4 Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,70 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 247-250°C (Zers.)
Schmelzpunkt: 247-250°C (Zers.)
Ber. x 0,25 H₂O: C 52,64; H 5,30; N 14,44; Cl 18,29
Gef.: C 52,27; H 5,26; N 14,62; Cl 18,50
Gef.: C 52,27; H 5,26; N 14,62; Cl 18,50
1 Drag´ekern enthält:
| Wirksubstanz|5,0 mg | |
| Milchzucker | 33,5 mg |
| Maisstärke | 10,0 mg |
| Gelatine | 1,0 mg |
| Magnesiumstearat | 0,5 mg |
| 50,0 mg |
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke
wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb
von 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und noch
mals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird
mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drag´ekernen verpreßt. Die
Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
Drag´ekern-Gewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm, gewölbt.
Stempel: 5 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Drag´ekerne werden nach bekanntem Verfah
ren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker
und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von
Bienenwachs poliert.
Drag´e-Gewicht: 100 mg
1 Drag´ekern enthält:
| Wirksubstanz|4,1 mg | |
| Milchzucker | 34,4 mg |
| Maisstärke | 10,0 mg |
| Gelatine | 1,0 mg |
| Magnesiumstearat | 0,5 mg |
| 50,0 mg |
Herstellung analog Beispiel 1.
Drag´ekern-Gewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm, gewölbt
Drag´e-Gewicht: 100 mg.
Stempel: 5 mm, gewölbt
Drag´e-Gewicht: 100 mg.
1 Drag´ekern enthält:
| Wirksubstanz|10,0 mg | |
| Milchzucker | 35,5 mg |
| Maisstärke | 12,0 mg |
| Gelatine | 1,0 mg |
| Magnesiumstearat | 0,5 mg |
| 59,0 mg |
Herstellung analog Beispiel 1.
Drag´e-Gewicht: 100 mg.
1 Drag´ekern enthält:
| Wirksubstanz|8,2 mg | |
| Milchzucker | 37,3 mg |
| Maisstärke | 12,0 mg |
| Gelatine | 1,0 mg |
| Magnesiumstearat | 0,5 mg |
| 59,0 mg |
Herstellung analog Beispiel 1.
Drag´e-Gewicht: 100 mg.
1 Zäpfchen enthält:
| Wirksubstanz|10,0 mg | |
| Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45) | 1690,0 mg |
| 1700,0 mg |
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-
Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte
Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht
vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchen-Gewicht: 1,70 g.
1 Zäpfchen enthält:
| Wirksubstanz|8,2 mg | |
| Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45) | 1691,8 mg |
| 1700,0 mg |
Herstellung analog Beispiel 5.
Zäpfchen-Gewicht: 1,70 g.
100 ml Tropflösung enthalten:
| p-Hydroxybenzoesäure-methylester|0,035 g | |
| p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester | 0,015 g |
| Anisöl | 0,050 g |
| Menthol | 0,060 g |
| Ethanol rein | 10,000 g |
| Wirksubstanz | 0,500 g |
| Zitronensäure | 0,700 g |
| Natriumphosphat sek. × 2 H₂O | 0,300 g |
| Natriumcyclamat | 1,000 g |
| Glycerin | 15,000 g |
| Dest. Wasser, ad | 100,000 ml |
Die Ester der p-Hydroxybenzoesäure, Anisöl sowie Menthol wer
den in Ethanol gelöst (Lösung I). Die Puffersubstanzen, die
Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in dest. Wasser ge
löst und Glycerin zugefügt (Lösung II). Lösung I wird in Lö
sung II eingerührt und die Mischung mit dest. Wasser auf das
gegebene Volumen aufgefüllt. Die fertige Tropflösung wird
durch ein geeignetes Filter filtriert. Die Herstellung und
Abfüllung der Tropflösung muß unter Lichtschutz und unter
Schutzbegasung erfolgen.
1 Ampulle enthält:
| Wirksubstanz|5,0 mg | |
| Zitronensäure | 7,0 mg |
| Natriumphosphat sek. × 2 H₂O | 3,0 mg |
| Natriumpyrosulfit | 1,0 mg |
| Dest. Wasser, ad | 1, 0 ml |
In ausgekochtem und unter CO₂-Begasung abgekühltem Wasser
werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz
sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man füllt mit ausgekochtem
Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogen
frei.
Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutzbegasung
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Die Herstellung und Abfüllung der Ampullenlösung muß in ab
gedunkelten Räumen vorgenommen werden.
Claims (7)
1. Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-
4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepinen der allgemeinen
Formel
in der
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Nitro-, Phenyl-, Benzyl oxy-, Isobutoxy-, Piperidino-, Cyano-, Hydroxy- oder Amino gruppe substituierte Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenyl-, Naphthyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe und oder -C≡C-Gruppe bedeuten, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt und das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom mit dem Rest R₁ verknüpft ist,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung von Depressionen.
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Nitro-, Phenyl-, Benzyl oxy-, Isobutoxy-, Piperidino-, Cyano-, Hydroxy- oder Amino gruppe substituierte Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenyl-, Naphthyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe und oder -C≡C-Gruppe bedeuten, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt und das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom mit dem Rest R₁ verknüpft ist,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung von Depressionen.
2. Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-
4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepinen der allgemeinen
Formel
in der
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Nitro-, Phenyl-, Benzyl oxy-, Isobutoxy-, Piperidino-, Cyano-, Hydroxy- oder Amino gruppe substituierte Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenyl-, Naphthyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe und oder -C≡C-Gruppe bedeuten, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt und das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom mit dem Rest R₁ verknüpft ist,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung.
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Nitro-, Phenyl-, Benzyl oxy-, Isobutoxy-, Piperidino-, Cyano-, Hydroxy- oder Amino gruppe substituierte Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenyl-, Naphthyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe und oder -C≡C-Gruppe bedeuten, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt und das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom mit dem Rest R₁ verknüpft ist,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung.
3. Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-
4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepinen der allgemeinen
Formel
in der
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Nitro-, Phenyl-, Benzyl oxy-, Isobutoxy-, Piperidino-, Cyano-, Hydroxy- oder Amino gruppe substituierte Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenyl-, Naphthyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe und oder -C≡C-Gruppe bedeuten, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt und das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom mit dem Rest R₁ verknüpft ist,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit antidepressiver Wirkung.
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Nitro-, Phenyl-, Benzyl oxy-, Isobutoxy-, Piperidino-, Cyano-, Hydroxy- oder Amino gruppe substituierte Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenyl-, Naphthyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe und oder -C≡C-Gruppe bedeuten, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt und das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom mit dem Rest R₁ verknüpft ist,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit antidepressiver Wirkung.
4. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I einge
setzt wird, in der
A wie im Anspruch 1 definiert ist und
R₁ eine gegebenenfalls in 2- oder 4-Stellung durch eine Nitro- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine in 3- oder 4-Stellung durch eine Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine 4-Isobutoxy-phenyl-, 2-Piperidino-phenyl-, 4-Cyano-phenyl-, 2-Hydroxy-phenyl-, 2-Amino-phenyl-, 2,3-Di methoxy-phenyl-, 2,5-Dimethoxy-phenyl-, Naphthyl-, Isochino lin-1-yl- oder Isochinolin-3-yl-Gruppe oder eine gegebenen falls in 3- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe substi tuierte 2-Pyridylgruppe darstellt,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
A wie im Anspruch 1 definiert ist und
R₁ eine gegebenenfalls in 2- oder 4-Stellung durch eine Nitro- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine in 3- oder 4-Stellung durch eine Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine 4-Isobutoxy-phenyl-, 2-Piperidino-phenyl-, 4-Cyano-phenyl-, 2-Hydroxy-phenyl-, 2-Amino-phenyl-, 2,3-Di methoxy-phenyl-, 2,5-Dimethoxy-phenyl-, Naphthyl-, Isochino lin-1-yl- oder Isochinolin-3-yl-Gruppe oder eine gegebenen falls in 3- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe substi tuierte 2-Pyridylgruppe darstellt,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
5. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I einge
setzt wird, in der
A eine Vinylen- oder Ethinylengruppe und
R₁ eine gegebenenfalls in 2- oder 4-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Benzyloxyphe nyl-, 4-Benzyloxyphenyl-, 2-Piperidinophenyl-, 4-Cyanophe nyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 2-Aminophenyl-, 2, 3-Dimethoxyphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Isochinolin-1-yl- oder Isochino lin-3-yl-Gruppe oder eine gegebenenfalls in 3- oder 6-Stel lung durch eine Methylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe bedeutet,
und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
A eine Vinylen- oder Ethinylengruppe und
R₁ eine gegebenenfalls in 2- oder 4-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Benzyloxyphe nyl-, 4-Benzyloxyphenyl-, 2-Piperidinophenyl-, 4-Cyanophe nyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 2-Aminophenyl-, 2, 3-Dimethoxyphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Isochinolin-1-yl- oder Isochino lin-3-yl-Gruppe oder eine gegebenenfalls in 3- oder 6-Stel lung durch eine Methylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe bedeutet,
und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
6. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen
Formel I eingesetzt wird:
2-Amino-6-[3-(4-cyano-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-[3-(3-benzyloxy-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin oder
2-Amino-6-[3-(1-naphthyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2-Amino-6-[3-(4-cyano-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin,
2-Amino-6-[3-(3-benzyloxy-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazolo[5,4-d]azepin oder
2-Amino-6-[3-(1-naphthyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thia zolo[5,4-d]azepin
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
7. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß folgende Verbindung der allgemeinen Formel I
eingesetzt wird:
2-Amino-6-[3-(4-cyano-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin und
deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2-Amino-6-[3-(4-cyano-phenyl)allyl]-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin und
deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4407141A DE4407141A1 (de) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d] azepinen als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung und deren Herstellung |
| AU30700/95A AU3070095A (en) | 1994-03-04 | 1995-02-28 | Use of 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo(5,4-D) azepines substituted in position 6 as medicaments having an anti-depressant effect, and preparation thereof |
| PCT/EP1995/000725 WO1995023603A1 (de) | 1994-03-04 | 1995-02-28 | Verwendung von in 6-stellung substituierten 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo 5,4-d azepinen als antidepressiva |
| IL11284695A IL112846A0 (en) | 1994-03-04 | 1995-03-02 | Pharmaceutical compositions containing azepine compounds |
| CO95008511A CO4340739A1 (es) | 1994-03-04 | 1995-03-03 | UTILIZACION DE 2-AMINO-4,5,7,8-TETRAHIDRO-6H-TIAZOLO [5,4-d] AZEPINAS SUSTITUIDAS EN POSICION 6 COMO MEDICAMENTOS CON EFECTO ANTIDEPRESIVO Y SU PREPARACION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4407141A DE4407141A1 (de) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d] azepinen als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung und deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4407141A1 true DE4407141A1 (de) | 1995-09-07 |
Family
ID=6511804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4407141A Withdrawn DE4407141A1 (de) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d] azepinen als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung und deren Herstellung |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU3070095A (de) |
| CO (1) | CO4340739A1 (de) |
| DE (1) | DE4407141A1 (de) |
| IL (1) | IL112846A0 (de) |
| WO (1) | WO1995023603A1 (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3820775A1 (de) * | 1988-06-20 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo(5,4,-d)azepine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1994
- 1994-03-04 DE DE4407141A patent/DE4407141A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-28 AU AU30700/95A patent/AU3070095A/en not_active Abandoned
- 1995-02-28 WO PCT/EP1995/000725 patent/WO1995023603A1/de active Application Filing
- 1995-03-02 IL IL11284695A patent/IL112846A0/xx unknown
- 1995-03-03 CO CO95008511A patent/CO4340739A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995023603A1 (de) | 1995-09-08 |
| IL112846A0 (en) | 1995-06-29 |
| CO4340739A1 (es) | 1996-07-30 |
| AU3070095A (en) | 1995-09-18 |
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