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Description
本出願全体を通して、特許、特許出願、刊行物、製品説明及びプロトコールが引用され、これらの開示は、全ての目的のためにそれらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる。
以下の態様が包含され得る。
［１］ ＣＤ３３に結合する単離タンパク質であって、
ａ）配列番号５３の重鎖可変領域（ＶＨ）のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；
ｂ）配列番号５６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；
ｃ）配列番号５９のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；
ｄ）配列番号２６２のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；
ｅ）配列番号２６３のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；又は
ｆ）配列番号２６４のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３
を含む単離タンパク質。
［２］ ａ）それぞれ配列番号２９、３７及び４６；
ｂ）それぞれ配列番号３２、４０及び４９；
ｃ）それぞれ配列番号３４、４３及び５１；
ｄ）それぞれ配列番号２５３、２５６及び２５９；
ｅ）それぞれ配列番号２５４、２５７及び２６０；又は
ｆ）それぞれ配列番号２５５、２５８及び２６１
のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、上記［１］に記載の単離タンパク質。
［３］ ＣＤ３３に結合する単離タンパク質であって、
ａ）それぞれ配列番号２９、３７及び４６；
ｂ）それぞれ配列番号３２、４０及び４９；
ｃ）それぞれ配列番号３４、４３及び５１；
ｄ）それぞれ配列番号２５３、２５６及び２５９；
ｅ）それぞれ配列番号２５４、２５７及び２６０；又は
ｆ）それぞれ配列番号２５５、２５８及び２６１
のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む単離タンパク質。
［４］ ａ）配列番号５３のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号８２のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；
ｂ）配列番号５６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号８５のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；
ｃ）配列番号５９のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号８７のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；
ｄ）配列番号２６２のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号２７１のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；
ｅ）配列番号２６３のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号２７２のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；又は
ｆ）配列番号２６４のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号２７３のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３
を含む、上記［１］又は［２］に記載の単離タンパク質。
［５］ ａ）それぞれ配列番号２９、３７、４６、６３、７０及び７６；
ｂ）それぞれ配列番号３２、４０、４９、６６、７０及び７６；
ｃ）それぞれ配列番号３４、４３、５１、６８、７４及び８０；
ｄ）それぞれ配列番号２５３、２５６、２５９、２６５、７４及び２６９；
ｅ）それぞれ配列番号２５４、２５７、２６０、６６、２６７及び７６；又は
ｆ）それぞれ配列番号２５５、２５８、２６１、２６６、２６８及び２７０
のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、上記［３］又は［４］に記載の単離タンパク質。
［６］ 配列番号５３、５６、５９、２６２、２６３、２６４、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２又は３８２のＶＨと、配列番号８２、８５、８７、２７１、２７２、２７３、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７又は３９８のＶＬとを含む、上記［１］～［５］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［７］ ａ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号８２のＶＬ；
ｂ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃ）配列番号５９のＶＨ及び配列番号８７のＶＬ；
ｄ）配列番号２６２のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｅ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｆ）配列番号２６４のＶＨ及び配列番号２７３のＶＬ；
ｇ）配列番号２９１のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｈ）配列番号２９２のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｉ）配列番号２９３のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｊ）配列番号２９４のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｋ）配列番号２９５のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｌ）配列番号２９６のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｍ）配列番号２９７のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｎ）配列番号２９８のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｏ）配列番号２９９のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｐ）配列番号３００のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｑ）配列番号３０１のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｒ）配列番号３０２のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｓ）配列番号３０３のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｔ）配列番号３０４のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｕ）配列番号３０５のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｖ）配列番号３０６のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｗ）配列番号３０７のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｘ）配列番号３０８のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｙ）配列番号３０９のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｚ）配列番号３１０のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ａａ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１１のＶＬ；
ａｂ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１２のＶＬ；
ａｃ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１３のＶＬ；
ａｄ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１４のＶＬ；
ａｅ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１５のＶＬ；
ａｆ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１６のＶＬ；
ａｇ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１７のＶＬ；
ａｈ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１８のＶＬ；
ａｉ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１９のＶＬ；
ａｊ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２０のＶＬ；
ａｋ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２１のＶＬ；
ａｌ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２２のＶＬ；
ａｍ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２３のＶＬ；
ａｎ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２４のＶＬ；
ａｏ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２５のＶＬ；
ａｐ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２６のＶＬ；
ａｑ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２７のＶＬ；
ａｒ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２８のＶＬ；
ａｓ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２９のＶＬ；
ａｔ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３０のＶＬ；
ａｕ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３１のＶＬ；
ａｖ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３２のＶＬ；
ａｗ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３３のＶＬ；
ａｘ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３４のＶＬ；
ａｙ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３５のＶＬ；
ａｚ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３６のＶＬ；
ｂａ）配列番号３３７のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｂ）配列番号３３８のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｃ）配列番号３３９のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｄ）配列番号３４０のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｅ）配列番号３４１のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｆ）配列番号３４２のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｇ）配列番号３４３のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｈ）配列番号３４４のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｉ）配列番号３４５のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｊ）配列番号３４６のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｋ）配列番号３４７のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｌ）配列番号３４８のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｍ）配列番号３４９のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｎ）配列番号３５０のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｏ）配列番号３５１のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｐ）配列番号３５２のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｑ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５３のＶＬ；
ｂｒ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５４のＶＬ；
ｂｓ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５５のＶＬ；
ｂｔ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５６のＶＬ；
ｂｕ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５７のＶＬ；
ｂｖ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５８のＶＬ；
ｂｗ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５９のＶＬ；
ｂｘ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６０のＶＬ；
ｂｙ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６１のＶＬ；
ｂｚ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６２のＶＬ；
ｃａ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６３のＶＬ；
ｃｂ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６４のＶＬ；
ｃｃ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６５のＶＬ；
ｃｄ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６６のＶＬ；
ｃｅ）配列番号３６７のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｆ）配列番号３６８のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｇ）配列番号３６９のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｈ）配列番号３７０のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｉ）配列番号３７１のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｊ）配列番号３７２のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｋ）配列番号３７３のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｌ）配列番号３７４のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｍ）配列番号３７５のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｎ）配列番号３７６のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｏ）配列番号３７７のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｐ）配列番号３７８のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｑ）配列番号３７９のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｒ）配列番号３８０のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｓ）配列番号３８１のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｔ）配列番号３８２のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｕ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８３のＶＬ；
ｃｖ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８４のＶＬ；
ｃｗ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８５のＶＬ；
ｃｘ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８６のＶＬ；
ｃｙ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８７のＶＬ；
ｃｚ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８８のＶＬ；
ｄａ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８９のＶＬ；
ｄｂ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９０のＶＬ；
ｄｃ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９１のＶＬ；
ｄｄ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９２のＶＬ；
ｄｅ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９３のＶＬ；
ｄｆ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９４のＶＬ；
ｄｇ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９５のＶＬ；
ｄｈ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９６のＶＬ；
ｄｉ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９７のＶＬ；又は
ｄｊ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９８のＶＬ
を含む、上記［６］に記載の単離タンパク質。
［８］ Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ） ２ 、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、Ｆｄ、ｄＡｂ又はＶＨＨである、上記［１］～［７］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［９］ 前記ｓｃＦｖは、Ｎ末端からＣ末端に、ＶＨ、第１のリンカー（Ｌ１）及びＶＬ（ＶＨ－Ｌ１－ＶＬ）又は前記ＶＬ、前記Ｌ１及び前記ＶＨ（ＶＬ－Ｌ１－ＶＨ）を含む、上記［８］に記載の単離タンパク質。
［１０］ 前記Ｌ１は、
ａ）配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９又は１４０の何れか１つのアミノ酸配列；
ｂ）約５～５０アミノ酸；約５～４０アミノ酸；約１０～３０アミノ酸；又は約１０～２０アミノ酸
を含む、上記［９］に記載の単離タンパク質。
［１１］ 配列番号２１３、２１６、２１９、２７４、２７５又は２７６のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、上記［１０］に記載の単離タンパク質。
［１２］ 免疫グロブリン（Ｉｇ）；前記Ｉｇの断片；Ｉｇ定常領域；前記Ｉｇ定常領域の断片；Ｆｃ領域；Ｆｃ領域を含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ＣＨ２ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ヒンジの少なくとも一部、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ヒンジ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；トランスフェリン；アルブミン；アルブミン結合ドメイン；又はポリエチレングリコールから選択される半減期延長又は調整部分に複合化される、上記［１］～［１１］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［１３］ ＣＤ３３に結合する抗原結合ドメインを含み、
ａ）前記抗原結合ドメインは、前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片のＮ末端に複合化されるか；
ｂ）前記抗原結合ドメインは、前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片のＣ末端に複合化されるか；又は
ｃ）前記抗原結合ドメインは、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９又は１４０の何れか１つのアミノ酸配列を含む第２のリンカー（Ｌ２）を介して前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片に複合化される、上記［１２］に記載の単離タンパク質。
［１４］ 単一特異性タンパク質、多特異性タンパク質、二特異性タンパク質又は三特異性タンパク質である、上記［１］～［１３］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［１５］ 前記多特異性タンパク質、前記二特異性タンパク質又は前記三特異性タンパク質は、それぞれ独立に、リンパ球、Ｔ細胞、ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上の抗原に結合する抗原結合ドメインを含む、上記［１４］に記載の単離タンパク質。
［１６］ 前記多特異性タンパク質、前記二特異性タンパク質又は前記三特異性タンパク質は、それぞれ独立に、ＴＲＧＶ９、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε）、ＣＤ３、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ－１、ＣＤ１９５又はＮＫＧ２Ｃに結合する抗原結合ドメインを含む、上記［１５］に記載の単離タンパク質。
［１７］ ＣＤ３３に結合する第１の抗原結合ドメイン及び／又はリンパ球抗原に結合する第２の抗原結合ドメインは、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ＶＨＨ、（ｓｃＦｖ）２、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ又はｄＡｂを含むか；又はＣＤ３３に結合する前記第１の抗原結合ドメインは、前記ｓｃＦｖを含み、及びリンパ球抗原に結合する前記第２の抗原結合ドメインは、前記ＶＨＨを含む、上記［１５］又は［１６］に記載の単離タンパク質。
［１８］ 前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプであり、任意選択的に、前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、ＩｇＧ１である、上記［１２］～［１７］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［１９］ 前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、配列番号２７７又は２７８の配列を有する、上記［１８］に記載の単離タンパク質。
［２０］ 前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への前記タンパク質の減少した結合をもたらす少なくとも１つの突然変異を含み；前記ＦｃγＲへの前記タンパク質の減少した結合をもたらす前記少なくとも１つの突然変異は、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｄ２６５Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｋ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ及びＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の付番は、ＥＵインデックスに従う、上記［１２］～［１９］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［２１］ 前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、ＦｃγＲへの前記タンパク質の増強された結合をもたらす少なくとも１つの突然変異を含み；前記ＦｃγＲへの前記タンパク質の増強された結合をもたらす前記少なくとも１つの突然変異は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｐ３９６Ｌ、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ及びＧ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅからなる群から選択され、残基の付番は、ＥＵインデックスに従う、上記［１２］～［１９］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［２２］ 前記ＦｃγＲは、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ若しくはＦｃγＲＩＩＩ又はそれらの任意の組み合わせである、上記［２０］又は［２１］に記載の単離タンパク質。
［２３］ 前記Ｉｇ定常領域の前記断片の前記Ｉｇ定常領域は、Ｈ４３５Ａ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ、Ｔ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ａ及びＨ４３５Ｒからなる群から選択される、前記タンパク質の半減期を調整する少なくとも１つの突然変異を含み、残基の付番は、ＥＵインデックスに従う、上記［１２］～［２２］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［２４］ Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｙ、Ｔ３６６Ｗ、Ｆ４０５Ｗ、Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３９４Ｓ、Ｙ４０７Ｔ、Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ／Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｉ／Ｋ３９２Ｍ／Ｔ３９４Ｗ、Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ／Ｋ３９２Ｍ／Ｔ３９４Ｗ、Ｌ３５１Ｙ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ａ／Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｖ／Ｋ４０９Ｆ、Ｔ３６６Ａ／Ｋ４０９Ｆ、Ｔ３５０Ｖ／Ｌ３５１Ｙ／Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ及びＴ３５０Ｖ／Ｔ３６６Ｌ／Ｋ３９２Ｌ／Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される、前記Ｉｇ定常領域のＣＨ３ドメインにおける少なくとも１つの突然変異を含み、残基の付番は、ＥＵインデックスに従う、上記［１２］～［２３］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［２５］ ＣＤ３３に結合する前記第１の抗原結合ドメインは、第１の免疫グロブリン（Ｉｇ）定常領域又は前記第１のＩｇ定常領域の断片に複合化され、及び／又はリンパ球抗原に結合する前記第２の抗原結合ドメインは、第２の免疫グロブリン（Ｉｇ）定常領域又は前記第２のＩｇ定常領域の断片に複合化される、それぞれ独立に上記［１４］～［２４］の何れか一項に記載の単離された多特異性タンパク質、二特異性タンパク質又は三特異性タンパク質。
［２６］ ＣＤ３３に結合する前記第１の抗原結合ドメインと、前記第１のＩｇ定常領域又は前記第１のＩｇ定常領域の前記断片との間及びリンパ球抗原に結合する前記第２の抗原結合ドメインと、前記第２のＩｇ定常領域又は前記第２のＩｇ定常領域の前記断片との間に第２のリンカー（Ｌ２）をさらに含む、それぞれ独立に上記［２５］に記載の単離された多特異性タンパク質、二特異性タンパク質又は三特異性タンパク質。
［２７］ 前記Ｌ２は、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９又は１４０の何れか１つのアミノ酸配列を含む、それぞれ独立に上記［２６］に記載の単離された多特異性タンパク質、二特異性タンパク質又は三特異性タンパク質。
［２８］ 前記第１のＩｇ定常領域又は前記第１のＩｇ定常領域の前記断片及び前記第２のＩｇ定常領域又は前記第２のＩｇ定常領域の前記断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプである、上記［２５］～［２７］の何れか一項に記載の単離された二特異性タンパク質。
［２９］ 前記第１のＩｇ定常領域又は前記第１のＩｇ定常領域の前記断片及び前記第２のＩｇ定常領域又は前記第２のＩｇ定常領域の前記断片は、以下の突然変異：
前記第１のＩｇ定常領域におけるＬ２３５Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ＿Ｔ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ及び前記第２のＩｇ定常領域におけるＬ２３５Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ＿Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗ；又は
前記第１のＩｇ定常領域におけるＬ２３５Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ＿Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗ及び前記第２のＩｇ定常領域におけるＬ２３５Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ＿Ｔ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ
を含む、上記［２５］～［２８］の何れか一項に記載の単離された二特異性タンパク質。
［３０］ キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、
ａ）上記［１］～［１１］の何れか一項に記載のＣＤ３３に結合する抗原結合ドメインを含む細胞外ドメイン；
ｂ）膜貫通ドメイン；及び
ｃ）任意選択的に少なくとも１つの同時刺激ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン
を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
［３１］ ＣＤ８ａ－ヒンジ領域をさらに含む、上記［３０］に記載のＣＡＲ。
［３２］ ａ）前記膜貫通ドメインは、ＣＤ８ａ膜貫通領域（ＣＤ８ａ－ＴＭ）ポリペプチドを含み；及び
ｂ）前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＣＤ１３７）構成成分、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ３ゼータ鎖（ＣＤ３ｚ）構成成分、表面抗原分類（ＣＤ２７）構成成分、表面抗原分類スーパーファミリーメンバー構成成分及びそれらの組み合わせを含む同時刺激ドメインを含む、上記［３０］又は［３１］に記載のＣＡＲ。
［３３］ ａ）前記ＣＤ８ａ－ヒンジ領域は、配列番号１５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み；
ｂ）前記膜貫通ドメインは、配列番号１６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み；及び／又は
ｃ）前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ１３７構成成分；配列番号１６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ３ｚ構成成分；又は配列番号１６５のアミノ酸配列を有する同時刺激ドメインを含む、上記［３０］～［３２］の何れか一項に記載のＣＡＲ。
［３４］ ＣＤ３３に結合する前記抗原結合ドメインを含む前記細胞外ドメインは、シグナルポリペプチドをさらに含む、上記［３０］～［３３］の何れか一項に記載のＣＡＲ。
［３５］ 前記シグナルポリペプチドは、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む、上記［３４］に記載のＣＡＲ。
［３６］ 前記ＣＤ８ａ－ＴＭポリペプチドは、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む、上記［３０］～［３５］の何れか一項に記載のＣＡＲ。
［３７］ 前記ＣＤ８ａ－ヒンジ領域は、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む、上記［３０］～［３６］の何れか一項に記載のＣＡＲ。
［３８］ 上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲを発現する、単離されたリンパ球。
［３９］ Ｔリンパ球又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、上記［３８］に記載の単離されたリンパ球。
［４０］ 治療剤、造影剤又は放射活性剤に複合化される、上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲを含む免疫複合体。
［４１］ 前記放射活性剤は、 ２２５ Ａｃ、 １１１ Ｉｎ、 ８９ Ｚｒ、 ３２ Ｐ、 ４７ Ｓｃ、 ６７ Ｃｕ、 ７７ Ａｓ、 ８９ Ｓｒ、 ９０ Ｙ、 ９９ Ｔｃ、 １０５ Ｒｈ、 １０９ Ｐｄ、 １１１ Ａｇ、 １３１ Ｉ、 １５３ Ｓｍ、 １５９ Ｇｄ、 １６５ Ｄｙ、 １６６ Ｈｏ、 １６９ Ｅｒ、 １７７ Ｌｕ、 １８６ Ｒｅ、 １８８ Ｒｅ、 １９４ Ｉｒ、 １９８ Ａｕ、 １９９ Ａｕ、 ２１１ Ａｔ、 ２１２ Ｐｂ、 ２１２ Ｂｉ、 ２１３ Ｂｉ、 ２２３ Ｒａ、 ２５５ Ｆｍ、 ２２７ Ｔｈ、 ６２ Ｃｕ、 ６４ Ｃｕ、 ６７ Ｇａ、 ６８ Ｇａ又は ８６ Ｙから選択される放射性金属イオンを含む、上記［４０］に記載の免疫複合体。
［４２］ 前記放射性金属イオンは、キレート部分に複合化され、
（ａ）前記キレート部分は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
のそれぞれは、独立に、ＣＨＱＣＯ
２
Ｘであり、
Ｑは、独立に、水素、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又は（Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル）フェニルであり、及び
Ｘは、独立に、水素、ベンジル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；及び
Ｚは、（ＣＨ２） ｎ Ｙであり、
ｎは、１～１０であり、及び
Ｙは、第２のクリック反応パートナーに共有結合される求電子部分又は求核部分であり；
代わりに、Ｚは、水素であり；及び
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ のそれぞれは、独立に、ＣＨＱＣＯ ２ Ｘであり、
Ｑは、独立に、水素、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又は（Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル）フェニルであり、及び
Ｘは、独立に、水素、ベンジル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又は第２のクリック反応パートナーに共有結合される求電子部分若しくは求核部分である）
の構造を有する大環状分子を含み；
代わりに、前記キレート剤は、開鎖リガンドを含むか；又は
（ｂ）前記キレート部分は、式（ＩＩ）：
の構造又は式（ＩＩＩ）：
の構造を有する大環状分子を含む、上記［４１］に記載の免疫複合体。
［４３］ 式（ＩＶ）
（式中、前記タンパク質は、上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲである）
の免疫複合体。
［４４］ 式（Ｖ）
（式中、前記タンパク質は、上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲである）
の免疫複合体。
［４５］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質、上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲ、上記［３８］若しくは［３９］に記載の単離されたリンパ球又は上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
［４６］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質、上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲ又は上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体をコードするポリヌクレオチド。
［４７］ 上記［４６］に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
［４８］ 上記［４７］に記載のベクター又は上記［４６］に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
［４９］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質を作製する方法であって、前記タンパク質が発現される条件において、上記［４８］に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生される前記タンパク質を回収することとを含む方法。
［５０］ 上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体を作製する方法であって、前記タンパク質が発現される条件において、上記［４８］に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生される前記タンパク質を回収することと、前記宿主細胞によって産生される前記タンパク質を前記薬剤と複合化することとを含む方法。
［５１］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質に結合する抗イディオタイプ抗体。
［５２］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲを含むキット。
［５３］ 対象においてＣＤ３３発現癌を処置する方法であって、前記ＣＤ３３発現癌を処置するために十分な時間にわたり、前記対象に、治療的有効量の、上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体を投与することを含む方法。
［５４］ ＣＤ３３発現癌を有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、上記［３８］又は［３９］に記載のリンパ球を投与することを含み、それにより、前記リンパ球は、前記対象において前記ＣＤ３３発現癌の死滅に介在する、方法。
［５５］ 前記ＣＤ３３発現癌は、血液癌である、上記［５３］又は［５４］に記載の方法。
［５６］ 前記血液癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＤＰＤＣＮ）である、上記［５５］に記載の方法。
［５７］ 前記単離タンパク質又は前記免疫複合体は、第２の治療剤と組み合わせて投与される、上記［５３］～［５６］の何れか一項に記載の方法。
［５８］ 前記第２の治療剤は、手術、化学療法、アンドロゲン欠乏療法若しくは放射線又はそれらの任意の組み合わせである、上記［５７］に記載の方法。
［５９］ 対象においてＣＤ３３発現癌を処置する方法であって、前記ＣＤ３３発現癌を処置するために十分な時間にわたり、前記対象に治療的有効量の前記を投与することを含む方法での使用のための、上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体。
［６０］ ＣＤ３３発現癌を有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、上記［３８］又は［３９］に記載のリンパ球を投与することを含み、それにより、前記リンパ球は、前記対象において前記ＣＤ３３発現癌の死滅に介在する、方法での使用のための、上記［３８］又は［３９］に記載のリンパ球。
［６１］ 前記ＣＤ３３発現癌は、血液癌である、上記［５９］又は［６０］に記載の使用のための単離タンパク質、免疫複合体又はリンパ球。
［６２］ 前記血液癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＤＰＤＣＮ）である、上記［６１］に記載の使用のための単離タンパク質、免疫複合体又はリンパ球。
［６３］ 前記単離タンパク質又は前記免疫複合体は、第２の治療剤と組み合わせて投与される、上記［５９］～［６２］の何れか一項に記載の使用のための単離タンパク質、免疫複合体又はリンパ球。
［６４］ 前記第２の治療剤は、手術、化学療法、アンドロゲン欠乏療法若しくは放射線又はそれらの任意の組み合わせである、上記［６３］に記載の使用のための単離タンパク質、免疫複合体又はリンパ球。
［６５］ 対象において癌の存在を検出する方法であって、
ａ）前記対象から得られた細胞試料を、上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲと接触させ、それによりＣＡＲ－細胞複合体を形成することと、
ｂ）前記ＣＡＲ－細胞複合体を検出することであって、前記ＣＡＲ－細胞複合体の検出は、前記対象における前記癌の存在を示す、検出することと
を含む方法。
以下の態様が包含され得る。
［１］ ＣＤ３３に結合する単離タンパク質であって、
ａ）配列番号５３の重鎖可変領域（ＶＨ）のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；
ｂ）配列番号５６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；
ｃ）配列番号５９のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；
ｄ）配列番号２６２のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；
ｅ）配列番号２６３のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３；又は
ｆ）配列番号２６４のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３
を含む単離タンパク質。
［２］ ａ）それぞれ配列番号２９、３７及び４６；
ｂ）それぞれ配列番号３２、４０及び４９；
ｃ）それぞれ配列番号３４、４３及び５１；
ｄ）それぞれ配列番号２５３、２５６及び２５９；
ｅ）それぞれ配列番号２５４、２５７及び２６０；又は
ｆ）それぞれ配列番号２５５、２５８及び２６１
のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、上記［１］に記載の単離タンパク質。
［３］ ＣＤ３３に結合する単離タンパク質であって、
ａ）それぞれ配列番号２９、３７及び４６；
ｂ）それぞれ配列番号３２、４０及び４９；
ｃ）それぞれ配列番号３４、４３及び５１；
ｄ）それぞれ配列番号２５３、２５６及び２５９；
ｅ）それぞれ配列番号２５４、２５７及び２６０；又は
ｆ）それぞれ配列番号２５５、２５８及び２６１
のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む単離タンパク質。
［４］ ａ）配列番号５３のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号８２のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；
ｂ）配列番号５６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号８５のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；
ｃ）配列番号５９のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号８７のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；
ｄ）配列番号２６２のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号２７１のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；
ｅ）配列番号２６３のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号２７２のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３；又は
ｆ）配列番号２６４のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びに配列番号２７３のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３
を含む、上記［１］又は［２］に記載の単離タンパク質。
［５］ ａ）それぞれ配列番号２９、３７、４６、６３、７０及び７６；
ｂ）それぞれ配列番号３２、４０、４９、６６、７０及び７６；
ｃ）それぞれ配列番号３４、４３、５１、６８、７４及び８０；
ｄ）それぞれ配列番号２５３、２５６、２５９、２６５、７４及び２６９；
ｅ）それぞれ配列番号２５４、２５７、２６０、６６、２６７及び７６；又は
ｆ）それぞれ配列番号２５５、２５８、２６１、２６６、２６８及び２７０
のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、上記［３］又は［４］に記載の単離タンパク質。
［６］ 配列番号５３、５６、５９、２６２、２６３、２６４、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２又は３８２のＶＨと、配列番号８２、８５、８７、２７１、２７２、２７３、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７又は３９８のＶＬとを含む、上記［１］～［５］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［７］ ａ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号８２のＶＬ；
ｂ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃ）配列番号５９のＶＨ及び配列番号８７のＶＬ；
ｄ）配列番号２６２のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｅ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｆ）配列番号２６４のＶＨ及び配列番号２７３のＶＬ；
ｇ）配列番号２９１のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｈ）配列番号２９２のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｉ）配列番号２９３のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｊ）配列番号２９４のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｋ）配列番号２９５のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｌ）配列番号２９６のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｍ）配列番号２９７のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｎ）配列番号２９８のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｏ）配列番号２９９のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｐ）配列番号３００のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｑ）配列番号３０１のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｒ）配列番号３０２のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｓ）配列番号３０３のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｔ）配列番号３０４のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｕ）配列番号３０５のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｖ）配列番号３０６のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｗ）配列番号３０７のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｘ）配列番号３０８のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｙ）配列番号３０９のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ｚ）配列番号３１０のＶＨ及び配列番号２７１のＶＬ；
ａａ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１１のＶＬ；
ａｂ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１２のＶＬ；
ａｃ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１３のＶＬ；
ａｄ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１４のＶＬ；
ａｅ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１５のＶＬ；
ａｆ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１６のＶＬ；
ａｇ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１７のＶＬ；
ａｈ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１８のＶＬ；
ａｉ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３１９のＶＬ；
ａｊ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２０のＶＬ；
ａｋ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２１のＶＬ；
ａｌ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２２のＶＬ；
ａｍ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２３のＶＬ；
ａｎ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２４のＶＬ；
ａｏ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２５のＶＬ；
ａｐ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２６のＶＬ；
ａｑ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２７のＶＬ；
ａｒ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２８のＶＬ；
ａｓ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３２９のＶＬ；
ａｔ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３０のＶＬ；
ａｕ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３１のＶＬ；
ａｖ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３２のＶＬ；
ａｗ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３３のＶＬ；
ａｘ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３４のＶＬ；
ａｙ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３５のＶＬ；
ａｚ）配列番号２６３のＶＨ及び配列番号３３６のＶＬ；
ｂａ）配列番号３３７のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｂ）配列番号３３８のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｃ）配列番号３３９のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｄ）配列番号３４０のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｅ）配列番号３４１のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｆ）配列番号３４２のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｇ）配列番号３４３のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｈ）配列番号３４４のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｉ）配列番号３４５のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｊ）配列番号３４６のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｋ）配列番号３４７のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｌ）配列番号３４８のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｍ）配列番号３４９のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｎ）配列番号３５０のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｏ）配列番号３５１のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｐ）配列番号３５２のＶＨ及び配列番号２７２のＶＬ；
ｂｑ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５３のＶＬ；
ｂｒ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５４のＶＬ；
ｂｓ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５５のＶＬ；
ｂｔ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５６のＶＬ；
ｂｕ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５７のＶＬ；
ｂｖ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５８のＶＬ；
ｂｗ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３５９のＶＬ；
ｂｘ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６０のＶＬ；
ｂｙ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６１のＶＬ；
ｂｚ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６２のＶＬ；
ｃａ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６３のＶＬ；
ｃｂ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６４のＶＬ；
ｃｃ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６５のＶＬ；
ｃｄ）配列番号５６のＶＨ及び配列番号３６６のＶＬ；
ｃｅ）配列番号３６７のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｆ）配列番号３６８のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｇ）配列番号３６９のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｈ）配列番号３７０のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｉ）配列番号３７１のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｊ）配列番号３７２のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｋ）配列番号３７３のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｌ）配列番号３７４のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｍ）配列番号３７５のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｎ）配列番号３７６のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｏ）配列番号３７７のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｐ）配列番号３７８のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｑ）配列番号３７９のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｒ）配列番号３８０のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｓ）配列番号３８１のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｔ）配列番号３８２のＶＨ及び配列番号８５のＶＬ；
ｃｕ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８３のＶＬ；
ｃｖ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８４のＶＬ；
ｃｗ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８５のＶＬ；
ｃｘ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８６のＶＬ；
ｃｙ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８７のＶＬ；
ｃｚ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８８のＶＬ；
ｄａ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３８９のＶＬ；
ｄｂ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９０のＶＬ；
ｄｃ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９１のＶＬ；
ｄｄ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９２のＶＬ；
ｄｅ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９３のＶＬ；
ｄｆ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９４のＶＬ；
ｄｇ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９５のＶＬ；
ｄｈ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９６のＶＬ；
ｄｉ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９７のＶＬ；又は
ｄｊ）配列番号５３のＶＨ及び配列番号３９８のＶＬ
を含む、上記［６］に記載の単離タンパク質。
［８］ Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ） ２ 、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、Ｆｄ、ｄＡｂ又はＶＨＨである、上記［１］～［７］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［９］ 前記ｓｃＦｖは、Ｎ末端からＣ末端に、ＶＨ、第１のリンカー（Ｌ１）及びＶＬ（ＶＨ－Ｌ１－ＶＬ）又は前記ＶＬ、前記Ｌ１及び前記ＶＨ（ＶＬ－Ｌ１－ＶＨ）を含む、上記［８］に記載の単離タンパク質。
［１０］ 前記Ｌ１は、
ａ）配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９又は１４０の何れか１つのアミノ酸配列；
ｂ）約５～５０アミノ酸；約５～４０アミノ酸；約１０～３０アミノ酸；又は約１０～２０アミノ酸
を含む、上記［９］に記載の単離タンパク質。
［１１］ 配列番号２１３、２１６、２１９、２７４、２７５又は２７６のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、上記［１０］に記載の単離タンパク質。
［１２］ 免疫グロブリン（Ｉｇ）；前記Ｉｇの断片；Ｉｇ定常領域；前記Ｉｇ定常領域の断片；Ｆｃ領域；Ｆｃ領域を含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ＣＨ２ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ヒンジの少なくとも一部、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ヒンジ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；トランスフェリン；アルブミン；アルブミン結合ドメイン；又はポリエチレングリコールから選択される半減期延長又は調整部分に複合化される、上記［１］～［１１］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［１３］ ＣＤ３３に結合する抗原結合ドメインを含み、
ａ）前記抗原結合ドメインは、前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片のＮ末端に複合化されるか；
ｂ）前記抗原結合ドメインは、前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片のＣ末端に複合化されるか；又は
ｃ）前記抗原結合ドメインは、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９又は１４０の何れか１つのアミノ酸配列を含む第２のリンカー（Ｌ２）を介して前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片に複合化される、上記［１２］に記載の単離タンパク質。
［１４］ 単一特異性タンパク質、多特異性タンパク質、二特異性タンパク質又は三特異性タンパク質である、上記［１］～［１３］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［１５］ 前記多特異性タンパク質、前記二特異性タンパク質又は前記三特異性タンパク質は、それぞれ独立に、リンパ球、Ｔ細胞、ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上の抗原に結合する抗原結合ドメインを含む、上記［１４］に記載の単離タンパク質。
［１６］ 前記多特異性タンパク質、前記二特異性タンパク質又は前記三特異性タンパク質は、それぞれ独立に、ＴＲＧＶ９、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε）、ＣＤ３、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ－１、ＣＤ１９５又はＮＫＧ２Ｃに結合する抗原結合ドメインを含む、上記［１５］に記載の単離タンパク質。
［１７］ ＣＤ３３に結合する第１の抗原結合ドメイン及び／又はリンパ球抗原に結合する第２の抗原結合ドメインは、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ＶＨＨ、（ｓｃＦｖ）２、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ又はｄＡｂを含むか；又はＣＤ３３に結合する前記第１の抗原結合ドメインは、前記ｓｃＦｖを含み、及びリンパ球抗原に結合する前記第２の抗原結合ドメインは、前記ＶＨＨを含む、上記［１５］又は［１６］に記載の単離タンパク質。
［１８］ 前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプであり、任意選択的に、前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、ＩｇＧ１である、上記［１２］～［１７］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［１９］ 前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、配列番号２７７又は２７８の配列を有する、上記［１８］に記載の単離タンパク質。
［２０］ 前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への前記タンパク質の減少した結合をもたらす少なくとも１つの突然変異を含み；前記ＦｃγＲへの前記タンパク質の減少した結合をもたらす前記少なくとも１つの突然変異は、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｄ２６５Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｋ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ及びＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の付番は、ＥＵインデックスに従う、上記［１２］～［１９］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［２１］ 前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、ＦｃγＲへの前記タンパク質の増強された結合をもたらす少なくとも１つの突然変異を含み；前記ＦｃγＲへの前記タンパク質の増強された結合をもたらす前記少なくとも１つの突然変異は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｐ３９６Ｌ、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ及びＧ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅからなる群から選択され、残基の付番は、ＥＵインデックスに従う、上記［１２］～［１９］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［２２］ 前記ＦｃγＲは、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ若しくはＦｃγＲＩＩＩ又はそれらの任意の組み合わせである、上記［２０］又は［２１］に記載の単離タンパク質。
［２３］ 前記Ｉｇ定常領域の前記断片の前記Ｉｇ定常領域は、Ｈ４３５Ａ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ、Ｔ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ａ及びＨ４３５Ｒからなる群から選択される、前記タンパク質の半減期を調整する少なくとも１つの突然変異を含み、残基の付番は、ＥＵインデックスに従う、上記［１２］～［２２］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［２４］ Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｙ、Ｔ３６６Ｗ、Ｆ４０５Ｗ、Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３９４Ｓ、Ｙ４０７Ｔ、Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ／Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｉ／Ｋ３９２Ｍ／Ｔ３９４Ｗ、Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ／Ｋ３９２Ｍ／Ｔ３９４Ｗ、Ｌ３５１Ｙ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ａ／Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｖ／Ｋ４０９Ｆ、Ｔ３６６Ａ／Ｋ４０９Ｆ、Ｔ３５０Ｖ／Ｌ３５１Ｙ／Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ及びＴ３５０Ｖ／Ｔ３６６Ｌ／Ｋ３９２Ｌ／Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される、前記Ｉｇ定常領域のＣＨ３ドメインにおける少なくとも１つの突然変異を含み、残基の付番は、ＥＵインデックスに従う、上記［１２］～［２３］の何れか一項に記載の単離タンパク質。
［２５］ ＣＤ３３に結合する前記第１の抗原結合ドメインは、第１の免疫グロブリン（Ｉｇ）定常領域又は前記第１のＩｇ定常領域の断片に複合化され、及び／又はリンパ球抗原に結合する前記第２の抗原結合ドメインは、第２の免疫グロブリン（Ｉｇ）定常領域又は前記第２のＩｇ定常領域の断片に複合化される、それぞれ独立に上記［１４］～［２４］の何れか一項に記載の単離された多特異性タンパク質、二特異性タンパク質又は三特異性タンパク質。
［２６］ ＣＤ３３に結合する前記第１の抗原結合ドメインと、前記第１のＩｇ定常領域又は前記第１のＩｇ定常領域の前記断片との間及びリンパ球抗原に結合する前記第２の抗原結合ドメインと、前記第２のＩｇ定常領域又は前記第２のＩｇ定常領域の前記断片との間に第２のリンカー（Ｌ２）をさらに含む、それぞれ独立に上記［２５］に記載の単離された多特異性タンパク質、二特異性タンパク質又は三特異性タンパク質。
［２７］ 前記Ｌ２は、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９又は１４０の何れか１つのアミノ酸配列を含む、それぞれ独立に上記［２６］に記載の単離された多特異性タンパク質、二特異性タンパク質又は三特異性タンパク質。
［２８］ 前記第１のＩｇ定常領域又は前記第１のＩｇ定常領域の前記断片及び前記第２のＩｇ定常領域又は前記第２のＩｇ定常領域の前記断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプである、上記［２５］～［２７］の何れか一項に記載の単離された二特異性タンパク質。
［２９］ 前記第１のＩｇ定常領域又は前記第１のＩｇ定常領域の前記断片及び前記第２のＩｇ定常領域又は前記第２のＩｇ定常領域の前記断片は、以下の突然変異：
前記第１のＩｇ定常領域におけるＬ２３５Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ＿Ｔ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ及び前記第２のＩｇ定常領域におけるＬ２３５Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ＿Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗ；又は
前記第１のＩｇ定常領域におけるＬ２３５Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ＿Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗ及び前記第２のＩｇ定常領域におけるＬ２３５Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ＿Ｔ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ
を含む、上記［２５］～［２８］の何れか一項に記載の単離された二特異性タンパク質。
［３０］ キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、
ａ）上記［１］～［１１］の何れか一項に記載のＣＤ３３に結合する抗原結合ドメインを含む細胞外ドメイン；
ｂ）膜貫通ドメイン；及び
ｃ）任意選択的に少なくとも１つの同時刺激ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン
を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
［３１］ ＣＤ８ａ－ヒンジ領域をさらに含む、上記［３０］に記載のＣＡＲ。
［３２］ ａ）前記膜貫通ドメインは、ＣＤ８ａ膜貫通領域（ＣＤ８ａ－ＴＭ）ポリペプチドを含み；及び
ｂ）前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＣＤ１３７）構成成分、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ３ゼータ鎖（ＣＤ３ｚ）構成成分、表面抗原分類（ＣＤ２７）構成成分、表面抗原分類スーパーファミリーメンバー構成成分及びそれらの組み合わせを含む同時刺激ドメインを含む、上記［３０］又は［３１］に記載のＣＡＲ。
［３３］ ａ）前記ＣＤ８ａ－ヒンジ領域は、配列番号１５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み；
ｂ）前記膜貫通ドメインは、配列番号１６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み；及び／又は
ｃ）前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ１３７構成成分；配列番号１６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ３ｚ構成成分；又は配列番号１６５のアミノ酸配列を有する同時刺激ドメインを含む、上記［３０］～［３２］の何れか一項に記載のＣＡＲ。
［３４］ ＣＤ３３に結合する前記抗原結合ドメインを含む前記細胞外ドメインは、シグナルポリペプチドをさらに含む、上記［３０］～［３３］の何れか一項に記載のＣＡＲ。
［３５］ 前記シグナルポリペプチドは、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む、上記［３４］に記載のＣＡＲ。
［３６］ 前記ＣＤ８ａ－ＴＭポリペプチドは、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む、上記［３０］～［３５］の何れか一項に記載のＣＡＲ。
［３７］ 前記ＣＤ８ａ－ヒンジ領域は、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む、上記［３０］～［３６］の何れか一項に記載のＣＡＲ。
［３８］ 上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲを発現する、単離されたリンパ球。
［３９］ Ｔリンパ球又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、上記［３８］に記載の単離されたリンパ球。
［４０］ 治療剤、造影剤又は放射活性剤に複合化される、上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲを含む免疫複合体。
［４１］ 前記放射活性剤は、 ２２５ Ａｃ、 １１１ Ｉｎ、 ８９ Ｚｒ、 ３２ Ｐ、 ４７ Ｓｃ、 ６７ Ｃｕ、 ７７ Ａｓ、 ８９ Ｓｒ、 ９０ Ｙ、 ９９ Ｔｃ、 １０５ Ｒｈ、 １０９ Ｐｄ、 １１１ Ａｇ、 １３１ Ｉ、 １５３ Ｓｍ、 １５９ Ｇｄ、 １６５ Ｄｙ、 １６６ Ｈｏ、 １６９ Ｅｒ、 １７７ Ｌｕ、 １８６ Ｒｅ、 １８８ Ｒｅ、 １９４ Ｉｒ、 １９８ Ａｕ、 １９９ Ａｕ、 ２１１ Ａｔ、 ２１２ Ｐｂ、 ２１２ Ｂｉ、 ２１３ Ｂｉ、 ２２３ Ｒａ、 ２５５ Ｆｍ、 ２２７ Ｔｈ、 ６２ Ｃｕ、 ６４ Ｃｕ、 ６７ Ｇａ、 ６８ Ｇａ又は ８６ Ｙから選択される放射性金属イオンを含む、上記［４０］に記載の免疫複合体。
［４２］ 前記放射性金属イオンは、キレート部分に複合化され、
（ａ）前記キレート部分は、式（Ｉ）：
Ｑは、独立に、水素、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又は（Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル）フェニルであり、及び
Ｘは、独立に、水素、ベンジル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；及び
Ｚは、（ＣＨ２） ｎ Ｙであり、
ｎは、１～１０であり、及び
Ｙは、第２のクリック反応パートナーに共有結合される求電子部分又は求核部分であり；
代わりに、Ｚは、水素であり；及び
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ のそれぞれは、独立に、ＣＨＱＣＯ ２ Ｘであり、
Ｑは、独立に、水素、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又は（Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル）フェニルであり、及び
Ｘは、独立に、水素、ベンジル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又は第２のクリック反応パートナーに共有結合される求電子部分若しくは求核部分である）
の構造を有する大環状分子を含み；
代わりに、前記キレート剤は、開鎖リガンドを含むか；又は
（ｂ）前記キレート部分は、式（ＩＩ）：
［４３］ 式（ＩＶ）
の免疫複合体。
［４４］ 式（Ｖ）
の免疫複合体。
［４５］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質、上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲ、上記［３８］若しくは［３９］に記載の単離されたリンパ球又は上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
［４６］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質、上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲ又は上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体をコードするポリヌクレオチド。
［４７］ 上記［４６］に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
［４８］ 上記［４７］に記載のベクター又は上記［４６］に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
［４９］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質を作製する方法であって、前記タンパク質が発現される条件において、上記［４８］に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生される前記タンパク質を回収することとを含む方法。
［５０］ 上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体を作製する方法であって、前記タンパク質が発現される条件において、上記［４８］に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生される前記タンパク質を回収することと、前記宿主細胞によって産生される前記タンパク質を前記薬剤と複合化することとを含む方法。
［５１］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質に結合する抗イディオタイプ抗体。
［５２］ 上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲを含むキット。
［５３］ 対象においてＣＤ３３発現癌を処置する方法であって、前記ＣＤ３３発現癌を処置するために十分な時間にわたり、前記対象に、治療的有効量の、上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体を投与することを含む方法。
［５４］ ＣＤ３３発現癌を有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、上記［３８］又は［３９］に記載のリンパ球を投与することを含み、それにより、前記リンパ球は、前記対象において前記ＣＤ３３発現癌の死滅に介在する、方法。
［５５］ 前記ＣＤ３３発現癌は、血液癌である、上記［５３］又は［５４］に記載の方法。
［５６］ 前記血液癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＤＰＤＣＮ）である、上記［５５］に記載の方法。
［５７］ 前記単離タンパク質又は前記免疫複合体は、第２の治療剤と組み合わせて投与される、上記［５３］～［５６］の何れか一項に記載の方法。
［５８］ 前記第２の治療剤は、手術、化学療法、アンドロゲン欠乏療法若しくは放射線又はそれらの任意の組み合わせである、上記［５７］に記載の方法。
［５９］ 対象においてＣＤ３３発現癌を処置する方法であって、前記ＣＤ３３発現癌を処置するために十分な時間にわたり、前記対象に治療的有効量の前記を投与することを含む方法での使用のための、上記［１］～［２９］の何れか一項に記載の単離タンパク質又は上記［４０］～［４４］の何れか一項に記載の免疫複合体。
［６０］ ＣＤ３３発現癌を有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、上記［３８］又は［３９］に記載のリンパ球を投与することを含み、それにより、前記リンパ球は、前記対象において前記ＣＤ３３発現癌の死滅に介在する、方法での使用のための、上記［３８］又は［３９］に記載のリンパ球。
［６１］ 前記ＣＤ３３発現癌は、血液癌である、上記［５９］又は［６０］に記載の使用のための単離タンパク質、免疫複合体又はリンパ球。
［６２］ 前記血液癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＤＰＤＣＮ）である、上記［６１］に記載の使用のための単離タンパク質、免疫複合体又はリンパ球。
［６３］ 前記単離タンパク質又は前記免疫複合体は、第２の治療剤と組み合わせて投与される、上記［５９］～［６２］の何れか一項に記載の使用のための単離タンパク質、免疫複合体又はリンパ球。
［６４］ 前記第２の治療剤は、手術、化学療法、アンドロゲン欠乏療法若しくは放射線又はそれらの任意の組み合わせである、上記［６３］に記載の使用のための単離タンパク質、免疫複合体又はリンパ球。
［６５］ 対象において癌の存在を検出する方法であって、
ａ）前記対象から得られた細胞試料を、上記［３０］～［３７］の何れか一項に記載のＣＡＲと接触させ、それによりＣＡＲ－細胞複合体を形成することと、
ｂ）前記ＣＡＲ－細胞複合体を検出することであって、前記ＣＡＲ－細胞複合体の検出は、前記対象における前記癌の存在を示す、検出することと
を含む方法。
Claims (15)
- ＣＤ３３に結合する単離タンパク質であって、
それぞれ配列番号３２、４０、４９、６６、７０及び７６のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む単離タンパク質。 - 配列番号５６のＶＨ及び配列番号８５のＶＬを含む、請求項１に記載の単離タンパク質。
- Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、ｄＡｂ又はＶＨＨである、請求項１又は２に記載の単離タンパク質。
- 前記単離タンパク質は、Ｎ末端からＣ末端に、（ｉ）ＶＨ、第１のリンカー（Ｌ１）及びＶＬ（ＶＨ－Ｌ１－ＶＬ）又は（ｉｉ）前記ＶＬ、前記Ｌ１及び前記ＶＨ（ＶＬ－Ｌ１－ＶＨ）を含むｓｃＦｖであり、任意選択で、前記Ｌ１は、
ａ）配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９又は１４０の何れか１つのアミノ酸配列；及び／又は
ｂ）約５～５０アミノ酸；約５～４０アミノ酸；約１０～３０アミノ酸；又は約１０～２０アミノ酸
を含む、請求項３に記載の単離タンパク質。 - 前記単離タンパク質は、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、請求項４に記載の単離タンパク質。
- 免疫グロブリン（Ｉｇ）；前記Ｉｇの断片；Ｉｇ定常領域；前記Ｉｇ定常領域の断片；Ｆｃ領域；Ｆｃ領域を含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ＣＨ２ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ヒンジの少なくとも一部、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；ヒンジ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む前記Ｉｇ定常領域の断片；トランスフェリン；アルブミン；アルブミン結合ドメイン；又はポリエチレングリコールから選択される半減期延長又は調整部分に複合化される、請求項１～４の何れか一項に記載の単離タンパク質。
- ＣＤ３３に結合する抗原結合ドメインを含み、
ａ）前記抗原結合ドメインは、前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片のＮ末端に複合化されるか；
ｂ）前記抗原結合ドメインは、前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片のＣ末端に複合化されるか；又は
ｃ）前記抗原結合ドメインは、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９又は１４０の何れか１つのアミノ酸配列を含む第２のリンカー（Ｌ２）を介して前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片に複合化される、請求項６に記載の単離タンパク質。 - 前記単離タンパク質が、単一特異性タンパク質、多特異性タンパク質、二特異性タンパク質又は三特異性タンパク質であり、任選択的に、前記多特異性タンパク質、前記二特異性タンパク質又は前記三特異性タンパク質は、それぞれ独立に、リンパ球、Ｔ細胞、ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、任意選択的に、前記多特異性タンパク質、前記二特異性タンパク質又は前記三特異性タンパク質は、それぞれ独立に、ＴＲＧＶ９、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε）、ＣＤ３、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ－１、ＣＤ１９５又はＮＫＧ２Ｃに結合する抗原結合ドメインを含む、請求項１～７の何れか一項に記載の単離タンパク質。
- ＣＤ３３に結合する第１の抗原結合ドメイン及び／又はリンパ球抗原に結合する第２の抗原結合ドメインは、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ＶＨＨ、（ｓｃＦｖ）２、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ又はｄＡｂを含むか；又はＣＤ３３に結合する前記第１の抗原結合ドメインは、前記ｓｃＦｖを含み、及びリンパ球抗原に結合する前記第２の抗原結合ドメインは、前記ＶＨＨを含む、請求項８に記載の単離タンパク質。
- 前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプであり、任意選択的に、前記Ｉｇ定常領域又は前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、ＩｇＧ１であり、任意選択的に、前記Ｉｇ定常領域の前記断片は、配列番号２７７又は２７８の配列を有する、請求項６～９の何れか一項に記載の単離タンパク質。
- 請求項１～１０の何れか一項に記載の単離タンパク質と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項１～１０の何れか一項に記載の単離タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項１２に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項１３に記載のベクター又は請求項１２に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- 対象においてＣＤ３３発現癌を処置する方法に用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、請求項１～１０の何れか一項に記載の単離タンパク質を含み、
前記ＣＤ３３発現癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＤＰＤＣＮ）から選択される血液癌である、医薬組成物。
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