JPWO2021147993A5

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Publication number: JPWO2021147993A5
Application number: JP2022543188A
Authority: JP
Publication date: 2024-01-31

Claims

一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩であって、
そのうち、
Yは、-O-（CR^aR^b）_m-CR¹R²-C（O）-、-O-CR¹R²-（CR^aR^b）_m-、-O-CR¹R²-、-NH-（CR^aR^b）_m-CR¹R²-C（O）-及び-S-（CR^aR^b）_m-CR¹R²-C（O）-から選ばれ、
R^aとR^bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、或いは、R^aとR^bは、それらに接続された炭素原子とともにシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、
R¹は、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、R²は、水素原子、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、或いは、R¹とR²は、それらに接続された炭素原子とともにシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、
或いは、R^aとR²は、それらに接続された炭素原子とともにシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、
mは、0～4の整数であり、
nは1～10であり、nは小数又は整数であり、
Lは、リンカーユニットであり、
Pcは、抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片である、
一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
前記抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片は重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、そのうち、前記重鎖可変領域は配列番号3で表される重鎖可変領域と同じ配列であるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、前記軽鎖可変領域は配列番号4で表される軽鎖可変領域と同じ配列であるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、請求項1に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
前記抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片は重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、そのうち、前記重鎖可変領域はそれぞれ配列番号5、配列番号6及び配列番号7で表されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、前記軽鎖可変領域はそれぞれ配列番号8、配列番号9及び配列番号10で表されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、請求項1又は2に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
前記抗TROP-2抗体はマウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項1～3の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
前記抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片は重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、そのうち、前記重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号3で表され、又はそれと少なくとも90%の同一性を有し、及び／又は前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号4で表され、又はそれと少なくとも90%の同一性を有する、請求項1～4の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
前記抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片は配列番号3で表される重鎖可変領域と配列番号4で表される軽鎖可変領域を含む、請求項1～5の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
前記抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片は抗体重鎖定常領域と軽鎖定常領域を含み、好ましくは、前記重鎖定常領域はヒトIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4の定常領域から選ばれ、前記軽鎖定常領域はヒト抗体κ及びλ鎖の定常領域から選ばれ、より好ましくは、前記抗TROP-2抗体は配列番号11で表される重鎖定常領域と配列番号12で表される軽鎖定常領域を含む、請求項1～6の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
前記抗TROP-2抗体は配列番号13で表される重鎖と配列番号14で表される軽鎖を含む、請求項1～7の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
nは2～10であり、好ましくは4～8であり、nは小数又は整数である、請求項1～8の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
Yは、-O-（CR^aR^b）_m-CR¹R²-C（O）-であり、
R^aとR^bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン及びアルキル基から選ばれ、
R¹は、ハロゲン化アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、
R²は、水素原子、ハロゲン化アルキル基及びC_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
或いは、R¹とR²は、それらに接続された炭素原子とともにC_3-6シクロアルキル基を形成し、
mは、0又は1である、
請求項1～9の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
Yは、
から選ばれ、
そのうち、YのO端は、リンカーユニット-L-に接続される、
請求項1～10の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
リンカーユニット-L-は、-L¹-L²-L³-L⁴-であり、
L¹は、-（スクシンイミド-3-イル-N）-W-C（O）-、-CH₂-C（O）-NR³-W-C（O）-及び-C（O）-W-C（O）-から選ばれ、そのうち、Wは、C_1-8アルキル基、C_1-8アルキル基-シクロアルキル基及び1～8個の鎖原子の直鎖ヘテロアルキル基から選ばれ、前記ヘテロアルキル基は、N、O及びSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記C_1-8アルキル基、シクロアルキル基及び直鎖ヘテロアルキル基は、それぞれ独立的に、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキル基、クロロアルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基で更に置換され、
L²は、-NR⁴（CH₂CH₂O）pCH₂CH₂C（O）-、-NR⁴（CH₂CH₂O）pCH₂C（O）-、-S（CH₂）pC（O）-及び化学結合から選ばれ、そのうち、pは1～20の整数であり、
L³は、2～7個のアミノ酸残基からなるペプチド残基であり、そのうち、前記アミノ酸残基はフェニルアラニン、グリシン、バリン、リジン、シトルリン、セリン、グルタミン酸及びアスパラギン酸のうちのアミノ酸により形成されるアミノ酸残基から選ばれ、且つ任意にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキル基、クロロアルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基で更に置換され、
L⁴は、-NR⁵（CR⁶R⁷）_t-、-C（O）NR⁵-、-C（O）NR⁵（CH₂）_t-及び化学結合から選ばれ、そのうち、tは1～6の整数であり、
R³、R⁴及びR⁵は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基及びヒドロキシアルキル基から選ばれ、
R⁶とR⁷は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる、
請求項1～11の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
リンカーユニット-L-は、-L¹-L²-L³-L⁴-であり、
L¹は
であり、s¹は2～8の整数であり、
L²は、化学結合であり、
L³は、テトラペプチド残基であり、好ましくは、L³はGGFGのテトラペプチド残基であり、
L⁴は、-NR⁵（CR⁶R⁷）_t-であり、R⁵、R⁶又はR⁷は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はアルキル基であり、tは1又は2であり、
そのうち、前記L¹端は、Pcに接続され、L⁴端は、Yに接続される、
請求項1～12の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
-L-は、
である、
請求項1～13の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
-L-Y-は、任意に
から選ばれる、
請求項1～14の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
一般式（Pc-L_a-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、Pc、n、m、W、L²、L³、R¹、R²、R⁵、R⁶及びR⁷は請求項1～12の何れか1項に定義される通りである、
請求項1～12の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
一般式（Pc-L_b-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
s¹は、2～8の整数であり、
Pc、R¹、R²、R⁵～R⁷、m及びnは請求項1～13の何れか1項に定義される通りである、
請求項1～13、16の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
前記リガンド-薬物複合体は、
から選ばれ、
そのうち、Pc及びnは請求項1～17の何れか1項に定義される通りである、
請求項1～17の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
前記リガンド-薬物複合体は、
であり、
そのうち、
nは1～8であり、nは小数又は整数であり、好ましくは4～8の整数又は小数であり、より好ましくは4～6の整数又は小数であり、
Pcは抗TROP-2抗体であり、それは配列番号13で表される重鎖と配列番号14で表される軽鎖を含む、
請求項1～18の何れか1項に記載の一般式（Pc-L-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、そのうち、前記重鎖可変領域は配列番号3で表される重鎖可変領域と同じ配列であるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、前記軽鎖可変領域は配列番号4で表される軽鎖可変領域と同じ配列であるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片。
重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、そのうち、前記重鎖可変領域はそれぞれ配列番号5、配列番号6及び配列番号7で表されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、前記軽鎖可変領域はそれぞれ配列番号8、配列番号9及び配列番号10で表されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、請求項20に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片。
前記抗TROP-2抗体はマウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項20又は21に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片。
重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、そのうち、前記重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号3で表され、又はそれと少なくとも90%の同一性を有し、及び前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号4で表され、又はそれと少なくとも90%の同一性を有する、請求項20～22の何れか1項に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片。
前記抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片は抗体重鎖定常領域と軽鎖定常領域を含み、好ましくは、前記重鎖定常領域はヒトIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4の定常領域から選ばれ、前記軽鎖定常領域はヒト抗体κ及びλ鎖の定常領域から選ばれ、
より好ましくは、前記抗TROP-2抗体は配列番号11で表される重鎖定常領域と配列番号12で表される軽鎖定常領域を含む、
請求項20～23の何れか1項に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片。
前記抗TROP-2抗体は配列番号13で表される重鎖と配列番号14で表される軽鎖を含む、請求項20～24の何れか1項に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片。
請求項20～25の何れか1項に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片をコードする、核酸分子。
請求項26に記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
一般式（Pc-L_a-Y-D）で表されるリガンド-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、下記ステップ、即ち、
Pcを還元した後、一般式（L_a-Y-D）で表される化合物とカップリング反応し、一般式（Pc-L_a-Y-D）で表される化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Pcは、抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片であり、好ましくは、Pcは請求項20～25の何れか1項に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片であり、
n、m、W、L²、L³、R¹、R²、R⁵、R⁶及びR⁷は請求項16に定義される通りである、
方法。
請求項1～19の何れか1項に記載の抗体-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項20～25の何れか1項に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片と、
1種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又はベクターと、を含む、
医薬組成物。
TROP-2により仲介される疾患又は病状を治療するための薬剤であって、請求項1～19の何れか1項に記載の抗体-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩、請求項20～25の何れか1項に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片、或いは請求項29に記載の医薬組成物を含む、薬剤。
腫瘍を治療するための薬剤であって、請求項1～19の何れか1項に記載の抗体-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩、請求項20～25の何れか1項に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片、或いは請求項29に記載の医薬組成物を含む、薬剤。
腫瘍及びがんを治療及び／又は予防する薬剤であって、請求項1～19の何れか1項に記載の抗体-薬物複合体又はその薬学的に許容される塩、請求項20～25の何れか1項に記載の抗TROP-2抗体又はその抗原結合断片、或いは請求項29に記載の医薬組成物を含み、前記腫瘍及びがんは、好ましくは、頭頸部扁平上皮がん、頭頸部がん、脳がん、神経膠腫、多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、中枢神経系がん、神経内分泌腫瘍、咽頭がん、咽頭扁平上皮がん、口腔扁平上皮がん、鼻咽頭がん、食道がん、甲状腺がん、悪性胸膜中皮腫、肺がん、乳がん、肝がん、肝胆がん、膵臓がん、胃がん、消化管がん、腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、腎がん、明細胞腎細胞がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、皮膚がん、黒色腫、白血病、リンパ腫、骨がん、軟骨肉腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、クルッケンベルグ腫瘍、骨髄増殖性腫瘍、扁平上皮がん、ユーイング肉腫、尿路上皮がん及びメルケル細胞がんであり、より好ましくは、前記リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、T細胞/組織球に富む大細胞型B細胞リンパ腫及びリンパ形質細胞性リンパ腫から選ばれ、前記肺がんは、非小細胞肺がん及び小細胞肺がんから選ばれ、前記白血病は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病及び骨髄細胞白血病から選ばれる、薬剤。