RU2021135114A - Конъюгат антитела к b7-h4 и лекарственного средства и его медицинское применение - Google Patents

Конъюгат антитела к b7-h4 и лекарственного средства и его медицинское применение Download PDF

Info

Publication number
RU2021135114A
RU2021135114A RU2021135114A RU2021135114A RU2021135114A RU 2021135114 A RU2021135114 A RU 2021135114A RU 2021135114 A RU2021135114 A RU 2021135114A RU 2021135114 A RU2021135114 A RU 2021135114A RU 2021135114 A RU2021135114 A RU 2021135114A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
antibody
drug conjugate
group
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2021135114A
Other languages
English (en)
Inventor
Хайцин ХУА
Суся ЛЮ
Жуди Бао
Original Assignee
Шанхай Хэнсох Биомедикал Ко., Лтд.
Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Хэнсох Биомедикал Ко., Лтд., Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. filed Critical Шанхай Хэнсох Биомедикал Ко., Лтд.
Publication of RU2021135114A publication Critical patent/RU2021135114A/ru

Links

Claims (196)

1. Конъюгат антитела и лекарственного средства, представленный общей формулой (А), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват
Figure 00000001
,
где D представляет собой цитотоксическое лекарственное средство, L1 и L2 представляют собой линкерные звенья, у представляет собой число от 1 до 20;
Аb представляет собой В7-Н4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее вариабельную область легкой цепи антитела и вариабельную область тяжелой цепи антитела,
причем вариабельная область тяжелой цепи антитела содержит по меньшей мере одну HCDR (область тяжелой цепи, определяющая комплементарность), как показано в последовательности, выбранной из группы, состоящей из
SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5,
SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11,
SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25,
SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31,
вариабельная область легкой цепи антитела содержит по меньшей мере одну LCDR (область легкой цепи, определяющая комплементарность), как показано в последовательности, выбранной из группы, состоящей из
SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8,
SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14,
SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28,
SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34.
2. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 1, где вариабельная область тяжелой цепи антитела Аb содержит CDR любой из группы, состоящей из следующих с (1) по (4):
(1) HCDR1, как показано в SEQ ID NO: 3, HCDR2, как показано в SEQ ID NO: 4, и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 5,
(2) HCDR1, как показано в SEQ ID NO: 9, HCDR2, как показано в SEQ ID NO: 10, и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 11,
(3) HCDR1, как показано в SEQ ID NO: 23, HCDR2, как показано в SEQ ID NO: 24, HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 25, или
(4) HCDR1, как показано в SEQ ID NO: 29, HCDR2, как показано в SEQ ID NO: 30, и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 31.
3. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 1, где вариабельная область легкой цепи антитела Аb содержит CDR любой из группы, состоящей из следующих с (1) по (4):
(1) LCDR1, как показано в SEQ ID NO: 6, LCDR2, как показано в SEQ ID NO: 7, и LCDR3 как показано в SEQ ID NO: 8,
(2) LCDR1, как показано в SEQ ID NO: 12, LCDR2, как показано в SEQ ID NO: 13, и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 14,
(3) LCDR1, как показано в SEQ ID NO: 26, LCDR2, как показано в SEQ ID NO: 27, и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 28, или
(4) LCDR1, как показано в SEQ ID NO: 32, LCDR2, как показано в SEQ ID NO: 33, и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 34.
4. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 1, где вариабельная область тяжелой цепи антитела и вариабельная область легкой цепи антитела Аb содержат CDR любой из группы, состоящей из следующих с (1) по (4):
(1) HCDR1, как показано в SEQ ID NO: 3, HCDR2, как показано в SEQ ID NO: 4, и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 5, и
LCDR1, как показано в SEQ ID NO: 6, LCDR2, как показано в SEQ ID NO: 7, и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 8,
(2) HCDR1, как показано в SEQ ID NO: 9, HCDR2, как показано в SEQ ID NO: 10, и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 11, и
LCDR1, как показано в SEQ ID NO: 12, LCDR2, как показано в SEQ ID NO: 13, и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 14,
(3) HCDR1, как показано в SEQ ID NO: 23, HCDR2, как показано в SEQ ID NO: 24, и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 25, и
LCDR1, как показано в SEQ ID NO: 26, LCDR2, как показано в SEQ ID NO: 27, и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 28, или
(4) HCDR1, как показано в SEQ ID NO: 29, HCDR2, как показано в SEQ ID NO: 30, и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 31, и
LCDR1, как показано в SEQ ID NO: 32, LCDR2, как показано в SEQ ID NO: 33, и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 34.
5. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-4, где Аb представляет собой мышиное антитело или его фрагмент, химерное антитело или его фрагмент, человеческое антитело или его фрагмент и гуманизированное антитело или его фрагмент.
6. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-5, где Аb дополнительно содержит любую из (а), (b) и (с) или их комбинацию:
(a) каркасную(ые) область(и) легкой цепи и каркасную(ые) область(и) тяжелой цепи, происходящие от последовательностей легкой цепи и тяжелой цепи зародышевой линии человека или их мутантной(ых) последовательности(ей),
(b) константную(ые) область(и) тяжелой цепи, происходящую от человеческого IgG1 или его варианта, IgG2 или его варианта, IgG3 или его варианта или IgG4 или его варианта, предпочтительно константную(ые) область(и) тяжелой цепи, происходящую от человеческого IgG1, IgG2 или IgG4, более предпочтительно константную(ые) область(и) тяжелой цепи IgGl с повышенной токсичностью ADCC (антителозависимая клеточная цитотоксичность) после аминокислотной мутации, наиболее предпочтительно константную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 54,
(c) константную(ые) область(и) легкой цепи, происходящую от человеческой к-цепи, λ-цепи или их варианта, предпочтительно константную(ые) область(и) легкой цепи, происходящую от человеческой к-цепи, более предпочтительно константную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 55.
7. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-6, где Аb содержит вариабельную(ые) область(и) легкой цепи следующих последовательностей: SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, или вариабельную(ые) область(и) легкой цепи с по меньшей мере 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% гомологией последовательностям SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38.
8. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-7, где Аb содержит вариабельную(ые) область(и) тяжелой цепи следующих последовательностей: SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, или вариабельную(ые) область(и) тяжелой цепи с по меньшей мере 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% гомологией последовательностям SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37.
9. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-8, где легкая цепь Аb выбрана из группы, состоящей из следующих последовательностей: SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, или полноразмерной легкой цепи с по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 99% гомологией последовательностям SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42.
10. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-9, где тяжелая цепь Аb выбрана из группы, состоящей из следующих последовательностей: SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, или полноразмерной тяжелой цепи с по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 99% гомологией последовательностям SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41.
11. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-10, где вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи Аb представляют собой любую, выбранную из группы, состоящей из следующих:
(1) вариабельная область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 15, и вариабельная область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 16,
(2) вариабельная область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 17, и вариабельная область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 18,
(3) вариабельная область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 35, и вариабельная область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 36, или
(4) вариабельная область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 37, и вариабельная область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 38.
12. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 11, где Аb представляет собой любое антитело, выбранное из группы, состоящей из следующих:
(1) легкая цепь, как показано в SEQ ID NO: 20, и тяжелая цепь, как показано в SEQ ID NO: 19,
(2) легкая цепь, как показано в SEQ ID NO: 22, и тяжелая цепь, как показано в SEQ ID NO: 21,
(3) легкая цепь, как показано в SEQ ID NO: 40, и тяжелая цепь, как показано в SEQ ID NO: 39, или
(4) легкая цепь, как показано в SEQ ID NO: 42, и тяжелая цепь, как показано в SEQ ID NO: 41.
13. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-12, где антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab, Fab', F(ab')2, одноцепочечного антитела, димеризованной V-области (вариабельная область), V-области, стабилизированной дисульфидной связью, и антигенсвязывающих фрагментов пептида, содержащего CDR.
14. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-13, где цитотоксическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из токсина, химиотерапевтического средства, антибиотика, радиоизотопа и нуклеолитического фермента.
15. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-14, где цитотоксическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибитора тубулина или ингибитора топоизомеразы ДНК, который ингибирует деление клеток, предпочтительно DM1, DM3, DM4, SN-38, MMAF или ММАЕ, более предпочтительно ингибитора тубулина SN-38, ММАЕ или MMAF.
16. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-14, где цитотоксическое лекарственное средство выбрано из производных камптотецина, предпочтительно Экзатекана:
Figure 00000002
.
17. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-15, где цитотоксическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000003
18. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 1, где конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано в общей формуле (I)
Figure 00000004
,
где L1 и L2 представляют собой линкерные звенья;
y представляет собой число, выбранное от 1 до 8, предпочтительно число, выбранное от 2 до 4;
Аb представляет собой В7-Н4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент как определено по любому из пп. 1-12.
19. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 1, где конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано в общей формуле (II)
Figure 00000005
где L1 и L2 представляют собой линкерные звенья;
y представляет собой число, выбранное от 1 до 8, предпочтительно число, выбранное от 2 до 4;
Аb представляет собой В7-Н4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент как определено по любому из пп. 1-12.
20. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 1, где конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано в общей формуле (III)
Figure 00000006
где L1 и L2 представляют собой линкерные звенья;
y представляет собой число, выбранное от 1 до 10, предпочтительно число, выбранное от 2 до 8, более предпочтительно число от 4 до 8, еще более предпочтительно число от 6 до 8 и наиболее предпочтительно 8;
Аb представляет собой В7-Н4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент как определено по любому из пп. 1-12.
21. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 18-20, где L1 является таким, как показано в общей формуле (В)
Figure 00000007
где M1 представляет собой -CR1R2-;
R1 и R2 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, галогена, гидроксила и амино;
n представляет собой целое число от 0 до 5, предпочтительно 1, 2 или 3.
22. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 18-20, где L2 является таким, как показано в общей формуле (С)
Figure 00000008
где М2 представляет собой -CR4R5-;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, алкила, алкоксила и циклоалкила;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, галогена, гидроксила и амино;
m представляет собой целое число от 0 до 5, предпочтительно 1, 2 или 3.
23. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 18-20, где L2 является таким, как показано в общей формуле (D)
Figure 00000009
где
K1 представляет собой
Figure 00000010
s представляет собой целое число от 2 до 8;
K выбран из группы, состоящей из -NR1 (СН2СН2О)pСН2СН2С(О)-, NR1(CH2CH2O)pCH2C(O)-, -S(CH2)pC(O)- и одинарной связи;
р представляет собой целое число от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 6;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидроксила, амино, алкила, галогена, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила;
K3 представляет собой тетрапептидный остаток, предпочтительно тетрапептидный остаток представляет собой пептидный остаток, образованный аминокислотами, выбранными из группы, состоящей из двух или более из фенилаланина, глицина, валина, лизина, цитруллина, серина, глутамата и аспартата, более предпочтительно тетрапептидный остаток GGFG;
К4 представляет собой -NR2(CR3R4)t, где R2, R3 или R4 каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, гидроксил, амино, алкил, галоген, галогеналкил, дейтерированный алкил и гидроксиалкил, и t равно 1 или 2.
24. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 23, где K1-конец линкерного звена -L2- связан с Аb, а K4-конец связан с L1.
25. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 18-20, где
L1 выбран из группы, состоящей из -O-(CRaRb)m-CR5R6-C(O)-, -O-CR5R6-(CRaRb)m-, -O-CR5R6-, -NH-(CRaRb)m-CR5R6-C(O)- и -S-(CRaRb)m-CR5R6-C(O)-;
Ra и Rb каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена и алкила;
R5 представляет собой галогеналкил или циклоалкил;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогеналкила и циклоалкила, или R5 и R6 и атом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, m равно 0, 1, 2, 3 или 4.
26. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 25, где О-конец L1 связан с линкерным звеном L2.
27. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 25, где L1 является таким, как показано в общей формуле (Е)
Figure 00000011
где R5 выбран из группы, состоящей из галогеналкила и циклоалкила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогеналкила и циклоалкила; или
R5 и R6 и атом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил; предпочтительно
R5 выбран из группы, состоящей из С1 -6 галогеналкила и С3-6 циклоалкила, R6 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 галогеналкила и С3-6 циклоалкила; или
R5 и R6 и атом углерода, с которым они связаны, образуют С3-6 циклоалкил, m представляет собой целое число от 0 до 4;
более предпочтительно общая формула (Е) выбрана из группы, состоящей из следующих заместителей
Figure 00000012
28. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-27, где -L2-L1- является таким, как показано в следующей структуре
Figure 00000013
где K2 представляет собой связь;
K3 представляет собой тетрапептидный остаток GGFG;
R5 выбран из группы, состоящей из галогеналкила и С3-6 циклоалкила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогеналкила и С3-6 циклоалкила; или
R5 и R6 и атом углерода, с которым они связаны, образуют С3-6 циклоалкил;
R2, R3 или R4 каждый независимо представляют собой водород или алкил, s представляет собой целое число от 2 до 8, m представляет собой целое число от 0 до 4;
предпочтительно -L2-L1- выбран из группы, состоящей из следующих структур
Figure 00000014
Figure 00000015
29. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-12, где конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано в общей формуле (IV)
Figure 00000016
где W выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкилциклоалкила и линейного гетероалкила, содержащего от 1 до 8 атомов, где гетероалкил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где C1-8 алкил, циклоалкил и линейный гетероалкил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, алкила, хлоралкила, дейтерированного алкила, алкоксила и циклоалкила;
K2 выбран из группы, состоящей из -NR1(CH2CH2O)p1CH2CH2C(O)-, -NR1CH2CH2O)p1CH2C(O)-, -S(CH2)p1C(O)- или связи, R1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила, и p1 представляет собой целое число от 1 до 20;
K3 представляет собой пептидный остаток, состоящий из от 2 до 7 аминокислот, причем аминокислота(ы) может быть замещенной или незамещенной, если аминокислота замещенная, заместитель(и) может быть замещен в любой доступной точке присоединения, и заместитель(и) представляет(ют) собой один или более независимо выбранный из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, алкила, хлоралкила, дейтерированного алкила, алкоксила и циклоалкила;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила;
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, дейтерированного алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, галогеналкила, дейтерированного алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или
R5 и R6 и атом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил или гетероциклил;
m представляет собой целое число от 0 до 4;
y равно от 1 до 10, причем у представляет собой десятичное или целое число, Аb представляет собой антитело к В7-Н4 или его антигенсвязывающий фрагмент.
30. Конъюгат антитела и лекарственного средства общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 18, где конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано в общей формуле (I-A)
Figure 00000017
31. Конъюгат антитела и лекарственного средства общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 18, где конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано в общей формуле (I-B)
Figure 00000018
32. Конъюгат антитела и лекарственного средства общей формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 19, где конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано в общей формуле (II-А)
Figure 00000019
33. Конъюгат антитела и лекарственного средства общей формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 19, где конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано в общей формуле (II-В)
Figure 00000020
34. Конъюгат антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 29, где конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано в общей формуле (IV-А)
Figure 00000021
предпочтительно конъюгат антитела и лекарственного средства является таким, как показано ниже
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
35. Конъюгат антитела и лекарственного средства общей формулы (А), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-34, где конъюгат антитела и лекарственного средства выбран из группы, состоящей из следующих соединений
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
где y выбран из от 2 до 10, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно от 6 до 8, еще более предпочтительно от 7 до 8 и наиболее предпочтительно 8.
36. Способ получения конъюгата антитела и лекарственного средства общей формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, включающий следующие стадии:
Figure 00000058
,
после восстановления Аb его подвергают реакции сочетания с соединением общей формулы (F) с получением соединения общей формулы (IV), где
Аb представляет собой антитело к В7-Н4 или его антигенсвязывающий фрагмент, W, K2, K3, R2-R6, m и y являются такими, как определено в п. 29.
37. Способ по п. 36, где соединение общей формулы (F) представляет собой соединение общей формулы (F-1)
Figure 00000059
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или их фармацевтически приемлемую соль, где
K2, K3, R2-R6, s и m являются такими, как определено в п. 28.
38. Соединение общей формулы (F) или общей формулы (F-1), выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000060
Figure 00000061
39. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-35, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
40. Применение конъюгата антитела и лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по любому из пп. 1-35 и фармацевтической композиции по п. 39 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с человеческим В7-Н4.
41. Применение по п. 40, характеризующееся тем, что оно предназначено для получения лекарственного средства для лечения рака с высокой экспрессией В7-Н4, где рак выбран из группы, состоящей из астробластомы головного мозга человека, фарингеального рака человека, опухоли надпочечников, рака, связанного со СПИДом, альвеолярной мягкотканной саркомы, астроцитомы, рака мочевого пузыря, рака кости, рака головного и спинного мозга, метастатической опухоли головного мозга, рака молочной железы, опухоли каротидного тельца, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хромофобной почечно-клеточной карциномы, светлоклеточной карциномы, рака толстой кишки, колоректального рака, пролиферативной соединительнотканной мелкокруглоклеточной опухоли, эпендимомы, саркомы Юинга, внекостной мукоидной хондросаркомы, несовершенного костного фиброгенеза кости, фиброзной дисплазии кости, карциномы желчного пузыря или желчного протока, рака желудка, гестационной трофобластической болезни, эмбрионально-клеточной опухоли, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярной карциномы, инсулиномы, саркомы Капоши, рака почки, лейкоза, липосаркомы/злокачественной липоматозной опухоли, рака печени, лимфомы, рака легких, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, нейробластомы, нейроэндокринной опухоли, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярного рака щитовидной железы, аденомы паращитовидной железы, детского рака, периферической невриномы, феоцитомы, опухоли гипофиза, рака предстательной железы, задней увеальной меланомы, метастатического рака почки, рабдоидной опухоли, рабдомиосаркомы, саркомы, рака кожи, саркомы мягких тканей, плоскоклеточной карциномы, синовиальной саркомы, рака яичек, рака тимуса, метастатического рака щитовидной железы и рака матки.
RU2021135114A 2019-06-06 2020-06-08 Конъюгат антитела к b7-h4 и лекарственного средства и его медицинское применение RU2021135114A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910498993.2 2019-06-06
CN202010215322.3 2020-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2021135114A true RU2021135114A (ru) 2023-07-10

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3854816A1 (en) Anti-b7h3 antibody-exatecan analog conjugate and medicinal use thereof
JP2023062162A (ja) 抗ｅｇｆｒ抗体及び抗体薬物コンジュゲート
RU2019138337A (ru) Конъюгаты на основе антитела, содержащие агонист toll-подобного рецептора, и виды комбинированной терапии
JP2018516539A5 (ru)
RU2013146106A (ru) Антитела против cd70
RU2014113304A (ru) Анти-cd40-антитела, применение и методы
JP2014509861A5 (ru)
WO2021142039A1 (en) Anti-psma antibodies, antibody drug conjugates, and methods of use thereof
RU2009136913A (ru) Биспецифические связывающие агенты с межвидовой специфичностью
RU2019107392A (ru) Медицинское применение конъюгата антитело против c-met цитотоксическое лекарственное средство
US20220378916A1 (en) Compounds for reducing the viscosity of biological formulations
CN117693526A (zh) 抗-c-Met抗体药物缀合物
JPWO2021147993A5 (ru)
CN113121639A (zh) 澳瑞他汀类似物及其偶联物、其制备方法及其应用
RU2021135114A (ru) Конъюгат антитела к b7-h4 и лекарственного средства и его медицинское применение
CN115298186A (zh) 抗psma抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途
CA3163130A1 (en) Anti-cea antibody-exatecan analog conjugate and pharmaceutical use thereof
RU2785664C2 (ru) Конъюгат антитело к b7h3-аналог экзатекана и его применение в медицине
WO2024041541A1 (en) A novel thiol reductant, method and use thereof
RU2021110824A (ru) Конъюгат антитело к b7h3-аналог экзатекана и его применение в медицине
WO2024041542A1 (en) A method for programmatically managing antibody disulfide bonds site-specific modification
WO2023001300A1 (zh) 艾日布林衍生物的药物偶联物
CN118079013A (zh) 稠环类化合物及其偶联物和用途
RU2023134008A (ru) Применение конъюгата, нацеленное на her2 антитело - лекарственное средство, в лечении рака молочной железы с низкой экспрессией her2
AU2022350725A1 (en) Antibody-drug conjugate, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof