JP2023062162A - 抗egfr抗体及び抗体薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本発明を理解し易くするために、先ず所定の用語を定義する。更に、当然のことながら、パラメータの数値又は数値範囲を記載する場合には、記載する数値の中間の数値及び範囲も本発明に含むものとする。
本発明の1態様はAb1及び当分野で公知の他の抗体よりも改善された特徴(例えばEGFRとの結合親和性の増加)をもつ抗EGFR抗体又はその抗原結合部分を提供する。本発明の別の態様は本願に記載する抗EGFR抗体と少なくとも1個の薬物(限定されないが、例えばアウリスタチン)を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)に関する。本発明の抗体又はADCは限定されないが、EGFRvIIIを発現する腫瘍細胞と結合する、EGFRを発現する腫瘍細胞上の野生型EGFRと結合する、EGFR上のエピトープCGADSYEMEEDGVRKC(配列番号45)を認識する、正常ヒト上皮角化細胞上のEGFRと結合する、及びマウスモデルにおける異種移植片腫瘍増殖を抑制又は阻害する等の特徴をもつ。
本願に記載する抗EGFR抗体を薬物部分と結合させて抗EGFR抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成してもよい。抗体薬物コンジュゲート(ADC)は腫瘍関連抗原(例えばEGFRを発現する腫瘍)等の標的組織に1個以上の薬物部分を選択的に送達することができるため、疾患(例えば癌)の治療において抗体の治療効力を増すことができる。従って、ある種の実施形態において、本発明は治療(例えば癌の治療)用の抗EGFR ADCを提供する。
Ab-(L-D)n (I)
で表され、式中、Abは抗体(例えば抗EGFR抗体AbA)であり、(L-D)はリンカー-薬物部分である。リンカー-薬物部分はリンカーであるL-と、例えば標的細胞(例えばEGFRを発現する細胞)に対する細胞増殖抑制作用、細胞傷害作用又は他の治療作用をもつ薬物部分である-Dから構成され、nは1~20の整数である。所定の実施形態において、nは1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2、又は1である。ADCのDARは式Iに記載する「n」と等価である。1実施形態において、前記ADCは式Ab-(L-D)nで表され、式中、Abは抗EGFR抗体(例えばAbA)であり、Lはリンカー、例えばバリン-シトルリン(vc)であり、Dは薬物(例えばMMAFやMMAE等のアウリスタチン)であり、nは2~4(DAR2~4に等価)である。本発明のADCで使用することができる薬物(式IのD)及びリンカー(式IのL)と代替ADC構造について以下に更に詳細に説明する。
1個以上の薬物を着目細胞(例えばEGFRを発現する癌細胞)に標的送達するためにADCで抗EGFR抗体を使用することができる。本発明の抗EGFR ADCは例えば1個以上の薬物を特定細胞に送達する際に抗癌治療で頻繁に認められる副作用を減らすことができる標的療法を実現する。
本発明の抗EGFR抗体(例えばAbA抗体)を少なくとも1個のアウリスタチンと結合させてもよい。アウリスタチンは微小管ダイナミクス及びGTP加水分解を妨害して細胞分裂を阻害することにより抗癌作用をもつことが一般に示されている1群のドラスタチンアナログを表す。例えば、アウリスタチンE(米国特許第5,635,483号)は抗癌薬であるビンクリスチンと同一のチューブリン上の部位に結合することによりチューブリン重合を阻害する化合物である海洋天然物ドラスタチン10の合成アナログである(G.R.Pettit,Prog.Chem.Org.Nat.Prod,70:1-79(1997))。ドラスタチン10、アウリスタチンPE及びアウリスタチンEは4種のアミノ酸からなる直鎖ペプチドであり、そのうちの3種はドラスタチン類の化合物に特有である。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの具体的な実施形態としては、限定されないが、モノメチルアウリスタチンD(MMADないしアウリスタチンD誘導体)、モノメチルアウリスタチンE(MMAEないしアウリスタチンE誘導体)、モノメチルアウリスタチンF(MMAFないしアウリスタチンF誘導体)、アウリスタチンFフェニレンジアミン(AFP)、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)及び5-ベンゾイル吉草酸AEエステル(AEVB)が挙げられる。アウリスタチン誘導体の合成と構造は各々本願に援用する米国特許出願公開第2003-0083263号、2005-0238649号及び2005-0009751号;国際特許公開第WO04/010957号、国際特許公開第WO02/088172号、並びに米国特許第6,323,315号;6,239,104号;6,034,065号;5,780,588号;5,665,860号;5,663,149号;5,635,483号;5,599,902号;5,554,725号;5,530,097号;5,521,284号;5,504,191号;5,410,024号;5,138,036号;5,076,973号;4,986,988号;4,978,744号;4,879,278号;4,816,444号;及び4,486,414号に記載されている。
ADCで使用することができる薬物、即ち本発明の抗EGFR抗体と結合させることができる薬物の例としては、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用ベクター、アルキル化剤、抗血管新生薬、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学療法剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、感光性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性同位体、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びその組合せが挙げられる。
1態様では、癌の治療用ADCを形成するために抗EGFR抗体を1個以上の有糸分裂阻害剤と結合させてもよい。本願で使用する「有糸分裂阻害剤」なる用語は癌細胞に特に重要な生物学的プロセスである有糸分裂又は細胞分裂を阻止する細胞毒性剤及び/又は治療剤を意味する。有糸分裂阻害剤は、多くの場合には微小管重合又は微小管脱重合に作用することにより、細胞分裂を妨害するように微小管を崩壊させる。従って、1実施形態では、チューブリン重合を阻害することにより微小管形成を妨害する1個以上の有糸分裂阻害剤と本発明の抗EGFR抗体を結合させる。1実施形態において、本発明のADCで使用される有糸分裂阻害剤は、Ixempra(イクサベピロン)である。本発明の抗EGFR ADCで使用することができる有糸分裂阻害剤を以下に挙げる。上記アウリスタチンも有糸分裂阻害剤の部類に含まれる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のドラスタチンと結合させてADCを形成することができる。ドラスタチンはインド洋アメフラシDolabella auriculariaから単離された短いペプチド化合物である(Pettit et al.,J.Am.Chem.Soc.,1976,98,4677参照。)。ドラスタチンの例としてはドラスタチン10とドラスタチン15が挙げられる。ドラスタチン15はDolabella auriculariaに由来する7サブユニットのデプシペプチドであり、同一生物に由来する5サブユニットペプチドである抗チューブリン剤ドラスタチン10と構造的に近縁の強力な有糸分裂阻害剤である。従って、1実施形態において、本発明の抗EGFR ADCは本願に記載するような抗EGFR抗体と、少なくとも1個のドラスタチンを含む。上記アウリスタチンはドラスタチン10の合成誘導体である。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のメイタンシノイドと結合させてADCを形成することができる。メイタンシノイドは、高等植物であるニシキギ科(Celastraceae)、クロウメモドキ科(Rhamnaceae)及びトウダイグサ科(Euphorbiaceae)と所定種の苔類のメンバーから最初に単離された強力な抗腫瘍剤である(Kupchan et al,J.Am.Chem.Soc.94:1354-1356[1972];Wani et al,J.Chem.Soc.Chem.Commun.390:[1973];Powell et al,J.Nat.Prod.46:660-666[1983];Sakai et al,J.Nat.Prod.51:845-850[1988];及びSuwanborirux et al,Experientia 46:117-120[1990])。メイタンシノイドは、微小管タンパク質であるチューブリンの重合を阻害することにより有糸分裂を阻害し、微小管の形成を妨害することが示唆されている(例えば米国特許第6,441,163号及びRemillard et al.,Science,189,1002-1005(1975)参照。)。メイタンシノイドは、腫瘍細胞増殖を阻害することが細胞培養モデルを使用してインビトロで示されると共に、実験動物システムを使用してインビボでも示されている。更に、メイタンシノイドの細胞毒性は例えばメトトレキサート、ダウノルビシン及びビンクリスチン等の従来の化学療法剤の1,000倍である(例えば米国特許第5,208,020号参照。)。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個の植物アルカロイド(例えばタキサン又はビンカアルカロイド)と結合させてもよい。植物アルカロイドはある種の植物から生産される化学療法薬である。ビンカアルカロイドはニチニチソウ(catharanthus rosea)から生産され、タキサンはタイヘイヨウイチイ(taxus)の樹皮から生産される。ビンカアルカロイド及びタキサンはいずれも抗微小管剤とも呼ばれており、以下に更に詳細に記載する。
本願に記載する抗EGFR抗体を少なくとも1個のタキサンと結合させてもよい。本願で使用する「タキサン」なる用語は微小管作用のメカニズムをもち、タキサン環構造と細胞増殖抑制作用に必要な立体特異的側鎖を含む構造をもつ類の抗新生物剤を意味する。親水性誘導体と疎水性誘導体の両者を含む種々の公知誘導体も「タキサン」なる用語に含まれる。タキサン誘導体としては、限定されないが、各々本願に援用する国際特許出願第WO99/18113号に記載のガラクトース及びマンノース誘導体;WO99/14209に記載のピペラジノ及び他の誘導体;WO99/09021、WO98/22451及び米国特許第5,869,680号に記載のタキサン誘導体;WO98/28288に記載の6-チオ誘導体;米国特許第5,821,263号に記載のスルフェンアミド誘導体;並びに米国特許第5,415,869号に記載のタキソール誘導体が挙げられる。タキサン化合物はこれまでにいずれも本願に援用する米国特許第5,641,803号、5,665,671号、5,380,751号、5,728,687号、5,415,869号、5,407,683号、5,399,363号、5,424,073号、5,157,049号、5,773,464号、5,821,263号、5,840,929号、4,814,470号、5,438,072号、5,403,858号、4,960,790号、5,433,364号、4,942,184号、5,362,831号、5,705,503号及び5,278,324号にも記載されている。タキサンのその他の例としては、限定されないが、ドセタキセル(Taxotere;Sanofi Aventis)、パクリタキセル(Abraxane又はTaxol;Abraxis Oncology)及びナノ粒子パクリタキセル(ABI-007/Abraxene;Abraxis Bioscience)が挙げられる。
1実施形態では、前記抗EGFR抗体を少なくとも1個のビンカアルカロイドと結合させる。ビンカアルカロイドはチューブリンに作用して微小管の形成を妨害することにより癌細胞の分裂能を阻害する機能をもつ類の細胞周期特異的薬物である。本発明のADCで使用することができるビンカアルカロイドの例としては、限定されないが、ビンデシン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビノレルビンが挙げられる。
癌の治療用として本発明の抗EGFR抗体を1個以上の抗腫瘍性抗生物質と結合させてもよい。本願で使用する「抗腫瘍性抗生物質」なる用語はDNAに干渉することにより細胞増殖を阻止し、微生物から生産される抗新生物薬を意味する。多くの場合、抗腫瘍性抗生物質はDNA鎖を分解するか又はDNA合成を減速もしくは停止させる。本発明の抗EGFR ADCに含むことができる抗腫瘍性抗生物質の例としては、限定されないが、アクチノマイシン(例えばピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン)、アントラサイクリン、カリケアマイシン及びデュオカルマイシンが挙げられ、以下に更に詳細に記載する。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のアクチノマイシンと結合させてもよい。アクチノマイシンはストレプトマイセス属(Streptomyces)の細菌から単離された抗腫瘍性抗生物質のサブクラスである。アクチノマイシンの代表例としては、限定されないが、アクチノマイシンD(Cosmegen[別称アクチノマイシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンIV、アクチノマイシンC1]、Lundbeck,Inc.)、アントラマイシン、チカマイシンA、DC-81、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンA、ネオトラマイシンB、ポロトラマイシン、プロトラカルシンB、SG2285、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンが挙げられる。1実施形態では、本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のピロロベンゾジアゼピン(PBD)と結合させる。PBDの例としては、限定されないが、アントラマイシン、チカマイシンA、DC-81、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンA、ネオトラマイシンB、ポロトラマイシン、プロトラカルシンB、SG2000(SJG-136)、SG2202(ZC-207)、SG2285(ZC-423)、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンが挙げられる。従って、1実施形態では、本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のアクチノマイシン(例えばアクチノマイシンD)又は少なくとも1個のPBD(例えばピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体)と結合させる。
(i)Q1は単結合であり、Q2は単結合及び-Z-(CH2)n-(式中、Zは単結合、O、S及びNHから構成される群から選択され、nは1~3である。)から構成される群から選択され;あるいは
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であり;
R12はハロ、ニトロ、シアノ、C1-12アルコキシ、C3-20ヘテロシクロアルコキシ、C5-20アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビスオキシ-C1-3アルキレンから構成される群から選択される1個以上の置換基で場合により置換されたC5-10アリール基であり;
R6及びR9は独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから構成される群から選択され;
但し、R及びR’は独立して場合により置換されたC1-12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基及びC5-20アリール基から構成される群から選択され;
R7はH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから構成される群から選択され;
(a)R10はHであり、R11はOH、ORAであり、但し、RAはC1-4アルキルであり;あるいは
(b)R10とR11はそれらが結合している窒素原子と炭素原子の間に窒素-炭素二重結合を形成し;あるいは
(c)R10はHであり、R11はSOzMであり、但し、zは2又は3であり;
R11はO、S、NH及び芳香環から構成される群から選択される1個以上のヘテロ原子を鎖中に含んでいてもよいC3-12アルキレン基であり;
Y及びY’はO、S及びNHから構成される群から選択され;
R6’、R7’、R9’は夫々R6、R7及びR9と同一の基から選択され、R10’及びR11’はR10及びR11と同一であり、各Mは1価の医薬的に許容可能なカチオンであり、あるいは2つのM基は一緒になって2価の医薬的に許容可能なカチオンとなる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のアントラサイクリンと結合させてもよい。アントラサイクリンはストレプトマイセス属(Streptomyces)の細菌から単離された抗腫瘍性抗生物質のサブクラスである。代表例としては、限定されないが、ダウノルビシン(Cerubidine,Bedford Laboratories)、ドキソルビシン(Adriamycin,Bedford Laboratories;別称ドキソルビシン塩酸塩、ヒドロキシダウノルビシン及びRubex)、エピルビシン(Ellence,Pfizer)及びイダルビシン(Idamycin;Pfizer Inc.)が挙げられる。従って、1実施形態では、本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のアントラサイクリン(例えばドキソルビシン)に結合させる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のカリケアマイシンと結合させてもよい。カリケアマイシンは土壌生物Micromonospora echinosporaに由来するエンジイン抗生物質のファミリーである。カリケアマイシンはDNAの副溝と結合し、2本鎖DNAの切断を引き起こし、他の化学療法剤の100倍の強さで細胞死をもたらす(Damle et al.(2003)Curr Opin Pharmacol 3:386)。本発明で薬物コンジュゲートとして使用することができるカリケアマイシンの製造は米国特許第5,712,374号;5,714,586号;5,739,116号;5,767,285号;5,770,701号;5,770,710号;5,773,001号;及び5,877,296号に記載されている。使用することができるカリケアマイシンの構造類似体としては、限定されないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG及びθI 1が挙げられる(Hinman et al.,Cancer Research 53:3336-3342(1993),Lode et al.,Cancer Research 58:2925-2928(1998)並びに米国特許第5,712,374号;5,714,586号;5,739,116号;5,767,285号;5,770,701号;5,770,710号;5,773,001号;及び5,877,296号)。従って、1実施形態では、本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のカリケアマイシンと結合させる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のデュオカルマイシンと結合させてもよい。デュオカルマイシンはストレプトマイセス属(Streptomyces)の細菌から単離された抗腫瘍性抗生物質のサブクラスである(Nagamura and Saito(1998)Chemistry of Heterocyclic Compounds,Vol.34,No.12参照。)。デュオカルマイシンはDNAの副溝と結合し、N3位のヌクレオ塩基アデニンをアルキル化する(Boger(1993)Pure and Appl Chem 65(6):1123;及びBoger and Johnson(1995)PNAS USA 92:3642)。デュオカルマイシンの合成アナログとしては、限定されないが、アドゼレシン、ビゼレシン及びカルゼレシンが挙げられる。従って、1実施形態では、本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のデュオカルマイシンに結合させる。
上記以外に本発明の抗EGFR ADCで使用することができるその他の抗腫瘍性抗生物質としては、ブレオマイシン(Blenoxane,Bristol-Myers Squibb)、マイトマイシン及びプリカマイシン(別称ミトラマイシン)が挙げられる。
1態様では、本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個の免疫調節剤と結合させてもよい。本願で使用する「免疫調節剤」なる用語は免疫応答を刺激又は調節することができる物質を意味する。1実施形態において、免疫調節剤は対象の免疫応答を強化する免疫刺激剤である。別の実施形態において、免疫調節剤は対象の免疫応答を防止又は抑制する免疫抑制剤である。免疫調節剤は骨髄性細胞(単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球及び顆粒球)又はリンパ細胞(T細胞、B細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞)及びその任意の分化細胞を調節することができる。代表例としては、限定されないが、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)とレバミゾール(Ergamisol)が挙げられる。本発明のADCで使用することができる免疫調節剤の他の例としては、限定されないが、癌ワクチン、サイトカイン及び免疫調節遺伝子治療が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を癌ワクチンと結合させてもよい。本願で使用する「癌ワクチン」なる用語は腫瘍特異的免疫応答を誘発する組成物(例えば腫瘍抗原やサイトカイン)を意味する。癌ワクチンを投与することにより、又は本発明の場合には抗EGFR抗体と癌ワクチンを含むADCを投与することにより、対象自身の免疫系から応答を誘発する。好ましい実施形態では、免疫応答の結果として生体内の腫瘍細胞(例えば原発巣又は転移巣腫瘍細胞)が根絶する。癌ワクチンの使用は一般に例えば特定の癌細胞の表面に存在するか又は癌形成を助長することが分かっている特定の感染性物質の表面に存在する特定の抗原又は抗原群を投与するものである。所定の実施形態において、癌ワクチンの使用は予防目的であり、他の実施形態において、その使用は治療目的である。本発明の抗EGFR ADCで使用することができる癌ワクチンの非限定的な例としては、組換え2価ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチンタイプ16及び18ワクチン(Cervarix,GlaxoSmithKline)、組換え4価ヒトパピローマウイルス(HPV)タイプ6、11、16及び18ワクチン(Gardasil,Merck & Company)、並びにシプリューセルT(Provenge,Dendreon)が挙げられる。従って、1実施形態では、本発明の抗EGFR抗体を免疫刺激剤又は免疫抑制剤である少なくとも1個の癌ワクチンと結合させる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のサイトカインと結合させてもよい。「サイトカイン」なる用語は一般にある細胞集団により放出され、細胞内メディエーターとして別の細胞に作用するタンパク質を意味する。サイトカインは腫瘍部位の免疫エフェクター細胞と間質細胞を直接刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞認識を強化する(Lee and Margolin(2011)Cancers 3:3856)。多数の動物腫瘍モデル試験の結果、サイトカインは広い抗腫瘍活性をもつことが立証されており、癌治療用の多数のサイトカイン療法アプローチに応用されている(Lee and Margoli,前出)。近年では、GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18及びIL-21を含む多数のサイトカインが進行癌をもつ患者の臨床試験に入っている(Lee and Margoli,前出)。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のコロニー刺激因子(CSF)と結合させてもよい。コロニー刺激因子(CSF)は骨髄が赤血球を産生するのを助長する成長因子である。癌治療法(例えば化学療法)によっては(感染と戦う役割をもつ)白血球に影響を与えるものがあるため、白血球値の維持と免疫系の強化を助長するためにコロニー刺激因子を導入することができる。新しい骨髄が白血球の産生を開始し易くするために骨髄移植後にコロニー刺激因子を使用してもよい。本発明の抗EGFR ADCで使用することができるCSFの代表例としては、限定されないが、エリスロポエチン(Epoetin)、フィルグラスチム(Neopogen(別称顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF);Amgen,Inc.)、サルグラモスチム(Leukine(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子及びGM-CSF);Genzyme Corporation)、プロメガポエチン及びオプレルベキン(組換えIL-11;Pfizer,Inc.)が挙げられる。従って、1実施形態において、本発明は本願に記載する抗EGFR抗体とCSFを含むADCを提供する。
本発明の抗EGFR抗体を遺伝子治療用に(直接又は担体を介して間接的に)少なくとも1個の核酸と結合させてもよい。遺伝子治療とは一般に遺伝子材料で疾患を治療するように遺伝子材料を細胞に導入することを意味する。遺伝子治療は免疫調節剤に関連するので、対象が癌細胞増殖を抑制又は癌細胞を死滅させる自然治癒力を刺激するために使用される。1実施形態において、本発明の抗EGFR ADCは癌に関連する突然変異又は他の機能低下(例えば短縮型)遺伝子に置換えるために使用される機能的な治療用遺伝子をコードする核酸を含む。他の実施形態において、本発明の抗EGFR ADCは癌を治療するための治療用タンパク質をコードする核酸又はそれ以外でその産生を可能にする核酸を含む。治療用遺伝子をコードする核酸を抗EGFR抗体と直接結合させてもよいし、あるいは担体を介して抗EGFR抗体と結合させてもよい。遺伝子治療用に核酸を送達するために使用できる担体の例としては、限定されないが、ウイルスベクターやリポソームが挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を1個以上のアルキル化剤と結合させてもよい。アルキル化剤はアルキル基をDNAに結合する類の抗新生物性化合物である。本発明のADCで使用することができるアルキル化剤の例としては、限定されないが、アルキルスルホネート、エチレンイミン、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアジン及びヒドラジンが挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のアルキルスルホネートと結合させてもよい。アルキルスルホネートは一般式:R-SO2-O-R1のアルキル化剤のサブクラスであり、式中、R及びR1は典型的にはアルキル基又はアリール基である。アルキルスルホネートの代表例としては、限定されないが、ブスルファン(Myleran,GlaxoSmithKline;Busulfex IV,PDL BioPharma,Inc.)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のナイトロジェンマスタードと結合させてもよい。このサブクラスの抗癌性化合物の代表例としては、限定されないが、クロラムブシル(Leukeran,GlaxoSmithKline)、シクロホスファミド(Cytoxan,Bristol-Myers Squibb;Neosar,Pfizer,Inc.)、エストラムスチン(エストラムスチンリン酸エステルナトリウムないしEstracyt,Pfizer,Inc.)、イホスファミド(Ifex,Bristol-Myers Squibb)、メクロレタミン(Mustargen,Lundbeck Inc.)及びメルファラン(AlkeranないしL-Pamないしフェニルアラニンマスタード;GlaxoSmithKline)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のニトロソウレアと結合させてもよい。ニトロソウレアは脂溶性のアルキル化剤のサブクラスである。代表例としては、限定されないが、カルムスチン(BCNU[別称BiCNU,N,N-ビス(2-クロロエチル)-N-ニトロソウレアないし1,3-ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソウレア],Bristol-Myers Squibb)、フォテムスチン(別称Muphoran)、ロムスチン(CCNUないし1-(2-クロロエチル)-3-シクロヘキシル-1-ニトロソウレア、Bristol-Myers Squibb)、ニムスチン(別称ACNU)及びストレプトゾシン(Zanosar,Teva Pharmaceuticals)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のトリアジン又はヒドラジンと結合させてもよい。トリアジン及びヒドラジンは窒素含有アルキル化剤のサブクラスである。所定の実施形態において、これらの化合物は自然分解し、あるいは代謝させることができ、核酸、ペプチド及び/又はポリペプチドへのアルキル基の移動を助長するアルキルジアゾニウム中間体を生成し、変異原性作用、発癌性作用又は細胞傷害作用を生じる。代表例としては、限定されないが、ダカルバジン(DTIC-Dome,Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.)、プロカルバジン(Mutalane,Sigma-Tau Pharmaceuticals,Inc.)及びテモゾロミド(Temodar,Schering Plough)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のエチレンイミン、メチルアミン誘導体又はエポキシドと結合させてもよい。エチレンイミンは典型的には少なくとも1個のアジリジン環を含むアルキル化剤のサブクラスである。エポキシドは環原子数が3個のみの環状エーテルとして特徴付けられるアルキル化剤のサブクラスである。
1態様では、本願に記載する抗EGFR抗体を少なくとも1個の抗血管新生薬と結合させる。抗血管新生薬は新しい血管の増殖を阻害する。抗血管新生薬は種々の方法でその効果を発揮する。所定の実施形態において、これらの薬剤は成長因子がその標的に到達するのを妨害する。例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は細胞表面上の特定の受容体と結合することにより血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の1種である。従って、VEGFとその対応する受容体との相互作用を妨げる所定の抗血管新生薬はVEGFが血管新生を開始するのを防ぐ。他の実施形態において、これらの薬剤は細胞内シグナル伝達カスケードを妨害する。例えば、細胞表面上の特定の受容体がトリガされると、他の化学的シグナルのカスケードが開始され、血管の増殖が促進される。従って、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを助長することが知られているある種の酵素(例えば所定のチロシンキナーゼ)は癌治療の標的である。他の実施形態において、これらの薬剤は細胞間シグナル伝達カスケードを妨害する。更に他の実施形態において、これらの薬剤は細胞増殖を活性化及び促進する特定の標的を不能にし、又は血管細胞の増殖を直接妨害する。多くの直接及び間接的な阻害作用をもつ300種を越える物質で血管新生阻害特性が発見されている。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個の代謝拮抗剤と結合させてもよい。代謝拮抗剤は細胞内の正常物質に非常によく似た型の化学療法治療薬である。細胞が代謝拮抗剤を細胞内代謝に取込むと、結果は細胞にマイナスとなり、例えば細胞は分裂できなくなる。代謝拮抗剤は妨害する物質に従って分類される。本発明のADCで使用することができる代謝拮抗剤の例としては、限定されないが、以下に詳述するような葉酸拮抗剤(例えばメトトレキサート)、ピリミジン拮抗剤(例えば5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン及びゲムシタビン)、プリン拮抗剤(例えば6-メルカプトプリン及び6-チオグアニン)及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えばクラドリビン、フルダラビン、ネララビン及びペントスタチン)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個の葉酸拮抗剤と結合させてもよい。葉酸拮抗剤は葉酸と構造的に類似する代謝拮抗剤のサブクラスである。代表例としては、限定されないが、メトトレキサート、4-アミノ葉酸(別称アミノプテリン及び4-アミノプテロイン酸)、ロメトレキソール(LMTX)、ペメトレキセド(Alimpta,Eli Lilly and Company)、及びトリメトレキサート(Neutrexin,Ben Venue Laboratories,Inc.)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のプリン拮抗剤と結合させてもよい。プリンアナログはプリン類として知られるグループの化合物と構造的に類似する代謝拮抗剤のサブクラスである。プリン拮抗剤の代表例としては、限定されないが、アザチオプリン(Azasan,Salix;Imuran,GlaxoSmithKline)、クラドリビン(Leustatin[別称2-CdA],Janssen Biotech,Inc.)、メルカプトプリン(Purinethol[別称6-メルカプトエタノール],GlaxoSmithKline)、フルダラビン(Fludara,Genzyme Corporation)、ペントスタチン(Nipent,別称2’-デオキシコホルマイシン(DCF))、6-チオグアニン(Lanvis[別称チオグアニン],GlaxoSmithKline)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のピリミジン拮抗剤と結合させてもよい。ピリミジン拮抗剤はピリミジン類として知られるグループの化合物と構造的に類似する代謝拮抗剤のサブクラスである。ピリミジン拮抗剤の代表例としては、限定されないが、アザシチジン(Vidaza,Celgene Corporation)、カペシタビン(Xeloda,Roche Laboratories)、シタラビン(別称シトシンアラビノシド及びアラビノシルシトシン,Bedford Laboratories)、デシタビン(Dacogen,Eisai Pharmaceuticals)、5-フルオロウラシル(Adrucil,Teva Pharmaceuticals;Efudex,Valeant Pharmaceuticals,Inc)、5-フルオロ-2’-デオキシウリジン5’-リン酸(FdUMP)、5-フルオロウリジン三リン酸及びゲムシタビン(Gemzar,Eli Lilly and Company)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のホウ素含有剤と結合させてもよい。ホウ素含有剤は細胞増殖を妨害する類の癌治療用化合物である。ホウ素含有剤の代表例としては、限定されないが、ボロフィシンとボルテゾミブ(Velcade,Millenium Pharmaceuticals)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個の化学保護剤と結合させてもよい。化学保護薬は化学療法の特定の毒性作用から生体を保護するのに役立つ類の化合物である。投与した化学療法薬で癌細胞を治療できるようにすると同時に化学療法薬の毒性作用から健康な細胞を保護するために種々の化学療法薬と共に化学保護剤を投与することができる。代表的な化学保護剤としては、限定されないが、シスプラチンの累積投与に伴う腎毒性を軽減するために使用されるアミフォスチン(Ethyol,Medimmune,Inc.)、アントラサイクリン(Totect)の投与に起因する血管外漏出の治療と、抗腫瘍性抗生物質ドキソルビシン(Zinecard)の投与に起因する心臓関連合併症の治療に使用されるデクスラゾキサン(Totect,Apricus Pharma;Zinecard)、及びイホスファミドによる化学療法治療中の出血性膀胱炎を予防するために使用されるメスナ(Mesnex,Bristol-Myers Squibb)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のホルモン剤と結合させてもよい。ホルモン剤(合成ホルモンを含む)は内分泌系の内因的に産生されるホルモンの産生又は活性を妨害する化合物である。所定の実施形態において、これらの化合物は細胞増殖を妨害し、又は細胞毒性作用を生じる。非限定的な例としては、アンドロゲン、エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン(Provera,Pfizer,Inc.)及びプロゲスチンが挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個の抗ホルモン剤と結合させてもよい。「抗ホルモン」剤はある種の内因性ホルモンの産生を抑制及び/又は機能を妨害する薬剤である。1実施形態において、抗ホルモン剤はアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン及びゴナドトロピン放出ホルモンから構成される群から選択されるホルモンの活性を妨害することにより、種々の癌細胞の増殖を妨害する。抗ホルモン剤の代表例としては、限定されないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール(Arimidex,AstraZeneca Pharmaceuticals)、ビカルタミド(Casodex,AstraZeneca Pharmaceuticals)、酢酸シプロテロン(Cyprostat,Bayer PLC)、デガレリクス(Firmagon,Ferring Pharmaceuticals)、エキセメスタン(Aromasin,Pfizer Inc.)、フルタミド(Drogenil,Schering-Plough Ltd)、フルベストラント(Faslodex,AstraZeneca Pharmaceuticals)、ゴセレリン(Zolodex,AstraZeneca Pharmaceuticals)、レトロゾール(Femara,Novartis Pharmaceuticals Corporation)、ロイプロリド(Prostap)、ルプロン、酢酸メドロキシプロゲステロン(Provera,Pfizer Inc.)、酢酸メゲストロール(Megace,Bristol-Myers Squibb Company)、タモキシフェン(Nolvadex,AstraZeneca Pharmaceuticals)、及びトリプトレリン(Decapetyl,Ferring)が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のコルチコステロイドと結合させてもよい。コルチコステロイドは炎症を抑えるために本発明のADCで使用することができる。コルチコステロイドの1例としては、限定されないが、グルココルチコイド、例えばプレドニゾン(Deltasone,Pfizer,Inc.の系列会社であるPharmacia & Upjohn Company )が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個の感光性治療剤と結合させてもよい。感光性治療剤とは投与した細胞に特定波長の電磁放射線を照射して死滅させるように構成することができる化合物を包含する。治療に適した化合物は組織に侵入する波長の電磁放射線を吸収する。好ましい実施形態において、前記化合物は十分に活性化されると細胞又は組織に対して毒性となる光化学作用を生じることが可能な非毒性形態で投与される。他の好ましい実施形態において、これらの化合物は癌組織に保持され、正常組織から容易に排出される。非限定的な例としては種々の色素及び染料が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のオリゴヌクレオチドと結合させてもよい。オリゴヌクレオチドは遺伝情報のプロセシングを妨害することにより作用する短い核酸鎖からなる。所定の実施形態において、ADCで使用されるオリゴヌクレオチドは未修飾の1本鎖及び/又は2本鎖DNA又はRNA分子であり、他の実施形態において、これらの治療用オリゴヌクレオチドは化学的に修飾された1本鎖及び/又は2本鎖DNA又はRNA分子である。1実施形態において、ADCで使用されるオリゴヌクレオチドは比較的短く(19~25ヌクレオチド)、細胞に存在する核酸標的のプール全体において固有の核酸配列とハイブリダイズする。重要なオリゴヌクレオチド技術をいくつか挙げると、アンチセンスオリゴヌクレオチド(RNA干渉(RNAi)を含む)、アプタマー、CpGオリゴヌクレオチド及びリボザイムが挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のアンチセンスオリゴヌクレオチドと結合させてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドはワトソン・クリックハイブリダイゼーションによりRNAと結合するようにデザインされている。所定の実施形態において、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはEGFRのある領域、ドメイン、部分又はセグメントをコードするポリヌクレオチドに相補的である。所定の実施形態において、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは約5~約100ヌクレオチド、約10~約50ヌクレオチド、約12~約35ヌクレオチド、及び約18~約25ヌクレオチドを含む。所定の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドはEGFR遺伝子のある領域、部分、ドメイン又はセグメントに対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は少なくとも100%相同である。所定の実施形態では、EGFR遺伝子の連続する少なくとも15、20、25、30、35、40、50又は100ヌクレオチドにわたって実質的な配列相同が存在する。好ましい実施形態において、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドのサイズは12~25ヌクレオチド長であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの大半は18~21ヌクレオチド長である。オリゴヌクレオチドが標的RNAと結合したときにRNAの機能を阻害するために利用することができるメカニズムには複数のものがある(Crooke ST.(1999).Biochim.Biophys.Acta,1489,30-42)。最も明確に定義されているアンチセンスメカニズムによると、RNase HやRNA干渉メカニズムに関連するヌクレアーゼ等の内因性細胞内ヌクレアーゼにより標的RNAが切断される。一方、スプライシングや翻訳停止の調節等の非触媒メカニズムにより標的遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチドも遺伝子機能の強力且つ選択的なモジュレーターであり得る。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のアプタマーと結合させてもよい。アプタマーは他の分子との結合能に基づいてランダムプールから選択された核酸分子である。抗体と同様に、アプタマーは非常に強い親和性と特異性で標的分子と結合することができる。多くの実施形態において、アプタマーは標的タンパク質と相互作用できるように複雑で配列依存的な三次元形状をとるため、抗体-抗原相互作用と同様に強く結合した複合体を形成し、このタンパク質の機能を妨害する。アプタマーは特に標的タンパク質と強く特異的に結合することができるため、分子標的治療としての利用可能性が特筆される。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のCpGオリゴヌクレオチドと結合させてもよい。細菌及びウイルスDNAはヒトにおいて自然免疫と特異的免疫の両者の強力なアクチベーターであることが知られている。これらの免疫学的特徴は細菌DNAに存在するメチル化されていないCpGジヌクレオチドモチーフと関係があるとされている。これらのモチーフはヒトではまれであるため、ヒト免疫系はこれらのモチーフを感染の初期徴候として認識した後、免疫応答を開始する能力を進化させている。従って、抗腫瘍免疫応答を開始するためにこのCpGモチーフを含むオリゴヌクレオチドを利用することができる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のリボザイムと結合させてもよい。リボザイムは約40~155ヌクレオチド長の触媒RNA分子である。リボザイムは特定のRNA分子を認識して切断することができるため、治療薬の有力な候補となる。代表例としてはアンギオザイムが挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個の放射性核種剤と結合させてもよい。放射性核種剤は放射性崩壊することができる不安定な核を特徴とする成分を含む。放射性核種治療の成功の基盤は放射性核種が十分な濃度であることと癌細胞に長時間留まることに依存する。他の考慮すべき因子としては、放射性核種の半減期、放出される粒子のエネルギー、及び放出される粒子の最大飛程が挙げられる。好ましい実施形態において、治療剤は111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、I25I、I31I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、I09Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au及び211Pbから構成される群から選択される放射性核種である。オージェ放出粒子と共に実質的に崩壊する放射性核種も好ましい。例えば、Co-58、Ga-67、Br-80m、Tc-99m、Rh-103m、Pt-109、In-111 1、Sb-119、I-125、Ho-161、Os-189m及びIr-192である。有用なβ粒子放出核種の崩壊エネルギーは好ましくはDy-152、At-211、Bi-212、Ra-223、Rn-219、Po-215、Bi-211、Ac-225、Fr-221、At-217、Bi-213及びFm-255である。有用なα粒子放出放射性核種の崩壊エネルギーは好ましくは2,000~10,000keV、より好ましくは3,000~8,000keV、最も好ましくは4,000~7,000keVである。その他の使用できる可能性のある放射性同位体としては、11C、13N、15O、75Br、198Au、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、I03Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe、122mTe、125mTe、165Tm、I67Tm、168Tm、197Pt、109Pd、105Rh、142Pr、143Pr、161Tb、!66Ho、199Au、57Co、58Co、51Cr、59Fe、75Se、201Tl、225Ac、76Br、I69Yb等が挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個の放射線増感剤と結合させてもよい。本願で使用する「放射線増感剤」なる用語は放射線増感剤を投与する細胞の電磁放射線感受性を増強するため、及び/又は電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために治療有効量を動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子として定義される。放射線増感剤は放射線治療に対する癌細胞の感受性を高めるが、一般には正常細胞に対する影響が非常に少ない薬剤である。従って、放射線増感剤は放射性標識抗体又はADCと併用することができる。放射線増感剤を加えると、放射性標識抗体又は抗体フラグメントを単独投与した場合に比較して効力を増強することができる。放射線増感剤はD.M.Goldberg(ed.),Cancer Therapy with Radiolabeled Antibodies,CRC Press(1995)に記載されている。放射線増感剤の例としてはゲムシタビン、5-フルオロウラシル、タキサン及びシスプラチンが挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のトポイソメラーゼ阻害剤と結合させてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は正常な細胞周期中にDNA鎖のホスホジエステル主鎖の切断と再結合を触媒することによりDNA構造の変化を制御する酵素であるトポイソメラーゼ酵素(トポイソメラーゼI及びII)の作用を妨害するようにデザインされた化学療法剤である。DNAトポイソメラーゼI阻害剤の代表例としては、限定されないが、カンプトテシンとその誘導体であるイリノテカン(CPT-11,Camptosar,Pfizer,Inc.)及びトポテカン(Hycamtin,GlaxoSmithKline Pharmaceuticals)が挙げられる。DNAトポイソメラーゼII阻害剤の代表例としては、限定されないが、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン及びテニポシドが挙げられる。
本発明の抗EGFR抗体を少なくとも1個のチロシンキナーゼ阻害剤と結合させてもよい。チロシンキナーゼはリン酸基をアミノ酸チロシンに結合するように機能する細胞内の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼが機能できないようにすることにより、腫瘍増殖を抑制することができる。本発明のADCで使用することができるチロシンキナーゼの例としては、限定されないが、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ及びバンデタニブが挙げられる。
本発明のADCで使用することができる他の薬剤の例としては、限定されないが、アブリン(例えばアブリンA鎖)、α毒素、アブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素(例えばジフテリアA鎖及びジフテリア毒素の非結合性活性フラグメント)、デオキシリボヌクレアーゼ(Dnase)、ゲロニン、ミトゲリン、モデシンA鎖、ツルレイシ(momordica charantia)阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、ヨウシュヤマゴボウ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPII及びPAP-S)、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、シュードモナス属(Pseudomonas)内毒素、シュードモナス属(Pseudomonas)外毒素(例えば(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)由来)外毒素A鎖)、レストリクトシン、リシンA鎖、リボヌクレアーゼ(Rnase)、サボンソウ(sapaonaria officinalis)阻害剤、サポリン、αサルシン、ブドウ球菌腸毒素(Staphylcoccal enterotoxin)A、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン(Eloxatin,Sanofi Aventis)、プロテアソーム阻害剤(例えばPS-341[ボルテゾミブないしVelcade])、HDAC阻害剤(ボリノスタット(Zolinza,Merck & Company,Inc.)、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット及びパノビノスタット)、COX-2阻害剤、置換尿素、熱ショックタンパク質阻害剤(例えばゲルダナマイシンとその多数のアナログ)、副腎皮質抑制剤、並びにトリコテセン(例えばWO93/21232参照。)が挙げられる。その他の薬剤としては、アスパラギナーゼ(Espar,Lundbeck Inc.)、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトタン(Lysodren,Bristol-Myers Squibb)及びトレチノイン(Renova,Valeant Pharmaceuticals Inc.)も挙げられる。
抗EGFR ADCは抗EGFR抗体と少なくとも1個の薬物を含み、前記抗体と前記少なくとも1個の薬剤をリンカーにより結合させる。本願で使用する「リンカー」なる用語は2価でも3価以上でもよく、抗体を薬物部分に結合するために使用される化学部分を意味する。リンカーは連結成分を1個含むものでもよいし、複数の成分を含むものでもよい。
Ab-(L-D)n (I)
を有するもの又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、Abは抗体(例えば抗EGFR抗体AbA)であり、(L-D)はリンカー-薬物部分である。リンカー-薬物部分はリンカーであるL-と、例えば標的細胞(例えばEGFRを発現する細胞)に対する細胞増殖抑制作用、細胞傷害作用又は他の治療作用をもつ薬物部分である-Dから構成され、nは1~20の整数である。
Ab-(Aa-Ww-Yy-D)n (II)
を有するもの又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、Abは抗体(例えば抗EGFR抗体AbA)であり、-Aa-Ww-Yy-は3成分以上を含むリンカー(L)であり、-A-は場合により存在するストレッチャー単位であり、aは0又は1であり、各-W-は独立してアミノ酸単位(又は所定の実施形態ではグルクロニド単位、米国公開番号2012/0107332A1も参照。)であり、wは0~12の整数であり、-Y-は自壊性スペーサー単位であり、yは0、1又は2であり、-Dは例えば標的細胞(例えばEGFRを発現する細胞)に対する細胞増殖抑制作用、細胞傷害作用又は他の治療作用をもつ薬物部分であり、nは1~20の整数である。
一定のDARをもつADCを回収するようにADCの精製を実施することができる。例えば、薬物対抗体比(DAR)が最適(例えばDARが4以下)であるADCから薬物負荷量の多いADCを分離するためにHIC樹脂を使用することができる。1実施形態では、疎水性樹脂をADC混合物に加え、望ましくないADC、即ち薬物負荷量の多いADCを樹脂に結合させて混合物から選択的に除去できるようにする。ある種の実施形態において、ADCの分離はADC混合物(例えば4以下のADC薬物負荷種と6以上のADC薬物負荷種の混合物)から除去しようとする薬物負荷種と結合させるために十分な量の疎水性樹脂とADC混合物を接触させることにより実施することができる。除去しようとするADC種(例えば6以上の薬物負荷種)を樹脂と結合させてADC混合物中の他方のADC種から除去できるように樹脂とADC混合物を混合する。この方法で使用する樹脂量は、望ましい薬物負荷種との有意結合を生じないように、除去しようとする種と樹脂の重量比に従って選択される。従って、平均DAR5.5を4未満まで減らすような方法を使用することができる。更に、任意の望ましい範囲の薬物負荷種(例えば4以下の薬物負荷種、3以下の薬物負荷種、2以下の薬物負荷種、1以下の薬物負荷種)を含むADCを単離するために、本願に記載する精製方法を使用することができる。
本発明の抗体及び抗体部分(及びADC)はヒトEGFR活性をインビボで中和できることが好ましい。従って、本発明の抗体が交差反応するEGFRをもつヒト対象又は他の哺乳動物対象において例えばhEGFRを含む細胞中でhEGFR活性を阻害するために本発明のこのような抗体及び抗体部分を使用することができる。1実施形態において、本発明はhEGFR活性の阻害方法として、hEGFR活性が阻害されるようにhEGFRを本発明の抗体又は抗体部分と接触させる段階を含む方法を提供する。例えば、hEGFRを含むか又は含む疑いのある細胞培養液中で本発明の抗体又は抗体部分を培養培地に加え、培養液中のhEGFR活性を阻害することができる。
本発明は更に本発明の抗体又はその抗原結合部分又はADCと、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。本発明の抗体又はADCを含有する医薬組成物は限定されないが、障害の診断、検出もしく監視用、障害もしくは1種以上のその症状の予防、治療、管理もしくは改善用、及び/又は研究用に使用される。特定の1実施形態において、組成物は本発明の1種以上の抗体を含有する。別の実施形態において、前記医薬組成物は本発明の1種以上の抗体又はADCと、EGFR活性が有害である障害を治療するための本発明の抗体又はADC以外の1種以上の予防剤又は治療剤を含有する。前記予防剤又は治療剤は障害又は1種以上のその症状の予防、治療、管理又は改善に有用であることが分かっているもの、これらの用途に既に使用されているもの又は現在使用されているものが好ましい。これらの実施形態によると、前記組成物は更に担体、希釈剤又は賦形剤を含有することができる。
抗体1
抗体1(Ab1)はヒト化抗EGFR抗体である。Ab1の重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列を以下に配列番号1として示す。Ab1のVH CDRアミノ酸配列は以下に下線で示し、GYSISSDFAWN(VH CDR1;配列番号2);YISYSGNTRYQPSLKS(VH CDR2;配列番号3);及びAGRGFPY(VH CDR3;配列番号4)である。
Ab1の変異体重鎖又は軽鎖可変領域を含む3種の1本鎖(scFv)ライブラリーをスクリーニングすることによりAb1変異体抗体を同定した。scFvライブラリーの1つはAb1変異体重鎖可変領域を含み(即ちAb1変異体重鎖可変領域とAb1軽鎖可変領域を含むscFv)、第2のscFvライブラリーはAb1変異体軽鎖可変領域を含むものとした(即ちAb1変異体軽鎖可変領域とAb1重鎖可変領域を含むscFv)。Ab1変異体VH及びVL領域を合わせて第3のscFvライブラリーとした後、スクリーニングを複数ラウンド実施し、結合親和性がAb1よりも高いVH及びVL Ab1変異体の組合せを選択した。Ab1変異体VH及びVLライブラリーのデザインを図16に示す。
Ab1変異体VH又はVL領域を含む1本鎖可変領域フラグメント(scFv)を夫々のライブラリーから発現させ、scFvが短縮型野生型(wt)ヒトEGFR1-525と突然変異体EGFR(CA)に結合する能力に基づいてスクリーニングした。EGFR(CA)は295位と307位にシステイン→アラニン突然変異を含むEGFR変異体である(Garrett et al.(2009)PNAS USA 106(13):5082-5087参照。)。約1×109個のクローンを含むライブラリーをスクリーニングした。
EGFR(1-525)との特異的結合を含めて結合特性が改善されたと同定された15種のAb1変異体scFvをIgGタンパク質(具体的にはIgG1抗体)の作製に選択した。本願ではこれらの15種のAb1変異体抗体について記載し、抗体A(全文を通して「AbA」と言う。)(VH配列番号9;VL配列番号5参照。)、抗体B(本願では「AbB」と言う。)(VH配列番号64;VL配列番号65参照。)、抗体C(本願では「AbC」と言う。)(VH配列番号66;VL配列番号67参照。)、抗体D(本願では「AbD」と言う。)(VH配列番号68;VL配列番号69参照。)、抗体E(本願では「AbE」と言う。)(VH配列番号50;VL配列番号51参照。)、抗体F(本願では「AbF」と言う。)(VH配列番号52;VL配列番号53参照。)、抗体G(本願では「AbG」と言う。)(VH配列番号72;VL配列番号73参照。)、抗体H(本願では「AbH」と言う。)(VH配列番号54;VL配列番号55参照。)、抗体J(本願では「AbJ」と言う。)(VH配列番号56;VL配列番号57参照。)、抗体K(本願では「AbK」と言う。)、抗体L(本願では「AbL」と言う。)(VH配列番号58;VL配列番号59参照。)、抗体M(本願では「AbM」と言う。)(VH配列番号76;VL配列番号77参照。)、抗体N(本願では「AbN」と言う。)(VH配列番号60;VL配列番号61参照。)、抗体O(本願では「AbO」と言う。)(VH配列番号62;VL配列番号63参照。)及び抗体P(本願では「AbP」と言う。)(VH配列番号78;VL配列番号79参照。)である。VH及びVLライブラリーから選択したクローンを夫々Ab1 VL又はVH領域と対合させた(AbA、AbB、AbC、AbD、AbE及びAbF参照。)。
同定されたAb1変異体抗体の1つはAbAであった。AbAは軽鎖可変領域配列がAb1(配列番号5)と同一であり、CDR1、CDR2及びCDR3アミノ酸配列(夫々配列番号6、7及び8に記載)も同一であった。
表1はAb1と比較したAb1変異体抗体AbA、AbG、AbK、AbM及びAbPの重鎖及び軽鎖CDRのアミノ酸配列の整列を示す。表2はAb1、AbA、AbG、AbK、AbM及びAbPの抗EGFR抗体CDRコンセンサス配列の比較を示す。表1及び3の空欄は残基がAb1と同一であることを示す。
Biacore解析
3種の組換えEGFR、具体的には野生型EGFR細胞外領域(ECD)(EGFR1-645)(配列番号34)、EGFRvIII(EGFR(1-29)-G-(298-645)(配列番号46))及び短縮型野生型EGFR1-525(EGFR1(1-525)(配列番号47))に対するAb1、Ab2(セツキシマブと同一の6個のCDRアミノ酸配列をもつ抗体)、及び実施例1で同定された抗EGFR抗体の親和性を比較するためにBiacore解析を実施した。Ab2は夫々配列番号48及び49として示すようなAb2の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含み、標準方法に従って作製した。
FACS解析を実施し、腫瘍細胞(A431細胞)とのAbAの結合特性をAb1及びAb2と比較検討した。FACS解析を使用し、蛍光強度と細胞数を測定し、フローサイトメトリーソフトウェアを使用する解析により得られた蛍光強度(即ち幾何平均の値)を細胞に結合した抗体の量とした。具体的には、幾何平均の値を求めることにより、結合した抗体の量により表される抗体の結合活性を評価した。
実施例1で同定された抗EGFR抗体が抗体Ab1と同一のエピトープをもつか否か、あるいはAb1変異体抗体であるAbA、AbG、AbK、AbM及びAbP内のアミノ酸置換がエピトープ結合性に影響を与えるか否かを検討する試験を実施した。
Ab1、Ab2及び対照1抗体(抗CD20抗体(陰性対照として使用したリツキシマブ(Roche)))と比較して改良型抗EGFR抗体のエピトープ特異性を検討するために競合結合FACSアッセイを使用した。EGFRvIIIを発現するU87MG細胞(ヒト膠芽腫細胞株(A.Scott,Ludwig Institute for Cancer Researchから入手)(U87MG細胞はATTCからATCC HTB-14(TM)として入手可能;例えばU-87MG Cell Line human,Sigma-Aldrichも参照。)を使用した。約80%コンフルエントで細胞解離バッファーを使用してフラスコからU87MG細胞を回収した。細胞をPBS/1%FBS(胎仔ウシ血清)(FACSバッファー)で1回洗浄後、細胞2.5×106個/mLをFACSバッファーに再懸濁した。丸底96ウェルプレートにウェル当たり細胞100μLを加えた。競合FACSでは、(競合抗体の存在下又は不在下に)フルオレセインイソチオシアネート(FITC)を最終濃度100nMで加えることによりAb1を蛍光標識した後、ウェルをFACSバッファーで2回洗浄し、PBS/1%ホルムアルデヒド100μLに懸濁し、Becton Dickinson LSRIIフローサイトメーターで解析した。蛍光を488nMで測定した。
EGFRを発現する腫瘍による抗体取込み効率を評価するために、111Inで標識したAbAを使用してSPECT画像アッセイを実施した(例えばKhalil,et al.International Journal of Molecular Imaging,Vol.2011,Article ID 796025,p.1-15参照。)。免疫組織化学的解析によるEGFR発現レベルが中等度であることから、SW48細胞(結腸腫瘍細胞;ATCC No.CCL-231(TM))とEBC-1細胞(EBC-1細胞はJapanese Research Resources Bank(Id No.RCB1965)(日本、東京)から入手したヒト肺扁平上皮癌細胞株に由来する。)の2種類の腫瘍細胞株を選択した。これらの腫瘍細胞をマウスに注入後に標識AbA抗体、標識Ab又は標識陰性対照(非EGFR結合性IgG)を投与した後、注入後4時間、12時間、24時間、48時間、72時間、120時間及び168時間の時点でnanoSPECT/CTを使用してマウスからSPECT/CT画像を取得した。全標識抗体は尾静脈注射により投与した。抗体の血液クリアランスの差を考慮し、腫瘍対血液の比としてデータを報告する。図20A及び20Bに示す結果によると、マウスにおけるSW48(図20A)及びEBC-1(図20B)細胞のどちらもAb1及びIgG対照と比較してAbA取込み率が高いことが分かる。EGFR発現レベルの低いモデルであるEBC1モデル(図20B)では、Ab1取込み率はIgG対照と同等であったが、AbA取込み率はAb1又は陰性対照のどちらよりも高かった。図20に示す結果によると、AbAはEGFRを発現する特定の腫瘍を標的にできることが明らかである。(EGFR発現レベルが高いことが分かっている扁平上皮癌固形腫瘍(ATCC No.CRL-1555)に由来する)A431腫瘍細胞を使用した場合もAbAでは同様の画像結果が認められた。
SCC-15及びH292腫瘍細胞株におけるEGFRシグナル伝達のインビトロ解析
扁平上皮癌細胞(SCC)-15(ATCC(R)CRL-1623(TM))とH292細胞(肺癌細胞株;ATCC(R)CRL-1848(TM))を使用するウェスタンブロット解析により、Ab1、Ab2、AbA、AbB、AbC、AbD、AbG、AbK、AbM及びAbPが腫瘍細胞株においてEGFRのEGF介在性チロシンリン酸化をインビトロ阻害する能力を評価した。SCC-15細胞とH292細胞はいずれも野生型EGFRを発現する。野生型EGFRを発現する腫瘍細胞において抗体投与によりpEGFRのダウンレギュレーションが誘導されるならば、これらの抗体はこの受容体を介するシグナル伝達の阻害に少なくとも部分的に関与していると判断される。SCC-15細胞(ヒト舌扁平上皮癌)は形質転換角化細胞であり、Ab1にインビボで感受性である。SCC-15細胞はAb1にインビボ感受性であるが、H292(ヒト非小細胞肺癌(NSCLC))細胞はEGFRのEGF介在性チロシンリン酸化のAb1阻害にインビトロ及びインビボのいずれでも耐性である。従って、AbA、AbB、AbC、AbD、AbG、AbK、AbM及びAbPが腫瘍細胞においてEGFRシグナル伝達をインビトロ阻害する能力を試験するためにこれらの2種の細胞株を使用した。
A431ヒト上皮癌細胞を使用してリン酸化EGFR ELISAアッセイによりAb1とAb1変異体抗体がEGFRのEGF介在性リン酸化を阻害する能力も試験した。A431細胞は野生型EGFRを発現する。
正常ヒト表皮角化(NHEK)細胞とのAb1変異体抗体の結合親和性を検討するために角化細胞FACs結合アッセイを実施した。NHEK細胞は野生型EGFRを発現する。
マウス異種移植アッセイを使用して腫瘍の増殖に及ぼすAb1変異体抗体のインビボ影響を評価した。
AbA=74
AbG=88
AbK=90
AbM=84
AbP=86
Ab1=31
Ab2=73。
インビボマウス異種移植アッセイを使用してAbA-vcMMAE ADCが腫瘍増殖を阻害する能力を検討した。本実施例で使用したAbA ADCは実施例8に記載する方法に従ってコンジュゲートにしたが、本願に記載するバッチ精製法に従って精製しなかった。本実施例で使用したAbA ADC組成物の平均DARは3.7であった。2種類の異なるNSCLC細胞株であるNCI-H1703とEBC1を使用して(実施例6に記載したアッセイと同様の)マウス異種移植アッセイを実施した。これらの2種類の異なる細胞株からの結果を図14に示す。
バリン-シトルリン(vc)リンカーを介してAbA抗体をモノメチルアウリスタチンE(MMAE)と連結させた抗体薬物コンジュゲート(ADC)を作製した。このADC(AbA-vcMMAEと言う。)の模式図を図11に示す。
バッチ精製法を使用してAbA ADCを精製した。反応混合液を適量の水洗Bu-HIC樹脂(トヨパール;東ソー株式会社)で処理し、即ち混合液に7倍重量の樹脂を加えた。樹脂/反応混合液を適当な時間撹拌し、薬物コンジュゲート生成物の除去について分析用疎水性相互作用クロマトグラフィーによりモニターし、粗目ポリプロピレンフィルターで濾過し、2ベッド体積の緩衝液(0.28M塩化ナトリウム,7mMリン酸カリウム,pH7)で洗浄した。濾液とリンス液を合わせ、生成物プロファイルをHIC HPLCにより分析した。濾液とリンス液を合わせ、限外濾過/透析濾過(UF/DF)により10倍体積量の15nMヒスチジン緩衝液で15mMヒスチジン,pH6に緩衝液を交換した。
実施例8に記載したように、組成物内のADCの平均DARが3.1となるようにAbA-vcMMAEの精製組成物を製造した。次に肺癌異種移植片モデルを使用して精製AbA ADC組成物が腫瘍増殖をインビボ阻害するのに有効であるか否かを検討するために精製ADCを試験した。より具体的には、異種移植片腫瘍増殖阻害アッセイを実施し、NCI-H292細胞(ヒトNSCLC癌細胞株)に及ぼす精製AbA-vcMMAE(Ab1-vcMMAEp)の効果を評価した。
フロースルー法を使用し、抗体当たりのvc-MMAE分子の薬物負荷を減らしてAbA-vcMMAE ADCを含有する組成物を製造した。AbA-vcMMAE ADCの製造については実施例7で上述した通りである。
インビボマウス異種移植アッセイを使用してAbA-vcMMAE ADCが膠芽腫腫瘍増殖を阻害する能力を検討した。(EGFRvIIIを発現する)U87MGde2-7細胞を使用して(実施例6で実施したアッセイと同様の)マウス異種移植アッセイを実施した。U87細胞はヒト悪性神経膠腫(ATCC No.HTB-14(TM))に由来する。この試験では、腫瘍細胞を50%Matrigel(BD BioSciences,Franklin Lakes,NJ)と混合し、0日目に細胞3×106個を6~8週齢Nu/Nu雌性マウスの脇腹に皮下接種した(Nu/Nu雌性マウスはCharles River(Wilmington,MA)から入手した)。電子キャリパーにより腫瘍の長さ(L)と幅(W)を測定し、次式:V=(L×W2)/2に従って体積を計算した。腫瘍体積が3,000mm3に達した時点又は皮膚潰瘍が発生した時点でマウスを安楽死させた。図19に示す結果から明らかなように、AbA-vcMMAEpは陰性対照(対照2抗体;抗破傷風抗体)よりも膠芽腫細胞増殖の阻害に有効であった。
本願の随所に引用する全文献、特許、係属中の特許出願及び公開特許は特に本願に援用する。
本願に記載する本発明の特定の実施形態の多くの等価物も当業者に認識され、あるいは単なる日常的な実験により確認できよう。このような等価物も以下の特許請求の範囲に含むものとする。
Claims (89)
- 抗ヒト上皮成長因子受容体(抗hEGFR)抗体又はその抗原結合部分であって、
a)アミノ酸配列CGADSYEMEEDGVRKC(配列番号45)内のエピトープに結合するか、又は競合結合アッセイにおいて上皮成長因子受容体変異体III(EGFRvIII)(配列番号33)との結合に関して第2の抗hEGFR抗体と競合し、ここで前記第2の抗EGFR抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む;
b)表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、約1×10-6M以下の解離定数(Kd)でEGFR(1-525)(配列番号47)と結合し;および
c)インビボヒト非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植アッセイにおいて、前記NSCLC異種移植アッセイにおいて、EGFRに特異的ではないヒトIgG抗体と比較して少なくとも約50%の腫瘍増殖阻害率%(TGI%)で腫瘍増殖を阻害する、ここで、前記抗hEGFR抗体又はその抗原結合部分と同一の用量と頻度でEGFRに非特異的なヒトIgG抗体を投与される、
前記抗体又はその抗原結合部分。 - 表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、約1×10-6M~約1×10-10MのKdでEGFR(1-525)(配列番号47)と結合する請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、約1×10-6M~約1×10-7MのKdでEGFR(1-525)(配列番号47)と結合する請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、約8.2×10-9M以下のKdでEGFRvIII(配列番号33)と結合する請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、約8.2×10-9M~約6.3×10-10MのKdでEGFRvIII(配列番号33)と結合する請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、約8.2×10-9M~約2.0×10-9MのKdでEGFRvIII(配列番号33)と結合する請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- インビボヒト非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植アッセイにおいて、EGFRに非特異的なヒトIgG抗体と比較して、腫瘍増殖を少なくとも約60%阻害する請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- インビボヒト非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植アッセイにおいて、EGFRに非特異的なヒトIgG抗体と比較して、腫瘍増殖を少なくとも約70%阻害する請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- インビボヒト非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植アッセイにおいて、EGFRに非特異的なヒトIgG抗体と比較して、腫瘍増殖を少なくとも約80%阻害する請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインと;配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインとを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 配列番号40に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインと;
配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号36に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインと
を含む抗hEGFR抗体又はその抗原結合部分。 - 50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76及び78から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と;51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77及び79から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗hEGFR抗体又はその抗原結合部分。
- 配列番号10、11及び12;配列番号16、17及び18;配列番号10、11及び19;配列番号20、11及び12;配列番号21、3及び22;配列番号16、17及び19;配列番号2、3及び4;配列番号10、3及び12;配列番号80、11及び18;配列番号80、3及び18;配列番号20、3及び12;配列番号80、11及び12;並びに配列番号81、11及び22から構成される群から選択される重鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3)と;
配列番号6、7及び8;配列番号23、24及び25;配列番号26、27及び28;配列番号29、30及び31;配列番号6、7及び84;配列番号82、83及び31;並びに配列番号82、27及び85から構成される群から選択される軽鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3)を含む抗hEGFR抗体又はその抗原結合部分であって、
前記抗体又はその抗原結合部分が、配列番号2、3及び4の重鎖CDRセットと、配列番号6、7及び8の軽鎖CDRセットを同時に含むことはない前記抗hEGFR抗体又はその抗原結合部分。 - 配列番号41に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、ヒトIgG定常領域、ヒトIgM定常領域、ヒトIgE定常領域及びヒトIgA定常領域から構成される群から選択される重鎖免疫グロブリン定常領域を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記IgG定常領域が、IgG1定常領域、IgG2定常領域、IgG3定常領域及びIgG4定常領域から構成される群から選択される請求項17に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、多重特異性抗体である、請求項1から18のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ジスルフィド結合したFv、scFv、シングルドメイン抗体及びダイアボディから構成される群から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、造影剤と結合している、請求項1から20のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記造影剤が、放射性標識物質、酵素、蛍光標識物質、発光標識物質、生物発光標識物質、磁気標識物質及びビオチンから構成される群から選択される、請求項21に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記放射性標識物質が、インジウムである請求項22に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 請求項1から23のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物。
- 請求項1から23のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分を少なくとも1個の薬物と結合させた抗体薬物コンジュゲート(ADC)。
- 前記少なくとも1個の薬物が、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用核酸、アルキル化剤、抗血管新生薬、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学療法剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、感光性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤から構成される群から選択される、請求項25に記載のADC。
- 前記有糸分裂阻害剤が、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド及び植物アルカロイドから構成される群から選択される、請求項26に記載のADC。
- 前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)又はモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、請求項27に記載のADC。
- 前記メイタンシノイドが、DM1、DM2、DM3及びDM4から構成される群から選択される、請求項27に記載のADC。
- 前記抗腫瘍性抗生物質が、アクチノマイシン、アントラサイクリン、カリケアマイシン及びデュオカルマイシンから構成される群から選択される、請求項26に記載のADC。
- 請求項25から30のいずれか一項に記載のADCを複数個含むADC混合物と、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物。
- 前記ADC混合物が、2~4の平均薬物対抗体比(DAR)を有する、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記ADC混合物が、各々2~8のDARを有するADCを含む、請求項31に記載の医薬組成物。
- 癌をもつ対象の治療方法であって、前記癌をもつ対象を治療するように、請求項24又は31から33のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、膠芽腫、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、頭頸部癌及び腎臓癌から構成される群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記癌が、扁平上皮癌である、請求項34に記載の方法。
- 前記扁平上皮癌が、肺扁平上皮癌又は頭頸部扁平上皮癌である、請求項36に記載の方法。
- 前記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項34に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項34に記載の方法。
- 前記癌が、EGFR過剰発現を特徴とする、請求項34から39のいずれか一項に記載の方法。
- 固形腫瘍をもつ対象における固形腫瘍増殖の阻害又は抑制方法であって、前記固形腫瘍増殖を阻害又は抑制するように、前記固形腫瘍をもつ対象に請求項24又は31から33のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 固形腫瘍をもつ対象における固形腫瘍増殖の阻害又は抑制方法であって、前記固形腫瘍増殖を阻害又は抑制するように、前記固形腫瘍をもつ対象に有効量の請求項1から23又は25から30のいずれか一項に記載の抗体又はADCを投与することを含む、方法。
- 前記固形腫瘍が、EGFRを発現する固形腫瘍又はEGFRvIII陽性固形腫瘍である、請求項41又は42に記載の方法。
- 前記固形腫瘍がEGFRを過剰発現する固形腫瘍である、請求項41又は42に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、非小細胞肺癌又は膠芽腫である、請求項41から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体、ADC又は医薬組成物を別の薬剤又は別の療法と併用投与する、請求項34から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記別の薬剤が、抗PD1抗体、抗CTLA-4抗体、テモゾロミド、bcl-xl阻害剤、イブルチニブ、ドゥベリシブ、イデラリシブ、ベネトクラックス及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤から構成される群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記別の療法が、放射線である、請求項46に記載の方法。
- 前記別の薬剤が、化学療法剤である、請求項46に記載の方法。
- 請求項1から23のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分をコードする単離核酸。
- 請求項50に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項51に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞又は真核細胞である請求項52に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞が、動物細胞、原生動物細胞、植物細胞及び真菌細胞から構成される群から選択される、請求項53に記載の宿主細胞。
- 前記動物細胞が、哺乳動物細胞、昆虫細胞及び鳥類細胞から構成される群から選択される請求項54に記載の宿主細胞。
- 前記哺乳動物細胞が、CHO細胞、COS細胞及びSp2/0細胞から構成される群から選択される、請求項55に記載の宿主細胞。
- 抗hEGFR抗体をアウリスタチンと結合させた抗hEGFR抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、前記抗体が配列番号12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインと;配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインとを含む前記抗hEGFR抗体薬物コンジュゲート(ADC)。
- 前記抗体が、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項57に記載のADC。
- 前記抗体が、IgG重鎖免疫グロブリン定常領域を含む、請求項57又は58に記載のADC。
- 前記IgGが、IgG1又はIgG4重鎖免疫グロブリン定常領域である、請求項59に記載のADC。
- 前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)又はモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、請求項57から60のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体が、配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項57又は58に記載のADC。
- 前記抗体が、マレイミドカプロイル、バリン-シトルリン、p-アミノベンジルアルコール(mc-vc-PABA)を含むリンカーにより前記アウリスタチンと共有結合している、請求項61に記載のADC。
- 前記ADCが、放射性標識物質を含む、請求項57から63のいずれか一項に記載のADC。
- 前記放射性標識物質が、インジウムである、請求項64に記載のADC。
- 請求項57から65のいずれか一項に記載のADCと、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物。
- 請求項57から65のいずれか一項に記載のADCを含むADC混合物を含有する医薬組成物であって、前記ADC混合物における平均薬物対抗体比(DAR)の範囲が2~4である、医薬組成物。
- 抗hEGFR抗体薬物コンジュゲート(ADC)を含むADC混合物と、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物であって、前記ADC混合物は平均薬物対抗体比(DAR)が2~4であり、前記ADCは配列番号12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインと;配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインとを含む抗hEGFR抗体と、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)を結合させたものである、医薬組成物。
- 前記抗体の重鎖可変領域が配列番号9に記載のアミノ酸配列を含み、前記抗EGFR抗体の軽鎖可変領域が配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、IgG重鎖免疫グロブリン定常領域を含む、請求項68又は69に記載の医薬組成物。
- 前記IgGが、IgG1又はIgG4重鎖免疫グロブリン定常領域である請求項70に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む請求項68又は69に記載の医薬組成物。
- 前記MMAEが、マレイミドカプロイル、val-cit、PABAを含むリンカーにより前記抗体と結合している、請求項68から72のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 癌をもつ対象の治療方法であって、前記癌をもつ対象を治療するように、請求項68から73のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、膠芽腫、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、頭頸部癌及び腎臓癌から構成される群から選択される、請求項74に記載の方法。
- 前記癌が、扁平上皮癌である、請求項74に記載の方法。
- 前記扁平上皮癌が、肺扁平上皮癌又は頭頸部扁平上皮癌である、請求項76に記載の方法。
- 前記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項74に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項74に記載の方法。
- 前記癌が、EGFR過剰発現を特徴とする、請求項74から79のいずれか一項に記載の方法。
- 固形腫瘍をもつ対象における固形腫瘍増殖の阻害又は抑制方法であって、前記固形腫瘍増殖が阻害又は抑制されるように、前記固形腫瘍をもつ対象に請求項66から73のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記固形腫瘍が、非小細胞肺癌又は膠芽腫である、請求項81に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、扁平上皮癌である、請求項81に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、EGFRvIII陽性固形腫瘍又はEGFRを発現する固形腫瘍である、請求項81から83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、EGFRを過剰発現する、請求項81から83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を別の薬剤又は別の療法と併用投与する、請求項74から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記別の薬剤が抗PD1抗体、抗CTLA-4抗体、テモゾロミド、bcl-xl阻害剤、イブルチニブ、ドゥベリシブ、イデラリシブ、ベネトクラックス及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤から構成される群から選択される、請求項86に記載の方法。
- 前記別の療法が、放射線である、請求項86に記載の方法。
- 前記別の薬剤が、化学療法剤である、請求項86に記載の方法。
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