RU2021110631A - Конъюгат лиганд-лекарственное средство аналога экзатекана, способ его получения и его применение - Google Patents
Конъюгат лиганд-лекарственное средство аналога экзатекана, способ его получения и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021110631A RU2021110631A RU2021110631A RU2021110631A RU2021110631A RU 2021110631 A RU2021110631 A RU 2021110631A RU 2021110631 A RU2021110631 A RU 2021110631A RU 2021110631 A RU2021110631 A RU 2021110631A RU 2021110631 A RU2021110631 A RU 2021110631A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- cycloalkyl
- ligand
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N Exatecan Chemical class C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 49
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 49
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 39
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 38
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 27
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 21
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 19
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 11
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 10
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000006456 halo alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 claims 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 7
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims 7
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 7
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 3
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 claims 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 claims 1
- 229950002903 Bivatuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102100019456 CD276 Human genes 0.000 claims 1
- 101700015421 CD276 Proteins 0.000 claims 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 claims 1
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100009850 ERBB3 Human genes 0.000 claims 1
- 101700041204 ERBB3 Proteins 0.000 claims 1
- 229950004255 Emibetuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229950004270 Enoblituzumab Drugs 0.000 claims 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 108010091266 Gemtuzumab Proteins 0.000 claims 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 claims 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline zwitterion Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims 1
- OBVVKJDJORDBCH-CZDIJEQGSA-N NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBVVKJDJORDBCH-CZDIJEQGSA-N 0.000 claims 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 229950010203 Nimotuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 claims 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000002494 anti-cea Effects 0.000 claims 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 1
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 claims 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 108091000293 emibetuzumab Proteins 0.000 claims 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 108010031818 monoclonal antibody BIWA 4 Proteins 0.000 claims 1
- 108010043585 nimotuzumab Proteins 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 108010042024 pertuzumab Proteins 0.000 claims 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
Claims (215)
1. Конъюгат лиганд-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где указанный конъюгат лиганд-лекарственное средство содержит структуру формулы (-D)
где Y выбран из группы, состоящей из -O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-, -O-CR1R2-(CRaRb)m-, -O-CR1R2-, -NH-CRaRb)m-CR1R2-C(O)- и -S-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-;
Ra и Rb являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила, алкокси, гидрокси, амино, циано, нитро, гидроксиалкила, циклоалкила и гетероциклила;
или Ra и Rb совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, дейтерированного алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, галогеналкила, дейтерированного алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
или Ra и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
при этом волнистая линия в формуле -D представляет собой атом водорода или ковалентную связь с линкерным звеном или антителом, которое связывается с антигеном, экспрессируемым клеткой-мишенью;
m представляет собой целое число от 0 до 4.
2. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 1, отличающиеся тем, что указанный конъюгат лиганд-лекарственное средство содержит структуру формулы (-D1)
где R1 представляет собой циклоалкилалкил или циклоалкил, и предпочтительно С3-6 циклоалкилалкил или С3-6 циклоалкил;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогеналкила и С3-6 циклоалкила, и предпочтительно атома водорода;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;
волнистая линия представляет собой атом водорода или ковалентную связь с линкерным звеном или антителом, которое связывается с антигеном, экспрессируемым клеткой-мишенью;
m составляет 0 или 1.
3. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 1, который представляет собой конъюгат лиганд-лекарственное средство формулы (Pc-L-Y-Dr), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват
где Y выбран из группы, состоящей из -O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-, -O-CR1R2-(CRaRb)m-, -O-CR1R2-, -NH-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)- и -S-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-;
Ra и Rb являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила, алкокси, гидрокси, амино, циано, нитро, гидроксиалкила, циклоалкила и гетероциклила;
или Ra и Rb совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, дейтерированного алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, галогеналкила, дейтерированного алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
или Ra и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
m представляет собой целое число от 0 до 4;
n составляет от 1 до 10, которое может представлять собой целое или десятичное число;
Рс представляет собой лиганд; и L представляет собой линкерное звено.
4. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 3,
где Y представляет собой -O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-;
Ra и Rb являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, галогена и алкила;
R1 представляет собой С3-6 циклоалкилалкил или С3-6 циклоалкил;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогеналкила и С3-6 циклоалкила, и предпочтительно атома водорода;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;
m составляет 0 или 1.
5. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-4, в котором Y выбран из группы, состоящей из
6. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-5, в котором концевой О в Y присоединен клинкерному звену L.
7. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 1, который представляет собой конъюгат лиганд-лекарственное средство формулы (Pc-L-D1) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват
где R1 представляет собой С3-6 циклоалкилалкил или С3-6 циклоалкил;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогеналкила и С3-6 циклоалкила, и предпочтительно атома водорода;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;
m составляет 0 или 1;
n составляет от 1 до 10, которое может представлять собой целое или десятичное число;
Рс представляет собой лиганд; и L представляет собой линкерное звено.
8. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 3-7, в котором n составляет от 2 до 8, которое может представлять собой целое или десятичное число; и предпочтительно n составляет от 3 до 8, которое может представлять собой целое или десятичное число.
9. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 3-8, в котором линкерное звено -L-представляет собой -L1-L2-L3-L4-, где L1 выбран из группы, состоящей из -(сукцинимид-3-ил-N)-W-С(O)-, -CH2-C(O)-NR3-W-C(O)- и -C(O)-W-C(O)-, где W выбран из группы, состоящей из алкила, C1-8 алкилциклоалкила и линейного гетероалкила, содержащего от 1 до 8 атомов, при этом гетероалкил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, причем каждый из C1-8 алкила, циклоалкила и линейного гетероалкила независимо необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, алкила, хлоралкила, дейтерированного алкила, алкокси и циклоалкила;
L2 выбран из группы, состоящей из -NR4(CH2CH2O)p1CH2CH2C(O)-, -NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-, -S(CH2)p1C(O)- и химической связи, где р1 представляет собой целое число от 1 до 20; и L2 предпочтительно представляет собой химическую связь;
L3 представляет собой пептидный остаток, состоящий из 2-7 аминокислот, причем аминокислоты необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, алкила, хлоралкила, дейтерированного алкила, алкокси и циклоалкила;
L4 выбран из группы, состоящей из -NR5(CR6R7)t-, -C(O)NR5, -C(O)NR5(CH2)t- и химической связи, где t представляет собой целое число от 1 до 6; и L4 предпочтительно представляет собой -NR5(CR6R7)t-;
R3, R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила;
R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила.
10. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 9, в котором L1 выбран из группы, состоящей из -(сукцинимид-3-ил-N)-(СН2)s1-С(O)-, -(сукцинимид-3-ил-N)-СН2-цикпогексил-С(O)-, -(сукцинимид-3-ил-N)-(CH2CH2O)s2-СН2СН2-С(O)-, -CH2-C(O)-NR3-(CH2)s3-C(O)- и -C(O)-(CH2)s4C(O)-, где s1 представляет собой целое число от 2 до 8, s2 представляет собой целое число от 1 до 3, s3 представляет собой целое число от 1 до 8, и s4 представляет собой целое число от 1 до 8.
11. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 9 или 10, в котором L2 выбран из группы, состоящей из -NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)- и химической связи, где р1 представляет собой целое число от 6 до 12.
12. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 9-11, в котором L4 выбран из -NR5(CR6R7)t-, при этом R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, t составляет 1 или 2, и предпочтительно 2.
13. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 9-12, в котором L3 представляет собой пептидный остаток, состоящий из 2-7 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из фенилаланина, глицина, валина, лизина, цитруллина, серина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты, предпочтительно тетрапептидный остаток и более предпочтительно тетрапептидный остаток глицин-глицин-фенилаланин-глицин.
14. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 3-13, в котором линкерное звено -L-представляет собой -L1-L2-L3-L4-, где
L1 представляет собой 
и s1 представляет собой целое число от 2 до 8;
L2 представляет собой химическую связь;
L3 представляет собой тетрапептидный остаток;
L4 представляет собой -NR5(CR6R7)t-, R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, и t составляет 1 или 2.
15. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 3-13, в котором линкерное звено -L- представляет собой -L1-L2-L3-L4-,
где L1 представляет собой -(сукцинимид-3-ил-N)-СН2-циклогексил-С(O)-;
L2 представляет собой -NR4(CH2CH2O)9CH2C(O)-;
L3 представляет собой тетрапептидный остаток;
L4 представляет собой -NR5(CR6R7)t-, при этом R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, и t составляет 1 или 2.
16. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 9-15, в котором конец L1 линкерного звена -L- соединен слигандом, и конец L4 линкерного звена -L- соединен с Y.
17. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 3-16, в котором -L-Y- представляет собой
причем L1 выбран из группы, состоящей из -(сукцинимид-3-ил-N)-(СН2)s1-С(O)- и -(сукцинимид-3-ил-N)-СН2-цикпогексил-С(O)-;
L2 представляет собой -NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)- или химическую связь, а р1 представляет собой целое число от 6 до 12;
L3 представляет собой тетрапептидный остаток GGFG;
R1 представляет собой С3-6 циклоалкилалкил или С3-6 циклоалкил;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогеналкила и С3-6 циклоалкила;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;
R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила;
s1 представляет собой целое число от 2 до 8;
m представляет собой целое число от 0 до 4.
18. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 17, в котором -L-Y- представляет собой
L2 представляет собой -NR4(CH2CH2O)9CH2C(O)-;
L3 представляет собой тетрапептидный остаток GGFG;
R1 представляет собой С3-6 циклоалкилалкил или С3-6 циклоалкил;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогеналкила и С3-6 циклоалкила;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;
R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила;
m представляет собой целое число от 0 до 4.
19. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 17, в котором -L-Y- представляет собой
L2 представляет собой химическую связь;
L3 представляет собой тетрапептидный остаток GGFG;
R1 представляет собой С3-6 циклоалкилалкил или С3-6 циклоалкил;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогеналкила и С3-6 циклоалкила;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, и R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила;
s1 представляет собой целое число от 2 до 8; и предпочтительно 5;
m представляет собой целое число от 0 до 4.
20. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, при этом указанный конъюгат лиганд-лекарственное средство содержит структуру формулы (-L-Y-):
где L2 представляет собой химическую связь;
L3 представляет собой тетрапептидный остаток GGFG;
R1 представляет собой С3-6 циклоалкилалкил или С3-6 циклоалкил;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогеналкила и С3-6 циклоалкила;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, и R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила;
s1 представляет собой целое число от 2 до 8;
m представляет собой целое число от 0 до 4.
21. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-4, который представляет собой конъюгат лиганд-лекарственное средство формулы (Рс-La-Y-Dr) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват
где W выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, C1-8 алкилциклоалкила и линейного гетероалкила, содержащего от 1 до 8 атомов, при этом гетероалкил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где каждый из С1-8 алкила, циклоалкила и линейного гетероалкила независимо, необязательно, дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, алкила, хлоралкила, дейтерированного алкила, алкокси и циклоалкила;
L2 выбран из группы, состоящей из -NR4(CH2CH2O)p1CH2CH2C(O)-, -NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-, -S(CH2)p1C(O)- и химической связи, где р1 представляет собой целое число от 1 до 20;
L3 представляет собой пептидный остаток, состоящий из 2-7 аминокислот, причем аминокислоты необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, алкила, хлоралкила, дейтерированного алкила, алкокси и циклоалкила;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, циклоалкилалкила, дейтерированного алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, галогеналкила, дейтерированного алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила;
R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила;
m представляет собой целое число от 0 до 4;
n составляет от 1 до 10, которое может представлять собой целое или десятичное число;
Рс представляет собой лиганд.
22. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 21, который представляет собой конъюгат лиганд-лекарственное средство формулы (Рс-La-Y-Dr), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват
где s1 представляет собой целое число от 2 до 8; и предпочтительно 5;
Рс, R1, R2, R5~R7, тип являются такими, как определено в п. 21.
23. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 3-20, в котором -L-Y- выбран из группы, состоящей из
24. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 1-23, выбранный из группы, состоящей из
где n составляет от 1 до 10, которое может представлять собой целое или десятичное число;
Рс представляет собой лиганд.
25. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 3-24, в котором Рс представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, при этом антитело выбрано из группы, состоящей из химерного антитела, гуманизированного антитела и полностью гуманизированного антитела.
26. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 25, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбрано из группы, состоящей из анти-HER2 (ErbB2) антитела, анти-EGFR антитела, анти-В7-Н3 антитела, анти-c-Met антитела, анти-HER3 (ErbB3) антитела, анти-HER4 (ErbB4) антитела, анти-CD20 антитела, анти-CD22 антитела, анти-CD30 антитела, анти-CD33 антитела, анти-CD44 антитела, анти-CD56 антитела, анти-CD70 антитела, анти-CD73 антитела, анти-CDIOS антитела, анти-СЕА антитела, анти-А33 антитела, анти-Cripto антитела, анти-EphA2 антитела, анти-G250 антитела, анти-MUCI антитела, анти-Льюис Y антитела, анти-VEGFR антитела, анти-GPNMB антитела, антитела к Интегрину, анти-PSMA антитела, антитела к Тенасцину С, aнти-SLC44A4 антитела, антитела к Мезотелину и их антигенсвязывающих фрагментов.
27. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по п. 25, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбрано из группы, состоящей из Трастузумаба, Пертузумаба, Нимотузумаба, Эноблитузумаба, Эмибетузумаба, Инотузумаба, Пинатузумаба, Брентуксимаба, Гемтузумаба, Биватузумаба, Лорвотузумаба, cBR96 и Глематумамаба или их антигенсвязывающих фрагментов.
28. Конъюгат лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп. 3-27, выбранный из группы, состоящей из:
где n является таким, как указано в п. 3.
29. Соединение формулы (D):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:
Y выбран из группы, состоящей из -O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-, -O-CR1R2- (CRaRb)m -, -O-CR1R2-, -NH-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)- и -S-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-;
Ra и Rb являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила, алкокси, гидрокси, амино, циано, нитро, гидроксиалкила, циклоалкила и гетероциклила;
или Ra и Rb совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, дейтерированного алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, галогеналкила, дейтерированного алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
или Ra и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
m представляет собой целое число от 0 до 4.
30. Соединение формулы (D) по п. 29, которое представляет собой соединение формулы (D1):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где R1 представляет собой С3-6 циклоалкилалкил или С3-6 циклоалкил;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогеналкила и С3-6 циклоалкила;
или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил; m составляет 0 или 1.
31. Соединение формулы (D) по п. 29 или 30, выбранное из группы, состоящей из:
32. Соединение формулы (La-Y-Dr):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль,
где W выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкилциклоалкила и линейного гетероалкила, содержащего от 1 до 8 атомов, при этом гетероалкил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где каждый из C1-8 алкила, циклоалкила и линейного гетероалкила независимо, необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, алкила, хлоралкила, дейтерированного алкила, алкокси и циклоалкила;
L2 выбран из группы, состоящей из -NR4(CH2CH2O)p1CH2CH2C(O)-, -NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-, -S(CH2)p1C(O)- и химической связи, где р1 представляет собой целое число от 1 до 20;
L3 представляет собой пептидный остаток, состоящий из 2-7 аминокислот, причем аминокислоты необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, алкила, хлоралкила, дейтерированного алкила, алкокси и циклоалкила;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, дейтерированного алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, галогеналкила, дейтерированного алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила;
R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, дейтерированного алкила и гидроксиалкила;
m представляет собой целое число от 0 до 4.
33. Соединение формулы (La-Y-Dr) по п. 32, которое представляет собой соединение формулы (Lb-Y-Dr):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где R1, R2, R5~R7, s1 и m являются такими, как определено в п. 32.
34. Соединение формулы (La-Y-Dr) по п. 32 или 33, выбранное из группы, состоящей из:
35. Способ получения соединения формулы (D1) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующую стадию:
конденсация соединения формулы (Y1) и соединения формулы (Dr) с получением соединения формулы (D1),
где R1, R2 и m являются такими, как определено в п. 30.
36. Способ получения соединения формулы (Lb-Y-Dr) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующую стадию:
конденсация соединения формулы (IA) и соединения формулы (IB) с получением соединения формулы (Lb-Y-Dr),
где R1, R2, R5~R7, s1 и m являются такими, как определено в п. 32.
37. Способ получения соединения формулы (Lb-Y-Dr) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующую стадию:
конденсация соединения формулы (IA) и соединения формулы (IB) с получением соединения формулы (Lb-Y-Dr),
где R1, R2, R5~R7, s1 и m являются такими, как определено в п. 32.
38. Способ получения конъюгата лиганд-лекарственное средство формулы (Pc-La-Y-Dr) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий следующую стадию, на которой:
Рс связывается с соединением формулы (La-Y-Dr) после восстановления с получением соединения формулы (Рс-La-Y-Dr); где
Рс представляет собой лиганд;
W, L2, L3, R1, R2, R5~R7, тип являются такими, как определено в п. 21.
39. Конъюгат лиганд-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, содержащий лиганд и лекарственное средство, связанное с лигандом, причем указанное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из соединения по любому из пп. 29-34, при этом указанное лекарственное средство предпочтительно связано с лигандом через линкер.
40. Конъюгат лиганд-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 39, в котором лиганд представляет собой моноклональное антитело.
41. Способ получения конъюгата лиганд-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по п. 39 или 40, включающий стадию связывания соединения по любому из пп. 29-34 с лигандом, и предпочтительно через линкер.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что лиганд представляет собой моноклональное антитело.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество конъюгата лиганд-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-28, или соединения формулы (D), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 29-31, и фармацевтически приемлемый(ые) носитель(и), разбавитель(и) или вспомогательное(ые) вещество(а).
44. Применение конъюгата лиганд-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1 -28, соединения формулы (D) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 29-31 или фармацевтической композиции по п. 43 для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения опухоли.
45. Применение по п. 44, отличающееся тем, что опухоль представляет собой рак, связанный с экспрессией HER2, HER3, В7Н3 или EGFR.
46. Применение конъюгата лиганд-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-28, соединения формулы (D) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 29-31 или фармацевтической композиции по п. 43 для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения рака, причем рак предпочтительно выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака матки, рака простаты, рака почки, рака уретры, рака мочевого пузыря, рака печени, рака желудка, рака эндометрия, рака слюнных желез, рака пищевода, меланомы, глиомы, нейробластомы, саркомы, рака легкого, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректального рака, лейкоза, рака костей, рака кожи, рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы и лимфомы.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811123833.1 | 2018-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021110631A true RU2021110631A (ru) | 2022-10-27 |
| RU2793316C2 RU2793316C2 (ru) | 2023-03-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7467610B2 (ja) | カンプトテシン誘導体及びその複合体 | |
| JP7200454B2 (ja) | 抗ＥｒｂＢ２抗体－薬物コンジュゲート及びその組成物、そのための調製方法、並びにその使用 | |
| TWI796246B (zh) | 抗體-藥物結合物之用途 | |
| JP2017534253A5 (ru) | ||
| TW202130368A (zh) | 抗體之製造方法 | |
| KR20220130160A (ko) | 에리불린 유도체의 약물 접합체, 이를 제조하기 위한 방법 및 의료분야에서 이의 용도 | |
| TW202218685A (zh) | 抗her3抗體-藥物結合物及含有其之醫藥及醫藥組成物 | |
| JP2018523471A (ja) | システイン置換免疫グロブリン | |
| JP2023515941A (ja) | Ｈｅｒ２に結合する二重特異性抗原結合分子およびその使用方法 | |
| JP2019534267A (ja) | 抗ｃ ｍｅｔ抗体‐細胞傷害性薬物複合体の医学的使用 | |
| US20220378916A1 (en) | Compounds for reducing the viscosity of biological formulations | |
| JPWO2021147993A5 (ru) | ||
| RU2016119491A (ru) | Конъюгаты антитела к efna4 с лекарственным средством | |
| RU2021110631A (ru) | Конъюгат лиганд-лекарственное средство аналога экзатекана, способ его получения и его применение | |
| TW202313125A (zh) | 一種抗腫瘤化合物及其應用 | |
| WO2021121204A1 (zh) | 抗cea抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途 | |
| JPWO2021115426A5 (ru) | ||
| WO2023001300A1 (zh) | 艾日布林衍生物的药物偶联物 | |
| RU2021110824A (ru) | Конъюгат антитело к b7h3-аналог экзатекана и его применение в медицине | |
| US20220008553A1 (en) | Anti-erbb2 antibody-drug conjugate and composition thereof, preparation method therefor, and use thereof | |
| WO2023143320A1 (zh) | 用于制备抗体药物偶联物的连接子、化合物及用途 | |
| WO2023143319A1 (zh) | 抗体药物偶联物、药物组合物及用途 | |
| RU2022128512A (ru) | Her2-нацеленные антигенсвязывающие конструкции и их использование | |
| JPWO2021121204A5 (ru) | ||
| JPWO2021190583A5 (ru) |