JPWO2021142360A5

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Publication number: JPWO2021142360A5
Application number: JP2022541814A
Authority: JP
Publication date: 2024-01-16

Description

実施形態２３では、本発明は、
（ｉ）
ａ．ＤＭＳＯ及びクロロ－ブタノールを組み合わせて透明な溶液混合物を形成させ、前記混合物の温度を凝固点に調整するステップ；
ｂ．前記混合物を融解させ、充填剤及び任意選択的に賦形剤を添加するステップ；
ｃ．前記カルフィルゾミブを添加して、透明な溶液に到達させるステップ；
ｄ．ステップ（ｃ）で得られる溶液を凍結乾燥させるステップ
を含む方法によって調製される安定な凍結乾燥粉末又はケーキを含む製品バイアル医薬組成物と；
（ｉｉ）滅菌水を含む再構成バイアル組成物と、
を含む注射に適切なシクロデキストリン不含カルフィルゾミブキットを提供し、
前記注射は、静脈内投与又は皮下投与される。

実施形態４４では、本発明は、
（ａ）ＤＭＳＯ及びクロロブタノールを組み合わせて透明な溶液混合物を形成させ、前記混合物の温度を凝固点に調整するステップ；
（ｂ）前記混合物を融解させ、充填剤及び任意選択的に賦形剤を添加するステップ；
（ｃ）透明な溶液に到達させるために撹拌しながら前記カルフィルゾミブを添加するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られる溶液を凍結乾燥させるステップ
を含む、再構成すると注射に適切となるシクロデキストリン不含カルフィルゾミブ凍結乾燥粉末又はケーキの調製のための方法を提供する。

実施形態４５では、本発明は、無菌環境にて前記ステップ（ｃ）で得られる前記溶液をろ過するステップをさらに含む、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態４６では、本発明は、前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールがそれぞれ６０対４０ｗ／ｗの混合比で存在する、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態４７では、本発明は、実施形態４４に記載の方法を提供し、前記充填剤は糖酸である。

実施形態４８では、本発明は、前記糖酸がマンニトール又はグリシン又はその組み合わせである、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態４９では、本発明は、前記賦形剤が、クエン酸塩、ポリソルベート８０、アルギニン、乳酸又は何らかのそれらの組み合わせから選択される、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５０では、本発明は、前記任意選択的な賦形剤が存在しない、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５１では、本発明は、前記混合物が約３７^ｏＣで融解される、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５２では、本発明は、前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記マンニトールの前記濃度が１００ｍＭ～４００ｍＭである、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５３では、本発明は、前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールの濃度がそれぞれ４８％及び３２％である、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５４では、本発明は、前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールの濃度がそれぞれ４８％及び３２％であり；前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記マンニトールの濃度が２２０ｍＭである、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５５では、本発明は、前記ステップ（ｃ）中に得られた前記溶液混合物のｐＨが約５～６である、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５６では、本発明は、前記ステップ（ｄ）中に得られた前記溶液混合物のｐＨが約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９及び３．０である、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５７では、本発明は、前記任意選択的な賦形剤がクエン酸塩及びポリソルベート８０である、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５８では、本発明は、前記透明な溶液中の前記カルフィルゾミブ濃度が２ｍｇ／ｍＬである、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態５９では、本発明は、ステップ（ｂ）で形成される溶液が２００ｍＯｓｍｏ～６００ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態６０では、本発明は、ステップ（ｂ）で形成される溶液が２５０ｍＯｓｍｏ～４００ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態６１では、本発明は、ステップ（ｂ）で形成される溶液が２８０ｍＯｓｍｏ～３２０ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、実施形態４４に記載の方法を提供する。

実施形態６２では、本発明は、ステップ（ｂ）で形成される溶液が２８０、２９０、３００、３１０又は３２０ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、実施形態４４に記載の方法を提供する。

Claims

（ｉ）次の化学構造を有するカルフィルゾミブ：

；又はその薬学的に許容可能な塩と；
（ｉｉ）前記カルフィルゾミブを完全に溶解させるためのＤＭＳＯ及びクロロブタノールの混合物である注射に適切な薬学的に許容可能な有機溶媒を含む溶媒系と；
（ｉｉｉ）充填剤及び任意選択的に賦形剤と、
を含み、
即時使用注射又は凍結乾燥前処方物であり；前記注射が静脈又は皮下投与される、シクロデキストリン不含医薬組成物。
前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールが６０～４０ｗ／ｗの混合比でそれぞれ存在する凍結乾燥前処方物である、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
４８％クロロブタノール及び３２％ＤＭＳＯを含む凍結乾燥前処方物である、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記充填剤が糖酸である、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記糖酸がマンニトール、グリシン、乳酸又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記マンニトールの濃度が１００ｍＭ～４００ｍＭである、請求項５に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
４８％クロロブタノール及び３２％ＤＭＳＯ；及び２２０ｎＭマンニトールを含む凍結乾燥前処方物である、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
４８％クロロブタノール及び３２％ＤＭＳＯ；２２０ｎＭマンニトール；及び０．０１％ポリソルベート８０を含む凍結乾燥前処方物である、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記凍結乾燥前処方物のｐＨが約５～６である、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
凍結乾燥ステップ後に得られる前記溶液混合物のｐＨが２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９及び３．０である、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記任意選択的な賦形剤がクエン酸塩、ポリソルベート８０、アルギニン又はそれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記任意選択的な賦形剤が存在しない、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記カルフィルゾミブ濃度が２ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記注射が静脈内投与される、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記注射が皮下投与される、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
即時使用注射である、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
凍結乾燥粉末又はケーキとして得られる、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
前記凍結乾燥粉末又はケーキが５分未満で再構成され得る、請求項１７に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
２００ｍＯｓｍｏ～６００ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
２５０ｍＯｓｍｏ～４００ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
２８０ｍＯｓｍｏ～３２０ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
２８０、２９０、３００、３１０又は３２０ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、請求項１に記載のシクロデキストリン不含医薬組成物。
注射に適切なシクロデキストリン不含カルフィルゾミブキットであって、（ｉｉ）
（ａ）透明な溶液混合物を形成させるためにＤＭＳＯ及びクロロブタノールを組み合わせ、前記混合物の温度を凝固点に調整するステップ；
（ｂ）前記混合物を融解させ、充填剤及び任意選択的に賦形剤を添加するステップ；
（ｃ）透明な溶液を達成するために前記カルフィルゾミブを添加するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られる溶液を凍結乾燥するするステップ；
を含む方法により調製される安定な凍結乾燥粉末又はケーキを含む製品バイアル医薬組成物と；
（ｉｉｉ）滅菌水を含む再構成バイアル組成物と、
を含み、
前記注射が静脈内投与又は皮下投与される、シクロデキストリン不含カルフィルゾミブキット。
前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールがそれぞれ６０～４０ｗ／ｗの混合比で存在する、請求項２３に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記充填剤が糖酸である、請求項２３に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記糖酸がマンニトール又はグリシン又はそれらの組み合わせである、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記混合物が約３７^ｏＣで融解される、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記マンニトールの濃度が１００ｍＭ～４００ｍＭである、請求項２６に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールの濃度がそれぞれ４８％及び３２％である、請求項２６に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールの濃度がそれぞれ４８％及び３２％であり、前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記マンニトールの濃度が２２０ｍＭである、請求項２６に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記ステップ（ｃ）で得られる前記溶液混合物のｐＨが約５～６である、請求項２６に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記ステップ（ｄ）で得られる前記溶液混合物のｐＨが約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９及び３．０である、請求項２６に記載のシクロデキストリン不含キット。
無菌環境において前記ステップ（ｃ）で得られる前記溶液をろ過するステップをさらに含む、請求項２６に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記任意選択的な賦形剤が、クエン酸塩、ポリソルベート８０、アルギニン、乳酸又はそれらの何らかの組み合わせから選択される、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記任意選択的な賦形剤が存在しない、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記透明な溶液中の前記カルフィルゾミブ濃度が２ｍｇ／ｍＬである、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記注射が静脈内投与される、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
前記注射が皮下投与される、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
ステップ（ｂ）で形成される溶液が、２００ｍＯｓｍｏ～６００ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
ステップ（ｂ）で形成される溶液が、２５０ｍＯｓｍｏ～４００ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
ステップ（ｂ）で形成される溶液が、２８０ｍＯｓｍｏ～３２０ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
ステップ（ｂ）で形成される溶液が、２８０、２９０、３００、３１０又は３２０ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
ステップ（ｂ）において前記カルフィルゾミブ又は前記その塩の濃度が２ｍｇ／ｍＬである、請求項２４に記載のシクロデキストリン不含キット。
シクロデキストリン不含カルフィルゾミブ凍結乾燥粉末又はケーキの調製のための方法であって、
（ａ）透明な溶液混合物を形成させるためにＤＭＳＯ及びクロロブタノールを組み合わせ、前記混合物の温度を凝固点に調整するステップ；
（ｂ）前記混合物を融解させ、充填剤及び任意選択的に賦形剤を添加するステップ；
（ｃ）透明な溶液を達成するために撹拌しながら前記カルフィルゾミブを添加するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られる溶液を凍結乾燥するステップ
を含む、方法。
無菌環境において前記ステップ（ｃ）で得られる前記溶液をろ過するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールがそれぞれ６０～４０ｗ／ｗの混合比で存在する、請求項４４に記載の方法。
前記充填剤が糖酸である、請求項４４に記載の方法。
前記糖酸がマンニトール又はグリシン又はそれらの組み合わせである、請求項４４に記載の方法。
前記賦形剤が、クエン酸塩、ポリソルベート８０、アルギニン、乳酸又は何れかのそれらの組み合わせから選択される、請求項４４に記載の方法。
前記任意選択的な賦形剤が存在しない、請求項４４に記載の方法。
前記混合物が約３７^ｏＣで融解される、請求項４４に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記マンニトールの前記濃度が１００ｍＭ～４００ｍＭである、請求項４４に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールの濃度がそれぞれ４８％及び３２％である、請求項４４に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記ＤＭＳＯ及びクロロブタノールの濃度がそれぞれ４８％及び３２％であり；前記ステップ（ｃ）での溶液混合物中の前記マンニトールの濃度が２２０ｍＭである、請求項４４に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）で得られる前記溶液混合物のｐＨが約５～６である、請求項４４に記載の方法。
前記ステップ（ｄ）で得られる前記溶液混合物のｐＨが約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９及び３．０である、請求項４４に記載の方法。
前記任意選択的な賦形剤が、クエン酸塩及びポリソルベート８０である、請求項４４に記載の方法。
前記透明な溶液中の前記カルフィルゾミブ濃度が２ｍｇ／ｍＬである、請求項４４に記載の方法。
請求項４４に記載のシクロデキストリン不含カルフィルゾミブ凍結乾燥粉末又はケーキの調製のための方法であって、ステップ（ｂ）で形成される溶液が、２００ｍＯｓｍｏ～６００ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、方法。
請求項４４に記載のシクロデキストリン不含カルフィルゾミブ凍結乾燥粉末又はケーキの調製のための方法であって、ステップ（ｂ）で形成される溶液が２５０ｍＯｓｍｏ～４００ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、方法。
請求項４４に記載のシクロデキストリン不含カルフィルゾミブ凍結乾燥粉末又はケーキの調製のための方法であって、ステップ（ｂ）で形成される溶液が２８０ｍＯｓｍｏ～３２０ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、方法。
請求項４４に記載のシクロデキストリン不含カルフィルゾミブ凍結乾燥粉末又はケーキの調製のための方法であって、ステップ（ｂ）で形成される溶液が２８０、２９０、３００、３１０又は３２０ｍＯｓｍｏの溶液浸透圧を有する、方法。