CZ20023969A3 - Farmaceutická forma pro podávání peptidů, způsoby její výroby a použití - Google Patents

Farmaceutická forma pro podávání peptidů, způsoby její výroby a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20023969A3
CZ20023969A3 CZ20023969A CZ20023969A CZ20023969A3 CZ 20023969 A3 CZ20023969 A3 CZ 20023969A3 CZ 20023969 A CZ20023969 A CZ 20023969A CZ 20023969 A CZ20023969 A CZ 20023969A CZ 20023969 A3 CZ20023969 A3 CZ 20023969A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
administration
pharmaceutical
acetate
parenteral use
Prior art date
Application number
CZ20023969A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303981B6 (cs
Inventor
Horst Bauer
Michael Damm
Werner Sarlikiotis
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of CZ20023969A3 publication Critical patent/CZ20023969A3/cs
Publication of CZ303981B6 publication Critical patent/CZ303981B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Farmaceutická forma podávání, způsob její výroby a použití
Oblast techniky
Vynález se týká galenických forem pro parenterální použití peptidů, které mají sklon k agregaci, zejména LHRH analogů, resp. LHRH antagonistů a agonistů, jakož i způsobu jejich výroby a použití. Zejména se vynález týká farmaceutické formy podávání, vhodné k parenterálnímu použití, která obsahuje v rozpuštěné nebo dispergované formě peptidy se sklonem k agregaci, způsobu její výroby a použití.
Dosavadní stav techniky
Z EP 0 299 402 je známo použít farmaceuticky účinné dekapeptidy, jako SB-030, SB-075(cetrorelix) a SB-088 ve formě jejich farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosfáty, fumaráty, glukonáty, tanáty, maleáty, acetáty, citráty benzoáty, sukcináty, algináty pamoáty, askorbáty a tartráty atd.
Z JP 06321800-A je dále znám lyofilizovaný peptidový nebo proteinový přípravek, který obsahuje glukonátové soli jako stabilizátory. V příkladu obsahuje roztok 2>5 % glukonátu hořečnatého, přičemž jako účinná látka jsou popsány vasopressin, LHRH a insulin. Z literatury je mimo jiné z publikací Powell, M.F., Pharmaceutical Research, 1258-1263(8) 1991; Dathe M., Int.
J. Peptide Protein Res. 344-349(36) 1990 a Szejtli, J. Pharmaceutical Technology International 16-22, 1991, známo, že oligopeptidy a sice zvláště takové, které mají kyselinoamidovou funkci, mají sklon k tvorbě gelu.
- 2 V EP O 611 572 je popsán způsob výroby lyofilizátu z peptidu s 3-15-aminokyselinami, podle kterého se 100 až 10 000' hmotn. dílů peptidu rozpustí v kyselině octové a zředí se s látkami, jako je manit, jakož i následně se lyofilizuje, aby se získal sterilně filtrovaný lyofilizát peptidu a zabránilo se tvorbě gelu. V DE OS 195 42 873 jsou popsány komplikovaně složené farmaceutické formy podávání ve formě mikročástic, přičemž se používá třojblokový ABA-kopolymer, jehož blok A je polymer z mléka a glykolové kyseliny a jehož polymer B je představuje polyethylenglykolový řetězec, spolu s přísadou ze skupiny sérových proteinů, polyaminokyselin, cyklodextrinů, cylodextrinových derivátů, sacharidů, aminového cukru, aminových kyselin, detergentů nebo uhlíkatých kyselin, jakož i směsí těchto látek. Popsané mikročástice mají i po uzavření malých resp. na agregaci citlivých polypeptidových množství polypeptid po delší dobu kontinuálně uvolňovat.
V DD 141 996 se popisuje výroba lékových forem nativního
LHRH, které jsou stabilní po delší dobu a odpovídají požadavkům na parenterálně aplikovatelný preparát. Přitom je těžištěm zlepšení trvanlivosti těchto preparátů (str. 2, řádky 19 až 23). K filtrovatelnosti roztoků se nic neuvádí. Kromě toho se k zlepšení trvanlivosti používají také pufrové látky (také kyselina octová), aby se nastavila oblast pH 3,5 až 6,5. Problém z vytvořených peptidových solí vyrobit sterilní lyofilizáty se tam neřeší. V EP 0 175 506 se vodný roztok peptidu ošetří IN kyselinou octovou a poté se lyofilizuje, aby se obdržela acetátová sůl peptidu. Předmětem této přihlášky je tedy syntéza peptidových solí.
Ukázalo se ale, že u známých acetátových solí peptidů, náchylných k agregaci, jako např. LHRH-antagonistů je výroba sterilních roztoků k parenterálnímu použití pomocí filtrace,
• ·
- 3 speciálně při vysokých koncentracích, sice možná, ale mohou se tvořit agregáty po rozpuštění lyofilizátů krátce před injekcí. Agregáty vedou jen ke koncentračně závislému snížení biodostupnosti od koncentrace peptidu 0,5 mg/riil.
Uvedený problém se nevyskytuje jenom u injekčních roztoků, které se aplikují kvůli rychlému uvolnění účinné látky, nýbrž pozoruje se také u injekčních preparátů, které vykazují zpožděné uvolňování. Tak mohou peptidy zabudované v matricích, které mají řídit uvolňování účinné látky, na základě svého sklonu k agregaci vykazovat nežádoucně nízké uvolňování. Tím také klesá biodostupnost.
Vycházeje ze skutečnosti, že výhodná aplikace farmaceuticky účinných peptidů jako LHRH agonistů a antagonistů, například antarelixu a cetrorelixu, je parenterální léková forma, existuje potřeba přípravy stabilních injekčních preparátů s přijatelnou biodostupnosti, které se dají výhodně vyrábět, sterilně filtrovat a konfekcionovat. To platí zejména o injekčních preparátech ve formě rekonstituovaných lyofilizátů z rozpustných peptidových solí a pro mikročástice, mikrokapsle nebo implantáty.
Má to ještě větší význam z hlediska stále známějších všestranných oblastí použití LHRH antagonistů.
Širší výběr parenterálně, zejména podkožně vstřikovatelných stabilních peptidových roztoků z hlediska rychle rostoucích indikačních oblastí těchto tříd látek je žádoucí.
• ··· • ·
- 4 ··· ·
·· ·«
Podstata, vynálezu formě svých laktátových,
Nyní byly vyvinuty farmaceutické, k parenterálnímu použití vhodné formy podávání, které obsahují peptidy se sklonem k agregaci v rozpuštěné nebo dispergované formě, které podle vynálezu spočívají v tom, že peptidy jsou ve acetátových, glukonátových, glukoronátových, citrátových, askorbátových, benzoátových nebo fosfátových solí a že tyto formy podávání navíc mohou obsahovat jednu z výše uvedených kyselin jako volné kyseliny, jakož i popřípadě další přísady a pomocné látky ze třídy kyselin, povrchově aktivních látek, polymerů, lipidů nebo cukrů.
Tyto farmaceutické formy podávání mohou být ve vodě nebo ve vodných směsích rozpouštědel v rozpuštěné nebo dispergované formě.
Podle další formy provedení vynálezu mohou být farmaceutické formy podávání také ve fyziologicky snesitelném oleji, s výhodou v triglyceridech (neutrální oleje, Miglyol®) se střední délkou řetězce, popřípadě v ricinovém oleji, sezamovém oleji, bavlníkovem oleji, kukuřičném oleji, oleji z burských oříšků, olivovém oleji nebo ve směsích těchto olejů v rozpuštěné nebo dispergované formě.
U použitých peptidů se jedná o LHRH antagonisty antidy, A-75998, ganirelix a nal-glu-antagonist, zejména ale o cetrorelix, antarelix, jakož i o antagonisty podle patentů
US 5 942 493 a DE 19911771.3.
• ·· · ·· ··· ·
- 5 Jako kyseliny ve funkci pomocné látky se použijí glukonová kyselina, glukoronová kyselina, galakturonová kyselina, glukarová kyselina, citrónová kyselina, askorbová kyselina a aminové kyseliny.
Tím je možné potlačit agregaci peptidu a tak splnit požadavky na preparát s dobrou biodostupností, tak obohatit arzenál léčiv a to pomocí účinné galenické technologie.
Dále bylo s překvapením zjištěno, že přísada glukonové, glukuronové, citrónové, mléčné resp. askorbové kyseliny kromě toho podstatně zlepšuje stabilitu různých cetrorelixových solí.
Podle vynálezu je tak možná bezproblémová výroba a konfekcionace sterilně filtrovaných, stabilních preparátů.
S výhodou se navíc přidávají vhodné pomocné látky. Tyto pomocné látky mohou být kyseliny, povrchově aktivní látky, polymery, lipidy nebo cukr. Příklady na kyseliny jsou glukonová kyselina, glukuronová kyselina, galakturonová kyselina, glukarová kyselina, mléčná kyselina, citrónová kyselina, askorbová kyselina a aminokyseliny. Jako povrchově aktivní látky Se dají použít polyethylenglykol-12-(hydroxy)-stearát (Solutol®) , polyoxyethylenricinoleát (Cremophor®), polysorbáty, poloxamery, fosfolipidy, lecithiny nebo benzalkoniumchlorid. Vhodné polymery jsou albuminy, polyethylenglykoly, čelulózové deriváty, škrobové deriváty nebo polyvinylpyrrolidon. Příklady cukrů jsou cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty. I tzv. chaotropní látky, jako močovina, mohou sloužit jako přísady resp. pomocné látky.
• ·· ·
- 6 Oblast použití přípravků podle vynálezu leží zvláště v prevenci a terapii všech na sexuálních hormonech závislých stavů a onemocnění ovlivnitelných LHRH analogy, tj. LHRH agonisty a LHRH antagonisty.
Přitom je nutno vyzdvihnout benigní hyperplasii prostaty, karcinom prostaty, pubertas praecox, hirsutismus, hyperplasie endometria, jakož i jejich doprovodné projevy, karcinomu endometria, in vitro oplodnění (IVF/COS/ART), antikoncepce, premenstruační syndrom (PMS), myomatosa ureteru, karcinom hrudníku, obstrukce vejcovodu (PTO), rakovina vaječníku, karcinom dělohy. Jako LHRH antagonisté se pro složení podle vynálezu zvláště upřednostňují následující látky: cetrorelix, antarelix, antidy, A-75998, ganirelix, nal-glu antagonista, jakož i LHRH antagonisté podle patentů US 5 942 493 a DE 19911771.3.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Pomocí polarizační mikroskopie se prováděly agregační pokusy s roztoky různých cetrorelixových solí bez, resp. s přísadou pomocných látek. Agregované peptidové roztoky vykazují v polarizačním mikroskopu se zkříženými polarizátory obrazy, které jsou velmi podobné obrazům struktur z kapalných krystalů. Naproti tomu bezagregátové roztoky takové účinky nemají.
··<· • · · ·
- 7 Tabulka 1: Vliv přísady glukonové kyseliny na agregační chování cetrorelix-acetátových roztoků
Koncentrace cetrorelix- acetátu [mg/ml] Glukonová kyselina v rekonstitučním médiu Hodnota pH Dny bez agregace
2,5 0 4,7 1
2,5 0,0071 4,5 2
2,5 0,071 3,7 2
2,5 0,71 3,1 12
Tím způsobí přísada glukonové kyseliny zlepšení stability cetrorelix-acetátových roztoků tím, že agregace se zpozdí nebo se jí zabrání.
Další pokusy se koncentrují na cetrorelix-glukonát bez resp. s přísadou glukonové kyseliny. Nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2: Agregační chování různých roztoků, které byly vyrobeny z volně loženého cetrorelix-glukonátu.
Přísada glukonové kyseliny ano ne
Koncentrace cetrorelixu [mg/ml] pH Dny bez agregace pH Dny bez agregace
2,5 3,0 >30
5 3, 6 4 i °° 1
5 3, 8 4 4,7 1
7,5 3,4 i 4,7 0
7,5 3,7 1 > 00 0
··«·
- 8 Cetrorelix-glukonát tím nabízí výhody ve srovnání s acetátovou solí. Přídavek glukonové kyseliny zvyšuje trvanlivost cetrorelix-glukonátových roztoků.
Kromě toho byl testován stabilizující vliv glukuronové kyseliny na cetrorelix-acetátové roztoky a jako další sůl také cetrorelix-glukoronát na své agregační chování. Výsledky jsou shrnuty v tabulce-3.
Tabulka 3: Agregační chování různě koncentrovaných roztoků cetrorelix-acetátu a cetrorelix-glukoronátu bez resp. s přísadou glukoronové kyseliny.
Přídavek glukoronové kyseliny ano ne
Forma soli Koncentrace cetrorelixu [mg/ml] pH Dny bez agregace pH Dny bez agregace
Acetát 2,5 3,0 >21 4,7 0
Acétát 5 3,0 0
Glukoronát 2,5 2,9 >30 4Z5 3
glukoronát 5 2,7 >30 4,6 0
I náhradou acetátové soli glukoronátovou solí se dají získat významná zlepšení co se týče agregační stability cetrorelixových roztoků podobně jako s glukonátovou solí. Přísadou glukuronové solí k cetrorelix-glukonátovým roztokům se může ještě dále zlepšit agregační stabilita těchto roztoků.
- 9 ·♦«· ·♦ ·« * · · «
Tabulka 4: Doba bez agregace ve dnech u cetrorelixacetátových roztoků po přídavku 10% a-cyklodextrinu, 20% hydroxypropyl-βcyklodextrinu resp. 20% γ-cyklodextrinu.
Koncentrace cetrorelixacetátu [mg/ml] a-cyklodextrin hydroxypropyl- β-cyklodextrin γ-cyklodextrin
2,5 7 24 98 + (168,182, 189)
5 0 7 31 + (140,147, 182)
7,5 0 10 5 + (20,20,20)
10 0 2 2 + (4,4,4)
15 0 0
Přídavkem hydroxypropyl-p-cyklodextrinu a zejména γcyklodextrinu se dá podstatně zlepšit agregační stabilita cetrorelixacetátových roztoků.
Tabulka 5: Dobs bez agregace ve dnech u 2,5 mg/ml cetrorelixglukoátových roztoků po přídavku a-cyklodextrinu, hydroxypropyl-p-cyklodextrinu resp. γ-cyklodextrinu.
Typ cyklodextrinu Koncentrace cyklodextrinu % Dny bez agregace
γ-cyklodextrin 20 182
6,8 126
h-ydroxypropyl-β- cyklodextrin 20 189
6,8 91
a-cyklodextrin 10 140
5 1
♦ ·*· • 4 ♦· ·*·· ·· * · · ♦ · β • · a Σ ? 1 * ϊ ί .· *: :. *<
·· *··· ·. ..’
- ίο Přidáním hydroxypropyl-p-cyklodextrinu, resp. γ-cyklodextrinu se dá také výrazně zlepšit agregační stabilita cetrorelixglukonátových roztoků.
Tabulka 6: Doba bez agregace ve dnech u cetrorelixacetátových roztoků s přísadou polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® 12 PF resp. 17PF).
Koncentrace Cetrorelixu [mg/ml] Koncentrace Kollidonu® [%] Dny bez agregace s Kollidonem® 12PF Dny bez agregace s Kollidonem® 17PF
2,5 0 0 0
5 1 2
10 1 2
15 77 63
20 84 98
5 15 0 1
20 0 1
I přidáním různých polyvinylpyrrolidonových typů se dá podstatně zlepšit agregační stabilita cetrorelixacetátových roztoků.
····
- 11 ♦* ♦···
Tabulka 7: Agregační chování cetrorelixacetátových roztoků za přísady různých pomocných látek posuzované pomocí polarizační mikroskopie a podle optického vzhledu
Pomocná látka Koncentrace pomocné látky Koncentrace Cetrorefixu Agregace (mikroskopie) Vzhled
Solutol^ HS 15 5,00 % 2,5 mg/ml ano po 14 dnech Čirý roztok
10,00 % 2,5 mg/ml >112 dní bez agregace Čirý roztok
20,00 % 2,5 mg/ml >112 dní bez agregace Čirý roztok
Cremophor®EL 5,00 % 2,5 mg/ml ano po 10 dnech Čirý roztok
10,00 % 2,5 mg/ml >112 dní bez agregace Čirý roztok
20,00 % 5,0 mg/ml ano po 1 dni Čiré, viskózní
L-glutaminová kyselina 0,80 % 2,5 mg/ml ano po 2 dnech Čirý roztok pH 3,8
Glukarová kyselina 2,50 % 2,5 mg/ml >12 dní bez agregace Čirý roztok pH 2,5
Galakturonová kyselina 2,50 % 2,5 mg/ml >12 dní bez agregace Čirý roztok pH 2, 6
Příklad 2
Volně ložený centrorelix se rozpustí v 30% octové kyselině v koncentraci 10 mg/ml a vodným roztokem přísad se zředí na konečnou koncentraci 1 mg/ml peptidu v 3% octové kyselině. Tento roztok se potom sterilizuje a lyofilizuje (5 mg na ampuli).
• · · · • · · ·
- 12 Po rekonstrukci těchto lyofilizátů se roztoky (2,5 mg/ml cetrorelixu) prošetří na tvorbu agregátu a chování z hlediska uvolňování:
- polarizační mikroskopie (pol. mik.):dny bez agregace, filtrovatelnost v %:
Roztoky centrorelixu se vyrobí podle normalizovaného způsobu a filtrují se přes filtr 0,22 pm resp. 0,45 pm pomocí odstřeďování. Koncentrace centrorelixu ve filtrátu se bude stanovovat pomocí HPLC a bude se uvádět jako procentická hodnota, vztažená na výchozí koncentraci před filtrací (filtrovatelnost v %).
- uvolňování in vitro krátká forma (RRS uvolňování v
Ringerově roztoku; procenta uvolněná po ,1 h a po 6 h;
Chování z hlediska uvolňování in vitro se stanovuje průtočným způsobem pomocí Ringerova roztoku jako média při 37 °C. měření koncentrace probíhá pomocí HPLC. Cetrorelixové vzorky odpovídající 10 mg cetrorelixové báze se zváží v průtočné buňce, zředí se 4 ml vody a míchájí se 10 min. Po přidání 6 ml Ringerova roztoku ke vzorku se za míchání současně tokem 0,5 ml/min Ringerova roztoku čerpá skrz průtočnou buňku.
Pokus na krysách: zbylá část cetrorelixu ve svalovině v % z aplikované dávky 168 h po injekci.
V tabulce 8a jsou uvedeny některé dávky cetrorelixacetátového lyofilizátů a odpovídající výsledky testu z toho vyrobených cetrorelixacetátových roztoků 2,5 mg/ml.
• · · ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · ··· · ·· · ···
Tabulka 8a:
Dávky lyofilizátu cetrorelixacetátu (5 mg Pol.mik. dní bez agregace 0,22 pm filtro- vatelný RRS [%] po Krysa % i.m. po
Pomocné látky [%] 1 h ,6 h 168 h
Jen manit (= kontrola) 0 cca 55
Solutol®/manit 48 100
Cremophor®/manit 46 101
Solutol®/alanin 16 98 17 24
Solutol®/alanin/glukonová kyselina 19 101 57 68 5,7
Solutol®/manit/glukonová kyselina >45 100 84 88 3, 8
Cremophor®/manit/glukonová kyselina >45 101
Solutol®/tryptofan/manit Nemožné
Solutol®/tryptof an/glukonová kyselina 6 9,6
Cyklodextrin mol. poměr 1:10/manit 2 101 16 27 10
Cyklodextrin mol. poměr 1:10/manit/glukonová kyselina >45 102 68 74
Cyklodextrin mol. poměr 1:30/manit 17 100 68 76
Cyklodextrin mol. poměr 1:10/alanin/glukonová kyselina 5 101 39 52 6,3
Manit/citrónová kyselina 1 102 45 53
Solutol®/manit/citrónová kyselina >36 100 84 91 7,4
Solutol®/alanin/citrónová kyselina 1 99 47 54
• · · · • · • · · ·
Dávky lyofilizátu cetrorelixacetátu (5 mg Pol.mik. dní bez agregace 0,22 pm filtro- vatelný RRS [%] po Krysa % i.m. po
Pomocné látky [%] 1 h 6 h 168 h
Solutol®/glycin >36 97 24 31
Solutol®/močovina 21 100 32 40
Solutol®/glycin/glukonová kyselina >36 99 82 89
Solutol®/močovina/glukonová kyselina >36 100
Cremophor®/alanin/glukonová kyselina (36)
Cremophor®/močovina/glukonová kyselina (36)
Pluronic® F127/manit 1
5% Tween®80/manit >16
Polyethylenglykol 4000/manit 1
Dextran/manit 1
Fenylrtuťový acetát/manit 2
Z uvedených příkladů je patrné, že u mnoha testovaných pomocných látek z různých tříd látek (povrchově aktivní látky, kyseliny, aminokyseliny, polymery, cukry, cukrové alkoholy, cyklodextriny, konzervační prostředky) jednotlivě nebo ve směsích těchto pomocných látek se dají dosáhnout stabilizující účinky in vitro (polarizační mikroskopie, filtrovatelnost, uvolňování in vitro) a in vivo. Tato snížená agregační tendence a tím zlepšené uvolňování účinných látek in vitro vede i u experimentů na krysách k zlepšené biodostupností peptidové účinné látky a tím k nižšímu zbytkovému obsahu ve svalovině krys.
Další in vitro a in vivo data o dávkách s různými cetrorelixovými solemi bez resp. s přísadou stabilizujících pomocných látek jsou uvedeny v následující tabulce 8b.
Tabulka 8b:
Cetrorelixové soli (rekonstituované s vodou) Konc. Cetro- relixu Z lyo Pol.mik. dní bez agregace RRS [%] PO Krysa % i.m. po
Pomocné látky Mg/ml 1 h 6 h 168 h
Acetát 2,5 0 12 24,5 cca 55
Acetát 2,5 0 13 35, 9 cca 55
Acetát 5 0 10 35
Acetát s glukonovou kyselinou rekonstituovaný 2,5 18 50 63,2 15,2
Acetát + Kollidon® 12 PF 2,5 84 15 43,4 20,2
Acetát + Kollidon® 17 PF 2,5 98 22 50, 6
Acetát + benzalkoniumchlorid 2,5 6,3 30,3
Acetát + fosfolipidy 2,5 7,3 23,3
Acetát+y-cyklodextrin (1:10) 2,5 22,6 44,5 10 .
Acetát+y-cyklodextrin (1:30) 2,5 28 56,7
Acetát+y-cyklodextrin (1:50) 2,5 35,1 56, 6
Acetát+y-cyklodextrin (1:90) 2,5 >168 34,5 60,2 3, 6
Acetát+y-cyklodextrin (1:90) 5 140 19 47,8
Acetát+y-cyklodextrin (1:90) 7,5 20
Acetát+y-cyklodextrin (1:90) 10 4 45, 2
Acetát s glukonovou kyselinou rekonstituovaný 15 49,1
Glukonát 2,5 18 45,3
Glukonát 2,5 11, 3 46
• · · ·
Cetrorelixové soli (rekonstituované s vodou) Konc. Cetro- relixu Z lyo Pol.mik. dní bez agregace RRS [%] PO Krysa % i.m. po
Pomocné látky Mg/ml 1 h 6 h 168 h
Glukonát s glukonovou kyselinou rekonstituovaný 2,5 77,5 83,6
Citrát 15 - 9 20,3
Laktát Volně ložený 20 55,2
Embonát 15 — 13 43
Příklad 3
Centrorelixové přípravky, které mají menší nebo pomalejší sklon k agregaci (lepší filtrovatelnost či polarizační mikroskopii) a rychlejší uvolňování in-vitro v Ringerově roztoku jsou nápadné svým malým zbytkovým obsahem cetrorelixu po 168 h ve svalovině v experimentu s krysami. U takových přípravků se očekává vyšší biodostupnost.
Některé výsledky experimentů se svalovinou krys jsou již uvedeny v tabulkách 8a a 8b.
U experimentů se svalovinou krys uvedených v tabulce 9 se
stanovoval vedle zbytkového obsahu ve svalovině j eště podíl
centrorelixu v plasmě. I na těchto datech je zřejmý
stabilizující vliv testovaných pomocných látek.
Kromě toho se mohlo dosáhnout náhradou acetátové soli j inými
formami soli centrorelixu lepší biodostupnosti a tím také • ·· · • · · ·
- 17 redukovaného zbytkového množství v experimentu se svalovinou krys.
Tabulka 9
Látka (centrorelix-) Dávka (mg/kg) Centro- relixová koncentrace inj. lsg. (mg/ml) Centro- relixový podíl ve svalovině (168 h) % dávky Centro- relixový podíl v plasmě % dávky
Acetát+Solutor®+alanin +glukonová kyselina 1,5 2,5 5,7
Acetát+Solutor®+ tryptofan+glukonová kyselina 1,5 2,5 9, 6
Acetát+cyklodextrin 1,5 2,5 10,0 83,4
Acetát+cyklodextrin 1:10, alanin, glukonová kyselina 1,5 2,5 6,3 81,8
Acetát+Solutol® + glukonová kyselina 1,5 2,5 3,8
Acetát+Solutol® + citrónová kyselina 1,5 2, 5 7,4
acetát 1,5 3 55,1 92,2
Acetát v Miglyolu® 1,5 3 22,3 74,2
Acetát+benzalonium- chlorid 1,5 3 76,9 39, 8
Acetát + 20% cyklodextrin 1,5 31 ‘ 3, 6 106,2
Acetát + 20% Kollidon® 1,5 3 20,2 88,4
Acetát + glukuronová kyselina 1,5 3 23,6 106, 1
Látka (centrorelix-) Dávka (mg/kg) Centro- relixová koncentrace inj. lsg. (mg/ml) Centro- relixový podíl ve svalovině (168 h) % dávky Centro- relixový podíl v plasmě % dávky
Acetát + glukonová kyselina 1,5 3 15,2 95,5
Acetát + 20% cyklo- dextrin 3,0 10 45,2 60,9
acetát 3,0 15 56,5 28,7
Acetát v Miglyolu® 3,0 15 24,2 57,2
Acetát + 0,025% benzalkon. 3,0 15 10,5 21,4
Acetát + glukuronová kyselina 3,0 15 78,1 43,8
Acetát + glukonová kyselina 3,0 15 49,1 45,5
Glukonát 1x5 15 37,9 46,9
Glukonát v manitu 1x5 3 24,6 58,0
Glukonát v manitu 1x5 3 25,4 75,2
Glukonát v Miglyolu® 1x5 3 28,8 46,3
Glukonát v glukonové kyselině 1x5 3 13,2 120,0
Glukonát v glukonové kyselině 3, 0 3 29,2
Glukonát v glukonové kyselině 3,0 15 43,5 74,2
Glukuronát 1,5 3 16,5 78,6
Glukuronát 3,0 15 18,8
laktát 3, 0 15 33,2 72,1
laktát 1,5 3 30,7 67,1
Látka (centrorelix-) Dávka (mg/kg) Centro- relixová koncentrace inj. lsg. (mg/ml) Centro- relixový podíl ve svalovině (168 h) % dávky Centro- relixový podíl v plasmě % dávky
Citrát-Lyo/a 1/5 3 22,8 36, 6
Citrát v Miglyolu® 1/5 3 14,8 53,1
Báze 1/5 3 27,2 122,2
Báze v Miglyolu® 1/5 3 38,9 55,9
Benzoát v manitu 1,5 3 34,2 32,7
Benzoát v Miglyolu® 1,5 3 33,1 21,1
fosfát 1,5 3 32,9 22,6

Claims (17)

1. Farmaceutická forma podávání, vhodná k parenterálnímu použití, která obsahuje v rozpuštěné nebo dispergované formě peptidy se sklonem k agregaci, vyznačující se tím, že peptidy jsou ve formě svých acetátových, glukonátových, glukuronátových, laktátových, citrátových, askorbátových, benzoátových nebo fosfátových solí a že tyto formy podávání navíc obsahují jednu z výše uvedených solí jako volné kyseliny, jakož i popřípadě další přídavné.a pomocné látky ze třídy kyselin, povrchově aktivních látek, polymerů, lipidů nebo cukrů.
2. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že forma podávání je ve formě rozpuštěné nebo dispergované ve vodě nebo ve vodných směsí rozpouštědel.
3. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že forma podávání je ve formě rozpuštěné nebo dispergované ve fysiologicky snášenlivém oleji, s výhodou v triglyceridech se střední délkou řetězce, s výhodou v neutrálních olejích, Miglyolu®, popřípadě v ricinovém oleji, sezamovém oleji, bavlníkovém oleji, kukuřičném oleji, oleji z burských oříšků, olivovém oleji nebo ve směsích takovýchto olejů.
4. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se u peptidů jedná o LHRH antagonisty antidů, A-75998, ganirelix a nal-glu-antagonistu, zejména o cetrorelix, antarelix, jakož i o antagonisty podle patentů US 5 942 493 a DE 19911771.3.
5. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako kyseliny v pomocné funkci použijí glukonová kyselina, glukuronová kyselina, galakturonová kyselina, glukarová kyselina, citrónová kyselina, askorbová kyselina a aminové kyseliny.
6. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako povrchově aktivní látky použijí polyethylenglykol-12(hydroxy)-stearát (Solutol®), polyoxyethylenricinoleát (Cremophor®), polysorbáty, poloxamery, fosfolipidy, lecitin nebo ve formě konzervačních prostředků, s výhodou benzalkoniumchlorid nebo fenylrtuťový acetát.
7. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako polymery použijí albuminy, polyethylenglykoly, celulózové deriváty, deriváty škrobu nebo polyvinylpyrrolidony.
8. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako cukr použije cyklodextrin nebo jeho deriváty, jakož i cukrové alkoholy.
9. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako pomocná látka použije močovina nebo jiné chaotropní látky.
10. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1, 2 a 4, vyznačující se tím, že peptidové soli octové kyseliny, glukonové kyseliny, glukuronové kyseliny, mléčné kyseliny, citrónové kyseliny, či askorbové kyseliny v roztopích jsou v koncentraci vyšší než 0,5 mg/ml.
11. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je uvolňování účinné látky retardováno přísadou polymerů, s výhodou homopolymerů nebo kopolymerů mléčně a glykolové kyseliny a že peptidy jsou přítomny jako acetátové, glukonátové, glukuronátové, laktátové, citrátové, askorbátové, benzoátové nebo fosfátové soli, jakož i že se popřípadě použijí další pomocné látky podle nároku 5 až 9.
12. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1, 2, 4 a 10, vyznačující se tím, že se jako peptidy použijí cetrorelix, antarelix, jakož i jejich antagonisty podle patentů US 5 942 493 a DE 19911771.3 v roztocích v koncentraci vyšší než 0,5 mg/ml.
13. Farmaceutická forma podávání vhodná k parenterálnímu použití podle nároků 1 až 9 a 11, vyznačující se tím, že se uvolnění účinné látky zpozdí použitím polymerů, s výhodou homopolymerů nebo kopolymerů mléčné a glykolové kyseliny, přičemž peptidy jsou antidy, A-75998, ganirelix a nal-gluantagonist, zejména ale cetrorelix, antarelix, jakož i antagonisté podle patentů US 5 942 493 a DE 19911771.3 ve formě svých acetátových, glukonátových, glukuronátových, laktátových, citrátových, askorbátových, benzoátových nebo » ·* · ·« · * • · · · · fosfátových solí a s výhodou jsou obsaženy další pomocné látky.
14. Způsob výroby farmaceutické formy podávání podle nároku 1 a
4, vyznačující se tím, že se vysolením peptidových solí octovou kyselinou, glukuronovou kyselinou, glukonovou kyselinou, mléčnou kyselinou, citrónovou kyselinou nebo askorbovou kyselinou vyrobí odpovídající soli ve stechiometrickém poměru, rozpustí se ve vodě pro injekční účely, popřípadě se zředí pomocnými látkami podle nároků 5 až 9, následně se sterilně filtrují, naplní se do injekčních lahviček a lyofilizují se.
15. Způsob výroby farmaceutické formy podávání podle nároku 1 a
4, vyznačující se tím, že se vysolením peptidových solí octovou kyselinou, glukuronovou kyselinou, glukonovou kyselinou, mléčnou kyselinou, citrónovou kyselinou nebo askorbovou kyselinou vyrobí odpovídající soli. ve stechiometrickém poměru, tyto soli se o sobě známým způsobem zpracují na opožděně se uvolňující mikročástice z homopolymerů nebo kopolymerů mléčné a glykolové kyseliny a tyto mikročástice se suspendují ve fyziologicky snášenlivém médiu pro injekční účely.
16. Použití nové farmaceutické formy podávání podle alespoň jednoho předchozího nároku jako parenterálně používané formy pro léčení na sexuálních hormonech závislých, nezhoubných a zhoubných onemocnění.
17. Použití nových farmaceutických směsí podle alespoň jednoho z předchozích nároků jako parenterálně používané směsi pro léčení na sexuálních hormonech závislých nezhoubných a ·· · * » < · • · « · · ·· ««·· » · · • · t ♦ · * ·« ·«·«
- 24 zhoubných onemocnění, zejména u benigní hyperplašie prostaty, karcinomu prostaty, pubertas praecox, hirsutismu, hyperplašie endometria, jakož i jejich doprovodných příznaků, karcinomu endometria, oplodnění in vitro (IVF/COS/ART), antikoncepce, premenstruačního syndromu (PMS), myomatosy uteru, rakoviny hrudníku, tubální obstrukce (PTO), nádoru vaječníků a karcinomu uteru.
CZ20023969A 2000-05-18 2001-05-16 Farmaceutická aplikacní forma vhodná k parenterálnímu podávání peptidových antagonistu a zpusob její výroby a pouzití CZ303981B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10024451A DE10024451A1 (de) 2000-05-18 2000-05-18 Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023969A3 true CZ20023969A3 (cs) 2003-05-14
CZ303981B6 CZ303981B6 (cs) 2013-07-31

Family

ID=7642584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023969A CZ303981B6 (cs) 2000-05-18 2001-05-16 Farmaceutická aplikacní forma vhodná k parenterálnímu podávání peptidových antagonistu a zpusob její výroby a pouzití

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7718599B2 (cs)
EP (1) EP1282400B1 (cs)
JP (2) JP4944340B2 (cs)
KR (1) KR100580142B1 (cs)
CN (1) CN100342908C (cs)
AR (1) AR028588A1 (cs)
AU (1) AU777185B2 (cs)
BG (1) BG65976B1 (cs)
BR (1) BR0110892A (cs)
CA (1) CA2348167C (cs)
CZ (1) CZ303981B6 (cs)
DE (1) DE10024451A1 (cs)
HU (1) HUP0302050A3 (cs)
IL (1) IL152479A (cs)
MX (1) MXPA02011389A (cs)
NO (1) NO20025277D0 (cs)
NZ (1) NZ522381A (cs)
PL (1) PL203958B1 (cs)
RU (1) RU2253438C2 (cs)
SK (1) SK288118B6 (cs)
TW (1) TWI243059B (cs)
UA (1) UA74578C2 (cs)
WO (1) WO2001087265A2 (cs)
ZA (1) ZA200208761B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
JP4940492B2 (ja) * 2000-09-04 2012-05-30 大正製薬株式会社 鉄化合物配合内服液剤
DE10157628A1 (de) * 2001-11-26 2003-06-12 Zentaris Ag Injektionslösung eines LHRH-Antagonisten
US7214662B2 (en) 2001-11-27 2007-05-08 Zentaris Gmbh Injectable solution of an LHRH antagonist
RS52966B (sr) * 2002-09-27 2014-02-28 Zentaris Gmbh Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa produženim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje
DE10332160A1 (de) 2003-07-15 2005-02-03 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
ES2297688T3 (es) * 2004-03-12 2008-05-01 Intercell Ag Procedimiento para solubizar mezclas de peptidos.
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006110118A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit cytoprotecteur
WO2006110119A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit antineoplasique (et variantes)
CA2817941A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Astron Research Limited A stable ready-to-use cetrorelix injection
CN102144980B (zh) * 2011-03-07 2013-01-09 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加稳定的lhrh拮抗剂冻干粉针剂
WO2015158823A1 (de) * 2014-04-16 2015-10-22 Veyx-Pharma Gmbh Veterinärpharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung
MX391306B (es) * 2017-01-31 2025-03-21 Veru Inc COMPOSICIONES PARA LA LIBERACIÓN PROLONGADA DE ANTAGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA (GnRH)
BR112021025558A2 (pt) * 2019-06-17 2022-03-03 Intas Pharmaceuticals Ltd Formulação estável de cetrorelix e processo para a preparação de uma formulação estável
PL3811927T3 (pl) * 2019-10-24 2022-02-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Trwała pozajelitowa postać dawkowania octanu cetroreliksu
US20240123021A1 (en) * 2021-06-25 2024-04-18 Extrovis Ag Pharmaceutical compositions
WO2023017326A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Rk Pharma Inc. Ready to use compositions of cetrorelix acetate
CN115969954A (zh) * 2023-01-09 2023-04-18 开封明仁药业有限公司 一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法
EP4534074A1 (en) * 2023-10-04 2025-04-09 Ares Trading S.A. Liquid cetrorelix composition

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE141996C (cs)
DD141996A1 (de) * 1979-02-21 1980-06-04 Ingrid Wolf Verfahren zur herstellung von lyophilisierten lhrh-praeparationen
JPS5892620A (ja) * 1981-11-28 1983-06-02 Sunstar Inc インタ−フエロン安定配合組成物
US4565804A (en) 1984-09-07 1986-01-21 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists VI
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
GB2218102B (en) * 1988-04-08 1992-09-16 Sandoz Ltd Calcitonin peptide derivatives
JPH0725662B2 (ja) * 1990-10-22 1995-03-22 アース製薬株式会社 使用時調製型上皮細胞成長因子含有水性薬剤の安定化方法
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
JP3608802B2 (ja) * 1991-09-20 2005-01-12 第一サントリーファーマ株式会社 安定なカルシトニン医薬組成物及びその製造法
AU4198793A (en) * 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
EP0666752A4 (en) * 1992-10-16 1996-09-11 Smithkline Beecham Corp THERAPEUTIC MICROEMULSIONS.
DE4242919A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
DE4305225A1 (de) * 1993-02-19 1994-08-25 Asta Medica Ag Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat
JP3636480B2 (ja) * 1993-05-19 2005-04-06 科研製薬株式会社 凍結乾燥製剤
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
JP2915296B2 (ja) * 1993-08-30 1999-07-05 宇野 潤 抗真菌製剤
DE4342091A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Asta Medica Ag Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
CA2196184C (en) * 1994-09-09 2009-06-09 Yasutaka Igari Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
MY129435A (en) * 1994-10-26 2007-04-30 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
EP0726075A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-14 Therapicon Srl Pharmaceutical non-inorganic saline solutions for endonasal administration
DE19542837A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Boehringer Mannheim Gmbh Polypeptid-enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Mikropartikeln und Verfahren zu deren Herstellung
ATE201983T1 (de) * 1995-03-10 2001-06-15 Roche Diagnostics Gmbh Polypeptid-enthaltende pharmazeutische darreichungsformen in form von mikropartikeln und verfahren zu deren herstellung
US5942493A (en) * 1995-11-28 1999-08-24 Asta Medica Aktiengesellschaft LH-RH antagonists having improved action
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
FR2748205A1 (fr) * 1996-05-06 1997-11-07 Debio Rech Pharma Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles
IT1282733B1 (it) * 1996-05-20 1998-03-31 Flarer S A Composizioni farmaceutiche contenenti ciclosporina ed un veicolante comprendente almeno un estere dell'acido alfa-glicerofosforico
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
AU6141498A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 John V. Kosbab Compositions and methods for prevention and treatment of vascular degenerative diseases
DE19712718C2 (de) * 1997-03-26 1999-09-23 Asta Medica Ag Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
JP2001509487A (ja) * 1997-07-07 2001-07-24 ペプチケミオ エイジー ペプチケミオを含有する薬剤学的組成物
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
KR100389726B1 (ko) * 1998-03-06 2003-06-27 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 안정한 과립구 콜로니-자극 인자 함유 제제
AU5649299A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein solution preparation and method for stabilizing the same
EP0998940A1 (en) * 1998-09-30 2000-05-10 Laboratoire Theramex Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues
DE19911771B4 (de) * 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US6911455B2 (en) * 1999-12-22 2005-06-28 Smithkline Beecham Corporation Methods for preparing pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001087265A2 (de) 2001-11-22
CN1469734A (zh) 2004-01-21
BG107312A (bg) 2003-06-30
SK17162002A3 (sk) 2003-07-01
TWI243059B (en) 2005-11-11
US7718599B2 (en) 2010-05-18
IL152479A0 (en) 2003-05-29
US20020039996A1 (en) 2002-04-04
WO2001087265A3 (de) 2002-04-18
JP2003533466A (ja) 2003-11-11
CA2348167C (en) 2012-01-10
HUP0302050A2 (hu) 2003-09-29
US7696149B2 (en) 2010-04-13
NO20025277L (no) 2002-11-04
NO20025277D0 (no) 2002-11-04
BR0110892A (pt) 2003-03-11
AR028588A1 (es) 2003-05-14
EP1282400B1 (de) 2016-12-14
CZ303981B6 (cs) 2013-07-31
UA74578C2 (uk) 2006-01-16
EP1282400A2 (de) 2003-02-12
ZA200208761B (en) 2002-11-29
DE10024451A1 (de) 2001-11-29
KR100580142B1 (ko) 2006-05-16
AU7404101A (en) 2001-11-26
SK288118B6 (sk) 2013-09-03
HK1058622A1 (zh) 2004-05-28
BG65976B1 (bg) 2010-08-31
PL203958B1 (pl) 2009-11-30
IL152479A (en) 2013-08-29
PL363007A1 (en) 2004-11-15
JP2011213733A (ja) 2011-10-27
MXPA02011389A (es) 2003-04-25
JP4944340B2 (ja) 2012-05-30
AU777185C (en) 2001-11-26
HUP0302050A3 (en) 2012-11-28
AU777185B2 (en) 2004-10-07
US20050159335A1 (en) 2005-07-21
CA2348167A1 (en) 2001-11-18
NZ522381A (en) 2004-07-30
KR20030036179A (ko) 2003-05-09
RU2253438C2 (ru) 2005-06-10
CN100342908C (zh) 2007-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023969A3 (cs) Farmaceutická forma pro podávání peptidů, způsoby její výroby a použití
JP2577049B2 (ja) シクロスポリン製剤
RU2333743C2 (ru) Фармацевтическая гелевая композиция для лечения заболеваний, способ ее получения и соответствующий набор
JP2006137678A (ja) インターロイキン−２組成物
US6025396A (en) Stable prostaglandin E1-containing injectable composition
JP4142149B2 (ja) バンコマイシンの凍結乾燥製剤
KR100700963B1 (ko) 켐토테신의 다당체 유도체를 함유하는 동결건조된 액상제제
KR100661768B1 (ko) 펩타이드성 화합물과 담체 거대분자를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법 및 이로부터 제조된 약제학적 조성물
HK1058622B (en) Pharmaceutical form of administration for peptides, method for its production and use
NZ773548B2 (en) Stable intranasal formulations of carbetocin
HK1081855B (en) Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170516