UA74578C2 - Фармацевтична форма, що містить lhrh-антагоністи, способи її одержання та застосування - Google Patents
Фармацевтична форма, що містить lhrh-антагоністи, способи її одержання та застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA74578C2 UA74578C2 UA20021210143A UA20021210143A UA74578C2 UA 74578 C2 UA74578 C2 UA 74578C2 UA 20021210143 A UA20021210143 A UA 20021210143A UA 20021210143 A UA20021210143 A UA 20021210143A UA 74578 C2 UA74578 C2 UA 74578C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- antagonists
- pharmaceutical form
- acids
- differs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 26
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 18
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 10
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 claims description 3
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 claims description 3
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 claims description 2
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 7
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 claims 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims 6
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims 6
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 3
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims 3
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims 3
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims 3
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 3
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims 2
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100492787 Caenorhabditis elegans mai-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 claims 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 13
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 7
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 abstract description 7
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 15
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 241001116459 Sequoia Species 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010065789 Fallopian tube obstruction Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030843 hydrosalpinx Diseases 0.000 description 1
- 230000011272 imaginal disc-derived genitalia development Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичних, придатних для парентерального застосування форм, які містять схильні до агрегації пептиди, зокрема LHRH-антагоністи у формі їх ацетатних, глюконатних, глюкуронатних, лактатних, цитратних, бензоатних або фосфатних солей у розчиненому або диспергованому вигляді і додатково включають одну з зазначених кислот як вільну кислоту.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових галенових форм для парентерального застосування схильних до агрегації пептидів, зокрема І НКН-аналогів або ІНКН-антагоністів та -агоністів, а також способів їх одержання та застосування.
Із заявки ЕР 0299402 відомо про застосування таких фармацевтично активних декапептидів, як 58-030,
ЗВ-075 (Сейгогеїїх) та 558-088 у формі їх фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислих адиційних солей, як гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, фумарати, глюконати, танати, малеат, ацетати, цитрати, 70 бензоати, сукцинати, альгінати, памоати, аскорбати та тартрати тощо.
Із заявки УР 06321800-А також відомою є ліофілізована пептидна або білкова композиція, яка містить глюконатні солі як стабілізатори. В одному прикладі розчин містить 2,595 глюконату магнію, причому як активні речовини серед інших описано вазопресин, І НКН та інсулін. З таких робіт, як |РомеїЇ, М.Р., Рпагтасеціїса!
Кезеагсі, 1258-1263(8) 1991; ЮОафе М. Іпї 9). Реріїде Ргоївіп Кевз. 344-349(36) 1990 та З2ейі, 9.
Рнагтасеціїса! Тесппоіоду Іпіегпайнйопа! 16-22, 19911 відомо, що олігопептиди, особливо ті, які мають кінцеву кислу амідну функцію, здатні до гелеутворення.
У заявці ЕР 0611572 описано спосіб одержання ліофілізату з пептиду з 3-15 амінокислотами, за яким 100-10000 масових частин пептиду розчиняють в оцтовій кислоті і змішують з такими каркасними речовинами, як маніт, а також відразу після цього ліофілізують для одержання стерильно фільтрованого ліофілізату пептиду та уникнення гелеутворення.
У заявці ОЕ О5 19542873 описано складні фармацевтичні форми у формі мікрочастинок і йдеться про застосування АВА-триблокспівполімеру, в якому А-блок є полімером | молочної та гліколевої кислоти, а
В-полімер є поліетиленгліколевим ланцюгом разом з наповнювачем із групи білків сироватки, поліамінокислот, циклодекстринів, похідних циклодекстрину, сахаридів, аміноцукрів, амінокислот, детергентів або карбонових с кислот, а також сумішей цих речовин. Описані мікрочастинки після включення незначної або чутливої до Ге) агрегації кількості поліпептиду також мають безперервно вивільнювати поліпептид протягом тривалого часу.
У заявці ОО 141996 описано одержання лікарських форм природного ІНКН, які є стійкими протягом тривалого періоду і відповідають вимогам для препаратів парентерального застосування. При цьому головну увагу приділено поліпшенню стійкості цих препаратів |стор.2, рядки 19-23). А про здатність розчинів до со фільтрування не згадується. Крім того, для поліпшення стійкості також застосовують буферні речовини (також - оцтові кислоти) для встановлення рН у межах 3,5-6,5. У цій заявці проблема одержання з гелеутворюючих пептидних солей стерильних ліофілізатів не розглядається. У заявці ЕР 0175506 водний розчин пептиду о обробляють 1М оцтовою кислотою, а після цього ліофілізують для одержання ацетатних солі пептиду. Отже, «І предметом цієї заявки є синтез пептидних солей.
Зо Однак також було продемонстровано, що хоча при відомих ацетатних солях схильних до агрегації пептидів, - наприклад, І НКН-антагоністів, одержання стерильних розчинів для парентерального введення за допомогою фільтрації, зокрема при високих концентраціях, хоча і можливо, але після розведення ліофілізату незадовго до ін'єкції можуть утворюватись агрегати. Агрегати ведуть до залежного від концентрації зниження біоакумуляції, « починаючи з концентрації пептиду 0,5мг/мл. З 70 Вищезгадана проблема може виникати не лише у розчинах для ін'єкцій, які застосовують з метою швидкого с вивільнення активної речовини, але й спостерігається у препаратах для ін'єкцій, які виявляють уповільнене
Із» вивільнення. Таким чином, пептиди, включені до матриць, які мають регулювати вивільнення активної речовини, через їх схильність до агрегації виявляють надто низьке вивільнення. У таких випадках знижується також біоакумуляція.
Виходячи з того, що оптимальною формою фармацевтично активних пептидів, таких як І НКН-агоністи та це. -антагоністи, наприклад, Апіагеїїх та Сеїйгогеїїх, є лікарська форма для парентерального введення, виникає «» потреба в одержанні стійких препаратів для ін'єкцій з прийнятною біоакумуляцією, які можуть бути відповідним чином одержані, стерильно фільтровані і розфасовані. Це стосується, зокрема препаратів для ін'єкцій у формі і-й відновлюваних ліофілізатів із розчинних пептидних солей та мікрочастинок, мікрокапсул або імплантатів. -і 20 Це є надзвичайно важливим, зважаючи на подальше розширення галузей застосування І НКН-антагоністів.
Існує потреба у широкому виборі стійких розчинів пептидів для парентерального введення, зокрема со підшкірних ін'єкцій, з огляду на швидке розширення показань до застосування для цього класу речовин.
Було розроблено фармацевтично придатну для парентерального застосування форму, що містить здатні до агрегації пептиди у розчиненому або диспергованому вигляді, яка відрізняється тим, що пептиди існують у формі 25 їх ацетатних, глюконатних, глюкуронатних, лактатних, цитратних, аскорбатних, бензоатних або фосфатних
ГФ) солей, і тим, що ця форма додатково може містити одну з вищезазначених кислот як вільну кислоту, а також у разі потреби, інші додаткові та допоміжні речовини класу кислот, поверхнево-активних речовин, полімерів, о ліпідів або цукрів.
Ці фармацевтичні форми можуть існувати у розчиненому або диспергованому вигляді у воді або у суміші 60 водних розчинників.
Згідно з іншою формою втілення, винахід також може передбачати фармацевтичні форми у розчиненому або диспергованому вигляді у фізіологічно прийнятній олії, в оптимальному варіанті - середньоланцюговому тригліцериді (МецігаІоєїе, Мідіуокю) або рициновій олії, кунжутовій олії, олії насіння бавовни, кукурудзяній олії, арахісовій олії, оливковій олії або у сумішах таких олій. бо Під придатними для застосування пептидами слід розуміти І НКН-антагоністи Апііде, А-75998, Сапігеїїх та
Ма!І-СІц-антагоніст, особливо, Сеїгогеїїх, Апіагеїїх, а також антагоністи згідно з патентами 5 5,942,493 та
ОЕ 19911771.3.
Як кислоти, що виконують функцію допоміжних речовин, застосовують глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, галактуронову кислоту, глюкарову кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту та амінокислоти.
Таким чином, існує можливість пригнічення агрегації пептиду і завдяки цьому виконувати вимоги для композиції з доброю біоакумуляцією, підвищуючи лікарську цінність і збільшуючи ефективність галенової технології.
Також було несподівано виявлено, що завдяки додаванню глюконової, глюкуронової, лимонної, молочної або 70 аскорбінової кислот також значно поліпшується стійкість різних Сеїйгогеїїх-солей.
Завдяки винаходу з'являється можливість легкого одержання та розфасування стерильно фільтрованих стійких композицій.
Вигідним також є додавання придатних допоміжних речовин. Цими допоміжними речовинами можуть бути кислоти, поверхнево-активні речовини, полімери, ліпіди або цукри. Прикладами кислот є глюконова кислота, 7/5 глюкуронова кислота, галактуронова кислота, глюкарова кислота, молочна, лимонна кислота, аскорбінова кислота та амінокислоти. Як поверхнево-активні речовини, застосовують поліетиленгліколь-12-(гідрокси)-стеарат (БЗоІшої!Ф), поліоксіегиленрицинолеат (Стеторпоге), полісорбати, полоксамери, фосфоліпіди, лецитини або бензалконійхлорид. Придатними полімерами є альбуміни, поліетиленгліколі, похідні целюлози, похідні крохмалю або полівінілпіролідон. Прикладами цукрів є циклодекстрини або похідні циклодекстринів. Як додаткові або допоміжні речовини, також можуть служити так звані агенти дисоціації, такі як сечовина.
Галузь застосування композицій згідно з винаходом стосується, зокрема профілактики та терапії всіх підданих впливу І НКН-аналогів, тобто ІНКЕКН-агоністів та | НКН-антагоністів, залежних від статевих гормонів станів та захворювань. До них належать: доброякісна гіперплазія передміхурової залози, карцинома передміхурової залози, передчасний статевий сч ов розвиток, гірсутизм, гіперплазія ендометрія, а також супутні їй явища, карцинома ендометрія, запліднення іп міго (ІМЕ/СО5/АКТ), контрацепція, передменструальний синдром (РМ), міоматоз матки, рак молочної залози, і) закупорювання маткової труби (РТО), рак яєчника, рак матки. Як І НКН-антагоністи, особливо придатними для композицій згідно з винаходом є такі речовини:
Сепогеїїх, Апіагеїїх, Апіїде, А-75998, Сапігеїїх, МаІ-бзІи-антагонісї, а також ІНКН-антагоністи згідно з со зо патентами ОБ 5,942,493 та ОЕ 19911771.3.
Приклад 1 -
За допомогою мікроскопії в поляризованому світлі здійснювали дослідження агрегації на розчинах різних ю солей Сеїгогеїх без додавання або з додаванням допоміжних речовин. Агреговані розчини пептидів у поляризаційному світловому мікроскопі з перехресними поляризаторами зображення, які за структурою є дуже - подібними до зображень рідких кристалів. І навпаки, розчини пептидів без агрегатів подібного ефекту не давали. ї- « з 11161111 2 с з
Таким чином, додавання глюконової кислоти забезпечує поліпшення стійкості Сейгогеїїх-ацетатних розчинів з -1 що можливістю уповільнення або запобігання агрегації.
Інші досліди зосереджено на Сеїгогеїїх-г'люконаті без додавання або з додаванням глюконової кислоти. т. Найважливіші результати представлено у Таблиці 2. о -.5 со во 111
Ф. тво о о твви1во
Сеггогеїїх-глюконат, таким чином, має переваги порівняно з ацетатною сіллю. 60 Додавання глюконової кислоти підвищує стійкість розчинів Сеїгогеїїх-глюконату.
Крім того, було випробувано стабілізуючий вплив глюкуронової кислоти на розчини Сеїгогеїїх-ацетату, а також солі Сеїгогеїїх-глюкуронату на його агрегацію. Результати представлено у Таблиці 3. б5 Агрегація різних концентрацій розчинів Сеїгогеїїх-ацетату та Сеїгогеїх-глюкуронату без додавання або з додаванням глюкуронової кислоти додавання юс вет | ля 11110111 мет 000108600000000001360100041100 ва 000001000001000005010130101 1 люкуронат 10611102 11101460
Також через заміну ацетатів на глюкуронати можна досягти значного поліпшення щодо стійкості до агрегації 70 розчинів Сейгогеїїх, так само, як і з глюконатами. Завдяки додаванню глюкуронової кислоти до розчинів
Сейгогеїїх глюкуронату ще більше поліпшується стійкість цих розчинів до агрегації. 1095 у-циклодекстрину й и нн а з Ох ЗІ ПЕ Ж СН 10011 вою 21700092 вої
Завдяки додаванню гідроксипропіл- Д-циклодекстрин і особливо у-циклодекстрину стійкість до агрегації розчинів Сеїгогеїїх-ацетату може бути значно поліпшена. сч 5» о або у-циклодекстрину
Фо щ ПП вя111111111111111юв м ю дикюдеєти 1111111111111111111118811111111101111119 ч в ї-
Завдяки додаванню гідроксипропіл- Д-циклодекстрину або у-циклодекстрину також може бути значно поліпшена стійкість до агрегації розчинів Сегогеїїх-глюконату. « й - ш
І» п т з ПИ НЯ ПО ТОНЯ ПО вт пил ПЕ НЯ ПО ПОН ПО А - ПОП ПОЛЕ РУЛОН ПОЛО ПОЛОН ПОЛО по пи п НИ Пн ПО 2 в с С ю1в1 -і 20 Також шляхом додавання різних типів полівінілпіролідону може бути значно поліпшена стійкість до агрегації «со розчинів Сеїгогеїїх-ацетату. 29 і за оптичними проявами (зовнішній вигляд) є. зом омоднбоваривці проюрийрюмин кави опднеосзатретці проюрийромин бо ож мм иоднвбеоатютці прозорляромин ою вмому 0 акзерозіднь 0 прохорийвяюя вв
Приклад 2
Масу Сейгогеїїх розчиняють у 3095 оцтовій кислоті у концентрації ТОмг/мл і розводять з водним розчином додаткових речовин до кінцевої концентрації їмг/мл пептиду у 395 оцтовій кислоті. Цей розчин після цього стерилізують і ліофілізують (5мг на пробірку).
Після відновлення цих ліофілізатів розчини (2,5мг/мл Сеїгогеїїх) досліджують у нижче вказаних випробуваннях на утворення агрегатів та вивільнення: - Поляризаційна мікроскопія (пол. мікр.): дні без агрегації. - Фільтрувальність у 9о: то Розчини Сеїгогеїїх одержують стандартним способом і фільтрують крізь 0,22Мм або 0,45 Мм фільтр за допомогою центрифугування. Концентрацію Сеїгогеїйїх у фільтраті визначають шляхом НРІ С і виражають у відсотках відносно вихідної концентрації до фільтрацій (фільтрувальність у 90). - Вивільнення іп міо (скорочено КК - Кеїеавзе іп Кіпдег ЗоІшіоп): 96 вивільнення через 1год і через бгод.
Вивільнення іп міго визначають за витратою з розчином Рингера як середовищем при 37 С. Вимірювання то концентрації здійснюють шляхом НРІ С. Зразки Сеїйгогеїїх, що відповідали 1Омг основи Сейгогеїїх, зважують у проточній комірці, додають 4мл води і перемішують 10Охв. Після додавання до зразка бмл розчину Рингера при перемішуванні рівномірно перекачують при швидкості потоку О,б5мл/хв розчину Рингера через проточну комірку. - Дослід на щурах: частка залишку Сеггогеїїх у м'язах у 9о від введеної дози через 168год після ін'єкції.
У Таблиці ва представлено окремі ліофілізовані дози Сеїгогеїйїх-ацетату та відповідні результати випробувань одержаних із них 2,5мг/мл розчинів Сеггогеїїх-ацетату. депеміжнречвии 00011110 в подівюдо ббвюдо 000
Лшементсютаю 11111119 вв о
Вешеєманто 04801611 сеторюютант 0160010
Вемебеалнно 11111106 зо Вемовиаленнитююнова кюляв 11111119 ви вв, м
Сеторлоювманттююсновакнлоя 00000045
Вмебиритофанмант 00001110 1100111
Вомобритофанітлюкова ил 001050011010950 зв ща
Циклодеютринмол спів По ментлюнова ето 00045009 680
Цилодеєтин мол ств тзомант 11011117 вв тв
Мантяммотна вела 10110010 915 в1| 0 и нов с Зомосіаленнлимоння килот 00000001000000100001010000990000047 00000 . емо 00000016
І» Вомебієюн 1111110111111111111001000100050036 06 вомотиліцинтюнова кислот 00000000000059560000005900000 вв
Вомоівуовчовиналюкновакилотя 111100000000360000000000190101 - Стетортотвиаланнтлюконова кислота 11111109 м Стеторпоквісечовинатюкнова кислот 00000005
Рілевтоттні 00000011 с Вже вано 00000056
ЩробО 0 Полетиленткольяосюмант 1011
Дектанмант 0001 со Феніпртутацетатмант 11201111
На наведених прикладах можна побачити, що завдяки різним випробуваним допоміжним речовинам з різних груп речовин (поверхнево-активних речовин, кислот, амінокислот, полімерів, цукрів, цукрових спиртів, циклодекстринів, консервантів), окремо або у сумішах цих допоміжних речовин, може бути досягнутий о стабілізуючий вплив іп міго (поляризаційна мікроскопія, фільтрувальність, вивільнення іп міо) та іп мімо. іме) Ця спрямованість до зменшення агрегації, а отже, поліпшення вивільнення іп міго активної речовини і в експериментах на щурах забезпечує поліпшення біоакумуляції пептидної активної речовини, а значить, до 60 зменшення вмісту залишків у м'язах щурів.
Інші іп мйго та іп мімо-дані про дози з різними солями Сеїгогеїх без додавання або з додаванням стабілізуючих допоміжних речовин представлено нижче у Таблиці 86. вв
Допоміжні речовини мг/мл 1ігод / бгод 168год ат 11000001 5176 12 |55|ф вв ат 10195103 |355| вв а 01810680
Саетатт кої тть 00025980» 05500
СоАцетат ох бензалювійхлОрид 11111126 1111110163 3031
Сееттфофолиди 111100100025001000000000000 73383000
Фо светниттчодеєтин 000001000025000000000 26) 000
Аівтттуикодеєтиниз 00001005)
Аівтттуикодеєтини 00001000025000000000000000361 я
Аівттттикодеєтиноя 00001509 480000
ЩО святі одеєтинос 00000175 аівттттикодеєтиносо 00000194
Аетат відновлюваних текотовою кислоюю 11050111 тент 00000005 81530 осені 00100000001а60110 пз
Тлюконат відновлюваний тюконавою велотю. 25111110 58 пив 00105108 ю3 тт жави двмоонат 01611111 сч 25 Приклад З о
Композиції Сеїгогеїїх, здатні до меншої / повільнішої агрегації (кращої фільтрувальності/поляризаційної мікроскопії) Її виявляють більш швидке вивільнення іп міго у розчині Рингера, відзначаються своїм низьким залишковим вмістом Сеїгогеїїх через 16б8год у м'язах щурів. Від цих композицій очікують більш високої со біоакумуляції.
Окремі результати експериментів з м'язами щурів уже було представлено у Таблицях 8а та 86. -
У представлених інших експериментах з м'язами щурів у Таблиці 9, крім залишкового вмісту у м'язах, ю визначали також частку Сеїгогеїїх у плазмі. Також за допомогою цих даних можна виявити стабілізуючий вплив випробуваних допоміжних речовин. «
Крім того, через заміну ацетатної солі на інші форми солей Сеїйгогеїїх досягають поліпшення біоакумуляції, М а отже, і зниження залишкової кількості у м'язах щурів. їх (мг/кг) ін'єкц. розч. (мг/мл) (168год), 95 від дози плазмі, 95 від дози "онімів я с кислота во шШЕИТН и глюконова кислота е -І глюконова кислота
Метт. вомоє:тююновахиєтют 1512538 2 дцетате воює лимонна ет 15025004 сл в. со ов дцетт ож цилодеєтия 00130109 45200100 605 о ю во б5
Глюконат у глюконовій кислоті 1,5 З 13,2 120,0
Тлююолатутююновихитої (30/35 | 52 юю 0000000000008000000005000000000000в8000 о
Claims (17)
1. Фармацевтична форма для парентерального введення, що містить І НКН антагоністи у розчиненій або диспергованій формі, яка відрізняється тим, що фармацевтично-ефективні кількості | НКН антагоністів присутні у вигляді їх солей з кислотами, вибраними з групи, яка включає оцтову кислоту, глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту або фосфорну кислоту, причому зазначена форма додатково містить вищезазначені кислоти у вигляді вільних кислот, та за необхідності сч інші добавки і допоміжні речовини вибрані із таких класів, як кислоти, поверхнево-активні речовини, полімери, ліпіди або цукри. і)
2. Фармацевтична форма за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена форма присутня у розчиненій або диспергованій формі у воді або водній суміші розчинників.
3. Фармацевтична форма за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена форма присутня у розчиненій або со зо диспергованій формі у фізіологічно прийнятній олії, вибраній з групи, яка включає переважно тригліцериди з середньою довжиною ланцюга (нейтральні олії, Мідіуоке) або касторову олію, кунжутну олію, бавовняну олію, - кукурудзяну олію, арахісову олію, оливкову олію або їх суміші. ю
4. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що І НКН-антагоністи вибрані з групи, яка включає антид, А-75998, ганірелікс, МаІ-СІш-антагоніст, переважно цетрорелікс, антарелікс, а також « антагоністи згідно з патентами 5 5,942,493 та ОЕ 19911771.3. ї-
5. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1 - 4, яка відрізняється тим, що кислоти, які застосовують у функції допоміжних речовин, являють собою глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, галактуронову кислоту, глюкарову кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту та амінокислоти.
6. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що застосовувані поверхнево-активні « Бечовини являють собою поліетиленгліколь-12-(гідрокси)-стеарат, поліоксіегиленрицинолеат, полісорбати, з с полоксамери, фосфоліпіди, лецитини або використовуються у формі консервантів, таких як бензалконія хлорид або ацетат фенілртуті. ;»
7. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що застосовувані полімери являють собою альбуміни, поліетиленгліколі, похідні целюлози, похідні крохмалю або полівінілпіролідон.
8. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що як цукри вона включає -І циклодекстрини або їхні похідні та цукрові спирти.
9. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1 - 4, яка відрізняється тим, що як допоміжну речовину вона ве включає сечовину або інші хаотропні агенти. с
10. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1, 2 та 4, яка відрізняється тим, що солі | НАКН антагоністів оцтової кислоти, глюконової кислоти, глюкуронової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти або Ш- аскорбінової кислоти містяться у розчинах у концентрації понад 0,5 мг/мл. с
11. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1 - 9, яка відрізняється тим, що як добавку вона містить полімери, переважно гомо- або співполімери молочної та гліколевої кислот, що уповільнюють вивільнення активної речовини, причому ГНКН антагоністи присутні у вигляді солей, вибраних з ацетатів, глюконатів, глюкуронатів, лактатів, цитратів, аскорбатів, бензоатів або фосфатів, та за необхідності додаткові наповнювачі за будь-яким з пп. 5-9. Ф)
12. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1, 2, 4 або 10, яка відрізняється тим, що як І НКН антагоністи ка вона містить цетрорелікс, антарелікс або антагоністи згідно з патентами 5 5,942,493 та ОЕ 19911771.3, які присутні у розчині в концентрації понад во 0,5 мг/мл.
13. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1 - 9 або 11, яка відрізняється тим, що як добавку вона містить полімери, переважно гомо- або співполімери молочної та гліколевої кислот, що уповільнюють вивільнення активної речовини, а як І НКН-антагоністи - антид, А-75998, ганірелікс або Маї1!-СІш-антагоніст, переважно цетрорелікс, антарелікс, а також антагоністи згідно з патентами 5 5,942,493 та ОЕ 19911771.3, причому 65 зазначені І НКН-антагоністи присутні у вигляді їх солей, вибраних з ацетатів, глюконатів, глюкуронатів, лактатів, цитратів, аскорбатів, бензоатів або фосфатів, а зазначена форма за необхідності містить додаткові допоміжні речовини.
14. Спосіб одержання фармацевтичної форми за будь-яким з пп. 1 або 4, у якому до фармацевтично ефективної кількості принаймні одного антагоніста І НАКН у вигляді його солі з кислотою, вибраною з групи, яка Включає оцтову кислоту, глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту або фосфорну кислоту додають принаймні одну кислоту у вільному вигляді, вибрану із групи, яка включає оцтову кислоту, глюкуронову кислоту, глюконову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту або аскорбінову кислоту, потім їх розчиняють у воді для ін'єкцій, змішують за необхідністю з наповнювачами за будь-яким з пп. 5-9; після цього стерильно фільтрують, розфасовують в /о ампули для ін'єкцій і ліофілізують.
15. Спосіб одержання фармацевтичної форми за будь-яким з пп. 1 або 4, у якому до фармацевтично ефективної кількості принаймні одного антагоніста І НАКН у вигляді його солі з кислотою, вибраною з групи, яка включає оцтову кислоту, глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту або фосфорну кислоту, додають принаймні одну кислоту у вільному /5 Вигляді, вибрану із групи, яка включає оцтову кислоту, глюкуронову кислоту, глюконову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту або аскорбінову кислоту, потім їх відомим способом вводять у мікрочастинки уповільненого вивільнення, які складаються з гомо- або співполімерів молочної та гліколевої кислот; і одержані мікрочастинки суспендують у фізіологічно прийнятному середовищі для ін'єкцій.
16. Застосування фармацевтичної форми для парентерального введення за будь-яким з пп. 1-13 як лікарського засобу при доброякісних або злоякісних захворюваннях, залежних від статевих гормонів.
17. Застосування фармацевтичної форми для парентерального введення за будь-яким з пп. 1-13 як лікарського засобу при доброякісних або злоякісних захворюваннях, залежних від статевих гормонів, вибраних з групи, яка включає доброякісну гіперплазію передміхурової залози, карциному передміхурової залози, передчасну статеву зрілість, гірсутизм, гіперплазію ендометрія та її супутні симптоми, карциному ендометрія, сч ов Запліднення іп міго (ІМР/СО5/АКТ), контрацепцію, передменструальний синдром (РМ5), міоматоз матки, рак молочної залози, оклюзію маткової труби (ОМТ), рак яєчників та карциному матки. і) (ее) їч- ІФ) « і -
- . и? -і щ» 1 -і ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10024451A DE10024451A1 (de) | 2000-05-18 | 2000-05-18 | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/005555 WO2001087265A2 (de) | 2000-05-18 | 2001-05-16 | Pharmazeutische darreichungsform für peptide, verfahren zu deren herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74578C2 true UA74578C2 (uk) | 2006-01-16 |
Family
ID=7642584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210143A UA74578C2 (uk) | 2000-05-18 | 2001-05-16 | Фармацевтична форма, що містить lhrh-антагоністи, способи її одержання та застосування |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7718599B2 (uk) |
| EP (1) | EP1282400B1 (uk) |
| JP (2) | JP4944340B2 (uk) |
| KR (1) | KR100580142B1 (uk) |
| CN (1) | CN100342908C (uk) |
| AR (1) | AR028588A1 (uk) |
| AU (1) | AU777185B2 (uk) |
| BG (1) | BG65976B1 (uk) |
| BR (1) | BR0110892A (uk) |
| CA (1) | CA2348167C (uk) |
| CZ (1) | CZ303981B6 (uk) |
| DE (1) | DE10024451A1 (uk) |
| HK (1) | HK1058622A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0302050A3 (uk) |
| IL (1) | IL152479A (uk) |
| MX (1) | MXPA02011389A (uk) |
| NO (1) | NO20025277L (uk) |
| NZ (1) | NZ522381A (uk) |
| PL (1) | PL203958B1 (uk) |
| RU (1) | RU2253438C2 (uk) |
| SK (1) | SK288118B6 (uk) |
| TW (1) | TWI243059B (uk) |
| UA (1) | UA74578C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001087265A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208761B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| JP4940492B2 (ja) * | 2000-09-04 | 2012-05-30 | 大正製薬株式会社 | 鉄化合物配合内服液剤 |
| DE10157628A1 (de) * | 2001-11-26 | 2003-06-12 | Zentaris Ag | Injektionslösung eines LHRH-Antagonisten |
| US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
| RS20050247A (en) * | 2002-09-27 | 2007-06-04 | Zentaris Gmbh., | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof |
| DE10332160A1 (de) | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Röhm GmbH & Co. KG | Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform |
| ATE381945T1 (de) * | 2004-03-12 | 2008-01-15 | Intercell Ag | Verfahren zur solubilisierung von peptid- mischungen |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| RU2358721C1 (ru) * | 2005-04-15 | 2009-06-20 | Виктор Павлович Кутняк | Антинеопластический препарат (варианты) |
| WO2006110118A1 (fr) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Victor Pavlovich Kutnyak | Produit cytoprotecteur |
| BR112013013903A2 (pt) * | 2010-12-06 | 2016-09-13 | Astron Res Ltd | preparação farmacêutica aquosa estável pronta para uso de cetrorelix para administração parenteral, processo para a fabricação de uma preparação farmacêutica aquosa estável pronta para uso de cetrorelix para uso de cetrorelix para administração parenteral |
| CN102144980B (zh) * | 2011-03-07 | 2013-01-09 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种更加稳定的lhrh拮抗剂冻干粉针剂 |
| WO2015158823A1 (de) * | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Veyx-Pharma Gmbh | Veterinärpharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung |
| DK3576771T3 (da) * | 2017-01-31 | 2022-05-30 | Veru Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til langvarig frigivelse af antagonister for gonadotropin-frigivende hormon (gnrh) |
| WO2020254952A1 (en) * | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | A stable formulation of cetrorelix |
| PL3811927T3 (pl) | 2019-10-24 | 2022-02-07 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Trwała pozajelitowa postać dawkowania octanu cetroreliksu |
| WO2022269572A1 (en) | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Extrovis Ag | Pharmaceutical compositions |
| WO2023017326A1 (en) * | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Rk Pharma Inc. | Ready to use compositions of cetrorelix acetate |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE141996C (uk) | ||||
| DD141996A1 (de) * | 1979-02-21 | 1980-06-04 | Ingrid Wolf | Verfahren zur herstellung von lyophilisierten lhrh-praeparationen |
| JPS5892620A (ja) * | 1981-11-28 | 1983-06-02 | Sunstar Inc | インタ−フエロン安定配合組成物 |
| US4565804A (en) * | 1984-09-07 | 1986-01-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists VI |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DK163689A (da) * | 1988-04-08 | 1989-10-30 | Sandoz Ag | Peptidderivater |
| JPH0725662B2 (ja) * | 1990-10-22 | 1995-03-22 | アース製薬株式会社 | 使用時調製型上皮細胞成長因子含有水性薬剤の安定化方法 |
| US5643878A (en) * | 1991-09-12 | 1997-07-01 | Ciba-Geigy Corporation | 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives |
| JP3608802B2 (ja) * | 1991-09-20 | 2005-01-12 | 第一サントリーファーマ株式会社 | 安定なカルシトニン医薬組成物及びその製造法 |
| AU4198793A (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
| JPH08502492A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-03-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 治療用ミクロエマルジョン |
| DE4242919A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF |
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| JP3636480B2 (ja) * | 1993-05-19 | 2005-04-06 | 科研製薬株式会社 | 凍結乾燥製剤 |
| US6087324A (en) * | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| JP2915296B2 (ja) * | 1993-08-30 | 1999-07-05 | 宇野 潤 | 抗真菌製剤 |
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| ATE197398T1 (de) * | 1994-09-09 | 2000-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zubereitung mit verzögerter freigabe eines metallsalz eines peptids |
| MY129435A (en) * | 1994-10-26 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
| EP0726075A1 (en) * | 1995-02-08 | 1996-08-14 | Therapicon Srl | Pharmaceutical non-inorganic saline solutions for endonasal administration |
| CA2214889C (en) * | 1995-03-10 | 2005-05-24 | Hans Koll | Polypeptide-containing pharmaceutical forms of administration in the form of microparticles and a process for the production thereof |
| DE19542837A1 (de) * | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Polypeptid-enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Mikropartikeln und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5942493A (en) * | 1995-11-28 | 1999-08-24 | Asta Medica Aktiengesellschaft | LH-RH antagonists having improved action |
| KR970064620A (ko) * | 1996-03-05 | 1997-10-13 | 임성기 | 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물 |
| FR2748205A1 (fr) * | 1996-05-06 | 1997-11-07 | Debio Rech Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles |
| IT1282733B1 (it) * | 1996-05-20 | 1998-03-31 | Flarer S A | Composizioni farmaceutiche contenenti ciclosporina ed un veicolante comprendente almeno un estere dell'acido alfa-glicerofosforico |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| EP1021177A4 (en) * | 1997-02-04 | 2002-05-15 | John V Kosbab | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF VASCULAR DEGENERATIVE DISEASES |
| DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
| US6416740B1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
| US20020039594A1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-04-04 | Evan C. Unger | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
| US20030162721A1 (en) * | 1997-07-07 | 2003-08-28 | Francesco Mehlem | Pharmaceutical composition containing peptichemio |
| JP3895109B2 (ja) * | 1998-03-06 | 2007-03-22 | 中外製薬株式会社 | 蛋白非添加製剤 |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| WO2000015241A1 (fr) * | 1998-09-11 | 2000-03-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation d'une solution proteinique et son procede de stabilisation |
| EP0998940A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-05-10 | Laboratoire Theramex | Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues |
| DE19911771B4 (de) * | 1999-03-17 | 2006-03-30 | Zentaris Gmbh | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
| US6911455B2 (en) * | 1999-12-22 | 2005-06-28 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for preparing pharmaceutical formulations |
-
2000
- 2000-05-18 DE DE10024451A patent/DE10024451A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-16 EP EP01940482.1A patent/EP1282400B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 HU HU0302050A patent/HUP0302050A3/hu unknown
- 2001-05-16 IL IL152479A patent/IL152479A/en active IP Right Grant
- 2001-05-16 KR KR1020027015424A patent/KR100580142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 JP JP2001583734A patent/JP4944340B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 SK SK1716-2002A patent/SK288118B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 RU RU2002134463/15A patent/RU2253438C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 PL PL363007A patent/PL203958B1/pl unknown
- 2001-05-16 CZ CZ20023969A patent/CZ303981B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 NZ NZ522381A patent/NZ522381A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 UA UA20021210143A patent/UA74578C2/uk unknown
- 2001-05-16 MX MXPA02011389A patent/MXPA02011389A/es active IP Right Grant
- 2001-05-16 AU AU74041/01A patent/AU777185B2/en not_active Ceased
- 2001-05-16 TW TW090111674A patent/TWI243059B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 BR BR0110892-1A patent/BR0110892A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 WO PCT/EP2001/005555 patent/WO2001087265A2/de active IP Right Grant
- 2001-05-16 CN CNB018177042A patent/CN100342908C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-18 AR ARP010102371A patent/AR028588A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 US US09/861,009 patent/US7718599B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-18 CA CA2348167A patent/CA2348167C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-10-30 ZA ZA200208761A patent/ZA200208761B/xx unknown
- 2002-11-04 NO NO20025277A patent/NO20025277L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-25 BG BG107312A patent/BG65976B1/bg unknown
-
2004
- 2004-02-26 HK HK04101396A patent/HK1058622A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-04 US US11/028,875 patent/US7696149B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-04 JP JP2011148199A patent/JP2011213733A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74578C2 (uk) | Фармацевтична форма, що містить lhrh-антагоністи, способи її одержання та застосування | |
| US20090018085A1 (en) | Use of a GnRH antagonist peptide in the treatment of sex hormone-dependent diseases | |
| UA75879C2 (en) | Fulvestrant composition (variants) | |
| BRPI0616300A2 (pt) | formulaÇço aquosa de hfsh | |
| RU2605288C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| KR20140091652A (ko) | 안정적이며 바로 사용 가능한 세트로레릭스 주사액 | |
| NZ533712A (en) | Injection solution comprising an LHRH antagonist | |
| KR100661768B1 (ko) | 펩타이드성 화합물과 담체 거대분자를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법 및 이로부터 제조된 약제학적 조성물 | |
| US20230338387A1 (en) | Agent For Treating Or Preventing Pancreatic Fistula | |
| WO2002039996A2 (en) | Combined therapy against tumors comprising estramustine phosphate and lhrh agonists or antagonists | |
| RU2785717C2 (ru) | КОНЪЮГИРОВАННЫЕ С ЖИРНОЙ КИСЛОТОЙ ПРОИЗВОДНЫЕ GnRH ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | |
| JP7066913B2 (ja) | 持続型脂肪酸結合ＧｎＲＨ誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物 | |
| EP0300036A1 (en) | Vasopressin-based pharmaceutical compositions | |
| KR102100771B1 (ko) | 지속형 지방산 결합 GnRH 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| TW202421112A (zh) | （－）－表沒食子兒茶素沒食子酸酯類化合物的應用 | |
| JP2011001273A (ja) | ｅＭＩＰを有効成分とする水溶性製剤 |