CZ303981B6 - Farmaceutická aplikacní forma vhodná k parenterálnímu podávání peptidových antagonistu a zpusob její výroby a pouzití - Google Patents

Farmaceutická aplikacní forma vhodná k parenterálnímu podávání peptidových antagonistu a zpusob její výroby a pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ303981B6
CZ303981B6 CZ20023969A CZ20023969A CZ303981B6 CZ 303981 B6 CZ303981 B6 CZ 303981B6 CZ 20023969 A CZ20023969 A CZ 20023969A CZ 20023969 A CZ20023969 A CZ 20023969A CZ 303981 B6 CZ303981 B6 CZ 303981B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
parenteral administration
dosage form
pharmaceutical dosage
form suitable
Prior art date
Application number
CZ20023969A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023969A3 (cs
Inventor
Bauer@Horst
Damm@Michael
Sarlikiotis@Werner
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of CZ20023969A3 publication Critical patent/CZ20023969A3/cs
Publication of CZ303981B6 publication Critical patent/CZ303981B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Farmaceutická aplikacní forma vhodná k parenterálnímu podávání, která obsahuje v rozpustené nebo dispergované forme LHRH antagonisty antid, dekapeptid [N-Ac-D-NaI.sup.1.n., D-pCIPhe.sup.2.n., D-Pal.sup.3.n., NMeTyr.sup.5.n., D-Lys(Nic).sup.6.n., Lys(iPr).sup.8.n., D-Ala.sup.10.n.]GnRH, ganirelix, cetrorelix, antarelix a nal-glu-antagonistu, kde antagonisté jsou ve forme svých acetátových, glukonátových, glukuronátových, laktátových, citrátových, askorbátových, benzoátových nebo fosfátových solí a tato aplikacní forma navíc obsahuje jednu z kyselin ze souboru zahrnujícího kyselinu glukonovou, kyselinu glukuronovou, kyselinu citronovou a kyselinu askorbovou, jakoz i poprípade dalsí pomocné prídavné látky ze skupiny kyselin, povrchove aktivních látek, polymeru, lipidu nebo cukru. Zpusob výroby této formy, pri nemz se vysolí príslusnou kyselinou sul antagonisty a tato sul se zpracuje na injekcní roztok nebo se zpracuje do mikrocástic se zpomaleným uvolnováním, které se dále zpracují na injekcní suspenzi.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických aplikačních forem (galenických forem) pro parenterální podávání peptidových antagonistů, zejména LHRH antagonistů, jakož i způsobů jejich výroby a použití.
Dosavadní stav techniky
Z EP 0 299 402 je známo použít farmaceuticky účinné dekapeptidy, jako SB-030, SB-075 (cetrorelix) a SB-088 ve formě jejich farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosfáty, fumaráty, glukonáty, tanáty, maleáty, acetáty, citráty, benzoáty, sukcináty, algináty pamoáty, askorbáty a tartráty atd.
Z JP 06321800-A je dále znám lyofilizovaný peptidový nebo proteinový přípravek, který obsahuje glukonátové soli jako stabilizátory. V příkladu obsahuje roztok 2,5 % glukonátu hořečnatého, přičemž jako účinná látka jsou popsány vasopressin, LHRH a insulin. Z literatury je mimo jiné z publikací Powell, M. F., Pharmaceutical Research, 1258-1263(8) 1991; Dathe M., Int. J. Peptide Protein Res. 344-349(36) 1990 a Szejtli, J. Pharmaceutical Technology International 1622, 1991, známo, že oligopeptidy a sice zvláště takové, které mají kyselinoamidovou funkci, mají sklon k tvorbě gelu.
V EP 0 611 572 je popsán způsob výroby lyofilizátu z peptidu s 3 až 15 aminokyselinami, podle kterého se 100 až 10 000 hmotn. dílů peptidu rozpustí v kyselině octové a zředí se s látkami, jako je manit, jakož i následně se lyofilizuje, aby se získal sterilně filtrovaný lyofilizát peptidu a zabránilo se tvorbě gelu. V DE OS 195 42 873 jsou popsány komplikovaně složené farmaceutické formy podávání ve formě mikročástic, přičemž se používá trojblokový ABA-kopolymer, jehož blok A je polymer z mléka a glykolové kyseliny a jehož polymer B je představuje polyethylenglykolový řetězec, spolu s přísadou ze skupiny sérových proteinů, polyaminokyselin, cyklodextrinů, cyklodextrinových derivátů, sacharidů, aminového cukru, aminových kyselin, detergentů nebo uhlíkatých kyselin, jakož i směsí těchto látek. Popsané mikročástice mají i po uzavření malých resp. na agregaci citlivých polypeptidových množství polypeptid po delší dobu kontinuálně uvolňovat.
V DD 141 996 se popisuje výroba lékových forem nativního LHRH, které jsou stabilní po delší dobu a odpovídají požadavkům na parenterálně aplikovatelný preparát. Přitom je těžištěm zlepšení trvanlivosti těchto preparátů (str. 2, řádky 19 až 23). K filtrovatelnosti roztoků se nic neuvádí. Kromě toho se k zlepšení trvanlivosti používají také pufrové látky (také kyselina octová), aby se nastavila oblast pH 3,5 až 6,5. Problém z vytvořených peptidových solí vyrobit sterilní lyofilizáty se tam neřeší. V EP 0 175 506 se vodný roztok peptidu ošetří IN kyselinou octovou a poté se lyofilizuje, aby se obdržela acetátová sůl peptidu. Předmětem této přihlášky je tedy syntéza peptidových solí.
Ukázalo se ale, že u známých acetátových solí peptidů, náchylných k agregaci, jako např. LHRH-antagonistů je výroba sterilních roztoků k parenterálnímu použití pomocí filtrace, speciálně při vysokých koncentracích, sice možná, ale mohou se tvořit agregáty po rozpuštění lyofilizátů krátce před injekcí. Agregáty vedou jen ke koncentračně závislému snížení biodostupnosti od koncentrace peptidu 0,5 mg/ml.
Uvedený problém se nevyskytuje jenom u injekčních roztoků, které se aplikují kvůli rychlému uvolnění účinné látky, nýbrž pozoruje se také u injekčních preparátů, které vykazují zpožděné
- 1 CZ 303981 B6 uvolňování. Tak mohou peptidy zabudované v matricích, které mají řídit uvolňování účinné látky, na základě svého sklonu k agregaci vykazovat nežádoucně nízké uvolňování. Tím také klesá biodostupnost.
Vycházeje ze skutečnosti, že výhodná aplikace farmaceuticky účinných peptidů jako LHRH agonistů a antagonistů, například antarelixu a cetrorelixu, je parenterální léková forma, existuje potřeba přípravy stabilních injekčních preparátů s přijatelnou biodostupností, které se dají výhodně vyrábět, sterilně filtrovat a konfekcionovat. To platí zejména o injekčních preparátech ve formě rekonstituovaných lyofilizátů z rozpustných peptidových solí a pro mikročástice, mikrokapsle nebo implantáty.
Má to ještě větší význam z hlediska stále známějších všestranných oblastí použití LHRH antagonistů.
Širší výběr parenterálně, zejména podkožně vstřikovatelných stabilních peptidových roztoků z hlediska rychle rostoucích indikačních oblastí těchto tříd látek je žádoucí.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení i) je farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání, která obsahuje v rozpuštěné nebo dispergované formě LHRH antagonisty antid, dekapeptid [N-Ac-D-Nal1, D-pCIPhe2, D-Pal3, NMeTyr5, D-Lys(Nic)6. Lys(iPr)8, D-Ala10]GnRH, ganirelix, cetrorelix, antarelix a nal-glu-antagonistu, kde antagonisté jsou ve formě svých acetátových, glukonátových, glukuronátových, laktátových, citrátových, askorbátových, benzoátových nebo fosfátových solí a tato aplikační forma navíc obsahuje jednu z kyselin ze souboru zahrnujícího kyselinu glukonovou, kyselinu glukuronovou, kyselinu citrónovou a kyselinu askorbovou, jakož i popřípadě další pomocné přídavné látky ze skupiny kyselin, povrchově aktivních látek, polymerů, lipidů nebo cukrů.
Přednostní provedení tohoto aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména ii) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i), která je ve formě rozpuštěné nebo dispergované ve vodě nebo ve vodných směsích rozpouštědel;
iii) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i), která je ve formě rozpuštěné nebo dispergované ve fyziologicky snesitelném oleji, s výhodou v triglyceridech se střední délkou řetězce, s výhodou v neutrálních olejích, popřípadě v ricínovém oleji, sezamovém oleji, bavlníkovém oleji, kukuřičném oleji, oleji z burských oříšků, olivovém oleji nebo ve směsích takových olejů;
iv) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i) až iii), která jako povrchově aktivní látky obsahuje polyethylenglykol-12-(hydroxy)stearát, polyoxyethylenricinooleát, polysorbáty, poloxamery, fosfolipidy, lecitin, benzalkoniumchlorid nebo fenylrtuťacetát;
v) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i) až iii), která jako polymery obsahuje albumin, polyethylenglykol, dextran nebo polyvinylpyrrolidon;
vi) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i) až iii), která jako cukry obsahuje α-cyklodextrin, hydroxypropyl-fy-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin, jakož i cukerné alkoholy;
vii) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i) až iii), která jako pomocné látky obsahuje močovinu nebo jiné chaotropní látky;
. 2 .
viii) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i) nebo ii), ve které jsou peptidové soli kyseliny octové, kyseliny glukonové, kyseliny glukuronové, kyseliny mléčné nebo kyseliny citrónové v roztocích přítomny v koncentraci vyšší než 0,5 mg/ml;
ix) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i) až vii) , která pro zpoždění uvolnění účinné látky obsahuje přísadu polymerů, s výhodou homopolymerů nebo kopolymerů kyseliny mléčné, a glykolové a že antagonisté jsou přítomni jako acetátové, glukonátové, glukuronátové, laktátové, citrátové, askorbátové, benzoátové nebo fosfátové soli, přičemž popřípadě obsahuje další pomocné látky uvedené v provedeních iv) až vii);
x) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i), ii) a viii) , která jako antagonisty obsahuje cetrorelix nebo antarelix v roztocích o koncentraci vyšší než 0,5 mg/ml;
xi) farmaceutickou aplikační formu vhodnou k parenterálnímu podávání podle provedení i) až vii) a ix), která pro zpoždění uvolnění účinné látky obsahuje polymery, s výhodou homopolymery nebo kopolymery kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, přičemž antagonisty jsou antid, dekapeptid [N-Ac-D-Nal1, D-pCIPhe2, D-Pal3, NMeTyr5, D-Lys(Nic)6, Lys(iPr)8, D-Ala'°]GnRH, ganirelix a nal-glu-antagonista, zejména cetrorelix nebo antarelix, ve formě svých acetátových, glukonátových, glukuronátových, laktátových, citrátových, askorbátových, benzoátových nebo fosfátových solí a s výhodou obsahuje další pomocné látky.
Dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xii)) je způsob výroby farmaceutické aplikační formy vhodné k parenterálnímu podávání podle provedení i), při němž se připraví odpovídající soli antagonistů ve stechiometrickém poměru vysolením kyselinou octovou, kyselinou glukuronovou, kyselinou glukonovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou citrónovou, tyto soli se rozpustí ve vodě pro injekční účely, popřípadě zředí pomocnými látkami definovanými v nárocích 4 až 7, sterilizují filtrací, naplní do injekčních lahviček a lyofilizují.
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xiii) je způsob výroby farmaceutické aplikační formy vhodné k parenterálnímu podávání podle provedení i), při němž se připraví odpovídající soli antagonistů ve stechiometrickém poměru vysolením kyselinou octovou, kyselinou glukuronovou, kyselinou glukonovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou citrónovou, tyto soli se zapracují do mikročástic se zpomalením uvolňováním z homopolymerů nebo kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové a vzniklé mikročástice se suspendují ve fyziologicky snesitelném médiu pro injekční účely.
Do rozsahu vynálezu také spadají aspekty léčebné aplikace zahrnující v provedení xiv) použití farmaceutické aplikační formy podle alespoň jednoho z provedení i) až xi) pro výrobu léčiva pro parenterální podávání k léčení na sexuálních hormonech závislých, nezhoubných a zhoubných onemocnění; a xv) použití farmaceutické aplikační formy podle alespoň jednoho z provedení i) až xi) pro výrobu léčiva pro parenterální podávání pro léčení na sexuálních hormonech závislých nezhoubných a zhoubných onemocnění, zejména benigní hyperplasie prostaty, karcinomu prostaty, pubertas praecox, hirsutismu, hyperplasie endometria, jakož i jejich doprovodných příznaků, karcinomu endometria, pro oplodnění in vitro (IVF/COS/ART), antikoncepci, pro léčení pre-menstruačního syndromu (PMS), myomatosy uteru, rakoviny prsu, tubální obstrukce (PTO), nádoru vaječníků a karcinomu uteru.
V dalším popisu je vynález příležitostně objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu
-3 CZ 303981 B6 spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
U použitých peptidů se jedná o LHRH antagonisty antidy, A-75998, ganirelix a nai-glu-antagonistu, zejména ale o cetrorelix, antarelix, jakož i o antagonisty podle patentů US 5 942 493 a DE 19911771.
Podle vynálezu je možno potlačit agregaci peptidů a tak splnit požadavky na preparát s dobrou biodostupností a tím obohatit arzenál léčiv a to pomocí účinné galenické technologie.
Dále bylo s překvapením zjištěno, že přísada glukonové, glukuronové, citrónové, mléčné resp. askorbové kyseliny kromě toho podstatně zlepšuje stabilitu různých cetrorelixových solí.
Podle vynálezu je tak možná bezproblémová výroba a konfekcionace sterilně filtrovaných, stabilních preparátů.
S výhodou se navíc přidávají vhodné pomocné látky. Tyto pomocné látky mohou být kyseliny, povrchově aktivní látky, polymery, lipidy nebo cukr. Příklady na kyseliny jsou glukonová kyselina, glukuronová kyselina, galakturonová kyselina, glukarová kyselina, mléčná kyselina, citrónová kyselina, askorbová kyselina a aminokyseliny. Jako povrchově aktivní látky se dají použít polyethylenglykol-12-(hydroxy)stearát (Solutol®), polyoxyethylenricinoleát (Cremophor®), polysorbáty, poloxamery, fosfolipidy, lecithiny nebo benzalkoniumchlorid. Vhodné polymery jsou albuminy, polyethylenglykoly, celulózové deriváty, škrobové deriváty nebo polyvinylpyrrolidon. Příklady cukrů jsou cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty. I tzv. chaotropní látky, jako močovina, mohou sloužit jako přísady resp. pomocné látky.
Oblast použití přípravků podle vynálezu leží zvláště v prevenci a terapii všech na sexuálních hormonech závislých stavů a onemocnění ovlivnitelných LHRH analogy, tj. LHRH agonisty a LHRH antagonisty.
Přitom je nutno vyzdvihnout benigní hyperplasii prostaty, karcinom prostaty, pubertas praecox, hirsutismus, hyperplasie endometria, jakož i jejich doprovodné projevy, karcinomu endometria, in vitro oplodnění (IVF/COS/ART), antikoncepce, premenstruační syndrom (PMS), myomatosa ureteru, karcinom hrudníku, obstrukce vejcovodu (PTO), rakovina vaječníku, karcinom dělohy. Jako LHRH antagonisté se pro složení podle vynálezu zvláště upřednostňují následující látky: cetrorelix, antarelix, antidy, A-75998, ganirelix, nal-glu antagonista, jakož i LHRH antagonisté podle patentů US 5 942 493 a DE 19911771.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pomocí polarizační mikrokapsle se prováděly agregační pokusy s roztoky různých cetrorelixových solí bez, resp. s přísadou pomocných látek. Agregované peptidové roztoky vykazují v polarizačním mikroskopu se zkříženými polarizátory obrazy, které jsou velmi podobné obrazům struktur z kapalných krystalů. Naproti tomu bezagregátové roztoky takové účinky nemají.
-4CZ 303981 B6
Tabulka 1: Vliv přísady glukonové kyseliny na agregační chování cetrorelix-acetátových roztoků
Koncentrace cetrorelix- -acetátu [mg/ml] Glukonová kyselina v rekonstitučním médiu Hodnota pH Dny bez agregace
2,5 0 4,7 1
2,5 0,0071 4,5 2
2,5 0,071 3,7 2
2,5 0,71 3,1 12
Tím způsobí přísada glukonové kyseliny zlepšení stability cetrorelix-acetátových roztoků tím, že agregace se zpozdí nebo sejí zabrání.
Další pokusy se koncentrují na cetrorelix-glukonát bez resp. s přísadou glukonové kyseliny. Nej10 důležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2: Agregační chování různých roztoků, které byly vyrobeny z volně loženého cetrorelixglukonátu.
Přísada glukonové ano ne
kyseliny
Koncentrace PH Dny bez pH Dny bez
cetrorelixu [mg/ml] agregace agregace
2,5 3,0 >30
5 3,6 4 4,8 1
5 3, 8 4 4,7 1
7,5 3,4 i 4,7 0
7,5 3,7 1 4,8 0
Cetrorelix-glukonát tím nabízí výhody ve srovnání s acetátovou solí. Přídavek glukonové kyseliny zvyšuje trvanlivost cetrorelix-glukonátových roztoků.
Kromě toho byl testován stabilizující vliv glukuronové kyseliny na cetrorelix-acetátové roztoky a jako další sůl také cetrorelix-glukoronát na své agregační chování. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
- 5 CZ 303981 B6
Tabulka 3: Agregační chování různě koncentrovaných roztoků cetrorelix-acetátu a cetrorelixglukoronátu bez resp. s přísadou glukoronové kyseliny.
Přídavek glukoronové kyseliny ano ne
Forma soli Koncentrace PH Dny bez PH Dny bez
cetrorelixu [mg/ml] agregace agregace
Acetát 2,5 3,0 >21 4,7 0
Acetát 5 3,0 0
Glukoronát 2,5 2,9 >30 4,5 3
glukoronát 5 2,7 >30 4,6 0
I náhradou acetátové soli glukoronátovou solí se dají získat významná zlepšení co se týče agregační stability cetrorelixových roztoků podobně jako s glukonátovou solí. Přísadou glukoronové soli k cetrorelix-glukonátovým roztokům se může ještě dále zlepšit agregační stabilita těchto roztoků.
Tabulka 4: Doba bez agregace ve dnech u cetrorelixacetátových roztoků po přídavku 10% acyklodextrinu, 20% hydroxypropyl-fl-cyklodextrinu resp. 20% γ-cyklodextrinu.
Koncentrace cetrorelixacetátu [mg/ml] a-cyklodextrin hydroxypropyl- β-cyklodextrin γ-cyklodextrin
2,5 7 24 98 + (168,182, 189)
5 0 7 31 + (140,147, 182)
7,5 0 10 5 + (20,20,20)
10 0 2 2 + (4,4,4)
15 0 0
Přídavkem hydroxypropyl-[3-cyklodextrinu a zejména γ-cyklodextrinu se dá podstatně zlepšit agregační stabilita cetrorelixacetátových roztoků.
-6CZ 303981 B6
Me*
Tabulka 5: Doba bez agregace ve dnech u 2,5 mg/ml cetrorelixglukolátových roztoků po přidav ku α-cyklodextrinu, hydroxypropyl-(3-cyklodextrinu resp. γ-cyklodextrinu.
Typ cyklodextrinu Koncentrace cyklodextrinu % Dny bez agregace
γ-cyklodextrin 20 182
6,8 126
hydroxypropyl-β- cyklodextrin 20 189
6,8 91
a-cyklodextrin 10 140
5 1
Přidáním hydroxypropyl-p-cyklodextrinu, resp. γ-cyklodextrinu se dá také výrazně zlepšit agre· gační stabilita cetrorelixglukonátových roztoků.
Tabulka 6: Doba bez agregace ve dnech u cetrorelixacetátových roztoků s přísadou polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® 12 PF resp. 17PF).
Koncentrace Cetrorelixu [mg/ml] Koncentrace Kollidonu* [%] Dny bez agregace s Kollidonem® 12PF Dny bez agregace s Kollidonem® 17PF
2,5 0 0 0
5 1 2
10 1 2
15 77 63
20 84 98
5 15 0 1
20 0 1
I přidáním různých polyvinylpyrrolidonových typů se dá podstatně zlepšit agregační stabilita cetrorelixacetátových roztoků.
Tabulka 7: Agregační chování cetrorelixacetátových roztoků za přísady různých pomocných látek posuzované pomocí polarizační mikroskopie a podle optického vzhledu
Pomocná látka Koncentrace pomocné látky Koncentrace Cetrorefixu Agregace (mikroskopie) Vzhled
Solutol® HS 15 5,00 % 2,5 mg/ml ano po 14 dnech Čirý roztok
10,00 % 2,5 mg/ml >112 dni bez agregace Čirý roztok
20,00 % 2,5 mg/ml >112 dni bez agregace Čirý roztok
Cremophor®EL 5,00 % 2,5 mg/ml ano po 10 dnech Čirý roztok
10,00 % 2,5 mg/ml >112 dni bez agregace Čirý roztok
20,00 % 5,0 mg/ml ano po 1 dni Čiré, viskózní
L-glutaminová kyselina 0,80 % 2,5 mg/ml ano po 2 dnech Čirý roztok pH 3,8
Glukarová kyselina 2,50 % 2,5 mg/ml £12 dni bez agregace Čirý roztok pH 2,5
Galakturonová kyselina 2,50 % 2,5 mg/ml >12 dni bez agregace Čirý roztok pH 2, 6
Příklad 2
Volně ložený centrorelix se rozpustí v 30% octové kyselině v koncentraci 10 mg/ml a vodným ío roztokem přísad se zředí na konečnou koncentraci 1 mg/ml peptidu v 3% octové kyselině. Tento roztok se potom sterilizuje a lyofilizuje (5 mg na ampuli).
Po rekonstrukci těchto lyofilizátů se roztoky (2,5 mg/ml cetrorelixu) prošetří na tvorbu agregátu a chování z hlediska uvolňování:
- polarizační mikroskopie (pol. mik.): dny bez agregace,
- filtrovatelnost v %:
Roztoky centrorelixu se vyrobí podle normalizovaného způsobu a filtrují se přes filtr 0,22 pm resp. 0,45 pm pomocí odstřeďování. Koncentrace centrorelixu ve filtrátu se bude stanovovat pomocí HPLC a bude se uvádět jako procentická hodnota, vztažená na výchozí koncentraci před filtrací (filtrovatelnost v %).
- uvolňování in vitro krátká forma (RRS uvolňování v Ringerově roztoku; procenta uvolněná po 1 h a po 6 h;
-8CZ 303981 B6
Chování z hlediska uvolňování in vitro se stanovuje průtočným způsobem pomocí Ringerova roztoku jako média při 37 °C. Měření koncentrace probíhá pomocí HPLC. Cetrorelixové vzorky odpovídající 10 mg cetrorelixové báze se zváží v průtočné buňce, zředí se 4 ml vody a míchají se 10 min. Po přidání 6 ml Ringerova roztoku ke vzorku se za míchání současně tokem 0,5 ml/min Ringerova roztoku čerpá skrz průtočnou buňku.
- Pokus na krysách: zbylá část cetrorelixu ve svalovině v % z aplikované dávky 168 h po injekci.
V tabulce 8a jsou uvedeny některé dávky cetrorelix-acetátového lyofilizátu a odpovídající io výsledky testu z toho vyrobených cetrorelixacetátových roztoků 2,5 mg/ml.
-9CZ 303981 B6
Tabulka 8a:
Dávky lyofilizátu cetrorelixacetátu (5 mg Pol.mik. dni bez agregace 0,22 pm filtro- vatelný RRS [%] po Krysa % i .m. pů
Pomocné látky [%] 1 h 6 h 168 h
Jen manit (= kontrola) 0 cca 55
Solutol®/manit 48 100
Cremophor®/manit 46 101
Solutol®/alanin 16 98 17 24
Solutol®/alanin/glukonová kyselina 19 101 57 68 5,7
Solutol®/manit/glukonová kyselina >45 100 84 88 3,8
Cremophor®/manit/glukonová kyselina >45 101
Solutol®/tryptof an/manit Nemožné
Solutol®/tryptof an/glukonová kyselina 6 9,6
Cyklodextrin mol. poměr 1:10/manit 2 101 16 27 10
Cyklodextrin mol. poměr 1:10/manit/glukonová kyselina >45 102 68 74
Cyklodextrin mol. poměr 1:30/manit 17 100 68 76
Cyklodextrin mol. poměr 1:10/alanin/glukonová kyselina 5 101 39 52 6,3
Manit/citrónová kyselina 1 102 45 53
Solutol®/manit/citrónová kyselina >36 100 84 91 7,4
Solutol®/alanin/citrónová kyselina 1 99 47 54
- 10CZ 303981 B6
Dávky lyofilizátu cetrorelixacetátu (5 mg Pol.mik. dni bez agregace 0,22 pm filtro- vatelný RRS [%] po Krysa % i.m. po
Pomocné látky [%] 1 h 6 h 168 h
Solutol®/glycin >36 97 24 31
Solutol®/močovina 21 100 32 40
Solutol®/glycin/glukonová kyselina >36 99 82 89
Solutol®/močovina/glukonová kyselina >36 100
Cremophor®/alanin/glukonová kyselina (36)
Cremophor®/močovina/glukonová kyselina (36)
Pluronic® F127/manit 1
5% Tween®80/manit >16
Polyethylenglykol 4000/manit 1
Dextran/manit 1
Fenylrtuťový acetát/manit 2
Z uvedených příkladů je patrné, že u mnoha testovaných pomocných látek z různých tříd látek (povrchově aktivní látky, kyseliny, aminokyseliny, polymery, cukry, cukrové alkoholy, cyklo5 dextriny, konzervační prostředky) jednotlivě nebo ve směsích těchto pomocných látek se dají dosáhnout stabilizující účinky in vitro (polarizační mikroskopie, filtrovatelnost, uvolňování in vitro) a in vivo. Tato snížená agregační tendence a tím zlepšené uvolňování účinných látek in vitro vede i u experimentů na krysách k zlepšené biodostupností peptidové účinné látky a tím k nižšímu zbytkovému obsahu ve svalovině krys.
Další in vitro a in vivo data o dávkách s různými cetrorelixovými solemi bez resp. s přísadou stabilizujících pomocných látek jsou uvedeny v následujících tabulce 8b.
-11 CZ 303981 B6
Tabulka 8b:
Cetrorelixové soli (rekonstituované s vodou) Konc. Cetro- relixu Z lyo Pol.mík. dní bez agregace RRS [%] PO Krysa % i.m. po
Pomocné látky Mg/ml 1 h 6 h 168 h
Acetát 2,5 0 12 24,5 cca 55
Acetát 2,5 0 13 35, 9 cca 55
Acetát 5 0 10 35
Acetát s glukonovou kyselinou rekonstituovaný 2,5 18 50 63,2 15,2
Acetát + Kollidon® 12 PF 2,5 84 15 43,4 20,2
Acetát + Kollidon® 17 PF 2,5 98 22 50, 6
Acetát + benzalkoniumchlorid 2,5 6,3 30,3
Acetát + fosfolipidy 2,5 7,3 23,3
Acetát+y-cyklodextrin (1:10) 2,5 22, 6 44,5 10
Acetát+y-cyklodextrin (1:30) 2,5 28 56,7
Acetát+y-cyklodextrin (1:50) 2,5 35,1 56, 6
Acetát+y-cyklodextrin (1:90) 2,5 >168 34,5 60,2 3, 6
Acetát+y-cyklodextrin (1:90) 5 140 19 47,8
Acetát+y-cyklodextrin (1:90) 7,5· 20
Acetát+y-cyklodextrin (1:90) 10 4 45,2
Acetát s glukonovou kyselinou rekonstituovaný 15 49, 1
Glukonát 2, 5 18 45,3
Glukonát 2,5 11,3 46
- 12CZ 303981 B6
Cetrorelixové soli (rekonstituované s vodou) Konc. Cetro- relixu Z lyo Pol.mik. dní bez agregace RRS [%] PO Krysa % i.m. po
Pomocné látky Mg/ml 1 h 6 h 168 h
Glukonát s glukonovou kyselinou rekonstituovaný 2,5 77,5 83,6
Citrát 15 - 9 20,3
Laktát Volně ložený 20 55,2
Embonát 15 - 13 43
Příklad 3
Cetrorelixové přípravky, které mají menší nebo pomalejší sklon k agregaci (lepší filtrovatelnost či polarizační mikroskopii) a rychlejší uvolňování in-vitro v Ringerově roztoku jsou nápadné svým malým zbytkovým obsahem cetrorelixu po 168 h ve svalovině v experimentu s krysami. U takových přípravků se očekává vyšší biodostupnost.
Některé výsledky experimentů se svalovinou krys jsou již uvedeny v tabulkách 8a a 8b.
U experimentů se svalovinou krys uvedených v tabulce 9 se stanovoval vedle zbytkového obsahu ve svalovině ještě podíl centrorelixu v plazmě. I na těchto datech je zřejmý stabilizující vliv tes15 tovaných pomocných látek.
Kromě toho se mohlo dosáhnout náhradou acetátové soli jinými formami soli centrorelixu lepší biodostupnosti a tím také redukovaného zbytkového množství v experimentu se svalovinou krys.
- 13 CZ 303981 B6
Tabulka 9
Látka (centrorelix-) Dávka (mg/kg) Centro- relixová koncentrace inj. lsg. (mg/ml) Centro- relixový podíl ve svalovině (168 h) % dávky Centro- relixový podíl v plazmě % dávky
Acetát+Solutor®+alanin +glukonová kyselina 1,5 2,5 5,7
Acetát+Solutor®+ tryptofan+glukonová kyselina 1,5 2,5 9,6
Acetát+cyklodextrin 1,5 2,5 10,0 83,4
Acetát+cyklodextrin 1:10, alanin, glukonová kyselina 1,5 2,5 6,3 81,8
Acetát+Solutol® + glukonová kyselina 1,5 2,5 3,8
Acetát+Solutol® + citrónová kyselina 1,5 2,5 7,4
acetát 1,5 3 55,1 92,2
Acetát v Miglyolu® 1,5 3 22,3 74,2
Acetáttbenzalonium- chlorid 1,5 3 76, 9 39,8
Acetát + 20% cyklodextrin 1,5 3 3,6 106, 2
Acetát + 20% Kollidon® 1,5 3 20,2 88,4
Acetát + glukuronová kyselina 1,5 3 23, 6 106,1
- 14CZ 303981 Β6 • ·?«· '-^·νκ.(ί#*»Φ?ί®ί8
Látka (centrorelix-) Dávka (mg/kg) Centro- relixová koncentrace inj. lsg. (mg/ml) Centro- relixový podíl ve svalovině (168 h) % dávky Centro- relixový podíl v plazmě % dávky
Acetát + glukonová kyselina 1,5 3 15,2 95,5
Acetát + 20% cyklo- dextrin 3,0 10 45,2 60,9
acetát 3,0 15 56,5 28,7
Acetát v Miglyolu® 3,0 15 24,2 57,2
Acetát + 0,025% benzalkon. 3,0 15 10,5 21,4
Acetát + glukuronová kyselina 3,0 15 78,1 43,8
Acetát + glukonová kyselina 3,0 15 49,1 45,5
Glukonát 1,5 15 37,9 46, 9
Glukonát v manitu 1,5 3 24,6 58,0
Glukonát v manitu 1,5 3 25,4 75,2
Glukonát v Miglyolu® 1,5 3 28,8 46,3
Glukonát v glukonové kyselině 1,5 3 13,2 120,0
Glukonát v glukonové kyselině 3,0 3 29,2
Glukonát v glukonové kyselině 3, 0 15 43,5 74,2
Glukuronát 1,5 3 16,5 78,6
Glukuronát 3,0 15 18,8
laktát 3,0 15 33,2 72,1
laktát 1,5 3 30,7 67,1
- 15 CZ 303981 B6
Látka (centrorelix-) Dávka (mg/kg) Centro- relixová koncentrace inj. lsg. (mg/ml) Centro- relixový podíl ve svalovině (168 h) % dávky Centro- relixový podíl v plazmě % dávky
Citrát-Lyo/a 1,5 3 22,8 36, 6
Citrát v Miglyolu® 1,5 3 14,8 53,1
Báze 1,5 3 27,2 122,2
Báze v Miglyolu® 1,5 3 38, 9 55,9
Benzoát v manitu 1,5 3 34,2 32,7
Benzoát v Miglyolu® 1,5 3 33,1 21,1
fosfát 1,5 3 32,9 22,6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání, která obsahuje v rozpuštěné nebo dispergované formě LHRH antagonisty antid, dekapeptid [N-Ac-D-Nal1, D-pCIPhe2, D-Pal3, NMeTyr4 5, D-Lys(Nic)6 *, Lys(iPr)8, D-Ala10]GnRH, ganirelix, cetrorelix, antarelix a nalglu-antagonistu, vyznačená tím, že antagonisté jsou ve formě svých acetátových, glukonátových, glukuronátových, laktátových, citrátových, askorbátových, benzoátových nebo fosfátových solí a tato aplikační forma navíc obsahuje jednu z kyselin ze souboru zahrnujícího kyselinu glukonovou, kyselinu glukuronovou, kyselinu citrónovou a kyselinu askorbovou, jakož i popřípadě další pomocné přídavné látky ze skupiny kyselin, povrchově aktivních látek, polymerů, lipidů nebo cukrů.
  2. 2. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároku 1, vyznačená tím, že je ve formě rozpuštěné nebo dispergované ve vodě nebo ve vodných směsí rozpouštědel.
  3. 3. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároku 1, vyznačená tím, že je ve formě rozpuštěné nebo dispergované ve fyziologicky snesitelném oleji, s výhodou v triglyceridech se střední délkou řetězce, s výhodou v neutrálních olejích, popřípadě v ricínovém oleji, sezamovém oleji, bavlníkovém oleji, kukuřičném oleji, oleji z burských oříšků, olivovém oleji nebo ve směsích takových olejů.
  4. 4. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároků 1 až 3, vyznačená tím, že se jako povrchově aktivní látky obsahuje polyethylenglykol-12-(hydroxy)stearát, polyoxyethylenricinooleát, polysorbáty, poloxamery, fosfolipidy, lecitin, benzalkoniumchlorid nebo fenylrtuťacetát.
  5. 5. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako polymery obsahuje albumin, polyethylenglykol, dextran nebo polyvinylpyrrolidon.
    - 16CZ 303981 B6
  6. 6. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako cukry obsahuje α-cyklodextrin, hydroxypropyl-(3-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin, jakož i cukerné alkoholy.
  7. 7. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako pomocné látky obsahuje močovinu nebo jiné chaotropní látky.
  8. 8. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že peptidové soli kyseliny octové, kyseliny glukonové, kyseliny glukuronové, kyseliny mléčné nebo kyseliny citrónové v roztocích jsou přítomny v koncentraci vyšší než 0,5 mg/ml.
  9. 9. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároků 1 až 7, vyznačená tím, že pro zpoždění uvolnění účinné látky obsahuje přísadu polymerů, s výhodou homopolymerů nebo kopolymerů kyseliny mléčné a glykolové, a že antagonisté jsou přítomni jako acetátové, glukonátové, glukuronátové, laktátové, citrátové, askorbátové, benzoátové nebo fosfátové soli, přičemž popřípadě obsahuje další pomocné látky uvedené v nárocích 4 až 7.
  10. 10. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároků 1, 2 a 8, vyznačená tím, že jako antagonisty obsahuje cetrorelix nebo antarelix v roztocích o koncentraci vyšší než 0,5 mg/ml.
  11. 11. Farmaceutická aplikační forma vhodná k parenterálnímu podávání podle nároků 1 až 7 a 9, vyznačená tím, že pro zpoždění uvolnění účinné látky obsahuje polymery, svýhodou homopolymery nebo kopolymery kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, přičemž antagonisty jsou antid, dekapeptid [N-Ac-D-Nal1, D-pCIPhe2, D-Pal3, NMeTyr5, D-Lys(Nic)6, Lys(iPr)8, D-Ala10]GnRH, ganirelix a nal-glu-antagonista, zejména cetrorelix nebo antarelix, ve formě svých acetátových, glukonátových, glukuronátových, laktátových, citrátových, askorbátových, benzoátových nebo fosfátových solí a s výhodou obsahuje další pomocné látky.
  12. 12. Způsob výroby farmaceutické aplikační formy vhodné k parenterálnímu podávání podle nároku 1, vyznačený tím, že se připraví odpovídající soli antagonistů ve stechiometrickém poměru vysolením kyselinou octovou, kyselinou glukuronovou, kyselinou glukonovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou citrónovou, tyto soli se rozpustí ve vodě pro injekční účely, popřípadě zředí pomocnými látkami definovanými v nárocích 4 až 7, sterilizují filtrací, naplní do injekčních lahviček a lyofilizují.
  13. 13. Způsob výroby farmaceutické aplikační formy vhodné k parenterálnímu podávání podle nároku 1, vyznačený tím, že se připraví odpovídající soli antagonistů ve stechiometrickém poměru vysolením kyselinou octovou, kyselinou glukuronovou, kyselinou glukonovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou citrónovou, tyto soli se zapracují do mikročástic se zpomaleným uvolňováním z homopolymerů nebo kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové a vzniklé mikročástice se suspendují ve fyziologicky snesitelném médiu pro injekční účely.
  14. 14. Použití farmaceutické aplikační formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro parenterální podávání k léčení na sexuálních hormonech závislých, nezhoubných a zhoubných onemocnění.
  15. 15. Použití farmaceutické aplikační formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro parenterální podávání pro léčení na sexuálních hormonech závislých nezhoubných a zhoubných onemocnění, zejména benigní hyperplasie prostaty, karcinomu prostaty, pubertas praecox, hirsutismu, hyperplasie endometria, jakož i jejich doprovodných příznaků, karcinomu endometria, pro oplodnění in vitro IVF/COS/ART, antikoncepci, pro léčení premenstruačního syndromu PMS, myomatosy uteru, rakoviny prsu, tubální obstrukce PTO, nádoru vaječníků a karcinomu uteru.
CZ20023969A 2000-05-18 2001-05-16 Farmaceutická aplikacní forma vhodná k parenterálnímu podávání peptidových antagonistu a zpusob její výroby a pouzití CZ303981B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10024451A DE10024451A1 (de) 2000-05-18 2000-05-18 Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023969A3 CZ20023969A3 (cs) 2003-05-14
CZ303981B6 true CZ303981B6 (cs) 2013-07-31

Family

ID=7642584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023969A CZ303981B6 (cs) 2000-05-18 2001-05-16 Farmaceutická aplikacní forma vhodná k parenterálnímu podávání peptidových antagonistu a zpusob její výroby a pouzití

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7718599B2 (cs)
EP (1) EP1282400B1 (cs)
JP (2) JP4944340B2 (cs)
KR (1) KR100580142B1 (cs)
CN (1) CN100342908C (cs)
AR (1) AR028588A1 (cs)
AU (1) AU777185B2 (cs)
BG (1) BG65976B1 (cs)
BR (1) BR0110892A (cs)
CA (1) CA2348167C (cs)
CZ (1) CZ303981B6 (cs)
DE (1) DE10024451A1 (cs)
HU (1) HUP0302050A3 (cs)
IL (1) IL152479A (cs)
MX (1) MXPA02011389A (cs)
NO (1) NO20025277L (cs)
NZ (1) NZ522381A (cs)
PL (1) PL203958B1 (cs)
RU (1) RU2253438C2 (cs)
SK (1) SK288118B6 (cs)
TW (1) TWI243059B (cs)
UA (1) UA74578C2 (cs)
WO (1) WO2001087265A2 (cs)
ZA (1) ZA200208761B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
JP4940492B2 (ja) * 2000-09-04 2012-05-30 大正製薬株式会社 鉄化合物配合内服液剤
DE10157628A1 (de) * 2001-11-26 2003-06-12 Zentaris Ag Injektionslösung eines LHRH-Antagonisten
US7214662B2 (en) 2001-11-27 2007-05-08 Zentaris Gmbh Injectable solution of an LHRH antagonist
HRP20050371B1 (hr) * 2002-09-27 2014-09-26 Zentaris Gmbh Oblik za primjenu farmaceutiski djelatnih peptida s produljenim oslobađanjem djelatnog sastojka i postupak za njihovu proizvodnju
DE10332160A1 (de) 2003-07-15 2005-02-03 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
ES2297688T3 (es) * 2004-03-12 2008-05-01 Intercell Ag Procedimiento para solubizar mezclas de peptidos.
EP1674082A1 (de) 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006110119A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit antineoplasique (et variantes)
WO2006110118A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit cytoprotecteur
WO2012077131A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Astron Research Limited A stable ready-to-use cetrorelix injection
CN102144980B (zh) * 2011-03-07 2013-01-09 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加稳定的lhrh拮抗剂冻干粉针剂
CN106456704A (zh) * 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-药物有限公司 兽药组合物和其应用
DK3576771T3 (da) * 2017-01-31 2022-05-30 Veru Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til langvarig frigivelse af antagonister for gonadotropin-frigivende hormon (gnrh)
EP3982926A1 (en) * 2019-06-17 2022-04-20 Intas Pharmaceuticals Ltd. A stable formulation of cetrorelix
PT3811927T (pt) * 2019-10-24 2021-12-14 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Forma galénica parentérica estável de acetato de cetrorrelix
WO2022269572A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 Extrovis Ag Pharmaceutical compositions
US20240358632A1 (en) * 2021-08-11 2024-10-31 Rk Pharma Inc. Ready to use compositions of cetrorelix acetate
CN115969954A (zh) * 2023-01-09 2023-04-18 开封明仁药业有限公司 一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法
EP4534074A1 (en) * 2023-10-04 2025-04-09 Ares Trading S.A. Liquid cetrorelix composition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996007399A1 (en) * 1994-09-09 1996-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
WO1998025642A2 (en) * 1996-12-11 1998-06-18 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations comprising a water-insoluble complex for sustained drug delivery
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
WO1998042381A1 (de) * 1997-03-26 1998-10-01 Asta Medica Aktiengesellschaft Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte komplexe von lhrh-antagonisten und verfahren zu deren herstellung

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE141996C (cs)
DD141996A1 (de) * 1979-02-21 1980-06-04 Ingrid Wolf Verfahren zur herstellung von lyophilisierten lhrh-praeparationen
JPS5892620A (ja) * 1981-11-28 1983-06-02 Sunstar Inc インタ−フエロン安定配合組成物
US4565804A (en) * 1984-09-07 1986-01-21 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists VI
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
DK163689A (da) * 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
JPH0725662B2 (ja) * 1990-10-22 1995-03-22 アース製薬株式会社 使用時調製型上皮細胞成長因子含有水性薬剤の安定化方法
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
JP3608802B2 (ja) * 1991-09-20 2005-01-12 第一サントリーファーマ株式会社 安定なカルシトニン医薬組成物及びその製造法
AU4198793A (en) * 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
EP0666752A4 (en) * 1992-10-16 1996-09-11 Smithkline Beecham Corp THERAPEUTIC MICROEMULSIONS.
DE4242919A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF
DE4305225A1 (de) * 1993-02-19 1994-08-25 Asta Medica Ag Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
JP3636480B2 (ja) * 1993-05-19 2005-04-06 科研製薬株式会社 凍結乾燥製剤
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
JP2915296B2 (ja) * 1993-08-30 1999-07-05 宇野 潤 抗真菌製剤
DE4342091A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Asta Medica Ag Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
PE52896A1 (es) * 1994-10-26 1996-12-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
EP0726075A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-14 Therapicon Srl Pharmaceutical non-inorganic saline solutions for endonasal administration
CA2214889C (en) * 1995-03-10 2005-05-24 Hans Koll Polypeptide-containing pharmaceutical forms of administration in the form of microparticles and a process for the production thereof
DE19542837A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Boehringer Mannheim Gmbh Polypeptid-enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Mikropartikeln und Verfahren zu deren Herstellung
US5942493A (en) * 1995-11-28 1999-08-24 Asta Medica Aktiengesellschaft LH-RH antagonists having improved action
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
FR2748205A1 (fr) * 1996-05-06 1997-11-07 Debio Rech Pharma Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles
IT1282733B1 (it) * 1996-05-20 1998-03-31 Flarer S A Composizioni farmaceutiche contenenti ciclosporina ed un veicolante comprendente almeno un estere dell'acido alfa-glicerofosforico
JP2001511153A (ja) * 1997-02-04 2001-08-07 ブイ． コスバブ，ジョン 血管変性性疾患の予防および処置のための組成物および方法
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
AU7904998A (en) * 1997-07-07 1999-02-08 Peptichemio Ag Pharmaceutical composition containing peptichemio
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
WO1999044630A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein-free preparations
WO2000015241A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparation d'une solution proteinique et son procede de stabilisation
EP0998940A1 (en) * 1998-09-30 2000-05-10 Laboratoire Theramex Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues
DE19911771B4 (de) * 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US6911455B2 (en) * 1999-12-22 2005-06-28 Smithkline Beecham Corporation Methods for preparing pharmaceutical formulations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996007399A1 (en) * 1994-09-09 1996-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
WO1998025642A2 (en) * 1996-12-11 1998-06-18 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations comprising a water-insoluble complex for sustained drug delivery
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
WO1998042381A1 (de) * 1997-03-26 1998-10-01 Asta Medica Aktiengesellschaft Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte komplexe von lhrh-antagonisten und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
US7718599B2 (en) 2010-05-18
AR028588A1 (es) 2003-05-14
CN100342908C (zh) 2007-10-17
NO20025277D0 (no) 2002-11-04
HK1058622A1 (zh) 2004-05-28
IL152479A0 (en) 2003-05-29
CZ20023969A3 (cs) 2003-05-14
US7696149B2 (en) 2010-04-13
CN1469734A (zh) 2004-01-21
HUP0302050A3 (en) 2012-11-28
TWI243059B (en) 2005-11-11
EP1282400B1 (de) 2016-12-14
CA2348167C (en) 2012-01-10
US20050159335A1 (en) 2005-07-21
JP4944340B2 (ja) 2012-05-30
BG65976B1 (bg) 2010-08-31
WO2001087265A2 (de) 2001-11-22
NO20025277L (no) 2002-11-04
AU7404101A (en) 2001-11-26
NZ522381A (en) 2004-07-30
SK288118B6 (sk) 2013-09-03
UA74578C2 (uk) 2006-01-16
JP2003533466A (ja) 2003-11-11
AU777185B2 (en) 2004-10-07
US20020039996A1 (en) 2002-04-04
DE10024451A1 (de) 2001-11-29
WO2001087265A3 (de) 2002-04-18
JP2011213733A (ja) 2011-10-27
PL363007A1 (en) 2004-11-15
PL203958B1 (pl) 2009-11-30
IL152479A (en) 2013-08-29
CA2348167A1 (en) 2001-11-18
EP1282400A2 (de) 2003-02-12
AU777185C (en) 2001-11-26
KR20030036179A (ko) 2003-05-09
BG107312A (bg) 2003-06-30
BR0110892A (pt) 2003-03-11
KR100580142B1 (ko) 2006-05-16
ZA200208761B (en) 2002-11-29
SK17162002A3 (sk) 2003-07-01
HUP0302050A2 (hu) 2003-09-29
MXPA02011389A (es) 2003-04-25
RU2253438C2 (ru) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303981B6 (cs) Farmaceutická aplikacní forma vhodná k parenterálnímu podávání peptidových antagonistu a zpusob její výroby a pouzití
RU2333743C2 (ru) Фармацевтическая гелевая композиция для лечения заболеваний, способ ее получения и соответствующий набор
KR100661768B1 (ko) 펩타이드성 화합물과 담체 거대분자를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법 및 이로부터 제조된 약제학적 조성물
HK1058622B (en) Pharmaceutical form of administration for peptides, method for its production and use
HK1081855B (en) Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170516