JPWO2021050956A5 - - Google Patents
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Description
本発明の抗ウイルス化合物を含む非経口用製剤は、該抗ウイルス化合物を薬学的に許容
される賦形剤と一緒に含む乾燥製剤であることができるか、又は、水性若しくは油性の媒
体中の該抗ウイルス化合物の安定な懸濁液であることができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（ＩＩ）：
〔式中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３ であり、並びにＲ ３ は、イソプロピ
ル、３－ペンチル、シクロペンチル、フェニル及びフェニルメチルからなる群から選択さ
れる〕
で表される化合物。
（項目２）
結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）－２－エチニル－２－（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－
イル イソブチレートである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）－２－（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル－２－エチニルテトラヒドロフ
ラン－３－イル ２－エチルブタノエートである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）－２－（（（シクロペンタンカルボニル）オキシ）メチル）－２－エチニル－テト
ラヒドロフラン－３－イル シクロペンタンカルボキシレートである、項目１に記載の
化合物。
（項目５）
結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）－２－エチニル－２－（（２－フェニルアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン
－３－イル ２－フェニルアセテートである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
水性非経口用懸濁液であって、
式（ＩＩ）：
〔式中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３ であり、並びにＲ ３ は、イソプロピ
ル、３－ペンチル（１－エトキシプロピル、シクロペンチル及びフェニルメチルからなる
群から選択される〕
で表される化合物；
非イオン性界面活性剤；
懸濁化剤；及び水；
を含む、前記水性非経口用懸濁液。
（項目７）
前記化合物が該懸濁液の約３～４．５重量％の範囲内の量で存在し、前記非イオン性界
面活性剤が前記懸濁液の約０．１～約０．５重量％の範囲内の量で存在し、及び前記懸濁
化剤が前記懸濁液の約０．１～約０．５重量％の範囲内の量で存在する、項目６記載の
水性非経口用懸濁液。
（項目８）
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレートで
ある、項目６に記載の水性非経口用懸濁液。
（項目９）
前記懸濁化剤が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、請求
項６に記載の水性非経口用懸濁液。
（項目１０）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－エチニル－２（（２－フェニルアセトキシ）メチル）－テト
ラヒドロフラン－３－イル ２－フェニルアセテートである、項目６に記載の水性非経
口用懸濁液。
（項目１１）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル－２－エチニル
テトラヒドロフラン－３－イル ２－エチルブタノエートである、項目６に記載の水性
非経口用懸濁液。
（項目１２）
患者におけるヒト免疫不全ウイルスをインビボで抑制する方法であって、前記患者に水
性懸濁液中の有効量の項目１に記載の化合物を非経口投与することを含む、前記方法。
（項目１３）
前記投与が、３ヶ月投与レジメンである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記有効量が、約８０～約８００ｍｇの範囲内の投与量である、項目１２に記載の方
法。
（項目１５）
前記有効量が、約２００～約４００ｍｇの範囲内の投与量である、項目１２に記載の
方法。
（項目１６）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（２－フェニルアセトキシ）メチル）テト
ラヒドロフラン－３－イル ２－フェニルアセテートである、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル－２－エチニル
テトラヒドロフラン－３－イル ２－エチルブタノエートである、項目１２に記載の方
法。
（項目１８）
ＨＩＶに感染していないヒト対象者においてＨＩＶ感染を予防する方法であって、前記
ヒト対象者に水性懸濁液中の有効量の項目１に記載の化合物を半年投与レジメンで非経
口投与することを含む、前記方法。
（項目１９）
前記化合物が、約８０～約８００ｍｇの範囲内の単位投与量で投与される、項目１８
に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、１回の投与当たり約０．５～約４ｍＬの範囲内の投与体積で投与される
、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレートで
ある、項目６又は７に記載の水性非経口用懸濁液。
（項目２２）
前記懸濁化剤が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、請求
項６、７又は２１のいずれか１項に記載の水性非経口用懸濁液。
（項目２３）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－エチニル－２（（２－フェニルアセトキシ）メチル）－テト
ラヒドロフラン－３－イル ２－フェニルアセテート又は結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－
５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（２－エチルブタ
ノイル）オキシ）メチル－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－エチルブタ
ノエートである、項目６、７、２１又は２２のいずれか１項に記載の水性非経口用懸濁
液。
（項目２４）
患者におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）をインビボで抑制する方法であって、前
記患者に水性懸濁液中の有効量の項目１～５のいずれか１項に記載の化合物を非経口投
与することを含む、前記方法。
（項目２５）
前記投与が、３ヶ月投与レジメンである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
ＨＩＶに感染していないヒト対象者においてＨＩＶ感染を予防する方法であって、前記
ヒト対象者に水性懸濁液中の有効量の項目１～５のいずれか１項に記載の化合物を半年
投与レジメンで非経口投与することを含む、前記方法。
（項目２７）
前記有効量が、約８０～約８００ｍｇの範囲内の投与量である、項目２４～２６のい
ずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、１回の投与当たり約０．５～約４ｍＬの範囲内の投与体積で投与される
、項目２４～２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物の投与が、インビボにおいて前記化合物からのＥＦｄＡの徐放的な又は制御
された又は持続的な放出をもたらす、項目２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
化合物の投与経路が、経口、非経口、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａ
ｓｔｅｍａｌ）の注射、点滴、及び、インプラントからの放出からなる群から選択される
、項目２４～２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、水性懸濁液、溶液として製剤されているか、又は徐放用粒子内にカプセ
ル化されている、項目２４～３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記ウイルス感染が、ＨＩＶに起因する、項目２４～３１のいずれか１項に記載の方
法。
（項目３３）
前記ウイルス感染が、ＨＢＶに起因する、項目２４～３１のいずれか１項に記載の方
法。
（項目３４）
追加の抗ＨＩＶ薬及び／又は抗ＨＢＶ薬を投与することをさらに含む、項目２４～３
３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記追加の薬剤が、カボテグラビル、ドルテグラビル、ドラビリン、エルビテグラビル
、レルシベリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドフマ
レート及びラミブジンからなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ＨＩＶ又はＨＢＶのウイルス感染症を治療及び予防するための、項目１～１１のいず
れか１項に記載の化合物の使用。
される賦形剤と一緒に含む乾燥製剤であることができるか、又は、水性若しくは油性の媒
体中の該抗ウイルス化合物の安定な懸濁液であることができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（ＩＩ）：
〔式中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３ であり、並びにＲ ３ は、イソプロピ
ル、３－ペンチル、シクロペンチル、フェニル及びフェニルメチルからなる群から選択さ
れる〕
で表される化合物。
（項目２）
結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）－２－エチニル－２－（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－
イル イソブチレートである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）－２－（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル－２－エチニルテトラヒドロフ
ラン－３－イル ２－エチルブタノエートである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）－２－（（（シクロペンタンカルボニル）オキシ）メチル）－２－エチニル－テト
ラヒドロフラン－３－イル シクロペンタンカルボキシレートである、項目１に記載の
化合物。
（項目５）
結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）－２－エチニル－２－（（２－フェニルアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン
－３－イル ２－フェニルアセテートである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
水性非経口用懸濁液であって、
式（ＩＩ）：
〔式中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３ であり、並びにＲ ３ は、イソプロピ
ル、３－ペンチル（１－エトキシプロピル、シクロペンチル及びフェニルメチルからなる
群から選択される〕
で表される化合物；
非イオン性界面活性剤；
懸濁化剤；及び水；
を含む、前記水性非経口用懸濁液。
（項目７）
前記化合物が該懸濁液の約３～４．５重量％の範囲内の量で存在し、前記非イオン性界
面活性剤が前記懸濁液の約０．１～約０．５重量％の範囲内の量で存在し、及び前記懸濁
化剤が前記懸濁液の約０．１～約０．５重量％の範囲内の量で存在する、項目６記載の
水性非経口用懸濁液。
（項目８）
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレートで
ある、項目６に記載の水性非経口用懸濁液。
（項目９）
前記懸濁化剤が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、請求
項６に記載の水性非経口用懸濁液。
（項目１０）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－エチニル－２（（２－フェニルアセトキシ）メチル）－テト
ラヒドロフラン－３－イル ２－フェニルアセテートである、項目６に記載の水性非経
口用懸濁液。
（項目１１）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル－２－エチニル
テトラヒドロフラン－３－イル ２－エチルブタノエートである、項目６に記載の水性
非経口用懸濁液。
（項目１２）
患者におけるヒト免疫不全ウイルスをインビボで抑制する方法であって、前記患者に水
性懸濁液中の有効量の項目１に記載の化合物を非経口投与することを含む、前記方法。
（項目１３）
前記投与が、３ヶ月投与レジメンである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記有効量が、約８０～約８００ｍｇの範囲内の投与量である、項目１２に記載の方
法。
（項目１５）
前記有効量が、約２００～約４００ｍｇの範囲内の投与量である、項目１２に記載の
方法。
（項目１６）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（２－フェニルアセトキシ）メチル）テト
ラヒドロフラン－３－イル ２－フェニルアセテートである、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル－２－エチニル
テトラヒドロフラン－３－イル ２－エチルブタノエートである、項目１２に記載の方
法。
（項目１８）
ＨＩＶに感染していないヒト対象者においてＨＩＶ感染を予防する方法であって、前記
ヒト対象者に水性懸濁液中の有効量の項目１に記載の化合物を半年投与レジメンで非経
口投与することを含む、前記方法。
（項目１９）
前記化合物が、約８０～約８００ｍｇの範囲内の単位投与量で投与される、項目１８
に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、１回の投与当たり約０．５～約４ｍＬの範囲内の投与体積で投与される
、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレートで
ある、項目６又は７に記載の水性非経口用懸濁液。
（項目２２）
前記懸濁化剤が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、請求
項６、７又は２１のいずれか１項に記載の水性非経口用懸濁液。
（項目２３）
前記化合物が、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ
－プリン－９－イル）－２－エチニル－２（（２－フェニルアセトキシ）メチル）－テト
ラヒドロフラン－３－イル ２－フェニルアセテート又は結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－
５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（２－エチルブタ
ノイル）オキシ）メチル－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－エチルブタ
ノエートである、項目６、７、２１又は２２のいずれか１項に記載の水性非経口用懸濁
液。
（項目２４）
患者におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）をインビボで抑制する方法であって、前
記患者に水性懸濁液中の有効量の項目１～５のいずれか１項に記載の化合物を非経口投
与することを含む、前記方法。
（項目２５）
前記投与が、３ヶ月投与レジメンである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
ＨＩＶに感染していないヒト対象者においてＨＩＶ感染を予防する方法であって、前記
ヒト対象者に水性懸濁液中の有効量の項目１～５のいずれか１項に記載の化合物を半年
投与レジメンで非経口投与することを含む、前記方法。
（項目２７）
前記有効量が、約８０～約８００ｍｇの範囲内の投与量である、項目２４～２６のい
ずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、１回の投与当たり約０．５～約４ｍＬの範囲内の投与体積で投与される
、項目２４～２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物の投与が、インビボにおいて前記化合物からのＥＦｄＡの徐放的な又は制御
された又は持続的な放出をもたらす、項目２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
化合物の投与経路が、経口、非経口、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａ
ｓｔｅｍａｌ）の注射、点滴、及び、インプラントからの放出からなる群から選択される
、項目２４～２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、水性懸濁液、溶液として製剤されているか、又は徐放用粒子内にカプセ
ル化されている、項目２４～３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記ウイルス感染が、ＨＩＶに起因する、項目２４～３１のいずれか１項に記載の方
法。
（項目３３）
前記ウイルス感染が、ＨＢＶに起因する、項目２４～３１のいずれか１項に記載の方
法。
（項目３４）
追加の抗ＨＩＶ薬及び／又は抗ＨＢＶ薬を投与することをさらに含む、項目２４～３
３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記追加の薬剤が、カボテグラビル、ドルテグラビル、ドラビリン、エルビテグラビル
、レルシベリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドフマ
レート及びラミブジンからなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ＨＩＶ又はＨＢＶのウイルス感染症を治療及び予防するための、項目１～１１のいず
れか１項に記載の化合物の使用。
Claims (19)
- 水性非経口用懸濁液であって、
式（ＩＩ）：
〔式中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３ であり、並びにＲ ３ は、イソプロピル、３－ペンチル、シクロペンチル、フェニル及びフェニルメチルからなる群から選択される〕
の化合物；
非イオン性界面活性剤；
懸濁化剤；及び
水；
を含む、前記水性非経口用懸濁液。 - 約３～約４．５重量％の前記化合物；
約０．１～約０．５重量％の前記非イオン性界面活性剤；及び
約０．１～約０．５重量％の前記懸濁化剤を含む、請求項１に記載の水性非経口用懸濁液。 - 前記化合物が、
である、請求項１または２に記載の水性非経口用懸濁液。 - 前記化合物が、
である、請求項１または２に記載の水性非経口用懸濁液。 - 前記化合物が、
である、請求項１または２に記載の水性非経口用懸濁液。 - 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレートである、請求項１～５のいずれか１項に記載の水性非経口用懸濁液。
- 前記懸濁化剤が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の水性非経口用懸濁液。
- 患者におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染をインビボで抑制するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の懸濁液。
- ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染していないヒト対象者においてＨＩＶまたはＨＢＶ感染を予防するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の懸濁液。
- ヒト対象者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療又は予防するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の懸濁液。
- 化合物：
の結晶形態。 - 前記結晶形態が、実質的に図４に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の結晶形態。
- 約１３４．３℃で吸熱転移を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１１又は１２に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図５に示されるようなＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の結晶形態。
- 化合物：
の結晶形態。 - 化合物：
の結晶形態。 - 前記結晶形態が、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶形態。
- 約１５８．９℃で吸熱転移を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１６又は１７に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図８に示されるようなＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の結晶形態。
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