JP2008521934A5

JP2008521934A5 -

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Publication number: JP2008521934A5
Application number: JP2007544571A
Authority: JP
Filing date: 2005-12-02
Publication date: 2009-01-22

Claims

ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与薬物の薬物動態を改善する剤型であって、有効量の前記薬物または医薬的に許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩との組合せを含む、前記剤型。
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、
（１）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（２）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（３）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
（４）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（５）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
（６）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（７）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（８）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（９）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（１０）ＨｅｔＢ
で置換されたＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^２は−Ｃ_１−６であり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２とが一緒に式Ｉの化合物が式ＩＩ：

の化合物となるように結合しており、
Ｒ^３は−ＨまたはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４はアリールで置換されたＣ_１−６アルキルであり、前記アリールは場合によっては、おのおのが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^Ａ、−Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＣＯ_２Ｒ^Ａ、−Ｃ_１−４アルキル−ＣＯ_２Ｒ^Ａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、−ＳＲ^Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ^Ｂ、−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ^Ｂ、隣り合う２個の環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｃ_１−４アルキル−フェニルである１−４個の置換基で置換されており、
Ｒ^５は、
（１）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（２）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（３）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
（４）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ
（５）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
（６）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（７）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（８）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（９）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり、
Ｒ^６は−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり、
ｎは１または２に等しい整数であり、
Ｒ^Ａのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^Ｂのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであるか、または、それらが結合した窒素と共に、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄに結合した窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有する５−または６−員の飽和複素環を形成しており、Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２に酸化されており、飽和複素環は場合によっては１または２個のアルキル基で置換されており、
ＨｅｔＡはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は場合によっては、おのおのが独立に−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ハロアルキルまたはＣＯ_２Ｒ^Ａである１または２個の置換基で置換されており、
ＨｅｔＢはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する５−から７−員の飽和複素環であり、Ｓのおのおのは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２に酸化されており、複素環は場合によっては、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキルまたはＯＨ置換−Ｃ_１−４アルキルである１−３個の置換基で置換されている］
の化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１に記載の剤型。
薬物が化合物Ａであるかまたは医薬的に許容されるその塩であり、化合物Ａが

である請求項２に記載の剤型。
アタザナビルが、アタザナビル非存在下で投与された化合物Ａの薬物動態に対して化合物Ａの薬物動態を少なくとも約１０％だけ改善するのに十分な量で併用投与される請求項３に記載の剤型。
併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項３に記載の剤型。
アタザナビルは、単独投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される請求項３に記載の剤型。
併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項３に記載の剤型。
併用投与される化合物Ａの１日用量が約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が４００ｍｇ未満である請求項３に記載の剤型。
疾患または状態の治療または予防に有効でありＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される医薬または医薬的に許容されるその塩と、アタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩とを含み、前記薬物とアタザナビルとの各々が前記薬物の治療効果または予防効果を与える量で使用される哺乳動物に経口投与するための医薬組合せ。
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが請求項２に記載の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項９に記載の組合せ。
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩であり、化合物Ａが

である請求項１０に記載の組合せ。
アタザナビルが、アタザナビル非存在下で投与された化合物Ａの薬物動態に対して化合物Ａの薬物動態を少なくとも約１０％だけ改善するのに十分な量で併用投与される請求項１１に記載の組合せ。
併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項１１に記載の組合せ。
アタザナビルは、単独投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される請求項１１に記載の組合せ。
組合せが医薬的に許容される担体をさらに含む単一医薬組成物である請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組合せ。