JPWO2020252136A5 - - Google Patents

Description

均等物および範囲
当業者は、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または日常的な実験作業を越えない手法を使用して確認できるであろう。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることは意図されず、むしろ以下の特許請求の範囲に記述されるとおりである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
抗血漿カリクレイン抗体重鎖および抗血漿カリクレイン抗体軽鎖を含む完全長抗体をコードする、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクター。
（項目２）
前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、リンカーを介して連結されている、項目１に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３）
前記リンカーが、切断可能なリンカーを含む、項目２に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目４）
前記リンカーが、切断不可能なリンカーを含む、項目３に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目５）
前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、単一プロモーターによって制御されている、項目１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目６）
前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、別々のプロモーターによって制御されている、項目１～５のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目７）
前記単一プロモーターまたは前記別々のプロモーターが、ユビキタスプロモーター、組織特異的プロモーター、または調節可能なプロモーターから選択される、項目５または６に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目８）
前記組織特異的プロモーターが、肝臓特異的プロモーターである、項目７に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目９）
前記肝臓特異的プロモーターが、ヒトトランスサイレチンプロモーター（ＴＴＲ）、修飾されたｈＴＴＲ（ｈＴＴＲ ｍｏｄ．）、α－抗トリプシンプロモーター、肝臓プロモーター１（ＬＰ１）、ＴＲＭプロモーター、ヒト第ＩＸ因子プロ／肝臓転写因子応答性オリゴマー、ＬＳＰ、ＣＭＶ／ＣＢＡプロモーター（１．１ｋｂ）、ＣＡＧプロモーター（１．７ｋｂ）、ｍＴＴＲ、修飾されたｍＴＴＲ、ｍＴＴＲプロ、ｍＴＴＲエンハンサー、または塩基性アルブミンプロモーターから選択されるプロモーターを含む、項目８に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１０）
前記肝臓特異的プロモーターが、ヒトトランスサイレチンプロモーター（ＴＴＲ）である、項目９に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１１）
前記調節可能なプロモーターが、誘導性または抑制性プロモーターである、項目７に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１２）
前記ベクターが、以下：５’および３’の逆位末端反復配列、前記配列のイントロン上流、ならびにシス作用性調節モジュール（ＣＲＭ）、のうちの１つ以上をさらに含む、項目１～１１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１３）
前記ベクターが、ＷＰＲＥ配列をさらに含む、項目１～１２のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１４）
前記ＷＰＲＥ配列が、修飾されている、項目１３に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１５）
前記ＷＰＲＥが、ｍｕｔ６ｄｅｌＡＴＧ修飾を含有する、項目１４に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１６）
前記ＣＲＭが、肝臓特異的ＣＲＭである、項目１２～１５のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１７）
前記ＣＲＭが、ＣＲＭ８である、項目１２～１６のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１８）
前記ベクターが、少なくとも３つのＣＲＭを含む、項目１２～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目１９）
前記ベクターが、３つのＣＲＭ８を含む、項目１２～１８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目２０）
前記ｒＡＡＶベクターが、ＩＲＥＳ配列を含む、項目１～１９のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目２１）
前記抗血漿カリクレイン抗体の軽鎖および／または重鎖が、前記抗体の半減期を増強する、および／またはエフェクター機能を低減する、１つ以上の変異を含む、項目１～２０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目２２）
前記１つ以上の変異が、ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）ならびに／またはＮＨａｎｃｅ変異（Ｈ４３３ＫおよびＮ４３４Ｆ）を含む、項目２１に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目２３）
前記１つ以上の変異が、ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）を含む、項目２１または２２に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目２４）
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、またはＡＡＶｒｈ．１０から選択される、項目１～２３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目２５）
ｒＡＡＶベクターキャプシドが、操作されている、項目２４に記載のｒＡＡＶ。
（項目２６）
前記操作されたｒＡＡＶベクターが、修飾されたアミノ酸配列を有するＡＡＶキャプシド配列を含む、項目２５に記載のｒＡＡＶ。
（項目２７）
前記修飾されたアミノ酸配列が、アミノ酸配列の挿入、欠失、または置換を含む、項目２６に記載のｒＡＡＶ。
（項目２８）
前記ｒＡＡＶキャプシドが、天然由来である、項目２４に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目２９）
前記ｒＡＡＶベクターキャプシドが、ＡＡＶ８である、項目２８に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３０）
前記切断可能な配列が、フリン切断可能な配列である、項目３に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３１）
前記フリン切断可能な配列の後に、リンカーおよび２Ａ配列が続く、項目３０に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３２）
前記リンカーが、ＧＳＧリンカーである、項目３１に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３３）
前記２Ａ配列が、Ｔ２Ａ、Ｐ２Ａ、Ｅ２Ａ、またはＦ２Ａ配列である、項目３１または３２に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３４）
前記２Ａ配列が、Ｐ２Ａ配列である、項目３３に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３５）
前記ベクターが、分泌シグナルをさらにコードする、項目１～３４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３６）
前記分泌シグナルが、天然に発生するシグナルペプチドである、項目３５に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３７）
前記分泌シグナルが、人工シグナルペプチドである、項目３５に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３８）
前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、血漿カリクレインに結合することができる機能的抗血漿カリクレイン抗体を産生する、項目１～３７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目３９）
前記抗血漿カリクレイン抗体が、血漿カリクレインのタンパク質分解活性を阻害する、項目３８に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目４０）
前記抗体が、前記血漿カリクレイン活性部位に結合する、項目１～３９のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目４１）
前記結合が、前記血漿カリクレインの活性部位を閉塞する、項目３８～４０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目４２）
前記結合が、前記血漿カリクレインの活性を阻害する、項目３８～４１の一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目４３）
前記抗体が、プレカリクレインに結合しない、項目３８～４２のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目４４）
前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、同じベクターから発現されている、項目１～４３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目４５）
前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、異なるｒＡＡＶベクターから発現されている、項目１～４３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目４６）
前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、別々のｒＡＡＶベクターから発現されている、項目１～４３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目４７）
前記ベクターが、５’および３’逆位末端反復配列（ＩＴＲ）、１つ以上のエンハンサー要素、ならびに／またはポリ（Ａ）テールをさらに含む、項目１～４６のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目４８）
前記１つ以上のエンハンサー要素が、転写因子結合部位および／またはＷＰＲＥ配列のクラスターから選択される、項目１６に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目４９）
ＡＡＶ８キャプシドおよびｒＡＡＶベクターを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）であって、前記ベクターが、
ａ．５’逆位末端反復配列（ＩＴＲ）と、
ｂ．シス作用性調節モジュール（ＣＲＭ）と、
ｃ．肝臓特異的プロモーターと、
ｅ．抗血漿カリクレイン抗体重鎖配列および抗血漿カリクレイン抗体軽鎖配列と、
ｆ．ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節要素（ＷＰＲＥ）と、
ｇ．３’ＩＴＲと、を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。
（項目５０）
前記肝臓特異的プロモーターが、ヒトトランスサイレチンプロモーター（ＴＴＲ）、修飾されたｈＴＴＲ（ｈＴＴＲ ｍｏｄ．）、α－抗トリプシンプロモーター、肝臓プロモーター１（ＬＰ１）、ＴＲＭプロモーター、ヒト第ＩＸ因子プロ／肝臓転写因子応答性オリゴマー、ＬＳＰ、ＣＭＶ／ＣＢＡプロモーター（１．１ｋｂ）、ＣＡＧプロモーター（１．７ｋｂ）、ｍＴＴＲ、修飾されたｍＴＴＲ、ｍＴＴＲプロ、ｍＴＴＲエンハンサー、または塩基性アルブミンプロモーターから選択されるプロモーターを含む、項目４９に記載の組換えベクター。
（項目５１）
前記肝臓特異的プロモーターが、ヒトトランスサイレチンプロモーターを含む、項目５０に記載の組換えベクター。
（項目５２）
前記ＣＲＭが、肝臓特異的ＣＲＭである、項目４９～５１のいずれか一項に記載の組換えベクター。
（項目５３）
前記ベクターが、少なくとも３つのＣＲＭを含む、項目４９～５２のいずれか一項に記載の組換えベクター。
（項目５４）
前記ベクターが、３つのＣＲＭ８を含む、項目４９～５３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目５５）
前記ＷＰＲＥ配列が、修飾されている、項目４８～５４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目５６）
前記ＷＰＲＥ配列が、ＷＰＲＥ ｍｕｔ６ｄｅｌＡＴＧである、項目４８～５４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
（項目５７）
活性化カリクレイン－キニン経路の欠損または調節不全に関連する疾患または障害を治療することを必要とする対象において、それを行う方法であって、項目１～５６のいずれか一項に記載の組換えアデノ随伴ウイルスベクター（ｒＡＡＶ）を投与することを含む、方法。
（項目５８）
前記活性化カリクレイン－キニン経路の前記欠損または調節不全が、Ｃ１エステラーゼ阻害剤の欠損に関連する疾患または障害である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記ｒＡＡＶベクターが、静脈内、皮下、または経皮投与によって投与される、項目５７または５８に記載の方法。
（項目６０）
前記経皮投与が、遺伝子銃によるものである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記活性化カリクレイン－キニン経路の欠損もしくは調節不全、またはＣ１エステラーゼ阻害剤の欠損に関連する前記障害が、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）、後天性血管性浮腫（ＡＡＥ）、正常なＣ１阻害剤を伴う血管性浮腫、糖尿病黄斑浮腫、片頭痛、腫瘍、神経変性疾患、関節リウマチ、痛風、腸疾患、口腔粘膜炎、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、脊椎管狭窄症－変性脊椎疾患、動脈もしくは静脈血栓症、術後イレウス、大動脈瘤、変形性関節炎、血管炎、浮腫、脳浮腫、肺塞栓症、脳卒中、心室補助デバイスもしくはステントによって誘発される凝固、頭部外傷もしくは腫瘍周囲脳浮腫、敗血症、急性中大脳動脈（ＭＣＡ）虚血性イベント、再狭窄、全身性エリテマトーデス腎炎／血管炎、または熱傷である、項目５７～６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
Ｃ１エステラーゼ阻害剤の欠損に関連する前記障害が、ＨＡＥである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記ＨＡＥが、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記ｒＡＡＶベクターが、投与後にエピソーム性である、項目５７～６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
投与後、前記抗血漿カリクレイン抗体の重鎖および軽鎖が、集合して機能的抗体になる、項目５７～６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記抗体が、ＩｇＧである、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記機能的抗血漿カリクレイン抗体が、前記ｒＡＡＶベクターの投与の約２～６週間後に、前記対象の血漿中で検出可能である、項目５７～６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記機能的抗血漿カリクレイン抗体が、前記ｒＡＡＶベクターの投与の約４週間後に、前記対象の血漿中で検出可能である、項目６７に記載の方法。

Claims (68)

1. 抗血漿カリクレイン抗体重鎖および抗血漿カリクレイン抗体軽鎖を含む完全長抗体をコードする、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクター。
2. 前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、リンカーを介して連結されている、請求項１に記載のｒＡＡＶベクター。
3. 前記リンカーが、切断可能なリンカーを含む、請求項２に記載のｒＡＡＶベクター。
4. 前記リンカーが、切断不可能なリンカーを含む、請求項３に記載のｒＡＡＶベクター。
5. 前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、単一プロモーターによって制御されている、請求項１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
6. 前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、別々のプロモーターによって制御されている、請求項１～５のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
7. 前記単一プロモーターまたは前記別々のプロモーターが、ユビキタスプロモーター、組織特異的プロモーター、または調節可能なプロモーターから選択される、請求項５または６に記載のｒＡＡＶベクター。
8. 前記組織特異的プロモーターが、肝臓特異的プロモーターである、請求項７に記載のｒＡＡＶベクター。
9. 前記肝臓特異的プロモーターが、ヒトトランスサイレチンプロモーター（ＴＴＲ）、修飾されたｈＴＴＲ（ｈＴＴＲ ｍｏｄ．）、α－抗トリプシンプロモーター、肝臓プロモーター１（ＬＰ１）、ＴＲＭプロモーター、ヒト第ＩＸ因子プロ／肝臓転写因子応答性オリゴマー、ＬＳＰ、ＣＭＶ／ＣＢＡプロモーター（１．１ｋｂ）、ＣＡＧプロモーター（１．７ｋｂ）、ｍＴＴＲ、修飾されたｍＴＴＲ、ｍＴＴＲプロ、ｍＴＴＲエンハンサー、または塩基性アルブミンプロモーターから選択されるプロモーターを含む、請求項８に記載のｒＡＡＶベクター。
10. 前記肝臓特異的プロモーターが、ヒトトランスサイレチンプロモーター（ＴＴＲ）である、請求項９に記載のｒＡＡＶベクター。
11. 前記調節可能なプロモーターが、誘導性または抑制性プロモーターである、請求項７に記載のｒＡＡＶベクター。
12. 前記ベクターが、以下：５’および３’の逆位末端反復配列、前記配列のイントロン上流、ならびにシス作用性調節モジュール（ＣＲＭ）、のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
13. 前記ベクターが、ＷＰＲＥ配列をさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
14. 前記ＷＰＲＥ配列が、修飾されている、請求項１３に記載のｒＡＡＶベクター。
15. 前記ＷＰＲＥが、ｍｕｔ６ｄｅｌＡＴＧ修飾を含有する、請求項１４に記載のｒＡＡＶベクター。
16. 前記ＣＲＭが、肝臓特異的ＣＲＭである、請求項１２～１５のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
17. 前記ＣＲＭが、ＣＲＭ８である、請求項１２～１６のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
18. 前記ベクターが、少なくとも３つのＣＲＭを含む、請求項１２～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
19. 前記ベクターが、３つのＣＲＭ８を含む、請求項１２～１８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
20. 前記ｒＡＡＶベクターが、ＩＲＥＳ配列を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
21. 前記抗血漿カリクレイン抗体の軽鎖および／または重鎖が、前記抗体の半減期を増強する、および／またはエフェクター機能を低減する、１つ以上の変異を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
22. 前記１つ以上の変異が、ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）ならびに／またはＮＨａｎｃｅ変異（Ｈ４３３ＫおよびＮ４３４Ｆ）を含む、請求項２１に記載のｒＡＡＶベクター。
23. 前記１つ以上の変異が、ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）を含む、請求項２１または２２に記載のｒＡＡＶベクター。
24. 前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、またはＡＡＶｒｈ．１０から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
25. ｒＡＡＶベクターキャプシドが、操作されている、請求項２４に記載のｒＡＡＶベクター。
26. 前記操作されたｒＡＡＶベクターが、修飾されたアミノ酸配列を有するＡＡＶキャプシド配列を含む、請求項２５に記載のｒＡＡＶベクター。
27. 前記修飾されたアミノ酸配列が、アミノ酸配列の挿入、欠失、または置換を含む、請求項２６に記載のｒＡＡＶベクター。
28. 前記ｒＡＡＶキャプシドが、天然由来である、請求項２４に記載のｒＡＡＶベクター。
29. 前記ｒＡＡＶベクターキャプシドが、ＡＡＶ８である、請求項２８に記載のｒＡＡＶベクター。
30. 前記切断可能な配列が、フリン切断可能な配列である、請求項３に記載のｒＡＡＶベクター。
31. 前記フリン切断可能な配列の後に、リンカーおよび２Ａ配列が続く、請求項３０に記載のｒＡＡＶベクター。
32. 前記リンカーが、ＧＳＧリンカーである、請求項３１に記載のｒＡＡＶベクター。
33. 前記２Ａ配列が、Ｔ２Ａ、Ｐ２Ａ、Ｅ２Ａ、またはＦ２Ａ配列である、請求項３１または３２に記載のｒＡＡＶベクター。
34. 前記２Ａ配列が、Ｐ２Ａ配列である、請求項３３に記載のｒＡＡＶベクター。
35. 前記ベクターが、分泌シグナルをさらにコードする、請求項１～３４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
36. 前記分泌シグナルが、天然に発生するシグナルペプチドである、請求項３５に記載のｒＡＡＶベクター。
37. 前記分泌シグナルが、人工シグナルペプチドである、請求項３５に記載のｒＡＡＶベクター。
38. 前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、血漿カリクレインに結合することができる機能的抗血漿カリクレイン抗体を産生する、請求項１～３７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
39. 前記抗血漿カリクレイン抗体が、血漿カリクレインのタンパク質分解活性を阻害する、請求項３８に記載のｒＡＡＶベクター。
40. 前記抗体が、前記血漿カリクレイン活性部位に結合する、請求項１～３９のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
41. 前記結合が、前記血漿カリクレインの活性部位を閉塞する、請求項３８～４０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
42. 前記結合が、前記血漿カリクレインの活性を阻害する、請求項３８～４１の一項に記載のｒＡＡＶ。
43. 前記抗体が、プレカリクレインに結合しない、請求項３８～４２のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
44. 前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、同じベクターから発現されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
45. 前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、異なるｒＡＡＶベクターから発現されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
46. 前記抗血漿カリクレイン抗体重鎖および前記抗血漿カリクレイン抗体軽鎖が、別々のｒＡＡＶベクターから発現されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
47. 前記ベクターが、５’および３’逆位末端反復配列（ＩＴＲ）、１つ以上のエンハンサー要素、ならびに／またはポリ（Ａ）テールをさらに含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
48. 前記１つ以上のエンハンサー要素が、転写因子結合部位および／またはＷＰＲＥ配列のクラスターから選択される、請求項１６に記載のｒＡＡＶベクター。
49. ＡＡＶ８キャプシドおよびｒＡＡＶベクターを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）であって、前記ベクターが、
    ａ．５’逆位末端反復配列（ＩＴＲ）と、
    ｂ．シス作用性調節モジュール（ＣＲＭ）と、
    ｃ．肝臓特異的プロモーターと、
    ｅ．抗血漿カリクレイン抗体重鎖配列および抗血漿カリクレイン抗体軽鎖配列と、
    ｆ．ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節要素（ＷＰＲＥ）と、
    ｇ．３’ＩＴＲと、を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。
50. 前記肝臓特異的プロモーターが、ヒトトランスサイレチンプロモーター（ＴＴＲ）、修飾されたｈＴＴＲ（ｈＴＴＲ ｍｏｄ．）、α－抗トリプシンプロモーター、肝臓プロモーター１（ＬＰ１）、ＴＲＭプロモーター、ヒト第ＩＸ因子プロ／肝臓転写因子応答性オリゴマー、ＬＳＰ、ＣＭＶ／ＣＢＡプロモーター（１．１ｋｂ）、ＣＡＧプロモーター（１．７ｋｂ）、ｍＴＴＲ、修飾されたｍＴＴＲ、ｍＴＴＲプロ、ｍＴＴＲエンハンサー、または塩基性アルブミンプロモーターから選択されるプロモーターを含む、請求項４９に記載の組換えＡＡＶベクター。
51. 前記肝臓特異的プロモーターが、ヒトトランスサイレチンプロモーターを含む、請求項５０に記載の組換えＡＡＶベクター。
52. 前記ＣＲＭが、肝臓特異的ＣＲＭである、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の組換えＡＡＶベクター。
53. 前記ベクターが、少なくとも３つのＣＲＭを含む、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の組換えＡＡＶベクター。
54. 前記ベクターが、３つのＣＲＭ８を含む、請求項４９～５３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
55. 前記ＷＰＲＥ配列が、修飾されている、請求項４８～５４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
56. 前記ＷＰＲＥ配列が、ＷＰＲＥ ｍｕｔ６ｄｅｌＡＴＧである、請求項４８～５４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶベクター。
57. 活性化カリクレイン－キニン経路の欠損または調節不全に関連する疾患または障害の治療のための、請求項１～５６のいずれか一項に記載の組換えアデノ随伴ウイルスベクター（ｒＡＡＶ）を含む組成物。
58. 前記活性化カリクレイン－キニン経路の前記欠損または調節不全が、Ｃ１エステラーゼ阻害剤の欠損に関連する疾患または障害である、請求項５７に記載の組成物。
59. 前記ｒＡＡＶベクターが、静脈内、皮下、または経皮投与によって投与されるものである、請求項５７または５８に記載の組成物。
60. 前記経皮投与が、遺伝子銃によるものである、請求項５９に記載の組成物。
61. 前記活性化カリクレイン－キニン経路の欠損もしくは調節不全、またはＣ１エステラーゼ阻害剤の欠損に関連する前記障害が、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）、後天性血管性浮腫（ＡＡＥ）、正常なＣ１阻害剤を伴う血管性浮腫、糖尿病黄斑浮腫、片頭痛、腫瘍、神経変性疾患、関節リウマチ、痛風、腸疾患、口腔粘膜炎、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、脊椎管狭窄症－変性脊椎疾患、動脈もしくは静脈血栓症、術後イレウス、大動脈瘤、変形性関節炎、血管炎、浮腫、脳浮腫、肺塞栓症、脳卒中、心室補助デバイスもしくはステントによって誘発される凝固、頭部外傷もしくは腫瘍周囲脳浮腫、敗血症、急性中大脳動脈（ＭＣＡ）虚血性イベント、再狭窄、全身性エリテマトーデス腎炎／血管炎、または熱傷である、請求項５７～６０のいずれか一項に記載の組成物。
62. Ｃ１エステラーゼ阻害剤の欠損に関連する前記障害が、ＨＡＥである、請求項６１に記載の組成物。
63. 前記ＨＡＥが、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型である、請求項６２に記載の組成物。
64. 前記ｒＡＡＶベクターが、投与後にエピソーム性である、請求項５７～６３のいずれか一項に記載の組成物。
65. 投与後、前記抗血漿カリクレイン抗体の重鎖および軽鎖が、集合して機能的抗体になる、請求項５７～６４のいずれか一項に記載の組成物。
66. 前記抗体が、ＩｇＧである、請求項６５に記載の組成物。
67. 前記機能的抗血漿カリクレイン抗体が、前記ｒＡＡＶベクターの投与の約２～６週間後に、前記対象の血漿中で検出可能である、請求項５７～６６のいずれか一項に記載の組成物。
68. 前記機能的抗血漿カリクレイン抗体が、前記ｒＡＡＶベクターの投与の約４週間後に、前記対象の血漿中で検出可能である、請求項６７に記載の組成物。