JPWO2019165050A5 - - Google Patents
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Description
本発明のこれらおよび他の態様は、下記でさらに詳述される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
対象における導入遺伝子の発現を調節する方法であって、
ａ．測定可能なレベルの前記導入遺伝子を発現させるために、隣接する逆位末端反復（ＩＴＲ）間のプロモーターに操作可能に連結された少なくとも１つの導入遺伝子を含む核酸カセットを含む、十分な量のキャプシド不含閉端ＤＮＡ（ｃｅＤＮＡ）ベクターを対象に投与することであって、前記導入遺伝子が、疾患を治療するための所望のタンパク質をコードする、投与することと、
ｂ．隣接するＩＴＲ間に少なくとも１つの導入遺伝子を含む前記ｃｅＤＮＡベクターの少なくとも第２の用量を前記対象に投与して、所定の時間にわたって所定のレベルで前記所望のタンパク質の前記導入遺伝子発現を得るか、または前記所望のタンパク質の前記導入遺伝子発現を所定のレベルまで増加させることによって、前記ｃｅＤＮＡベクターをタイトレーションすることと、を含む、方法。
（項目２）
前記対象をステップ（ａ）後に評価して、前記タイトレーションの用量を決定する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記評価が、ステップ（ａ）後の病態または前記対象において発現される所望のタンパク質のレベルを決定することである、項目２に記載の方法。
（項目４）
対象における導入遺伝子の発現を調節する方法であって、
ａ．測定可能なレベルの前記導入遺伝子を発現させるために、隣接する逆位末端反復（ＩＴＲ）間のプロモーターに操作可能に連結された少なくとも１つの導入遺伝子を含む核酸カセットを含む、十分な量のキャプシド不含閉端ＤＮＡ（ｃｅＤＮＡ）ベクターを前記対象に投与することであって、前記導入遺伝子が、所望のタンパク質をコードする、投与することと、
ｂ．隣接するＩＴＲ間に少なくとも１つの導入遺伝子を含む前記ｃｅＤＮＡベクターの少なくとも第２の用量を前記対象に投与して、（ｉ）所定の時間にわたって所定のレベルで前記所望のタンパク質の発現を継続させるか、または（ｉｉ）前記所望のタンパク質の発現を所定のレベルに調整することと、を含む、方法。
（項目５）
前記ｃｅＤＮＡベクターの２回目の投与が、前記所望のタンパク質の前記所定のレベルの発現を得るのを妨げるのに十分な免疫反応を生じない、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ｃｅＤＮＡベクターが、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される、項目１～５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記２回目の投与が、前記導入遺伝子の前記発現レベルが所望のレベルから減少したときに行われる、項目１～６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記２回目の投与が、１回目の投与の少なくとも９０日後である、項目１～７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記導入遺伝子が、治療用タンパク質をコードし、前記導入遺伝子の前記所望の発現レベルが、前記治療用タンパク質の治療有効量である、項目１～８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記ｃｅＤＮＡベクターの少なくとも３回の投与があり、前記投与のいずれもが、前記所望のタンパク質の前記所定の発現レベルを達成するのを妨げる前記ｃｅＤＮＡベクターに対する免疫反応を生じない、項目１～９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記投与が、定期的なスケジュールで行われる、項目１～１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記２回目の投与が、前記所望のタンパク質の前記発現レベルを増加させるためである、項目１～１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記２回目の投与が、前記所望のタンパク質の前記発現を所定の発現レベルで延長するためである、項目１～１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記所望のタンパク質が、阻害タンパク質である、項目１～１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記阻害タンパク質が、抗体または融合タンパク質である、項目１～１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記所望のタンパク質が、欠陥のあるタンパク質または発現されていないタンパク質に取って代わる、項目１～１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記プロモーターが、誘導性または抑制性プロモーターである、項目１～５のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記導入遺伝子が、調節スイッチの制御下にある、項目１～１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
第１、第２、または任意の後続の時点で投与される前記ｃｅＤＮＡベクターが、同じ導入遺伝子または修飾された導入遺伝子を含む同じタイプのｃｅＤＮＡベクターである、項目１～１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記第２のｃｅＤＮＡベクターが、同じ導入遺伝子または修飾された導入遺伝子に操作可能に連結された異なるプロモーターを有する、項目１～１９４のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記２つの逆位末端反復配列（ＩＴＲ）が、ＡＡＶ ＩＴＲである、項目１～２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
少なくとも１つのＩＴＲが、機能性末端分解部位およびＲｅｐ結合部位を含む、項目１～２１のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記ＡＡＶ ＩＴＲが、ＡＡＶ－２ ＩＴＲである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記隣接するＩＴＲが、対称または非対称である、項目１～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記隣接するＩＴＲが、対称または実質的に対称である、項目１～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記隣接するＩＴＲが、非対称である、項目１～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記ＩＴＲの一方または両方が野生型であるか、または前記ＩＴＲの両方が野生型である、項目１～２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
前記隣接するＩＴＲが、異なるウイルス血清型に由来する、項目１～２７のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記ＩＴＲの一方または両方が、表２、４Ａ、４Ｂ、または５の配列から選択される配列を含む、項目１～２８５のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記ＩＴＲの少なくとも一方が、野生型ＡＡＶ ＩＴＲ配列から、前記ＩＴＲの全体的な３次元コンフォメーションに影響を与える欠失、付加、または置換によって変更されている、項目１～２９のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記ＩＴＲの一方または両方が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、およびＡＡＶ１２から選択されるＡＡＶ血清型に由来する、項目１～３０のいずれかに記載の方法。
（項目３２）
前記ＩＴＲの一方または両方が、合成のものである、項目１～３１のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
前記ＩＴＲの一方もしくは両方が野生型ＩＴＲでないか、または前記ＩＴＲの両方が野生型でない、項目１～３２のいずれかに記載の方法。
（項目３４）
前記ＩＴＲの一方または両方が、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、Ｃ、Ｃ’、Ｄ、およびＤ’から選択される前記ＩＴＲ領域のうちの少なくとも１つにおける欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～３３のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
前記欠失、挿入、および／または置換が、通常は前記Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’Ｃ、またはＣ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、項目１～３４のいずれかに記載の方法。
（項目３６）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～３４のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～３６のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成されるステムループ構造の一部、ならびに／または通常は前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～３７のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムループ構造を含む、項目１～３８のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムおよび２つのループを含む、項目１～３９のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
両方のＩＴＲが、前記ＩＴＲが互いに対して反転されたときに全体的な３次元対称性をもたらすような様式で変更されている、項目１～４０のいずれかに記載の方法。
（項目４２）
少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、少なくとも１つの調節スイッチの制御下にある、項目１～４１のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
少なくとも１つの調節スイッチが、バイナリ調節スイッチ、小分子調節スイッチ、パスコード調節スイッチ、核酸ベース調節スイッチ、転写後調節スイッチ、放射線制御または超音波制御の調節スイッチ、低酸素媒介調節スイッチ、炎症反応調節スイッチ、剪断活性化調節スイッチ、およびキルスイッチから選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記対象が、癌、自己免疫疾患、神経変性障害、高コレステロール血症、急性臓器拒絶、多発性硬化症、閉経後骨粗しょう症、皮膚状態、喘息、または血友病から選択される疾患または障害を有する、項目１～４３のいずれかに記載の方法。
（項目４５）
前記癌が、固形腫瘍、軟部組織肉腫、リンパ腫、および白血病から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記自己免疫疾患が、関節リウマチおよびクローン病から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記皮膚状態が、乾癬およびアトピー性皮膚炎から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記神経変性障害が、アルツハイマー病である、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
第２の時点後の１つ以上の時点で、ある用量の前記組成物を前記対象に投与して、前記異種核酸配列の前記発現レベルを、第２の時点もしくは以前の時点での前記組成物の投与後に達成される前記異種核酸の前記発現レベルと比較して増加させるか、または前記異種核酸配列の前記発現レベルを増加させて、所望の発現レベルを達成することをさらに含む、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
前記導入遺伝子が、核酸、阻害剤、ペプチドまたはポリペプチド、抗体または抗体断片、融合タンパク質、抗原、アンタゴニスト、アゴニスト、ＲＮＡｉ分子等のいずれかから選択される遺伝医学である、項目１～４９のいずれかに記載の方法。
（項目５１）
前記第２の時点または任意の後続の時点で投与される前記組成物の前記所定の用量が、前記第１の時点で投与される前記組成物の前記用量の２倍～１０倍の量である、項目１～５０のいずれかに記載の方法。
（項目５２）
前記第２の時点または任意の後続の時点で投与される前記組成物の前記所定の用量が、前記導入遺伝子の前記発現を、前記第１の時点での前記組成物の投与後の前記導入遺伝子の前記発現と比較して、少なくとも３倍、または少なくとも５倍、または少なくとも１０倍、または２～１５倍、または２～２０倍増加させる量である、項目１～５１のいずれかに記載の方法。
（項目５３）
前記第２の時点で投与される前記ｃｅＤＮＡベクターの前記所定の用量が、前記細胞における前記導入遺伝子の前記所望の発現レベルを達成するために、前記ｃｅＤＮＡベクターの用量依存関係を使用して決定される、項目１～５２のいずれかに記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
対象における導入遺伝子の発現を調節する方法であって、
ａ．測定可能なレベルの前記導入遺伝子を発現させるために、隣接する逆位末端反復（ＩＴＲ）間のプロモーターに操作可能に連結された少なくとも１つの導入遺伝子を含む核酸カセットを含む、十分な量のキャプシド不含閉端ＤＮＡ（ｃｅＤＮＡ）ベクターを対象に投与することであって、前記導入遺伝子が、疾患を治療するための所望のタンパク質をコードする、投与することと、
ｂ．隣接するＩＴＲ間に少なくとも１つの導入遺伝子を含む前記ｃｅＤＮＡベクターの少なくとも第２の用量を前記対象に投与して、所定の時間にわたって所定のレベルで前記所望のタンパク質の前記導入遺伝子発現を得るか、または前記所望のタンパク質の前記導入遺伝子発現を所定のレベルまで増加させることによって、前記ｃｅＤＮＡベクターをタイトレーションすることと、を含む、方法。
（項目２）
前記対象をステップ（ａ）後に評価して、前記タイトレーションの用量を決定する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記評価が、ステップ（ａ）後の病態または前記対象において発現される所望のタンパク質のレベルを決定することである、項目２に記載の方法。
（項目４）
対象における導入遺伝子の発現を調節する方法であって、
ａ．測定可能なレベルの前記導入遺伝子を発現させるために、隣接する逆位末端反復（ＩＴＲ）間のプロモーターに操作可能に連結された少なくとも１つの導入遺伝子を含む核酸カセットを含む、十分な量のキャプシド不含閉端ＤＮＡ（ｃｅＤＮＡ）ベクターを前記対象に投与することであって、前記導入遺伝子が、所望のタンパク質をコードする、投与することと、
ｂ．隣接するＩＴＲ間に少なくとも１つの導入遺伝子を含む前記ｃｅＤＮＡベクターの少なくとも第２の用量を前記対象に投与して、（ｉ）所定の時間にわたって所定のレベルで前記所望のタンパク質の発現を継続させるか、または（ｉｉ）前記所望のタンパク質の発現を所定のレベルに調整することと、を含む、方法。
（項目５）
前記ｃｅＤＮＡベクターの２回目の投与が、前記所望のタンパク質の前記所定のレベルの発現を得るのを妨げるのに十分な免疫反応を生じない、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ｃｅＤＮＡベクターが、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される、項目１～５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記２回目の投与が、前記導入遺伝子の前記発現レベルが所望のレベルから減少したときに行われる、項目１～６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記２回目の投与が、１回目の投与の少なくとも９０日後である、項目１～７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記導入遺伝子が、治療用タンパク質をコードし、前記導入遺伝子の前記所望の発現レベルが、前記治療用タンパク質の治療有効量である、項目１～８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記ｃｅＤＮＡベクターの少なくとも３回の投与があり、前記投与のいずれもが、前記所望のタンパク質の前記所定の発現レベルを達成するのを妨げる前記ｃｅＤＮＡベクターに対する免疫反応を生じない、項目１～９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記投与が、定期的なスケジュールで行われる、項目１～１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記２回目の投与が、前記所望のタンパク質の前記発現レベルを増加させるためである、項目１～１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記２回目の投与が、前記所望のタンパク質の前記発現を所定の発現レベルで延長するためである、項目１～１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記所望のタンパク質が、阻害タンパク質である、項目１～１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記阻害タンパク質が、抗体または融合タンパク質である、項目１～１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記所望のタンパク質が、欠陥のあるタンパク質または発現されていないタンパク質に取って代わる、項目１～１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記プロモーターが、誘導性または抑制性プロモーターである、項目１～５のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記導入遺伝子が、調節スイッチの制御下にある、項目１～１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
第１、第２、または任意の後続の時点で投与される前記ｃｅＤＮＡベクターが、同じ導入遺伝子または修飾された導入遺伝子を含む同じタイプのｃｅＤＮＡベクターである、項目１～１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記第２のｃｅＤＮＡベクターが、同じ導入遺伝子または修飾された導入遺伝子に操作可能に連結された異なるプロモーターを有する、項目１～１９４のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記２つの逆位末端反復配列（ＩＴＲ）が、ＡＡＶ ＩＴＲである、項目１～２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
少なくとも１つのＩＴＲが、機能性末端分解部位およびＲｅｐ結合部位を含む、項目１～２１のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記ＡＡＶ ＩＴＲが、ＡＡＶ－２ ＩＴＲである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記隣接するＩＴＲが、対称または非対称である、項目１～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記隣接するＩＴＲが、対称または実質的に対称である、項目１～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記隣接するＩＴＲが、非対称である、項目１～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記ＩＴＲの一方または両方が野生型であるか、または前記ＩＴＲの両方が野生型である、項目１～２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
前記隣接するＩＴＲが、異なるウイルス血清型に由来する、項目１～２７のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記ＩＴＲの一方または両方が、表２、４Ａ、４Ｂ、または５の配列から選択される配列を含む、項目１～２８５のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記ＩＴＲの少なくとも一方が、野生型ＡＡＶ ＩＴＲ配列から、前記ＩＴＲの全体的な３次元コンフォメーションに影響を与える欠失、付加、または置換によって変更されている、項目１～２９のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記ＩＴＲの一方または両方が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、およびＡＡＶ１２から選択されるＡＡＶ血清型に由来する、項目１～３０のいずれかに記載の方法。
（項目３２）
前記ＩＴＲの一方または両方が、合成のものである、項目１～３１のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
前記ＩＴＲの一方もしくは両方が野生型ＩＴＲでないか、または前記ＩＴＲの両方が野生型でない、項目１～３２のいずれかに記載の方法。
（項目３４）
前記ＩＴＲの一方または両方が、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、Ｃ、Ｃ’、Ｄ、およびＤ’から選択される前記ＩＴＲ領域のうちの少なくとも１つにおける欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～３３のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
前記欠失、挿入、および／または置換が、通常は前記Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’Ｃ、またはＣ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、項目１～３４のいずれかに記載の方法。
（項目３６）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～３４のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～３６のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成されるステムループ構造の一部、ならびに／または通常は前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～３７のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムループ構造を含む、項目１～３８のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムおよび２つのループを含む、項目１～３９のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
両方のＩＴＲが、前記ＩＴＲが互いに対して反転されたときに全体的な３次元対称性をもたらすような様式で変更されている、項目１～４０のいずれかに記載の方法。
（項目４２）
少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、少なくとも１つの調節スイッチの制御下にある、項目１～４１のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
少なくとも１つの調節スイッチが、バイナリ調節スイッチ、小分子調節スイッチ、パスコード調節スイッチ、核酸ベース調節スイッチ、転写後調節スイッチ、放射線制御または超音波制御の調節スイッチ、低酸素媒介調節スイッチ、炎症反応調節スイッチ、剪断活性化調節スイッチ、およびキルスイッチから選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記対象が、癌、自己免疫疾患、神経変性障害、高コレステロール血症、急性臓器拒絶、多発性硬化症、閉経後骨粗しょう症、皮膚状態、喘息、または血友病から選択される疾患または障害を有する、項目１～４３のいずれかに記載の方法。
（項目４５）
前記癌が、固形腫瘍、軟部組織肉腫、リンパ腫、および白血病から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記自己免疫疾患が、関節リウマチおよびクローン病から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記皮膚状態が、乾癬およびアトピー性皮膚炎から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記神経変性障害が、アルツハイマー病である、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
第２の時点後の１つ以上の時点で、ある用量の前記組成物を前記対象に投与して、前記異種核酸配列の前記発現レベルを、第２の時点もしくは以前の時点での前記組成物の投与後に達成される前記異種核酸の前記発現レベルと比較して増加させるか、または前記異種核酸配列の前記発現レベルを増加させて、所望の発現レベルを達成することをさらに含む、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
前記導入遺伝子が、核酸、阻害剤、ペプチドまたはポリペプチド、抗体または抗体断片、融合タンパク質、抗原、アンタゴニスト、アゴニスト、ＲＮＡｉ分子等のいずれかから選択される遺伝医学である、項目１～４９のいずれかに記載の方法。
（項目５１）
前記第２の時点または任意の後続の時点で投与される前記組成物の前記所定の用量が、前記第１の時点で投与される前記組成物の前記用量の２倍～１０倍の量である、項目１～５０のいずれかに記載の方法。
（項目５２）
前記第２の時点または任意の後続の時点で投与される前記組成物の前記所定の用量が、前記導入遺伝子の前記発現を、前記第１の時点での前記組成物の投与後の前記導入遺伝子の前記発現と比較して、少なくとも３倍、または少なくとも５倍、または少なくとも１０倍、または２～１５倍、または２～２０倍増加させる量である、項目１～５１のいずれかに記載の方法。
（項目５３）
前記第２の時点で投与される前記ｃｅＤＮＡベクターの前記所定の用量が、前記細胞における前記導入遺伝子の前記所望の発現レベルを達成するために、前記ｃｅＤＮＡベクターの用量依存関係を使用して決定される、項目１～５２のいずれかに記載の方法。
Claims (23)
- 対象における導入遺伝子の発現を調節するための薬学的組成物であって、前記組成物は、隣接する逆位末端反復（ＩＴＲ）間のプロモーターに操作可能に連結された少なくとも１つの導入遺伝子を含む核酸カセットを含むキャプシド不含閉端ＤＮＡ（ｃｅＤＮＡ）ベクターを含み、前記薬学的組成物は、第１の用量および第２の用量で投与されるべきものであり、
ａ．前記第１の用量は、測定可能なレベルの前記導入遺伝子を発現させるために十分な量の前記ｃｅＤＮＡベクターを含み、前記導入遺伝子が、所望のタンパク質をコードし、
前記第２の用量は、（ｉ）所定の時間にわたって所定のレベルで前記所望のタンパク質の発現を継続させるか、または（ｉｉ）前記所望のタンパク質の発現を所定のレベルに調整するために投与されるべきものである、薬学的組成物。 - 前記ｃｅＤＮＡベクターの前記第２の用量が、前記所望のタンパク質の前記所定のレベルの発現を得るのを妨げるのに十分な免疫反応を生じない、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記ｃｅＤＮＡベクターが、薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化される、請求項１～２のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記第２の用量が、前記導入遺伝子の前記発現レベルが所望のレベルから減少したときにおける投与のために製剤化される、請求項１～３のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記第２の用量が、１回目の投与の少なくとも９０日後における投与のために製剤化される；または
前記投与が、定期的なスケジュールで行われることを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 前記第２の用量が、前記所望のタンパク質の前記発現レベルを増加させるための投与のために製剤化されるか、または
前記第２の用量が、前記所望のタンパク質の前記発現を所定の発現レベルで延長するための投与のために製剤化される、請求項１～５のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 前記所望のタンパク質が、阻害タンパク質である；または
前記所望のタンパク質が、欠陥のあるタンパク質または発現されていないタンパク質に取って代わる、請求項１～６のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 前記阻害タンパク質が、抗体または融合タンパク質である、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 前記プロモーターが、誘導性または抑制性プロモーターである、請求項１～２のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記導入遺伝子が、調節スイッチの制御下にある、請求項１～９のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記２つの隣接する逆位末端反復配列（ＩＴＲ）が、ＡＡＶ ＩＴＲである、請求項１～１０のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記隣接するＩＴＲの少なくとも一方が、機能性末端分解部位およびＲｅｐ結合部位を含む、請求項１～１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記隣接するＩＴＲが、対称または非対称である；
前記隣接するＩＴＲが、対称または実質的に対称である；
前記隣接するＩＴＲが、非対称である；あるいは
前記隣接するＩＴＲが、異なるウイルス血清型に由来する、請求項１～１２のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 前記隣接するＩＴＲの一方または両方が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、およびＡＡＶ１２から選択されるＡＡＶ血清型に由来する、請求項１～１３のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記隣接するＩＴＲの一方または両方が、ＡＡＶ２に由来する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
- 前記隣接するＩＴＲの一方または両方が、合成のものである；
前記隣接するＩＴＲの一方または両方が野生型ＩＴＲでない；
前記隣接するＩＴＲの両方が野生型でない；
前記隣接するＩＴＲの一方または両方が野生型である；あるいは
前記隣接するＩＴＲの両方が野生型である、請求項１～１５のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 前記隣接するＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている；
前記隣接するＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている；あるいは
前記隣接するＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成されるステムループ構造の一部、ならびに／または通常は前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、請求項１～１６のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 前記隣接するＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムループ構造を含む；あるいは
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムおよび２つのループを含む、請求項１～１７のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 前記対象が、癌、自己免疫疾患、神経変性障害、高コレステロール血症、急性臓器拒絶、多発性硬化症、閉経後骨粗しょう症、皮膚状態、喘息、または血友病から選択される疾患または障害を有する、請求項１～１８のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、固形腫瘍、軟部組織肉腫、リンパ腫、および白血病から選択される；
前記自己免疫疾患が、関節リウマチおよびクローン病から選択される；
前記皮膚状態が、乾癬およびアトピー性皮膚炎から選択される；あるいは
前記神経変性障害が、アルツハイマー病である、請求項１９に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物が、前記第２の用量の後に後続の用量において投与されるべきものであり、前記後続の用量は、前記異種核酸配列の前記発現レベルを、前記第２の用量の後に達成される前記異種核酸の前記発現レベルと比較して増加させるか、または前記異種核酸配列の前記発現レベルを増加させて、所望の発現レベルを達成するように製剤化される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
- 前記ｃｅＤＮＡベクターの前記第２の用量または後続の用量が、
前記ｃｅＤＮＡベクターの前記第１の用量の２倍～１０倍の量；
前記ｃｅＤＮＡベクターの前記第１の用量または先行する用量と同じ量；あるいは
前記導入遺伝子の前記発現を、前記ｃｅＤＮＡベクターの前記第１の用量または先行する用量の投与後の前記導入遺伝子の前記発現と比較して、少なくとも３倍、または少なくとも５倍、または少なくとも１０倍、または２～１５倍、または２～２０倍増加させる量
から選択される、請求項１～２１のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 前記ｃｅＤＮＡベクターの前記第２の用量または後続の用量が、前記細胞における前記導入遺伝子の前記所望の発現レベルを達成するために、前記ｃｅＤＮＡベクターの用量依存関係および前記ｃｅＤＮＡベクターからの導入遺伝子の発現レベルを使用して決定される、請求項１～２２のいずれかに記載の薬学的組成物。
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