JPWO2021050614A5

JPWO2021050614A5 -

Info

Publication number: JPWO2021050614A5
Application number: JP2022515606A
Authority: JP
Publication date: 2023-09-15

Claims

天然に存在しない改変ＡＡＶＶＰ１カプシドタンパク質を含むウイルスであって、
前記改変ＡＡＶカプシドタンパク質のアミノ酸配列と未改変ＡＡＶＶＰ１カプシドタンパク質のアミノ酸配列とを、デフォルトのアルゴリズムパラメーターを用いた基本ローカル整列化検索ツール（ＢＬＡＳＴ）プログラムを使用してアライメントする場合、前記未改変ＡＡＶＶＰ１カプシドタンパク質の前記アミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記改変ＶＰ１カプシドタンパク質の前記アミノ酸配列は、ＡＡＶ２ＶＰ１カプシドタンパク質（配列番号１）と前記未改変ＡＡＶカプシドタンパク質の前記アミノ酸配列とを、デフォルトのアルゴリズムパラメーターを用いた基本ローカル整列化検索ツール（ＢＬＡＳＴ）プログラムを使用してアライメントする場合、配列番号１に対して番号付けされた、Ｓ４４６、Ｒ４７１、およびＶ７０８のアミノ酸の位置からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸の位置において、前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質の前記アミノ酸配列とは相違し、
前記改変ＶＰ１カプシドタンパク質の前記アミノ酸配列が、４４６Ｒ、４７１Ａ、および７０８Ｔからなる群から選択される；または、４４６Ｓ、４７１Ｓ、および７０８Ａからなる群から選択される、少なくとも１個のアミノ酸残基を含む、
ウイルス。
前記改変ＶＰ１カプシドタンパク質の前記アミノ酸配列が、４４６Ｒ、４７１Ａ、および７０８Ｔからなる群から選択される、少なくとも１個のアミノ酸残基、少なくとも２個のアミノ酸残基または少なくとも３個のアミノ酸残基を含む、請求項１に記載のウイルス。
前記改変ＶＰ１カプシドタンパク質の前記アミノ酸配列が、４４６Ｓ、４７１Ｓ、および７０８Ａからなる群から選択される、少なくとも１個のアミノ酸残基、少なくとも２個のアミノ酸残基または少なくとも３個のアミノ酸残基を含む、請求項１に記載のウイルス。
前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ｒｈ．１０、ｈｕ．３７、ＬＫ－０３、ＡＡＶ５、ＡＡＶ１０、Ｈｕ６８；Ａｎｃ８０；Ａｎｃ８１；Ａｎｃ８２；Ａｎｃ８３；Ａｎｃ８４；Ａｎｃ９４；Ａｎｃ１１３；Ａｎｃ１２６；Ａｎｃ１２７；Ａｎｃ８０Ｌ２７；Ａｎｃ８０Ｌ５９；Ａｎｃ８０Ｌ６０；Ａｎｃ８０Ｌ６２；Ａｎｃ８０Ｌ６５；Ａｎｃ８０Ｌ３３；Ａｎｃ８０Ｌ３６；Ａｎｃ８０Ｌ４４；Ａｎｃ８０Ｌ１；Ａｎｃ１１０；Ａｎｃ８０ＤＩ；ＡＡＶ１ｖｐ１；ＡＡＶ２ｖｐ１；ＡＡＶ９ｖｐ１；Ａｎｃ８０；Ａｎｃ１２６；Ａｎｃ１２７；ＡＡＶ３；ＡＡＶ７；ＡＡＶ８；ｒｈ１０；ｈｕ３７；およびｈｕ．６８由来のＶＰ１カプシドタンパク質からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載のウイルス。
前記天然に存在しない改変ＡＡＶＶＰ１カプシドタンパク質が、前記改変ＡＡＶカプシドタンパク質の前記アミノ酸配列と前記未改変ＡＡＶＶＰ１カプシドタンパク質の前記アミノ酸配列とを、デフォルトのアルゴリズムパラメーターを用いた基本ローカル整列化検索ツール（ＢＬＡＳＴ）プログラムを使用してアライメントする場合、前記未改変ＡＡＶＶＰ１カプシドタンパク質の前記アミノ酸配列と少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のウイルス。
ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３のカプシドタンパク質；ならびに組換え核酸ベクター
を含む、アセンブリ能を有する改変組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）であって、
前記ＶＰ１カプシドタンパク質は、請求項１から５のいずれか一項に記載の改変ＶＰ１カプシドタンパク質である、改変組換えＡＡＶ。
第１の哺乳動物対象と同じ種の第２の哺乳動物対象への前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む前記未改変ｒＡＡＶの投与後の、肝臓細胞の形質導入と比較して、前記第１の哺乳動物対象への投与後の、肝臓細胞のより高い形質導入を達成するか、
第１の哺乳動物対象と同じ種の第２の哺乳動物対象への前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む未改変ｒＡＡＶの投与後の、発現可能なポリペプチドの肝臓細胞における発現と比較して、前記第１の哺乳動物対象への投与後の、前記組換え核酸ベクターによってコードされる前記発現可能なポリペプチドの、肝臓細胞におけるより高い発現を呈し、
４４６Ｒ、４７１Ａ、および７０８Ｔからなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸残基を有する前記改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む請求項６に記載の改変ｒＡＡＶ。
第１の哺乳動物対象と同じ種の第２の哺乳動物対象への、前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む未改変ｒＡＡＶの投与後の肝臓細胞の形質導入と比較して、前記第１の哺乳動物対象への投与後の、肝臓細胞のより低い形質導入を達成するか、
第１の哺乳動物対象と同じ種の第２の哺乳動物対象への、前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む未改変ｒＡＡＶの投与後の発現可能なポリペプチドの肝臓細胞における発現と比較して、前記第１の哺乳動物対象への投与後の、前記組換え核酸ベクターによってコードされる前記発現可能なポリペプチドの、肝臓細胞におけるより低い発現を呈し、
４４６Ｓ、４７１Ｓ、および７０８Ａからなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸残基を有する前記改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む、請求項６に記載の改変ｒＡＡＶ。
前記第１の哺乳動物対象および前記第２の哺乳動物対象が、ヒトまたは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）である、請求項７から８のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶ。
前記投与が、全身投与、任意選択的に静脈内注入を含む、請求項７から９のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶ。
哺乳動物対象に投与される場合、同じ投与経路によって同量で投与された前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む未改変ｒＡＡＶよりも低い肝毒性を有する、請求項７から１０のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶ。
請求項６から１１のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶ、および
薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
請求項１から５のいずれか一項に記載のウイルス、または請求項６から１１のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶの前記ＶＰ１タンパク質をコードする、核酸分子。
請求項１３に記載の核酸分子を含むベクター。
未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を有するｒＡＡＶを使用した送達と比較して、哺乳動物対象の標的臓器への発現可能なポリヌクレオチドの送達を変更する方法であって、改変ｒＡＡＶもしくは医薬組成物の治療有効用量を哺乳動物対象に投与する方法のために使用される、請求項６から１１のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶ、または、請求項１２に記載の医薬組成物。
前記発現可能な核酸が、導入遺伝子である、請求項１５に記載の改変ｒＡＡＶまたは医薬組成物。
前記改変ｒＡＡＶが、第２の対応する哺乳動物対象への前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む未改変ｒＡＡＶの投与後の、発現可能なポリペプチドの前記標的臓器の細胞への形質導入と比較して、第１の哺乳動物対象への投与後の、前記組換え核酸ベクターによってコードされる前記発現可能なポリペプチドの、前記標的臓器の細胞へのより低い、またはより高い形質導入を呈する、請求項１５または１６に記載の改変ｒＡＡＶまたは医薬組成物。
前記改変ｒＡＡＶが、第２の対応する哺乳動物対象への前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む未改変ｒＡＡＶの投与後の発現可能なポリペプチドの、前記標的臓器以外の細胞への形質導入と比較して、第１の哺乳動物対象への投与後の、前記組換え核酸ベクターによってコードされる前記発現可能なポリペプチドの、前記標的臓器以外の細胞へのより低い、またはより高い形質導入を呈する、請求項１５または１６に記載の改変ｒＡＡＶまたは医薬組成物。
前記改変ｒＡＡＶが、第２の対応する哺乳動物対象への前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む未改変ｒＡＡＶの投与後の、発現可能なポリペプチドの前記標的臓器の発現と比較して、第１の哺乳動物対象への投与後の、前記組換え核酸ベクターによってコードされる前記発現可能なポリペプチドの、前記標的臓器の細胞におけるより低い、または、より高い発現を呈する、請求項１５または１６に記載の改変ｒＡＡＶまたは医薬組成物。
前記改変ｒＡＡＶが、第２の対応する哺乳動物対象への前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む未改変ｒＡＡＶの投与後の、発現可能なポリペプチドの前記標的臓器の細胞における発現と比較して、第１の哺乳動物対象への投与後の、前記組換え核酸ベクターによってコードされる前記発現可能なポリペプチドの、前記標的臓器以外の細胞におけるより低い、またはより高い発現を呈する、請求項１５または１６に記載の改変ｒＡＡＶまたは医薬組成物。
前記標的臓器が、肝臓である、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶまたは医薬組成物。
前記標的臓器以外の細胞が、筋細胞である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶまたは医薬組成物。
前記改変ｒＡＡＶが、哺乳動物対象に投与される場合、同じ投与経路によって投与される、前記未改変ＶＰ１カプシドタンパク質を含む未改変ｒＡＡＶの同じ用量よりも低い肝毒性を有する、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶまたは医薬組成物。
前記哺乳動物対象が、ヒト対象または非ヒト霊長類である、請求項１５から２３のいずれか一項に記載の改変ｒＡＡＶまたは医薬組成物。