JPWO2020148458A5

JPWO2020148458A5 -

Info

Publication number: JPWO2020148458A5
Application number: JP2021541524A
Authority: JP
Publication date: 2024-05-10

Description

したがって、本発明のベクターシステムは、好ましくは、少なくとも２種のＡＡＶ粒子を含み、
前記ＡＡＶ粒子のそれぞれが、
ａ）第１のポリヌクレオチドであって、前記第１のポリヌクレオチドの各末端に逆方向末端反復を含むとともに、前記逆方向末端反復の間に５’から３’に向かって、適切なプロモーターと、それに続く、オトフェリン遺伝子のＮ末端部分を含む部分的コード配列と、スプライスドナー部位とを含む前記第１のポリヌクレオチド、又は
ｂ）第２のポリヌクレオチドであって、前記第２のポリヌクレオチドの各末端に逆方向末端反復を含むとともに、前記逆方向末端反復の間に５’から３’に向かって、スプライスアクセプター部位と、オトフェリン遺伝子のＣ末端部分を含む部分的コード配列と、場合により、それに続くポリアデニル化配列とを含む前記第２のポリヌクレオチド
のいずれかを含み、
前記第１及び第２のポリヌクレオチドが、それぞれ、前記第１のポリヌクレオチド中の前記スプライスドナー部位の後に位置する組換え誘導配列、及び、前記第２のポリヌクレオチド中の前記スプライスアクセプター部位の前に位置する組換え誘導配列（recombinogenic sequence）を含み、且つ、
前記第１及び第２のポリヌクレオチド中の前記コード配列が、組み合わさると、前記全長オトフェリンポリペプチドをコードする。

Claims

ＤＦＮＢ９難聴に罹患している患者を治療するために、又はＤＦＮＢ９変異を有する患者においてＤＦＮＢ９難聴を予防するために使用するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、少なくとも２種のＡＡＶ粒子を含むベクターシステムを含み、前記少なくとも２種のＡＡＶ粒子のうち、ｉ）１種が、１００～５００ヌクレオチドで構成されるサイズを有する組換え誘導領域と、オトフェリンポリペプチド又はその機能的フラグメントのＮ末端部分をコードする部分的コード配列とを含むポリヌクレオチドを含み、且つ、ｉｉ）別の１種が、１００～５００ヌクレオチドで構成されるサイズを有する組換え誘導領域と、オトフェリンポリペプチド又はその機能的フラグメントのＣ末端部分をコードする部分的コード配列とを含むポリヌクレオチドを含み、
前記患者が、発達及び成熟した聴覚系を有する３か月～２５歳のヒト患者であり、
前記医薬組成物が、内有毛細胞における全長オトフェリンポリペプチド又はその機能的フラグメントの発現を可能にする、前記医薬組成物。
前記組換え誘導領域が、配列番号９の配列又は配列番号９と少なくとも９０％の配列同一性を有する相同配列を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記オトフェリンポリペプチドが配列番号１の配列を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記オトフェリンポリペプチドが配列番号５の配列を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記少なくとも２種のＡＡＶ粒子のうち、
ａ）１種が、第１のポリヌクレオチドであって、前記第１のポリヌクレオチドの各末端に逆方向末端反復を含むとともに、前記逆方向末端反復の間に５’から３’に向かって、適切なプロモーターと、それに続く、オトフェリン遺伝子のＮ末端部分を含む部分的コード配列と、スプライスドナー部位とを含む前記第１のポリヌクレオチドを含み、
ｂ）別の１種が、第２のポリヌクレオチドであって、前記第２のポリヌクレオチドの各末端に逆方向末端反復を含むとともに、前記逆方向末端反復の間に５’から３’に向かって、スプライスアクセプター部位と、オトフェリン遺伝子のＣ末端部分を含む部分的コード配列と、それに続くポリアデニル化配列とを含む前記第２のポリヌクレオチドを含み、
前記第１及び第２のポリヌクレオチドが、それぞれ、前記第１のポリヌクレオチド中の前記スプライスドナー部位の後に位置する組換え誘導配列、及び、前記第２のポリヌクレオチド中の前記スプライスアクセプター部位の前に位置する組換え誘導配列を含み、且つ、
前記第１及び第２のポリヌクレオチド中の前記コード配列が、組み合わさると、前記全長オトフェリンポリペプチド又はその機能的フラグメントをコードする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記オトフェリン遺伝子が配列番号２の配列を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
前記オトフェリン遺伝子の前記Ｎ末端部分が配列番号３の配列であり、前記オトフェリン遺伝子の前記Ｃ末端部分が配列番号４の配列である、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
前記オトフェリン遺伝子が配列番号２２の配列を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
前記オトフェリン遺伝子の前記Ｎ末端部分が配列番号３の配列であり、前記オトフェリン遺伝子の前記Ｃ末端部分が配列番号２３の配列である、請求項５又は８に記載の医薬組成物。
前記ＡＡＶ粒子がＡＡＶ２血清型又はＡＡＶ８血清型である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
チロシンアミノ酸残基をフェニルアラニンアミノ酸残基に置換することによってキャプシドが修飾されているＡＡＶ２粒子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト患者が、新生児、幼児、小児、ティーンエイジャー又は成人である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト患者が、言語習得後にＤＦＮＢ９難聴であると診断されている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト患者が、温度感受性変異によって誘発されるＤＦＮＢ９難聴に罹患しているティーンエイジャー又は成人である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記温度感受性変異が、Ｐ．Ｑ９９４ＶｆｓＸ６、Ｐ．Ｉ５１５Ｔ、ｐ．Ｇ５４１Ｓ、ＰＲ１６０７Ｗ又はｐ．Ｅ１８０４ｄｅｌである、請求項１４に記載の医薬組成物。