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すなわち、本発明は以下の(1)~(23)に関する。
(1)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン-5(CSPG5)に結合する抗体または該抗体断片。
(2)抗体が脳滞留性を有する(1)に記載の抗体または該抗体断片。
(3)抗体が神経細胞および/またはアストロサイト結合性を有する抗体である(2)に記載の抗体または該抗体断片。
(4)抗体が下記(a)~(s)からなる群より選ばれる1である、(1)~(3)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片;
(a)重鎖可変領域(VH)の相補性決定領域(CDR)1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号3、4および5に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域(VL)のCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号8、9および10に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(b)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号13、14および15に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配
列番号18、19および20に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(c)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号23、24および25に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号28、29および30に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(d)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号33、34および35に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号38、39および40に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(e)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号43、44および45に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号48、49および50に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(f)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号53、54および55に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号58、59および60に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(g)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号63、64および65に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号68、69および70に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(h)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号73、74および75に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号78、79および80に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(i)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号83、84および85に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号88、89および90に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(j)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号93、94および95に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号98、99および100に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(k)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号103、104および105に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号108、109および110に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(l)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号113、114および115に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号118、119および120に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(m)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号123、124および125に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号128、129および130に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(n)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号133、134および135に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号138、139および140に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号143、144および145に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号148、149および150に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(p)前記(a)~(o)に記載の少なくとも1つの抗体と、CSPG5への結合について競合する抗体、
(q)前記(a)~(o)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープを含むエピトープに結合する抗体、
(r)前記(a)~(o)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する抗体、および
(s)前記(a)~(o)に記載のいずれか1つの抗体のアミノ酸配列と85%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗体。
(5)抗体が下記(A)~(P)からなる群より選ばれる1である、(1)~(4)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片;
(A)VHのアミノ酸配列が配列番号2に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(B)VHのアミノ酸配列が配列番号12に記載されるアミノ酸配列含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号17に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(C)VHのアミノ酸配列が配列番号22に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(D)VHのアミノ酸配列が配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号37に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(E)VHのアミノ酸配列が配列番号42に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号47に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(F)VHのアミノ酸配列が配列番号52に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号57に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(G)VHのアミノ酸配列が配列番号62に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号67に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(H)VHのアミノ酸配列が配列番号72に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号77に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(I)VHのアミノ酸配列が配列番号82に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号87に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(J)VHのアミノ酸配列が配列番号92に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号97に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(K)VHのアミノ酸配列が配列番号102に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号107に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(L)VHのアミノ酸配列が配列番号112に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号117に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(M)VHのアミノ酸配列が配列番号122に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号127に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(N)VHのアミノ酸配列が配列番号132に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号137に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(O)VHのアミノ酸配列が配列番号142に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号147に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、および
(P)前記(A)~(O)に記載のいずれか1つの抗体のアミノ酸配列と85%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗体。
(6)抗体または該抗体断片がバイスペシフィック抗体である、(1)~(5)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片。
(7)バイスペシフィック抗体がCSPG5および脳に存在する抗原に結合する、(6)に記載のバイスペシフィック抗体。
(8)バイスペシフィック抗体がCSPG5に結合する抗原結合部位および脳に存在する抗原に結合する抗原結合部位を含む、(6)または(7)に記載のバイスペシフィック抗体。
(9)抗体断片がFab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖抗体(scFv)、二量体化V領域(diabody)、ジスルフィド安定化V領域(dsFv)、重鎖抗体の重鎖可変領域(VHH)およびCDRを含むペプチドからなる群より選ばれる1である、(1)~(8)のいずれか1に記載の抗体断片。
(10)抗体が遺伝子組換え抗体である、(1)~(9)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片。
(11)抗体がマウス抗体、ラット抗体、ラビット抗体、アルパカ抗体、ラクダ抗体、ラマ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群より選ばれる1である、(1)~(10)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片。
(12)(1)~(11)のいずれか1に記載のCSPG5に結合する抗体または該抗体断片に、下記(i)~(iii)からなる群より選ばれる少なくとも1つを結合させた融合抗
体または該融合抗体断片;
(i)親水性高分子、
(ii)両親媒性高分子、および
(iii)機能性分子。
(13)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片を産生するハイブリドーマ。
(14)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片をコードする塩基配列を含む核酸。
(15)(14)に記載の核酸を含むベクターを含む形質転換細胞。
(16)(13)に記載のハイブリドーマまたは(15)に記載の形質転換細胞を培養し、培養液から(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片を採取することを含む、(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片の製造方法。
(17)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片を含む、組成物。
(18)脳に存在する抗原の検出または測定用の組成物である、(17)に記載の組成物。
(19)脳疾患の診断または治療するための組成物である、(17)に記載の組成物。
(20)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片、または(17)に記載の組成物を用いて、脳に存在する抗原を検出または測定する方法。
(21)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片、または(17)に記載の組成物を用いて、脳疾患を診断または治療する方法。
(22)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片、または(17)に記載の組成物を用いて、抗体、該抗体断片、融合抗体または該融合抗体断片の脳滞留性を向上させる方法。
(23)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片、または(17)に記載の組成物を用いて、脳内の抗体量、該抗体断片量、融合抗体量または該融合抗体断片量を増加させる方法。
(1)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン-5(CSPG5)に結合する抗体または該抗体断片。
(2)抗体が脳滞留性を有する(1)に記載の抗体または該抗体断片。
(3)抗体が神経細胞および/またはアストロサイト結合性を有する抗体である(2)に記載の抗体または該抗体断片。
(4)抗体が下記(a)~(s)からなる群より選ばれる1である、(1)~(3)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片;
(a)重鎖可変領域(VH)の相補性決定領域(CDR)1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号3、4および5に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域(VL)のCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号8、9および10に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(b)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号13、14および15に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配
列番号18、19および20に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(c)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号23、24および25に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号28、29および30に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(d)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号33、34および35に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号38、39および40に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(e)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号43、44および45に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号48、49および50に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(f)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号53、54および55に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号58、59および60に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(g)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号63、64および65に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号68、69および70に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(h)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号73、74および75に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号78、79および80に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(i)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号83、84および85に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号88、89および90に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(j)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号93、94および95に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号98、99および100に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(k)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号103、104および105に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号108、109および110に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(l)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号113、114および115に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号118、119および120に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(m)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号123、124および125に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号128、129および130に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(n)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号133、134および135に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号138、139および140に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号143、144および145に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号148、149および150に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(p)前記(a)~(o)に記載の少なくとも1つの抗体と、CSPG5への結合について競合する抗体、
(q)前記(a)~(o)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープを含むエピトープに結合する抗体、
(r)前記(a)~(o)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する抗体、および
(s)前記(a)~(o)に記載のいずれか1つの抗体のアミノ酸配列と85%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗体。
(5)抗体が下記(A)~(P)からなる群より選ばれる1である、(1)~(4)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片;
(A)VHのアミノ酸配列が配列番号2に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(B)VHのアミノ酸配列が配列番号12に記載されるアミノ酸配列含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号17に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(C)VHのアミノ酸配列が配列番号22に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(D)VHのアミノ酸配列が配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号37に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(E)VHのアミノ酸配列が配列番号42に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号47に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(F)VHのアミノ酸配列が配列番号52に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号57に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(G)VHのアミノ酸配列が配列番号62に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号67に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(H)VHのアミノ酸配列が配列番号72に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号77に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(I)VHのアミノ酸配列が配列番号82に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号87に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(J)VHのアミノ酸配列が配列番号92に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号97に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(K)VHのアミノ酸配列が配列番号102に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号107に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(L)VHのアミノ酸配列が配列番号112に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号117に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(M)VHのアミノ酸配列が配列番号122に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号127に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(N)VHのアミノ酸配列が配列番号132に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号137に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(O)VHのアミノ酸配列が配列番号142に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号147に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、および
(P)前記(A)~(O)に記載のいずれか1つの抗体のアミノ酸配列と85%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗体。
(6)抗体または該抗体断片がバイスペシフィック抗体である、(1)~(5)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片。
(7)バイスペシフィック抗体がCSPG5および脳に存在する抗原に結合する、(6)に記載のバイスペシフィック抗体。
(8)バイスペシフィック抗体がCSPG5に結合する抗原結合部位および脳に存在する抗原に結合する抗原結合部位を含む、(6)または(7)に記載のバイスペシフィック抗体。
(9)抗体断片がFab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖抗体(scFv)、二量体化V領域(diabody)、ジスルフィド安定化V領域(dsFv)、重鎖抗体の重鎖可変領域(VHH)およびCDRを含むペプチドからなる群より選ばれる1である、(1)~(8)のいずれか1に記載の抗体断片。
(10)抗体が遺伝子組換え抗体である、(1)~(9)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片。
(11)抗体がマウス抗体、ラット抗体、ラビット抗体、アルパカ抗体、ラクダ抗体、ラマ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群より選ばれる1である、(1)~(10)のいずれか1に記載の抗体または該抗体断片。
(12)(1)~(11)のいずれか1に記載のCSPG5に結合する抗体または該抗体断片に、下記(i)~(iii)からなる群より選ばれる少なくとも1つを結合させた融合抗
体または該融合抗体断片;
(i)親水性高分子、
(ii)両親媒性高分子、および
(iii)機能性分子。
(13)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片を産生するハイブリドーマ。
(14)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片をコードする塩基配列を含む核酸。
(15)(14)に記載の核酸を含むベクターを含む形質転換細胞。
(16)(13)に記載のハイブリドーマまたは(15)に記載の形質転換細胞を培養し、培養液から(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片を採取することを含む、(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片の製造方法。
(17)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片を含む、組成物。
(18)脳に存在する抗原の検出または測定用の組成物である、(17)に記載の組成物。
(19)脳疾患の診断または治療するための組成物である、(17)に記載の組成物。
(20)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片、または(17)に記載の組成物を用いて、脳に存在する抗原を検出または測定する方法。
(21)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片、または(17)に記載の組成物を用いて、脳疾患を診断または治療する方法。
(22)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片、または(17)に記載の組成物を用いて、抗体、該抗体断片、融合抗体または該融合抗体断片の脳滞留性を向上させる方法。
(23)(1)~(12)のいずれか1に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片、または(17)に記載の組成物を用いて、脳内の抗体量、該抗体断片量、融合抗体量または該融合抗体断片量を増加させる方法。
マウスCSPG5の塩基配列[配列番号161またはNCBIアクセッション番号NM_013884.3]、およびアカゲザルCSPG5の塩基配列[配列番号163またはNCBIアクセッション番号XM_015131074.1]についても同様のことがいえる。
(4)細胞融合とモノクローナル抗体産生ハイブリドーマの調製
(2)で得られる融合用抗体産生細胞と(3)で得られる骨髄腫細胞をMinimum Essential Medium(MEM)培地またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS;リン酸二ナトリウム1.83g、リン酸一カリウム0.21g、食塩7.65g、蒸留水1リットル、pH7.2)でよく洗浄し、細胞数が、融合用抗体産生細胞:骨髄腫細胞=5~10:1になるよう混合し、遠心分離した後、上清を除く。
(2)で得られる融合用抗体産生細胞と(3)で得られる骨髄腫細胞をMinimum Essential Medium(MEM)培地またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS;リン酸二ナトリウム1.83g、リン酸一カリウム0.21g、食塩7.65g、蒸留水1リットル、pH7.2)でよく洗浄し、細胞数が、融合用抗体産生細胞:骨髄腫細胞=5~10:1になるよう混合し、遠心分離した後、上清を除く。
ハイブリドーマ細胞からの全RNAの調製には、チオシアン酸グアニジン-トリフルオロ酢酸セシウム法[Methods in Enzymol., 154, 3 (1987)]、またはRNeasy kit(キアゲン社製)などのキットなどを用いる。
これらのヒト抗体M13ファージライブラリを用いて、下記のファージディスプレイ法を用いて、抗CSPG5モノクローナル抗体を取得した。MAXISORP STARTUBE(NUNC社製)に、後述する実施例4のhuman CSPG5-FLAG_Fcまたはmouse CSPG5-FLAG_Fcを固相化し、SuperBlock Blocking Buffer(Thermo社製)を用いてブロッキングした。
ELISAには、MAXISORP(NUNC社製)にhuman CSPG5-FLAG_Fcおよびmouse CSPG5-FLAG_Fcを固相化し、SuperBlock Blocking Buffer(Thermo社製)を用いてブロッキングした。ネガティブコントロールとして、Fcを固相化したプレートも用意した。
この培養上清中のタンパク質をGlutathione Sepharose 4B(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を用いてアフィニティー精製した。洗浄液としてリン酸緩衝液を用いた。Glutathione Sepharose 4Bに吸着させたタンパク質を、50mmol/L Tris・HCl、10mmol/L reduced glutathione(pH8.0)により溶出した。
配列番号1-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5115のVHをコードする塩基配列
配列番号2-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5115のVHのアミノ酸配列
配列番号3-人工配列の説明:CSPG5115のHCDR1のアミノ酸配列
配列番号4-人工配列の説明:CSPG5115のHCDR2のアミノ酸配列
配列番号5-人工配列の説明:CSPG5115のHCDR3のアミノ酸配列
配列番号6-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5115のVLをコードする塩基配列
配列番号7-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5115のVLのアミノ酸配列
配列番号8-人工配列の説明:CSPG5115のLCDR1のアミノ酸配列
配列番号9-人工配列の説明:CSPG5115のLCDR2のアミノ酸配列
配列番号10-人工配列の説明:CSPG5115のLCDR3のアミノ酸配列
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ドする塩基配列
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配列番号131-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5230のVHをコードする塩基配列
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配列番号137-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5230のVLのアミノ酸配列
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配列番号141-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5234のVHをコードする塩基配列
配列番号142-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5234のVHのアミノ酸配列
配列番号143-人工配列の説明:CSPG5234のHCDR1のアミノ酸配列
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配列番号147-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5234のVLのアミノ酸配列
配列番号148-人工配列の説明:CSPG5234のLCDR1のアミノ酸配列
配列番号149-人工配列の説明:CSPG5234のLCDR2のアミノ酸配列
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配列番号151-人工配列の説明:pCI_CSPG5202-hKG4PE(R409K)の軽鎖(シグナル配列除く)をコードする塩基配列
配列番号152-人工配列の説明:pCI_CSPG5202-hKG4PE(R409K)の軽鎖(シグナル配列除く)のアミノ酸配列
配列番号153-人工配列の説明:pCI_CSPG5202-hKG4PE(R409K)の重鎖(シグナル配列除く)をコードする塩基配列
配列番号154-人工配列の説明:pCI_CSPG5202-hKG4PE(R409K)の重鎖(シグナル配列除く)のアミノ酸配列
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配列番号141-人工配列の説明:シグナル配列を除いたCSPG5234のVHをコードする塩基配列
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配列番号151-人工配列の説明:pCI_CSPG5202-hKG4PE(R409K)の軽鎖(シグナル配列除く)をコードする塩基配列
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配列番号153-人工配列の説明:pCI_CSPG5202-hKG4PE(R409K)の重鎖(シグナル配列除く)をコードする塩基配列
配列番号154-人工配列の説明:pCI_CSPG5202-hKG4PE(R409K)の重鎖(シグナル配列除く)のアミノ酸配列
配列番号155-人工配列の説明:pCI_AVM-hLG4PE(R409K)-CSPG5202scFvの軽鎖(シグナル配列除く)をコードする塩基配列
配列番号156-人工配列の説明:pCI_AVM-hLG4PE(R409K)-CSPG5202scFvの軽鎖(シグナル配列除く)のアミノ酸配列
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配列番号159-人工配列の説明:ヒトCSPG5(シグナル配列を含む)をコードする塩基配列
配列番号160-人工配列の説明:ヒトCSPG5(シグナル配列を含む)のアミノ酸配列
配列番号161-人工配列の説明:マウスCSPG5(シグナル配列を含む)をコードする塩基配列
配列番号162-人工配列の説明:マウスCSPG5(シグナル配列を含む)のアミノ酸配列
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配列番号165-人工配列の説明:human CSPG5-FLAG_Fc(シグナル配列を含む)をコードする塩基配列
配列番号166-人工配列の説明:human CSPG5-FLAG_Fc(シグナル
配列を含む)のアミノ酸配列
配列番号167-人工配列の説明:mouse CSPG5-FLAG_Fc(シグナル配列を含む)をコードする塩基配列
配列番号168-人工配列の説明:mouse CSPG5-FLAG_Fc(シグナル配列を含む)のアミノ酸配列
配列番号169-人工配列の説明:human CSPG5-GST(シグナル配列を含む)をコードする塩基配列
配列番号170-人工配列の説明:human CSPG5-GST(シグナル配列を含む)のアミノ酸配列
配列番号171-人工配列の説明:mouse CSPG5-GST(シグナル配列を含む)をコードする塩基配列
配列番号172-人工配列の説明:mouse CSPG5-GST(シグナル配列を含む)のアミノ酸配列
Claims (20)
- コンドロイチン硫酸プロテオグリカン-5(CSPG5)に結合する、下記(a)~(s)からなる群より選ばれる1である、抗体または該抗体断片;
(a)重鎖可変領域(VH)の相補性決定領域(CDR)1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号3、4および5に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域(VL)のCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号8、9および10に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(b)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号13、14および15に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号18、19および20に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(c)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号23、24および25に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号28、29および30に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(d)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号33、34および35に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号38、39および40に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(e)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号43、44および45に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号48、49および50に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(f)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号53、54および55に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号58、59および60に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(g)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号63、64および65に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号68、69および70に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(h)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号73、74および75に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号78、79および80に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(i)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号83、84および85に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号88、89および90に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(j)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号93、94および95に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号98、99および100に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(k)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号103、104および105に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号108、109および110に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(l)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号113、114および115に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号118、119および120に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(m)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号123、124および125に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号128、129および130に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(n)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号133、134および135に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号138、139および140に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号143、144および145に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号148、149および150に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(p)前記(a)~(o)に記載の少なくとも1つの抗体と、CSPG5への結合について競合する抗体、
(q)前記(a)~(o)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープを含むエピトープに結合する抗体、
(r)前記(a)~(o)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する抗体、および
(s)前記(a)~(o)に記載のいずれか1つの抗体のアミノ酸配列と85%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗体が脳滞留性を有する請求項1に記載の抗体または該抗体断片。
- 抗体が神経細胞および/またはアストロサイト結合性を有する抗体である請求項2に記載の抗体又は該抗体断片。 。
- 抗体が下記(A)~(P)からなる群より選ばれる1である、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体または該抗体断片;
(A)VHのアミノ酸配列が配列番号2に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(B)VHのアミノ酸配列が配列番号12に記載されるアミノ酸配列含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号17に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(C)VHのアミノ酸配列が配列番号22に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(D)VHのアミノ酸配列が配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号37に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(E)VHのアミノ酸配列が配列番号42に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号47に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(F)VHのアミノ酸配列が配列番号52に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号57に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(G)VHのアミノ酸配列が配列番号62に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号67に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(H)VHのアミノ酸配列が配列番号72に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号77に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(I)VHのアミノ酸配列が配列番号82に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号87に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(J)VHのアミノ酸配列が配列番号92に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号97に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(K)VHのアミノ酸配列が配列番号102に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号107に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(L)VHのアミノ酸配列が配列番号112に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号117に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(M)VHのアミノ酸配列が配列番号122に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号127に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(N)VHのアミノ酸配列が配列番号132に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号137に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(O)VHのアミノ酸配列が配列番号142に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号147に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、および
(P)前記(A)~(O)に記載のいずれか1つの抗体のアミノ酸配列と85%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗体または該抗体断片がバイスペシフィック抗体である、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体または該抗体断片。
- バイスペシフィック抗体がCSPG5および脳に存在する抗原に結合する、請求項5に記載のバイスペシフィック抗体。
- バイスペシフィック抗体がCSPG5に結合する抗原結合部位および脳に存在する抗原に結合する抗原結合部位を含む、請求項5または6に記載のバイスペシフィック抗体。
- 抗体断片がFab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖抗体(scFv)、二量体化V領域(diabody)、ジスルフィド安定化V領域(dsFv)、VHHおよびCDRを含むペプチドからなる群より選ばれる1である、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体断片。
- 抗体が遺伝子組換え抗体である、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体または該抗体断片。
- 抗体がマウス抗体、ラット抗体、ラビット抗体、アルパカ抗体、ラクダ抗体、ラマ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群より選ばれる1である、請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または該抗体断片。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載のCSPG5に結合する抗体または該抗体断片に、下記(i)~(iii)からなる群より選ばれる少なくとも1つを結合させた融合抗体または該融合抗体断片;
(i)親水性高分子、
(ii)両親媒性高分子、および
(iii)機能性分子。 - 請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体をコードする塩基配列を含む核酸。
- 請求項13に記載の核酸を含むベクターを含む形質転換細胞。
- 請求項12に記載のハイブリドーマまたは請求項14に記載の形質転換細胞を培養し、培養液から請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体または該抗体断片を採取することを含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体または該抗体断片の製造方法。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体または該抗体断片を含む、組成物。
- 脳に存在する抗原の検出または測定用の組成物である、請求項16に記載の組成物。
- 脳疾患の診断または治療するための組成物である、請求項16に記載の組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは融合抗体断片、または請求項16に記載の組成物を用いて、抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片の脳滞留性を向上させる方法。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体、該抗体断片、融合抗体若しくは該融合抗体断片、または請求項16に記載の組成物を用いて、脳内の抗体量、該抗体断片量、融合抗体量若しくは融合抗体断片量を増加させる方法。
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