TW202229343A - Fgfr3抗體及使用方法 - Google Patents
Fgfr3抗體及使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202229343A TW202229343A TW110130895A TW110130895A TW202229343A TW 202229343 A TW202229343 A TW 202229343A TW 110130895 A TW110130895 A TW 110130895A TW 110130895 A TW110130895 A TW 110130895A TW 202229343 A TW202229343 A TW 202229343A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- antigen
- acid sequence
- cdr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 394
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 286
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 claims abstract description 252
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 claims abstract description 252
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 206
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 206
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 206
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims abstract description 194
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims abstract description 193
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 33
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 429
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 111
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 73
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 101000917148 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims description 44
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 41
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 claims description 39
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 claims description 39
- 102000055709 human FGFR3 Human genes 0.000 claims description 39
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 29
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 29
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 29
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 claims description 29
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 27
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 14
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 claims description 13
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 12
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 11
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 claims description 10
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 241001227561 Valgus Species 0.000 claims description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023109 Prominent forehead Diseases 0.000 claims description 3
- 241000469816 Varus Species 0.000 claims description 3
- 201000006715 brachydactyly Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 201
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 38
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 38
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 38
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 35
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 35
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 22
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 101100334739 Mus musculus Fgfr3 gene Proteins 0.000 description 19
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 19
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 19
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 17
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 16
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 15
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 7
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 7
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 101150025764 FGFR3 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100035323 Fibroblast growth factor 18 Human genes 0.000 description 5
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 5
- 101000878128 Homo sapiens Fibroblast growth factor 18 Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101100120051 Homo sapiens FGF1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101100455868 Arabidopsis thaliana MKK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 101100077740 Cyprinus carpio map2k2 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100120053 Mus musculus Fgf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002388 eustachian tube Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007973 glycine-HCl buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000001930 leg bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000029278 non-syndromic brachydactyly of fingers Diseases 0.000 description 1
- 208000029321 non-syndromic brachydactyly of toes Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 230000012488 skeletal system development Effects 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
提供抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合結合片段。還提供抑制FGFR3活性的方法和治療FGFR3介導的疾病和病症的方法。
Description
相關申請
本申請要求2020年8月21提交的美國臨時申請號63/068,575的優先權權益，將所述臨時申請的內容出於所有目的通過引用以其整體併入。
本揭露涉及抗纖維母細胞生長因子受體3（抗FGFR3）抗原結合蛋白或其抗原結合片段（諸如抗體及其片段）的組合物及其使用方法。
纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）是部分地參與骨骼發育的負調節、在生長板軟骨細胞中高度表現的蛋白質（Sarabipour等人 Biochim Biophys Acta. 1858(7 Pt A): 1436-1442. 2016）。FGFR3是具有3個Ig樣結構域（D1-D3）的單程膜受體酪胺酸激酶。FGFR3與FGFR3配體（諸如FGF18）的結合觸發配體依賴性受體二聚化，這導致酪胺酸激酶活化和下游訊息轉導。這種訊息傳導級聯尤其調節軟骨細胞增殖和分化。
FGFR3是纖維母細胞生長因子受體家族的成員，所述家族還包括FGFR1、FGFR2、和FGFR4。受體家族的每個成員都是單通道膜受體酪胺酸激酶，並且共用3個Ig樣結構域的特徵。此外，受體家族的每個成員都與其他成員具有高度的同源性。出於這個原因，開發FGFR3特異性抑制劑的策略已被證明具有挑戰性。儘管如此，重要的是開發FGFR3特異性抑制劑，其不與其他纖維母細胞生長因子受體家族成員發生交叉反應以避免在治療FGFR3介導的疾病或病症中發生不需要的副作用。
因此，業內需要鑒定出實現對FGFR3活性的有效抑制的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。此類抗原結合蛋白或其抗原結合片段可以用於治療FGFR3介導的疾病和病症。
本文公開了抗FGFR3抗原結合蛋白或其抗原結合片段，諸如抗體及其抗原結合片段。本揭露的抗原結合蛋白或其抗原結合片段諸如抗FGFR3抗體及其抗原結合片段適用於治療FGFR3介導的疾病和病症。
在一態樣，本揭露提供了一種與纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）特異性結合的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其包含抗體重鏈可變（VH）結構域和抗體輕鏈可變（VL）結構域，其中：(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GX
1TFTDX
2E（SEQ ID NO: 157）的CDR-H1序列，其中X
1包括Y或D或由其組成並且X
2包括F或Y或由其組成；包括胺基酸序列IDPETGX
3T（SEQ ID NO: 158）的CDR-H2序列，其中X
3包括G或S或由其組成；或包括胺基酸序列INPNNGX
4T（SEQ ID NO: 159）的CDR-H2序列，其中X
4包括G或V或由其組成；或包括胺基酸序列VX
5PETGGT（SEQ ID NO: 160）的CDR-H2序列，其中X
5包括D或E或由其組成；包括胺基酸序列TRX
6YX
7GYX
8X
9X
10X
11DY（SEQ ID NO: 161）的CDR-H3序列，其中X
6包括T或N或由其組成，X
7包括D或E，X
8包括S或P或由其組成，X
9包括Q、R或Y或由其組成，X
10包括T或A或由其組成，X
11包括F或M或由其組成；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QS X
12LYS X
13N X
14KNY（SEQ ID NO: 162）的CDR-L1序列，其中X
12包括L或V或由其組成，X
13包括N、D或S或由其組成，並且X
14包括Q或N或由其組成；包括胺基酸序列X
15AS（SEQ ID NO: 163）的CDR-L2序列，其中X
15包括W、Y或F或由其組成；包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）、LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81）或HQYLSX
16YT（SEQ ID NO: 290）的CDR-L3序列，其中X
16包括P或S或由其組成；(b) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列ARERDYDGAMDY（SEQ ID NO: 78）的CDR-H3序列；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列；(c) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列ARERDYDGSMDF（SEQ ID NO: 84）的CDR-H3序列；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列；(d) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTVTDYY（SEQ ID NO: 88）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGVT（SEQ ID NO: 89）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列AREEDFDGFDY（SEQ ID NO: 90）的CDR-H3序列；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDVSTG（SEQ ID NO: 91）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列QQHYSTPLT（SEQ ID NO: 93）的CDR-L3序列；(e) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFSDFE（SEQ ID NO: 94）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRNYDGYSQTX
17DY（SEQ ID NO: 308）的CDR-H3序列，其中X
17包括M或F；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSX
18NQKNY（SEQ ID NO: 309）的CDR-L1序列，其中X
18包括S或D；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列；或 (f) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFTDFE（SEQ ID NO: 100）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRNYDGYSQTX
17DY（SEQ ID NO: 308）的CDR-H3序列，其中X
17包括M或F；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSX
18NQKNY（SEQ ID NO: 309）的CDR-L1序列，其中X
18包括S或D；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）、GDTFTDYE（SEQ ID NO: 295）或GYTFTDFE（SEQ ID NO: 296）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）、VDPETGGT（SEQ ID NO: 297）、IDPETGST（SEQ ID NO: 298）或VEPETGGT（SEQ ID NO: 299）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRTYDGYPYAMDY（SEQ ID NO: 72）、TRTYEGYPYAMDY（SEQ ID NO: 300）或TRTYDGYPYAFDY（SEQ ID NO: 301）的CDR-H3序列；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSLLYSNNQKNY（SEQ ID NO: 73）、QSVLYSNNNKNY（SEQ ID NO: 302）或QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）、YAS（SEQ ID NO: 303）或FAS（SEQ ID NO: 304）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列；(b) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列ARERDYDGAMDY（SEQ ID NO: 78）的CDR-H3序列；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列；(c) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列ARERDYDGSMDF（SEQ ID NO: 84）的CDR-H3序列；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列；(d) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTVTDYY（SEQ ID NO: 88）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGVT（SEQ ID NO: 89）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列AREEDFDGFDY（SEQ ID NO: 90）的CDR-H3序列；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDVSTG（SEQ ID NO: 91）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列QQHYSTPLT（SEQ ID NO: 93）的CDR-L3序列；(e) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFSDFE（SEQ ID NO: 94）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRNYDGYSQTMDY（SEQ ID NO: 96）或TRNYDGYSQTFDY（SEQ ID NO: 305）的CDR-H3序列；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 97和103）或QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列；或 (f) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFTDFE（SEQ ID NO: 100）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRNYDGYSRTMDY（SEQ ID NO: 102）或TRNYDGYSRTFDY（SEQ ID NO: 307）的CDR-H3序列；以及所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 97和103）或QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO: 117、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120、SEQ ID NO: 121、SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 57和SEQ ID NO: 58；以及所述VL結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 113、SEQ ID NO: 114、SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 124、SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126、SEQ ID NO: 127、SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130、SEQ ID NO: 131、SEQ ID NO: 132、SEQ ID NO: 60和SEQ ID NO: 61；(b) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；(c) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；(d) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；(e) 所述VH結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22和SEQ ID NO: 23；以及所述VL結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26和SEQ ID NO: 27；(f) 所述VH結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30和SEQ ID NO: 31；所述VL結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34和SEQ ID NO: 35。
在某些實施例中，所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63或65，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67或69。
在某些實施例中，所述VH結構域與胺基酸序列SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 111、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO: 117、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120、SEQ ID NO: 121或SEQ ID NO: 122具有至少約90%同一性或至少約95%同一性，並且其中所述VL結構域與胺基酸序列SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 113、SEQ ID NO: 114、SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 124、SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126、SEQ ID NO: 127、SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130、SEQ ID NO: 131或SEQ ID NO: 132具有至少約90%同一性或至少約95%同一性。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其片段包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 63或65具有至少約90%同一性或至少約95%同一性的抗體重鏈和與胺基酸序列SEQ ID NO: 67或69具有至少約90%同一性或至少約95%同一性的抗體輕鏈。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRTYDGYPYAMDY（SEQ ID NO: 72）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSLLYSNNQKNY（SEQ ID NO: 73）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列。在其一些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列ARERDYDGAMDY（SEQ ID NO: 78）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 82）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 83）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列ARERDYDGSMDF（SEQ ID NO: 84）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 85）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 86）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 87）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTVTDYY（SEQ ID NO: 88）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列INPNNGVT（SEQ ID NO: 89）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列AREEDFDGFDY（SEQ ID NO: 90）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDVSTG（SEQ ID NO: 91）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 92）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQHYSTPLT（SEQ ID NO: 93）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFSDFE（SEQ ID NO: 94）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 95）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRNYDGYSQTMDY（SEQ ID NO: 96）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 97）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 98）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFTDFE（SEQ ID NO: 100）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 101）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRNYDGYSRTMDY（SEQ ID NO: 102）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 103）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 104）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 105）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列VDPETGGT（SEQ ID NO: 297）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRTYDGYPYAFDY（SEQ ID NO: 301）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSNNNKNY（SEQ ID NO: 302）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98、104）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19或59。
在某些實施例中，所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列VDPETGGT（SEQ ID NO: 297）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRTYDGYPYAFDY（SEQ ID NO: 301）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列FAS（SEQ ID NO: 304）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61。
在某些實施例中，所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段結合包含胺基酸序列SEQ ID NO: 133的人類FGFR3多肽。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段結合包含胺基酸序列SEQ ID NO: 134的人類FGFR3多肽。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段結合人類FGFR3多肽的區域，所述區域包含SEQ ID NO: 133的胺基酸D143至L163。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段結合人類FGFR3多肽的區域，所述區域包含SEQ ID NO: 133的胺基酸D143至N170。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段結合人類FGFR3多肽的區域，所述區域包含SEQ ID NO: 133的胺基酸D143至D160和G197至L213。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段是嵌合或人類化抗體或其抗原結合結合片段。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段是人類抗體或其抗原結合結合片段。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段是單株抗體或其抗原結合結合片段。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包含一個或多個包含Fc區的全長抗體重鏈。
在某些實施例中，所述Fc區是人IgG1 Fc區。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包括抗體F(ab)、F(ab')2、Fab'-SH、Fv或scFv片段。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包括抗體F(ab)片段。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段包含SEQ ID NO: 56、和SEQ ID NO: 54的前約100個胺基酸。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段包含SEQ ID NO: 57、和SEQ ID NO: 54的前約100個胺基酸。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段包含SEQ ID NO: 58、和SEQ ID NO: 54的前約100個胺基酸。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 141，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 143，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 144。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 151，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 152。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包括與小鼠和食蟹猴FGFR3的交叉反應性。
在某些實施例中，所述抗原結合或其抗原結合結合片段蛋白不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的每一種結合。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以100 μM或更大的親和力與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的每一種結合。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以10 nM或更小的平衡解離常數（KD）結合人類FGFR3。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以10
-4或更大的解離速率（Kd）結合人類FGFR3。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以5 μg/ml或更小的IC
50抑制配體誘導的FGFR3二聚化。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以5 μg/ml或更小的IC
50抑制FGFR3受體活化和下游訊息傳導。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段抑制FGFR3
G380R突變體的活性。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段能夠穿透骨生長板。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段能夠降低在骨生長板中FGFR3與其配體的結合。
在另一態樣，本揭露提供了一種醫藥組合物，其包含以上列舉的抗原結合蛋白或其抗原結合片段和醫藥上可接受的載劑。
在另一態樣，本揭露提供了一種分離的核酸分子，其編碼以上列舉的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。
在另一態樣，本揭露提供了一種表現載體，其包含以上列舉的核酸分子。
在另一態樣，本揭露提供了一種宿主細胞，其包含以上列舉的表現載體。
在另一態樣，本揭露提供了一種用於治療個體的FGFR3介導的疾病或病症的方法，其包括向有需要的個體投予以上列舉的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。
在某些實施例中，所述FGFR3介導的疾病或病症是軟骨發育不全。
在某些實施例中，所述軟骨發育不全是FGFR3
G380R+軟骨發育不全。
在某些實施例中，患有軟骨發育不全的個體包括選自以下的一種或多種症狀：近端肢體縮短、短指、大頭伴有顯著前額額部隆起、面中部小伴有鼻樑扁平、脊柱後凸、脊柱前凸、內翻、外翻、耳部感染、睡眠呼吸暫停、和腦積水。
在某些實施例中，所述FGFR3介導的疾病或病症是癌症。
在某些實施例中，所述癌症是膀胱癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和子宮內膜癌。
在一態樣，本揭露提供了一種用於治療個體的軟骨發育不全的方法，其包括向有需要的個體投予與FGFR3特異性結合的抗原結合蛋白片段，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合。
在一態樣，本揭露提供了一種用於抑制個體的骨生長板中FGFR3活性和表現中的一者或兩者的方法，其包括向個體投予與FGFR3特異性結合的抗原結合蛋白片段，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合。
在一態樣，本揭露提供了一種與纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）特異性結合的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其包含抗體重鏈可變（VH）結構域和抗體輕鏈可變（VL）結構域，其中所述抗原結合蛋白結合包含胺基酸序列SEQ ID NO: 134的人類FGFR3多肽。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白結合人類FGFR3多肽的區域，所述區域包含SEQ ID NO: 133的胺基酸D143至L163。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段結合人類FGFR3多肽的區域，所述區域包含SEQ ID NO: 133的胺基酸D143至N170。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段結合人類FGFR3多肽的區域，所述區域包含SEQ ID NO: 133的胺基酸D143至D160和G197至L213。
在一態樣，本揭露提供了一種具有與纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）表位的結合特異性的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其包含抗體重鏈可變（VH）結構域和抗體輕鏈可變（VL）結構域，其中所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段與包含選自以下的VH/VL結構域胺基酸序列對的抗體競爭結合至FGFR3：SEQ ID NO: 6/SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8/SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10/SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12/SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14/SEQ ID NO: 15和SEQ ID NO: 16/SEQ ID NO: 17。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段是嵌合或人類化抗體或其抗原結合結合片段。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段是人類抗體或其抗原結合結合片段。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段是單株抗體或其抗原結合結合片段。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包含一個或多個包含Fc區的全長抗體重鏈。
在某些實施例中，所述Fc區是人IgG1 Fc區。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包括抗體F(ab)、F(ab')2、Fab'-SH、Fv或scFv片段。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包括抗體F(ab)片段。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段包含SEQ ID NO: 56、和SEQ ID NO: 54的前約100個胺基酸。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段包含重鏈，所述重鏈包含SEQ ID NO: 57、和SEQ ID NO: 54的前約100個胺基酸。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段包含重鏈，所述重鏈包含SEQ ID NO: 58、和SEQ ID NO: 54的前約100個胺基酸。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 141、164、173、182、191、200、209、218、227、236、245、254、263、272或281，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 143、165、174、183、192、201、210、219、228、237、246、255、264、273或282，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 144。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145、166、175、184、193、202、211、220、229、238、247、256、265、274或283，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147、167、176、185、194、203、212、221、230、239、248、257、266、275或284，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149、168、177、186、195、204、213、222、231、240、249、258、267、276或285，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 151、169、178、187、196、205、214、223、232、241、250、259、268、277或286，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 152。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153、170、179、188、197、206、215、224、233、242、251、260、269、278或287，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153、170、179、188、197、206、215、224、233、242、251、260、269、278或287，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153、170、179、188、197、206、215、224、233、242、251、260、269、278或287，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155、171、180、189、198、207、216、225、234、243、252、261、270、279或288，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155、171、180、189、198、207、216、225、234、243、252、261、270、279或288，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155、171、180、189、198、207、216、225、234、243、252、261、270、279或288，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156、172、181、190、199、208、217、226、235、244、253、262、271、280或289，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156、172、181、190、199、208、217、226、235、244、253、262、271、280或289，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156、172、181、190、199、208、217、226、235、244、253、262、271、280或289，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包括具有與小鼠和食蟹猴FGFR3的交叉反應性。
在某些實施例中，所述抗原結合或其抗原結合結合片段蛋白不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的每一種結合。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以100 μM或更大的親和力平衡解離常數（KD）與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的每一種結合。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以10 nM或更小的平衡解離常數（KD）結合人類FGFR3。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以10
-4或更大的解離速率（Kd）結合人類FGFR3。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以5 μg/ml或更小的IC
50抑制配體誘導的FGFR3二聚化。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以5 μg/ml或更小的IC
50抑制FGFR3受體活化和下游訊息傳導。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段抑制FGFR3
G380R突變體的活性。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段能夠穿透骨生長板。
在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段能夠降低在骨生長板中FGFR3與其配體的結合。在某些實施例中，所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段能夠降低在骨生長板中FGFR3的激酶活性。
還提供了一種醫藥組合物，其包含如本文所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。在某些實施例中，所述醫藥組合物包含醫藥上可接受的載劑。
還提供了一種分離的核酸分子，其編碼如本文所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。還提供了一種表現盒，其包含所述核酸分子。還提供了一種表現載體，其包含所述分離的核酸分子。進一步提供了一種宿主細胞，其包含所述表現載體、所述表現盒或所述核酸分子。
進一步提供了一種用於治療個體的FGFR3介導的疾病或病症的方法。在某些實施例中，所述方法包括向有需要的個體投予如本文所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。在某些實施例中，所述FGFR3介導的疾病或病症是軟骨發育不全。在某些實施例中，所述軟骨發育不全是FGFR3
G380R+軟骨發育不全。
在某些實施例中，所述FGFR3介導的疾病或病症是癌症。
在某些實施例中，所述癌症是膀胱癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和子宮內膜癌。
還提供了一種用於治療個體的軟骨發育不全的方法。在某些實施例中，所述方法包括向有需要的個體投予與FGFR3特異性結合的抗原結合蛋白片段，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合。
還提供了一種用於抑制個體的骨生長板中FGFR3活性和表現中的一者或兩者的方法。在某些實施例中，所述方法包括向個體投予與FGFR3特異性結合的抗原結合蛋白片段，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合。
在某些實施例中，所述個體是兒童。在某些實施例中，所述兒童是嬰兒。在某些實施例中，所述嬰兒是新生兒。
還提供了一種用於預防或減輕個體的軟骨發育不全的一種或多種症狀的方法。在某些實施例中，所述方法包括向個體投予與FGFR3特異性結合的抗原結合蛋白或其抗原結合蛋白片段，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合。
提供了抗原結合蛋白或其抗原結合片段。還提供了抑制一種或多種FGFR3活性的方法和治療FGFR3介導的疾病和病症的方法。
通常，本文所述的結合細胞和組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學以及蛋白質和核酸化學和雜交使用的命名法是業內熟知並且一般使用的那些。除非另外指示，否則本文所提供的方法和技術通常是根據業內熟知並且如本說明書通篇引用和討論的各個通用和更具體參考文獻中所述的常規方法來進行的。酶促反應和純化技術是根據製造商的說明進行的，如業內通常所實現或如本文所述的。與本文所述的分析化學、合成有機化學以及醫學化學和藥物化學結合使用的命名法及其實驗室程式和技術是業內熟知並且一般使用的那些。使用標準技術來進行化學合成、化學分析、藥物製備、配製和遞送以及患者的治療。
除非本文另外定義，否則本文所用的科學和技術術語具有一般熟習此項技術者通常理解的含義。在任何潛在歧義的情況下，本文所提供的定義優先於任何字典或非固有定義。除非上下文另外要求，否則單數術語應包括複數，並且複數術語應包括單數。除非另外說明，否則「或」的使用意指「和/或」。術語「包括（including）」以及其他形式如「包括」（「includes」和 「included」）的使用不是限制性的。
為了可以更容易理解本揭露，首先定義某些術語。
纖維母細胞生長因子受體 3 （ FGFR3 ）
如本文所用，術語「FGFR3」或「纖維母細胞生長因子受體3」或「CD333」是指由
FGFR3基因編碼的FGFR3蛋白。FGFR3屬於纖維母細胞生長因子受體家族，所述家族還包括FGFR1、FGFR2和FGFR4。與其他纖維母細胞生長因子受體家族成員一樣，FGFR3是具有3個Ig樣結構域（D1、D2和D3）的單程膜受體酪胺酸激酶。配體依賴性受體二聚化導致酪胺酸激酶活化和下游訊息轉導。FGFR3經受可變剪接，導致多種同種型，包括同種型IIIb和同種型IIIc。IIIb和IIIc由外顯子8和9的可變剪接產生。IIIb和IIIc具有相同的Ig1（D1）和Ig2（D2）結構域，但Ig3（D3）結構域不同。FGFR3 IIIc是軟骨細胞中的主要FGFR3同種型，並且介導FGFR3配體FGF18在關節軟骨中的合成代謝作用。FGFR3的結構和功能進一步詳細地描述在Olsen等人（PNAS. 101(4): 935-940. 2004）中，將所述文獻出於所有目的通過引用以其整體併入本文。
下面列舉了人類FGFR3同種型IIIc胺基酸序列。
MGAPACALALCVAVAIVAGASSESLGTEQRVVGRAAEVPGPEPGQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGTGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQRVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSYGVGFFLFILVVAAVTLCRLRSPPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPTLANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAAKPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGPLYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQVARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPSSGGSRT（SEQ ID NO: 135）
FGFR3中的突變可能導致某些不希望的病症。FGFR3的跨膜結構域中的G380R突變與所有軟骨發育不全病例中的98%相關。具有G380R突變的FGFR3可以稱為FGFR3
G380R，並且下面列舉了人FGFR3
G380R同種型IIIc的序列。
MGAPACALALCVAVAIVAGASSESLGTEQRVVGRAAEVPGPEPGQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGTGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQRVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSY
R VGFFLFILVVAAVTLCRLRSPPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPTLANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAAKPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGPLYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQVARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPSSGGSRT（SEQ ID NO: 133）
抗原結合蛋白
如本文所用，術語「抗體」或「抗原結合蛋白」是指與抗原或表位（例如，FGFR3抗原或表位）特異性結合或免疫反應的免疫球蛋白分子，並且包括多株和單株抗體兩者以及功能性抗體片段，包括但不限於片段抗原結合（Fab）片段、F(ab')
2片段、Fab'片段、Fv片段、重組IgG（rIgG）片段、單鏈可變片段（scFv）和單結構域抗體（例如，sdAb、sdFv、奈米抗體）片段。術語「抗體」包括免疫球蛋白的基因工程化或以其他方式修飾的形式，諸如細胞內抗體、肽抗體、嵌合抗體、完全人類抗體、人類化抗體、中間位使能性(meditope-enabled)抗體、異源接合抗體（例如，雙特異性抗體、雙體抗體、三抗體、四抗體、串聯二scFv、串聯三scFv）等。除非另外說明，否則術語「抗體」應當理解為涵蓋其功能性抗體片段。如本文所用，術語「功能性抗體片段」是指與衍生片段的目的抗體具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%親和力的抗體片段。
如本文所用，術語「互補決定區」或「CDR」是指在抗體可變區內的賦予抗原特異性和結合親和力的胺基酸序列。通常，在每個重鏈可變區中有三個CDR（CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3），並且在每個輕鏈可變區中有三個CDR（CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3）。「架構區」或「FR 」在業內已知是指重鏈和輕鏈的可變區的非CDR部分。通常，在每個重鏈可變區中有四個FR（FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4），並且在每個輕鏈可變區中有四個FR（FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4）。
給定CDR或FR的精確胺基酸序列邊界可以使用許多熟知的方案中的任一種容易地確定，包括以下文獻中所述的那些：Kabat等人(1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 第5版Public Health Service, National Institutes of Health, 貝塞斯達, 馬里蘭州（“Kabat”編號方案）；Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273, 927-948（“Chothia”編號方案）；MacCallum等人, J. Mol.Biol.262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol.Biol.262, 732-745。（“Contact”編號方案），Lefranc M P等人, “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003年1月; 27(1):55-77（“IMGT”編號方案），以及Honegger A和Pluckthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001年6月8日; 309(3):657-70, （AHo編號方案）。
給定CDR或FR的邊界可能根據用於鑒定的方案而變化。例如，Kabat方案是基於結構比對，而Chothia方案是基於結構資訊。Kabat和Chothia方案的編號都是基於最常見的抗體區序列長度，其中通過插入字母（例如，「 30a」）提供插入，並且在一些抗體中出現缺失。這兩種方案將某些插入和缺失（「 插入缺失（indel）」）放置在不同的位置，從而產生不同的編號。Contact方案是基於對複雜晶體結構的分析，並且在許多方面與Chothia編號方案相似。
給定抗體或其區域（諸如其可變區）的「 CDR」或「 互補決定區 」或單獨指定的CDR（例如，CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3）應理解為涵蓋如由任何已知方案所定義的一個（或特定）互補決定區。同樣，「 FR」或「 架構區」或單獨指定的FR（例如，「 FR-H1 」、「 FR-H2」）涵蓋如由任何已知方案所定義的一個（或特定的）架構區。在一些情況下，指定了用於鑒定特定CDR或FR的方案，諸如，如通過IMGT、Kabat、Chothia、AbM或Contact方法定義的CDR。在其他情況下，給出了CDR或FR的特定胺基酸序列。除非另有指定，否則本揭露中提及的所有特定CDR胺基酸序列均是IMGT CDR。然而，由其他方案定義的替代CDR也包括在本揭露中，諸如由abYsis關鍵注釋（Website: abysis.org/abysis/sequence_input/key_annotation/key_annotation .cgi）確定的那些。
如本文所用，術語「 特異性結合（specifically binds）」、「 特異性結合（specifically binding） 」、「 結合特異性」或「 特異性識別」是指對抗原（例如，FGFR3抗原）展現出明顯的親和力並且不與非FGFR3蛋白靶標展現出顯著的交叉反應性的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。如本文所用，術語「 親和力 」是指抗原結合蛋白或其抗原結合片段抗原結合位點與其結合的表位之間相互作用的強度。如熟習此項技術者容易理解的，抗原結合蛋白親和力可以報告為以莫耳濃度（M）計的解離常數（KD）。本揭露的抗原結合蛋白或其抗原結合片段具有在約10
-6M至約10
-12M（即，低微莫耳至皮莫耳範圍）、約10
-7M至10
-11M、約10
-8M至約10
-10M、約10
-9M範圍內的KD值。在某些實施例中，抗原結合蛋白或其抗原結合片段具有約10
-6M、10
-7M、10
-8M、10
-9M、10
-10M、10
-11M、或10
-12M的結合親和力。在某些實施例中，抗原結合蛋白或其抗原結合片段具有約10
-7M至約10
-9M（奈莫耳範圍）的結合親和力。
特異性結合可以根據用於確定此類結合的任何業內公認的手段來確定。在一些實施例中，特異性結合是通過競爭性結合測定（例如，ELISA）或Biacore測定確定的。在某些實施例中，在約20ºC、25ºC、30ºC或37ºC下進行測定。
抗FGFR3抗原結合蛋白
在一態樣，本揭露提供了抗原結合蛋白及其抗原結合片段，其具有與FGFR3的結合特異性。
例示性抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段CDR列舉在下表1和表4中。例示性抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段可變重（VH）和可變輕（VL）結構域列舉在下表3、表8、表9和表13中。例示性抗FGFR3抗原結合蛋白全長重鏈和輕鏈列舉在下表14中。
表1.抗體重鏈和輕鏈CDR區
| 重鏈 | |||
| VH 鏈 ID | HCDR1-IMGT | HCDR2-IMGT | HCDR3-IMGT |
| KC18_VH | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 71) | TRTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 72) |
| KE35_VH | GYTFTDYN (SEQ ID NO: 76) | INPNNGGT (SEQ ID NO: 77) | ARERDYDGAMDY (SEQ ID NO: 78) |
| KE42_VH | GYTFTDYN (SEQ ID NO: 82) | INPNNGGT (SEQ ID NO: 83) | ARERDYDGSMDF (SEQ ID NO: 84) |
| KE58_VH | GYTVTDYY (SEQ ID NO: 88) | INPNNGVT (SEQ ID NO: 89) | AREEDFDGFDY (SEQ ID NO: 90) |
| KE63_VH | GSTFSDFE (SEQ ID NO: 94) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 95) | TRNYDGYSQTMDY (SEQ ID NO: 96) |
| KE94_VH | GSTFTDFE (SEQ ID NO: 100) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 101) | TRNYDGYSRTMDY (SEQ ID NO: 102) |
| KC18 Hu18 VH | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | VDPETGGT (SEQ ID NO: 297) | TRTYDGYPYAFDY (SEQ ID NO: 301) |
| KC18Hrw1 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | IDPETGST (SEQ ID NO: 298) | TRTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 72) |
| KC18Hrw2 | GDTFTDYE (SEQ ID NO: 295) | IDPETGST (SEQ ID NO: 298) | TRTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 72) |
| KC18Hrw3 | GDTFTDYE (SEQ ID NO: 295) | IDPETGST (SEQ ID NO: 298) | TRTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 72) |
| KC18HV1-69rw2 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | VDPETGGT (SEQ ID NO: 297) | TRTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 72) |
| KC18HV1-69rw3 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | VDPETGGT (SEQ ID NO: 297) | TRTYEGYPYAMDY (SEQ ID NO: 300) |
| KC18HV1-69rw4 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | VDPETGGT (SEQ ID NO: 297) | TRTYDGYPYAFDY (SEQ ID NO: 301) |
| KC18_CL_VH1 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 95) | ARTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 310) |
| KC18_CL_VH1b | GYTFTDFE (SEQ ID NO: 296) | VDPETGGT (SEQ ID NO: 297) | ARTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 310) |
| KC18_CL_VH1c | GYTFTDFE (SEQ ID NO: 296) | VEPETGGT (SEQ ID NO: 299) | ARTYDGYPYAMDV (SEQ ID NO: 311) |
| KC18_CL_VH2 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 95) | TRTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 72) |
| KC18_CL_VH3 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | IDPESGGT (SEQ ID NO: 312) | ARTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 310) |
| KC18_CL_VH3b | GYTFTDFE (SEQ ID NO: 296) | IDPESGGT (SEQ ID NO: 312) | ARTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 310) |
| KC18_CL_VH3c | GYTFTDFE (SEQ ID NO: 296) | IEPESGGT (SEQ ID NO: 313) | ARTYDGYPYAMDV (SEQ ID NO: 311) |
| KC18_CL_VH4 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 95) | TRTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 72) |
| KC18_VH_6 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | VDPETGGT (SEQ ID NO: 297) | TRTYDGYPYAFDY (SEQ ID NO: 301) |
| KC18_VH_15 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | VDPETGGT (SEQ ID NO: 297) | TRTYDGYPYAFDY (SEQ ID NO: 301) |
| KC18_VH_16 | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | VDPETGGT (SEQ ID NO: 297) | TRTYDGYPYAFDY (SEQ ID NO: 301) |
| KE63 Hu01 VH | GSTFSDFE (SEQ ID NO: 94) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 95) | TRNYDGYSQTFDY (SEQ ID NO: 305) |
| KE63 Hu02 VH | GSTFSDFE (SEQ ID NO: 94) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 95) | TRNYDGYSQTFDY (SEQ ID NO: 305) |
| KE63 Hu03 VH | GSTFSDFE (SEQ ID NO: 94) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 95) | TRNYDGYSQTFDY (SEQ ID NO: 305) |
| KE63 Hu04 VH | GSTFSDFE (SEQ ID NO: 94) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 95) | TRNYDGYSQTFDY (SEQ ID NO: 305) |
| KE94 Hu01 VH | GSTFTDFE (SEQ ID NO: 100) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 101) | TRNYDGYSRTFDY (SEQ ID NO: 307) |
| KE94 Hu02 VH | GSTFTDFE (SEQ ID NO: 100) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 101) | TRNYDGYSRTFDY (SEQ ID NO: 307) |
| KE94 Hu03 VH | GSTFTDFE (SEQ ID NO: 100) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 101) | TRNYDGYSRTFDY (SEQ ID NO: 307) |
| KE94 Hu04 VH | GSTFTDFE (SEQ ID NO: 100) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 101) | TRNYDGYSRTFDY (SEQ ID NO: 307) |
| 輕鏈 | |||
| VL 鏈 ID | LCDR1-IMGT | LCDR2-IMGT | LCDR3-IMGT |
| KC18_VL | QSLLYSNNQKNY (SEQ ID NO: 73) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KE35_VL | QDINKF (SEQ ID NO: 79) | YTS (SEQ ID NO: 80) | LQYDNLLWT (SEQ ID NO: 81) |
| KE42_VL | QDINKF (SEQ ID NO: 85) | YTS (SEQ ID NO: 86) | LQYDNLLWT (SEQ ID NO: 87) |
| KE58_VL | QDVSTG (SEQ ID NO: 91) | WAS (SEQ ID NO: 92) | QQHYSTPLT (SEQ ID NO: 93) |
| KE63_VL | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 97) | WAS (SEQ ID NO: 98) | HQYLSSYT (SEQ ID NO: 99) |
| KE94_VL | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 103) | WAS (SEQ ID NO: 104) | HQYLSSYT (SEQ ID NO: 105) |
| KC18 Hu18 VL | QSVLYSNNNKNY (SEQ ID NO: 302) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18Lrw1 | QSLLYSNNQKNY (SEQ ID NO: 73) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18Lrw2 | QSVLYSSNNKNY (SEQ ID NO: X) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18Lrw3 | QSVLYSNNNKNY (SEQ ID NO: 302) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL1 | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 97) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL1b | QSVLYSNNQKNY (SEQ ID NO: 315) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL1c | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 97) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL1d | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 97) | YAS (SEQ ID NO: 303) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL2 | QSLLYSNNQKNY (SEQ ID NO: 73) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL3 | QSLLHSNNQKNY (SEQ ID NO: 317) | WGS (SEQ ID NO: 316) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL3b | QSLLYSNNQKNY (SEQ ID NO: 73) | WGS (SEQ ID NO: 316) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL4 | QSLLYSNNQKNY (SEQ ID NO: 73) | WGS (SEQ ID NO: 316) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL5 | QGISYSNNQKNY (SEQ ID NO: X) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_CL_VL6 | QSLLYSNNQKNY (SEQ ID NO: 73) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_VL_3 | QSVLYSNNNKNY (SEQ ID NO: 302) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_VL_14 | QSVLYSDNQKNY (SEQ ID NO: 306) | YAS (SEQ ID NO: 303) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KC18_VL_15 | QSVLYSDNQKNY (SEQ ID NO: 306) | FAS (SEQ ID NO: 304) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KE63 Hu01 VL | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 97) | WAS (SEQ ID NO: 98) | HQYLSSYT (SEQ ID NO: 99) |
| KE63 Hu02 VL | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 97) | WAS (SEQ ID NO: 98) | HQYLSPYT (SEQ ID NO: 314) |
| KE63 Hu03 VL | QSVLYSDNQKNY (SEQ ID NO: 306) | YAS (SEQ ID NO: 303) | HQYLSPYT (SEQ ID NO: 314) |
| KE63 Hu04 VL | QSVLYSDNQKNY (SEQ ID NO: 306) | FAS (SEQ ID NO: 304) | HQYLSPYT (SEQ ID NO: 314) |
| KE94 Hu01 VL | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 97) | WAS (SEQ ID NO: 104) | HQYLSSYT (SEQ ID NO: 105) |
| KE94 Hu02 VL | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 97) | WAS (SEQ ID NO: 104) | HQYLSPYT (SEQ ID NO: 314) |
| KE94 Hu03 VL | QSVLYSDNQKNY (SEQ ID NO: 306) | YAS (SEQ ID NO: 303) | HQYLSPYT (SEQ ID NO: 314) |
| KE94 Hu04 VL | QSVLYSDNQKNY (SEQ ID NO: 306) | FAS (SEQ ID NO: 304) | HQYLSPYT (SEQ ID NO: 314) |
在某些實施例中，抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段包含抗體重鏈可變（VH）結構域，其包含CDR-H1序列、CDR-H2序列和CDR-H3序列。CDR-H1序列包含胺基酸序列GX
1TFTDX
2E（SEQ ID NO: 157），其中X
1包括Y或D並且X
2包括F或Y；CDR-H2序列包含胺基酸序列IDPETGX
3T（SEQ ID NO: 158），其中X
3包括G或S；或CDR-H2序列包含胺基酸序列INPNNGX
4T（SEQ ID NO: 159），其中X
4包括G或V；或CDR-H2序列包含胺基酸序列VX
5PETGGT（SEQ ID NO: 160），其中X
5包括D或E；並且CDR-H3序列包含胺基酸序列TRX
6YX
7GYX
8X
9X
10X
11DY（SEQ ID NO: 161），其中X
6包括T或N，X
7包括D或E，X
8包括S或P，X
9包括Q、R或Y，X
10包括T或A，X
11包括F或M。
在某些實施例中，抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段包括抗體輕鏈可變（VL）結構域，其包含CDR-L1序列、CDR-L2序列和CDR-L3序列。CDR-L1序列包含胺基酸序列QS X
12LYS X
13N X
14KNY（SEQ ID NO: 162），其中X
12包括L或V，X
13包括N、D或S，並且X
14包括Q或N；CDR-L2序列包含胺基酸序列X
15AS（SEQ ID NO: 163），其中X
15包括W、Y或F；以及CDR-L3序列包含胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）、LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81）或HQYLSX
16YT（SEQ ID NO: 290），其中X
16包括P或S。
在一態樣，本揭露提供了一種與纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）特異性結合的抗原結合蛋白或其片段，其包含抗體重鏈可變（VH）結構域和抗體輕鏈可變（VL）結構域，其中：
(a) VH結構域包含：包括胺基酸序列GX
1TFTDX
2E（SEQ ID NO: 157）的CDR-H1序列，其中X
1包括Y或D並且X
2包括F或Y；包括胺基酸序列IDPETGX
3T（SEQ ID NO: 158）的CDR-H2序列，其中X
3包括G或S；或包括胺基酸序列INPNNGX
4T（SEQ ID NO: 159）的CDR-H2序列，其中X
4包括G或V；或包括胺基酸序列VX
5PETGGT（SEQ ID NO: 160）的CDR-H2序列，其中X
5包括D或E；包括胺基酸序列TRX
6YX
7GYX
8X
9X
10X
11DY（SEQ ID NO: 161）的CDR-H3序列，其中X
6包括T或N，X
7包括D或E，X
8包括S或P，X
9包括Q、R或Y，X
10包括T或A，X
11包括F或M；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QS X
12LYS X
13N X
14KNY（SEQ ID NO: 162）的CDR-L1序列，其中X
12包括L或V，X
13包括N、D或S，並且X
14包括Q或N；包括胺基酸序列X
15AS（SEQ ID NO: 163）的CDR-L2序列，其中X
15包括W、Y或F；包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）、LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81）或HQYLSX
16YT（SEQ ID NO: 290）的CDR-L3序列，其中X
16包括P或S；
(b) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列ARERDYDGAMDY（SEQ ID NO: 78）的CDR-H3序列；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列；
(c) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列ARERDYDGSMDF（SEQ ID NO: 84）的CDR-H3序列；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列；
(d) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTVTDYY（SEQ ID NO: 88）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGVT（SEQ ID NO: 89）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列AREEDFDGFDY（SEQ ID NO: 90）的CDR-H3序列；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QDVSTG（SEQ ID NO: 91）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列QQHYSTPLT（SEQ ID NO: 93）的CDR-L3序列；
(e) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFSDFE（SEQ ID NO: 94）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRNYDGYSQTX
17DY（SEQ ID NO: 308）的CDR-H3序列，其中X
17包括M或F；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSX
18NQKNY（SEQ ID NO: 309）的CDR-L1序列，其中X
18包括S或D；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列；或
(f) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFTDFE（SEQ ID NO: 100）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRNYDGYSQTX
17DY（SEQ ID NO: 308）的CDR-H3序列，其中X
17包括M或F；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSX
18NQKNY（SEQ ID NO: 309）的CDR-L1序列，其中X
18包括S或D；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，抗原結合蛋白或其片段包含VH結構域和VL結構域，其中：
(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）、GDTFTDYE（SEQ ID NO: 295）或GYTFTDFE（SEQ ID NO: 296）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）、VDPETGGT（SEQ ID NO: 297）、IDPETGST（SEQ ID NO: 298）或VEPETGGT（SEQ ID NO: 299）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRTYDGYPYAMDY（SEQ ID NO: 72）、TRTYEGYPYAMDY（SEQ ID NO: 300）或TRTYDGYPYAFDY（SEQ ID NO: 301）的CDR-H3序列；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QSLLYSNNQKNY（SEQ ID NO: 73）、QSVLYSNNNKNY（SEQ ID NO: 302）或QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）、YAS（SEQ ID NO: 303）或FAS（SEQ ID NO: 304）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列；
(b) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列ARERDYDGAMDY（SEQ ID NO: 78）的CDR-H3序列；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列；
(c) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列ARERDYDGSMDF（SEQ ID NO: 84）的CDR-H3序列；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列；
(d) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTVTDYY（SEQ ID NO: 88）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列INPNNGVT（SEQ ID NO: 89）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列AREEDFDGFDY（SEQ ID NO: 90）的CDR-H3序列；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QDVSTG（SEQ ID NO: 91）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98、104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列QQHYSTPLT（SEQ ID NO: 93）的CDR-L3序列；
(e) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFSDFE（SEQ ID NO: 94）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRNYDGYSQTMDY（SEQ ID NO: 96）或TRNYDGYSQTFDY（SEQ ID NO: 305）的CDR-H3序列；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 97和103）或QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列or HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列；或
(f) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFTDFE（SEQ ID NO: 100）的CDR-H1序列；包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列；包括胺基酸序列TRNYDGYSRTMDY（SEQ ID NO: 102）或TRNYDGYSRTFDY（SEQ ID NO: 307）的CDR-H3序列；並且VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 97和103）或QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列；包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98、104）的CDR-L2序列；包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段包含表3、8、9或13中列舉的一個VH結構域和一個VL結構域。在某些實施例中，提供了例示性抗原結合蛋白或其抗原結合片段：
表1.1 例示性抗原結合蛋白或抗原結合片段的重鏈和輕鏈
| 編號 | 重鏈 | 輕鏈 | 編號 | 重鏈 | 輕鏈 |
| 1 | SEQ ID NO: 6 | SEQ ID NO: 7 | 867 | SEQ ID NO: 235 | SEQ ID NO: 142 |
| 2 | SEQ ID NO: 6 | SEQ ID NO: 9 | 868 | SEQ ID NO: 236 | SEQ ID NO: 142 |
| 3 | SEQ ID NO: 6 | SEQ ID NO: 11 | 869 | SEQ ID NO: 237 | SEQ ID NO: 142 |
| 4 | SEQ ID NO: 6 | SEQ ID NO: 13 | 870 | SEQ ID NO: 238 | SEQ ID NO: 142 |
| 5 | SEQ ID NO: 6 | SEQ ID NO: 15 | 871 | SEQ ID NO: 239 | SEQ ID NO: 142 |
| 6 | SEQ ID NO: 6 | SEQ ID NO: 17 | 872 | SEQ ID NO: 240 | SEQ ID NO: 142 |
| 7 | SEQ ID NO: 8 | SEQ ID NO: 7 | 873 | SEQ ID NO: 241 | SEQ ID NO: 142 |
| 8 | SEQ ID NO: 8 | SEQ ID NO: 9 | 874 | SEQ ID NO: 242 | SEQ ID NO: 142 |
| 9 | SEQ ID NO: 8 | SEQ ID NO: 11 | 875 | SEQ ID NO: 243 | SEQ ID NO: 142 |
| 10 | SEQ ID NO: 8 | SEQ ID NO: 13 | 876 | SEQ ID NO: 244 | SEQ ID NO: 142 |
| 11 | SEQ ID NO: 8 | SEQ ID NO: 15 | 877 | SEQ ID NO: 245 | SEQ ID NO: 142 |
| 12 | SEQ ID NO: 8 | SEQ ID NO: 17 | 878 | SEQ ID NO: 246 | SEQ ID NO: 142 |
| 13 | SEQ ID NO: 10 | SEQ ID NO: 7 | 879 | SEQ ID NO: 247 | SEQ ID NO: 142 |
| 14 | SEQ ID NO: 10 | SEQ ID NO: 9 | 880 | SEQ ID NO: 248 | SEQ ID NO: 142 |
| 15 | SEQ ID NO: 10 | SEQ ID NO: 11 | 881 | SEQ ID NO: 249 | SEQ ID NO: 142 |
| 16 | SEQ ID NO: 10 | SEQ ID NO: 13 | 882 | SEQ ID NO: 250 | SEQ ID NO: 142 |
| 17 | SEQ ID NO: 10 | SEQ ID NO: 15 | 883 | SEQ ID NO: 251 | SEQ ID NO: 142 |
| 18 | SEQ ID NO: 10 | SEQ ID NO: 17 | 884 | SEQ ID NO: 252 | SEQ ID NO: 142 |
| 19 | SEQ ID NO: 12 | SEQ ID NO: 7 | 885 | SEQ ID NO: 253 | SEQ ID NO: 142 |
| 20 | SEQ ID NO: 12 | SEQ ID NO: 9 | 886 | SEQ ID NO: 254 | SEQ ID NO: 142 |
| 21 | SEQ ID NO: 12 | SEQ ID NO: 11 | 887 | SEQ ID NO: 255 | SEQ ID NO: 142 |
| 22 | SEQ ID NO: 12 | SEQ ID NO: 13 | 888 | SEQ ID NO: 256 | SEQ ID NO: 142 |
| 23 | SEQ ID NO: 12 | SEQ ID NO: 15 | 889 | SEQ ID NO: 257 | SEQ ID NO: 142 |
| 24 | SEQ ID NO: 12 | SEQ ID NO: 17 | 890 | SEQ ID NO: 258 | SEQ ID NO: 142 |
| 25 | SEQ ID NO: 14 | SEQ ID NO: 7 | 891 | SEQ ID NO: 259 | SEQ ID NO: 142 |
| 26 | SEQ ID NO: 14 | SEQ ID NO: 9 | 892 | SEQ ID NO: 260 | SEQ ID NO: 142 |
| 27 | SEQ ID NO: 14 | SEQ ID NO: 11 | 893 | SEQ ID NO: 261 | SEQ ID NO: 142 |
| 28 | SEQ ID NO: 14 | SEQ ID NO: 13 | 894 | SEQ ID NO: 262 | SEQ ID NO: 142 |
| 29 | SEQ ID NO: 14 | SEQ ID NO: 15 | 895 | SEQ ID NO: 263 | SEQ ID NO: 142 |
| 30 | SEQ ID NO: 14 | SEQ ID NO: 17 | 896 | SEQ ID NO: 264 | SEQ ID NO: 142 |
| 31 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 19 | 897 | SEQ ID NO: 265 | SEQ ID NO: 142 |
| 32 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 24 | 898 | SEQ ID NO: 266 | SEQ ID NO: 142 |
| 33 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 25 | 899 | SEQ ID NO: 267 | SEQ ID NO: 142 |
| 34 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 26 | 900 | SEQ ID NO: 268 | SEQ ID NO: 142 |
| 35 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 27 | 901 | SEQ ID NO: 269 | SEQ ID NO: 142 |
| 36 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 32 | 902 | SEQ ID NO: 270 | SEQ ID NO: 142 |
| 37 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 33 | 903 | SEQ ID NO: 271 | SEQ ID NO: 142 |
| 38 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 34 | 904 | SEQ ID NO: 272 | SEQ ID NO: 142 |
| 39 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 35 | 905 | SEQ ID NO: 273 | SEQ ID NO: 142 |
| 40 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 59 | 906 | SEQ ID NO: 274 | SEQ ID NO: 142 |
| 41 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 60 | 907 | SEQ ID NO: 275 | SEQ ID NO: 142 |
| 42 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 61 | 908 | SEQ ID NO: 276 | SEQ ID NO: 142 |
| 43 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 67 | 909 | SEQ ID NO: 277 | SEQ ID NO: 142 |
| 44 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 69 | 910 | SEQ ID NO: 278 | SEQ ID NO: 142 |
| 45 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 112 | 911 | SEQ ID NO: 279 | SEQ ID NO: 142 |
| 46 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 113 | 912 | SEQ ID NO: 280 | SEQ ID NO: 142 |
| 47 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 114 | 913 | SEQ ID NO: 281 | SEQ ID NO: 142 |
| 48 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 123 | 914 | SEQ ID NO: 282 | SEQ ID NO: 142 |
| 49 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 124 | 915 | SEQ ID NO: 283 | SEQ ID NO: 142 |
| 50 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 125 | 916 | SEQ ID NO: 284 | SEQ ID NO: 142 |
| 51 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 126 | 917 | SEQ ID NO: 285 | SEQ ID NO: 142 |
| 52 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 127 | 918 | SEQ ID NO: 286 | SEQ ID NO: 142 |
| 53 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 128 | 919 | SEQ ID NO: 287 | SEQ ID NO: 142 |
| 54 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 129 | 920 | SEQ ID NO: 288 | SEQ ID NO: 142 |
| 55 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 130 | 921 | SEQ ID NO: 289 | SEQ ID NO: 142 |
| 56 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 131 | 922 | SEQ ID NO: 141 | SEQ ID NO: 144 |
| 57 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 132 | 923 | SEQ ID NO: 143 | SEQ ID NO: 144 |
| 58 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 19 | 924 | SEQ ID NO: 145 | SEQ ID NO: 144 |
| 59 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 24 | 925 | SEQ ID NO: 147 | SEQ ID NO: 144 |
| 60 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 25 | 926 | SEQ ID NO: 149 | SEQ ID NO: 144 |
| 61 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 26 | 927 | SEQ ID NO: 151 | SEQ ID NO: 144 |
| 62 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 27 | 928 | SEQ ID NO: 153 | SEQ ID NO: 144 |
| 63 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 32 | 929 | SEQ ID NO: 155 | SEQ ID NO: 144 |
| 64 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 33 | 930 | SEQ ID NO: 156 | SEQ ID NO: 144 |
| 65 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 34 | 931 | SEQ ID NO: 164 | SEQ ID NO: 144 |
| 66 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 35 | 932 | SEQ ID NO: 165 | SEQ ID NO: 144 |
| 67 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 59 | 933 | SEQ ID NO: 166 | SEQ ID NO: 144 |
| 68 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 60 | 934 | SEQ ID NO: 167 | SEQ ID NO: 144 |
| 69 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 61 | 935 | SEQ ID NO: 168 | SEQ ID NO: 144 |
| 70 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 67 | 936 | SEQ ID NO: 169 | SEQ ID NO: 144 |
| 71 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 69 | 937 | SEQ ID NO: 170 | SEQ ID NO: 144 |
| 72 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 112 | 938 | SEQ ID NO: 171 | SEQ ID NO: 144 |
| 73 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 113 | 939 | SEQ ID NO: 172 | SEQ ID NO: 144 |
| 74 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 114 | 940 | SEQ ID NO: 173 | SEQ ID NO: 144 |
| 75 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 123 | 941 | SEQ ID NO: 174 | SEQ ID NO: 144 |
| 76 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 124 | 942 | SEQ ID NO: 175 | SEQ ID NO: 144 |
| 77 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 125 | 943 | SEQ ID NO: 176 | SEQ ID NO: 144 |
| 78 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 126 | 944 | SEQ ID NO: 177 | SEQ ID NO: 144 |
| 79 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 127 | 945 | SEQ ID NO: 178 | SEQ ID NO: 144 |
| 80 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 128 | 946 | SEQ ID NO: 179 | SEQ ID NO: 144 |
| 81 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 129 | 947 | SEQ ID NO: 180 | SEQ ID NO: 144 |
| 82 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 130 | 948 | SEQ ID NO: 181 | SEQ ID NO: 144 |
| 83 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 131 | 949 | SEQ ID NO: 182 | SEQ ID NO: 144 |
| 84 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 132 | 950 | SEQ ID NO: 183 | SEQ ID NO: 144 |
| 85 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 19 | 951 | SEQ ID NO: 184 | SEQ ID NO: 144 |
| 86 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 24 | 952 | SEQ ID NO: 185 | SEQ ID NO: 144 |
| 87 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 25 | 953 | SEQ ID NO: 186 | SEQ ID NO: 144 |
| 88 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 26 | 954 | SEQ ID NO: 187 | SEQ ID NO: 144 |
| 89 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 27 | 955 | SEQ ID NO: 188 | SEQ ID NO: 144 |
| 90 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 32 | 956 | SEQ ID NO: 189 | SEQ ID NO: 144 |
| 91 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 33 | 957 | SEQ ID NO: 190 | SEQ ID NO: 144 |
| 92 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 34 | 958 | SEQ ID NO: 191 | SEQ ID NO: 144 |
| 93 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 35 | 959 | SEQ ID NO: 192 | SEQ ID NO: 144 |
| 94 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 59 | 960 | SEQ ID NO: 193 | SEQ ID NO: 144 |
| 95 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 60 | 961 | SEQ ID NO: 194 | SEQ ID NO: 144 |
| 96 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 61 | 962 | SEQ ID NO: 195 | SEQ ID NO: 144 |
| 97 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 67 | 963 | SEQ ID NO: 196 | SEQ ID NO: 144 |
| 98 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 69 | 964 | SEQ ID NO: 197 | SEQ ID NO: 144 |
| 99 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 112 | 965 | SEQ ID NO: 198 | SEQ ID NO: 144 |
| 100 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 113 | 966 | SEQ ID NO: 199 | SEQ ID NO: 144 |
| 101 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 114 | 967 | SEQ ID NO: 200 | SEQ ID NO: 144 |
| 102 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 123 | 968 | SEQ ID NO: 201 | SEQ ID NO: 144 |
| 103 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 124 | 969 | SEQ ID NO: 202 | SEQ ID NO: 144 |
| 104 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 125 | 970 | SEQ ID NO: 203 | SEQ ID NO: 144 |
| 105 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 126 | 971 | SEQ ID NO: 204 | SEQ ID NO: 144 |
| 106 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 127 | 972 | SEQ ID NO: 205 | SEQ ID NO: 144 |
| 107 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 128 | 973 | SEQ ID NO: 206 | SEQ ID NO: 144 |
| 108 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 129 | 974 | SEQ ID NO: 207 | SEQ ID NO: 144 |
| 109 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 130 | 975 | SEQ ID NO: 208 | SEQ ID NO: 144 |
| 110 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 131 | 976 | SEQ ID NO: 209 | SEQ ID NO: 144 |
| 111 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 132 | 977 | SEQ ID NO: 210 | SEQ ID NO: 144 |
| 112 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 19 | 978 | SEQ ID NO: 211 | SEQ ID NO: 144 |
| 113 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 24 | 979 | SEQ ID NO: 212 | SEQ ID NO: 144 |
| 114 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 25 | 980 | SEQ ID NO: 213 | SEQ ID NO: 144 |
| 115 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 26 | 981 | SEQ ID NO: 214 | SEQ ID NO: 144 |
| 116 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 27 | 982 | SEQ ID NO: 215 | SEQ ID NO: 144 |
| 117 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 32 | 983 | SEQ ID NO: 216 | SEQ ID NO: 144 |
| 118 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 33 | 984 | SEQ ID NO: 217 | SEQ ID NO: 144 |
| 119 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 34 | 985 | SEQ ID NO: 218 | SEQ ID NO: 144 |
| 120 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 35 | 986 | SEQ ID NO: 219 | SEQ ID NO: 144 |
| 121 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 59 | 987 | SEQ ID NO: 220 | SEQ ID NO: 144 |
| 122 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 60 | 988 | SEQ ID NO: 221 | SEQ ID NO: 144 |
| 123 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 61 | 989 | SEQ ID NO: 222 | SEQ ID NO: 144 |
| 124 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 67 | 990 | SEQ ID NO: 223 | SEQ ID NO: 144 |
| 125 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 69 | 991 | SEQ ID NO: 224 | SEQ ID NO: 144 |
| 126 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 112 | 992 | SEQ ID NO: 225 | SEQ ID NO: 144 |
| 127 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 113 | 993 | SEQ ID NO: 226 | SEQ ID NO: 144 |
| 128 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 114 | 994 | SEQ ID NO: 227 | SEQ ID NO: 144 |
| 129 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 123 | 995 | SEQ ID NO: 228 | SEQ ID NO: 144 |
| 130 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 124 | 996 | SEQ ID NO: 229 | SEQ ID NO: 144 |
| 131 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 125 | 997 | SEQ ID NO: 230 | SEQ ID NO: 144 |
| 132 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 126 | 998 | SEQ ID NO: 231 | SEQ ID NO: 144 |
| 133 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 127 | 999 | SEQ ID NO: 232 | SEQ ID NO: 144 |
| 134 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 128 | 1000 | SEQ ID NO: 233 | SEQ ID NO: 144 |
| 135 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 129 | 1001 | SEQ ID NO: 234 | SEQ ID NO: 144 |
| 136 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 130 | 1002 | SEQ ID NO: 235 | SEQ ID NO: 144 |
| 137 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 131 | 1003 | SEQ ID NO: 236 | SEQ ID NO: 144 |
| 138 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 132 | 1004 | SEQ ID NO: 237 | SEQ ID NO: 144 |
| 139 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 19 | 1005 | SEQ ID NO: 238 | SEQ ID NO: 144 |
| 140 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 24 | 1006 | SEQ ID NO: 239 | SEQ ID NO: 144 |
| 141 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 25 | 1007 | SEQ ID NO: 240 | SEQ ID NO: 144 |
| 142 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 26 | 1008 | SEQ ID NO: 241 | SEQ ID NO: 144 |
| 143 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 27 | 1009 | SEQ ID NO: 242 | SEQ ID NO: 144 |
| 144 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 32 | 1010 | SEQ ID NO: 243 | SEQ ID NO: 144 |
| 145 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 33 | 1011 | SEQ ID NO: 244 | SEQ ID NO: 144 |
| 146 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 34 | 1012 | SEQ ID NO: 245 | SEQ ID NO: 144 |
| 147 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 35 | 1013 | SEQ ID NO: 246 | SEQ ID NO: 144 |
| 148 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 59 | 1014 | SEQ ID NO: 247 | SEQ ID NO: 144 |
| 149 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 60 | 1015 | SEQ ID NO: 248 | SEQ ID NO: 144 |
| 150 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 61 | 1016 | SEQ ID NO: 249 | SEQ ID NO: 144 |
| 151 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 67 | 1017 | SEQ ID NO: 250 | SEQ ID NO: 144 |
| 152 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 69 | 1018 | SEQ ID NO: 251 | SEQ ID NO: 144 |
| 153 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 112 | 1019 | SEQ ID NO: 252 | SEQ ID NO: 144 |
| 154 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 113 | 1020 | SEQ ID NO: 253 | SEQ ID NO: 144 |
| 155 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 114 | 1021 | SEQ ID NO: 254 | SEQ ID NO: 144 |
| 156 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 123 | 1022 | SEQ ID NO: 255 | SEQ ID NO: 144 |
| 157 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 124 | 1023 | SEQ ID NO: 256 | SEQ ID NO: 144 |
| 158 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 125 | 1024 | SEQ ID NO: 257 | SEQ ID NO: 144 |
| 159 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 126 | 1025 | SEQ ID NO: 258 | SEQ ID NO: 144 |
| 160 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 127 | 1026 | SEQ ID NO: 259 | SEQ ID NO: 144 |
| 161 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 128 | 1027 | SEQ ID NO: 260 | SEQ ID NO: 144 |
| 162 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 129 | 1028 | SEQ ID NO: 261 | SEQ ID NO: 144 |
| 163 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 130 | 1029 | SEQ ID NO: 262 | SEQ ID NO: 144 |
| 164 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 131 | 1030 | SEQ ID NO: 263 | SEQ ID NO: 144 |
| 165 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 132 | 1031 | SEQ ID NO: 264 | SEQ ID NO: 144 |
| 166 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 19 | 1032 | SEQ ID NO: 265 | SEQ ID NO: 144 |
| 167 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 24 | 1033 | SEQ ID NO: 266 | SEQ ID NO: 144 |
| 168 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 25 | 1034 | SEQ ID NO: 267 | SEQ ID NO: 144 |
| 169 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 26 | 1035 | SEQ ID NO: 268 | SEQ ID NO: 144 |
| 170 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 27 | 1036 | SEQ ID NO: 269 | SEQ ID NO: 144 |
| 171 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 32 | 1037 | SEQ ID NO: 270 | SEQ ID NO: 144 |
| 172 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 33 | 1038 | SEQ ID NO: 271 | SEQ ID NO: 144 |
| 173 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 34 | 1039 | SEQ ID NO: 272 | SEQ ID NO: 144 |
| 174 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 35 | 1040 | SEQ ID NO: 273 | SEQ ID NO: 144 |
| 175 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 59 | 1041 | SEQ ID NO: 274 | SEQ ID NO: 144 |
| 176 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 60 | 1042 | SEQ ID NO: 275 | SEQ ID NO: 144 |
| 177 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 61 | 1043 | SEQ ID NO: 276 | SEQ ID NO: 144 |
| 178 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 67 | 1044 | SEQ ID NO: 277 | SEQ ID NO: 144 |
| 179 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 69 | 1045 | SEQ ID NO: 278 | SEQ ID NO: 144 |
| 180 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 112 | 1046 | SEQ ID NO: 279 | SEQ ID NO: 144 |
| 181 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 113 | 1047 | SEQ ID NO: 280 | SEQ ID NO: 144 |
| 182 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 114 | 1048 | SEQ ID NO: 281 | SEQ ID NO: 144 |
| 183 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 123 | 1049 | SEQ ID NO: 282 | SEQ ID NO: 144 |
| 184 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 124 | 1050 | SEQ ID NO: 283 | SEQ ID NO: 144 |
| 185 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 125 | 1051 | SEQ ID NO: 284 | SEQ ID NO: 144 |
| 186 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 126 | 1052 | SEQ ID NO: 285 | SEQ ID NO: 144 |
| 187 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 127 | 1053 | SEQ ID NO: 286 | SEQ ID NO: 144 |
| 188 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 128 | 1054 | SEQ ID NO: 287 | SEQ ID NO: 144 |
| 189 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 129 | 1055 | SEQ ID NO: 288 | SEQ ID NO: 144 |
| 190 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 130 | 1056 | SEQ ID NO: 289 | SEQ ID NO: 144 |
| 191 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 131 | 1057 | SEQ ID NO: 141 | SEQ ID NO: 146 |
| 192 | SEQ ID NO: 28 | SEQ ID NO: 132 | 1058 | SEQ ID NO: 143 | SEQ ID NO: 146 |
| 193 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 19 | 1059 | SEQ ID NO: 145 | SEQ ID NO: 146 |
| 194 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 24 | 1060 | SEQ ID NO: 147 | SEQ ID NO: 146 |
| 195 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 25 | 1061 | SEQ ID NO: 149 | SEQ ID NO: 146 |
| 196 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 26 | 1062 | SEQ ID NO: 151 | SEQ ID NO: 146 |
| 197 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 27 | 1063 | SEQ ID NO: 153 | SEQ ID NO: 146 |
| 198 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 32 | 1064 | SEQ ID NO: 155 | SEQ ID NO: 146 |
| 199 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 33 | 1065 | SEQ ID NO: 156 | SEQ ID NO: 146 |
| 200 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 34 | 1066 | SEQ ID NO: 164 | SEQ ID NO: 146 |
| 201 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 35 | 1067 | SEQ ID NO: 165 | SEQ ID NO: 146 |
| 202 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 59 | 1068 | SEQ ID NO: 166 | SEQ ID NO: 146 |
| 203 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 60 | 1069 | SEQ ID NO: 167 | SEQ ID NO: 146 |
| 204 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 61 | 1070 | SEQ ID NO: 168 | SEQ ID NO: 146 |
| 205 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 67 | 1071 | SEQ ID NO: 169 | SEQ ID NO: 146 |
| 206 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 69 | 1072 | SEQ ID NO: 170 | SEQ ID NO: 146 |
| 207 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 112 | 1073 | SEQ ID NO: 171 | SEQ ID NO: 146 |
| 208 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 113 | 1074 | SEQ ID NO: 172 | SEQ ID NO: 146 |
| 209 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 114 | 1075 | SEQ ID NO: 173 | SEQ ID NO: 146 |
| 210 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 123 | 1076 | SEQ ID NO: 174 | SEQ ID NO: 146 |
| 211 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 124 | 1077 | SEQ ID NO: 175 | SEQ ID NO: 146 |
| 212 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 125 | 1078 | SEQ ID NO: 176 | SEQ ID NO: 146 |
| 213 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 126 | 1079 | SEQ ID NO: 177 | SEQ ID NO: 146 |
| 214 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 127 | 1080 | SEQ ID NO: 178 | SEQ ID NO: 146 |
| 215 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 128 | 1081 | SEQ ID NO: 179 | SEQ ID NO: 146 |
| 216 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 129 | 1082 | SEQ ID NO: 180 | SEQ ID NO: 146 |
| 217 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 130 | 1083 | SEQ ID NO: 181 | SEQ ID NO: 146 |
| 218 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 131 | 1084 | SEQ ID NO: 182 | SEQ ID NO: 146 |
| 219 | SEQ ID NO: 29 | SEQ ID NO: 132 | 1085 | SEQ ID NO: 183 | SEQ ID NO: 146 |
| 220 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 19 | 1086 | SEQ ID NO: 184 | SEQ ID NO: 146 |
| 221 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 24 | 1087 | SEQ ID NO: 185 | SEQ ID NO: 146 |
| 222 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 25 | 1088 | SEQ ID NO: 186 | SEQ ID NO: 146 |
| 223 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 26 | 1089 | SEQ ID NO: 187 | SEQ ID NO: 146 |
| 224 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 27 | 1090 | SEQ ID NO: 188 | SEQ ID NO: 146 |
| 225 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 32 | 1091 | SEQ ID NO: 189 | SEQ ID NO: 146 |
| 226 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 33 | 1092 | SEQ ID NO: 190 | SEQ ID NO: 146 |
| 227 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 34 | 1093 | SEQ ID NO: 191 | SEQ ID NO: 146 |
| 228 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 35 | 1094 | SEQ ID NO: 192 | SEQ ID NO: 146 |
| 229 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 59 | 1095 | SEQ ID NO: 193 | SEQ ID NO: 146 |
| 230 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 60 | 1096 | SEQ ID NO: 194 | SEQ ID NO: 146 |
| 231 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 61 | 1097 | SEQ ID NO: 195 | SEQ ID NO: 146 |
| 232 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 67 | 1098 | SEQ ID NO: 196 | SEQ ID NO: 146 |
| 233 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 69 | 1099 | SEQ ID NO: 197 | SEQ ID NO: 146 |
| 234 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 112 | 1100 | SEQ ID NO: 198 | SEQ ID NO: 146 |
| 235 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 113 | 1101 | SEQ ID NO: 199 | SEQ ID NO: 146 |
| 236 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 114 | 1102 | SEQ ID NO: 200 | SEQ ID NO: 146 |
| 237 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 123 | 1103 | SEQ ID NO: 201 | SEQ ID NO: 146 |
| 238 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 124 | 1104 | SEQ ID NO: 202 | SEQ ID NO: 146 |
| 239 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 125 | 1105 | SEQ ID NO: 203 | SEQ ID NO: 146 |
| 240 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 126 | 1106 | SEQ ID NO: 204 | SEQ ID NO: 146 |
| 241 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 127 | 1107 | SEQ ID NO: 205 | SEQ ID NO: 146 |
| 242 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 128 | 1108 | SEQ ID NO: 206 | SEQ ID NO: 146 |
| 243 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 129 | 1109 | SEQ ID NO: 207 | SEQ ID NO: 146 |
| 244 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 130 | 1110 | SEQ ID NO: 208 | SEQ ID NO: 146 |
| 245 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 131 | 1111 | SEQ ID NO: 209 | SEQ ID NO: 146 |
| 246 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 132 | 1112 | SEQ ID NO: 210 | SEQ ID NO: 146 |
| 247 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 19 | 1113 | SEQ ID NO: 211 | SEQ ID NO: 146 |
| 248 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 24 | 1114 | SEQ ID NO: 212 | SEQ ID NO: 146 |
| 249 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 25 | 1115 | SEQ ID NO: 213 | SEQ ID NO: 146 |
| 250 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 26 | 1116 | SEQ ID NO: 214 | SEQ ID NO: 146 |
| 251 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 27 | 1117 | SEQ ID NO: 215 | SEQ ID NO: 146 |
| 252 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 32 | 1118 | SEQ ID NO: 216 | SEQ ID NO: 146 |
| 253 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 33 | 1119 | SEQ ID NO: 217 | SEQ ID NO: 146 |
| 254 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 34 | 1120 | SEQ ID NO: 218 | SEQ ID NO: 146 |
| 255 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 35 | 1121 | SEQ ID NO: 219 | SEQ ID NO: 146 |
| 256 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 59 | 1122 | SEQ ID NO: 220 | SEQ ID NO: 146 |
| 257 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 60 | 1123 | SEQ ID NO: 221 | SEQ ID NO: 146 |
| 258 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 61 | 1124 | SEQ ID NO: 222 | SEQ ID NO: 146 |
| 259 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 67 | 1125 | SEQ ID NO: 223 | SEQ ID NO: 146 |
| 260 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 69 | 1126 | SEQ ID NO: 224 | SEQ ID NO: 146 |
| 261 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 112 | 1127 | SEQ ID NO: 225 | SEQ ID NO: 146 |
| 262 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 113 | 1128 | SEQ ID NO: 226 | SEQ ID NO: 146 |
| 263 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 114 | 1129 | SEQ ID NO: 227 | SEQ ID NO: 146 |
| 264 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 123 | 1130 | SEQ ID NO: 228 | SEQ ID NO: 146 |
| 265 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 124 | 1131 | SEQ ID NO: 229 | SEQ ID NO: 146 |
| 266 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 125 | 1132 | SEQ ID NO: 230 | SEQ ID NO: 146 |
| 267 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 126 | 1133 | SEQ ID NO: 231 | SEQ ID NO: 146 |
| 268 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 127 | 1134 | SEQ ID NO: 232 | SEQ ID NO: 146 |
| 269 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 128 | 1135 | SEQ ID NO: 233 | SEQ ID NO: 146 |
| 270 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 129 | 1136 | SEQ ID NO: 234 | SEQ ID NO: 146 |
| 271 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 130 | 1137 | SEQ ID NO: 235 | SEQ ID NO: 146 |
| 272 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 131 | 1138 | SEQ ID NO: 236 | SEQ ID NO: 146 |
| 273 | SEQ ID NO: 31 | SEQ ID NO: 132 | 1139 | SEQ ID NO: 237 | SEQ ID NO: 146 |
| 274 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 19 | 1140 | SEQ ID NO: 238 | SEQ ID NO: 146 |
| 275 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 24 | 1141 | SEQ ID NO: 239 | SEQ ID NO: 146 |
| 276 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 25 | 1142 | SEQ ID NO: 240 | SEQ ID NO: 146 |
| 277 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 26 | 1143 | SEQ ID NO: 241 | SEQ ID NO: 146 |
| 278 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 27 | 1144 | SEQ ID NO: 242 | SEQ ID NO: 146 |
| 279 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 32 | 1145 | SEQ ID NO: 243 | SEQ ID NO: 146 |
| 280 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 33 | 1146 | SEQ ID NO: 244 | SEQ ID NO: 146 |
| 281 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 34 | 1147 | SEQ ID NO: 245 | SEQ ID NO: 146 |
| 282 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 35 | 1148 | SEQ ID NO: 246 | SEQ ID NO: 146 |
| 283 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 59 | 1149 | SEQ ID NO: 247 | SEQ ID NO: 146 |
| 284 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 60 | 1150 | SEQ ID NO: 248 | SEQ ID NO: 146 |
| 285 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 61 | 1151 | SEQ ID NO: 249 | SEQ ID NO: 146 |
| 286 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 67 | 1152 | SEQ ID NO: 250 | SEQ ID NO: 146 |
| 287 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 69 | 1153 | SEQ ID NO: 251 | SEQ ID NO: 146 |
| 288 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 112 | 1154 | SEQ ID NO: 252 | SEQ ID NO: 146 |
| 289 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 113 | 1155 | SEQ ID NO: 253 | SEQ ID NO: 146 |
| 290 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 114 | 1156 | SEQ ID NO: 254 | SEQ ID NO: 146 |
| 291 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 123 | 1157 | SEQ ID NO: 255 | SEQ ID NO: 146 |
| 292 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 124 | 1158 | SEQ ID NO: 256 | SEQ ID NO: 146 |
| 293 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 125 | 1159 | SEQ ID NO: 257 | SEQ ID NO: 146 |
| 294 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 126 | 1160 | SEQ ID NO: 258 | SEQ ID NO: 146 |
| 295 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 127 | 1161 | SEQ ID NO: 259 | SEQ ID NO: 146 |
| 296 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 128 | 1162 | SEQ ID NO: 260 | SEQ ID NO: 146 |
| 297 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 129 | 1163 | SEQ ID NO: 261 | SEQ ID NO: 146 |
| 298 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 130 | 1164 | SEQ ID NO: 262 | SEQ ID NO: 146 |
| 299 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 131 | 1165 | SEQ ID NO: 263 | SEQ ID NO: 146 |
| 300 | SEQ ID NO: 56 | SEQ ID NO: 132 | 1166 | SEQ ID NO: 264 | SEQ ID NO: 146 |
| 301 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 19 | 1167 | SEQ ID NO: 265 | SEQ ID NO: 146 |
| 302 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 24 | 1168 | SEQ ID NO: 266 | SEQ ID NO: 146 |
| 303 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 25 | 1169 | SEQ ID NO: 267 | SEQ ID NO: 146 |
| 304 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 26 | 1170 | SEQ ID NO: 268 | SEQ ID NO: 146 |
| 305 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 27 | 1171 | SEQ ID NO: 269 | SEQ ID NO: 146 |
| 306 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 32 | 1172 | SEQ ID NO: 270 | SEQ ID NO: 146 |
| 307 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 33 | 1173 | SEQ ID NO: 271 | SEQ ID NO: 146 |
| 308 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 34 | 1174 | SEQ ID NO: 272 | SEQ ID NO: 146 |
| 309 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 35 | 1175 | SEQ ID NO: 273 | SEQ ID NO: 146 |
| 310 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 59 | 1176 | SEQ ID NO: 274 | SEQ ID NO: 146 |
| 311 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 60 | 1177 | SEQ ID NO: 275 | SEQ ID NO: 146 |
| 312 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 61 | 1178 | SEQ ID NO: 276 | SEQ ID NO: 146 |
| 313 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 67 | 1179 | SEQ ID NO: 277 | SEQ ID NO: 146 |
| 314 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 69 | 1180 | SEQ ID NO: 278 | SEQ ID NO: 146 |
| 315 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 112 | 1181 | SEQ ID NO: 279 | SEQ ID NO: 146 |
| 316 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 113 | 1182 | SEQ ID NO: 280 | SEQ ID NO: 146 |
| 317 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 114 | 1183 | SEQ ID NO: 281 | SEQ ID NO: 146 |
| 318 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 123 | 1184 | SEQ ID NO: 282 | SEQ ID NO: 146 |
| 319 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 124 | 1185 | SEQ ID NO: 283 | SEQ ID NO: 146 |
| 320 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 125 | 1186 | SEQ ID NO: 284 | SEQ ID NO: 146 |
| 321 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 126 | 1187 | SEQ ID NO: 285 | SEQ ID NO: 146 |
| 322 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 127 | 1188 | SEQ ID NO: 286 | SEQ ID NO: 146 |
| 323 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 128 | 1189 | SEQ ID NO: 287 | SEQ ID NO: 146 |
| 324 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 129 | 1190 | SEQ ID NO: 288 | SEQ ID NO: 146 |
| 325 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 130 | 1191 | SEQ ID NO: 289 | SEQ ID NO: 146 |
| 326 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 131 | 1192 | SEQ ID NO: 141 | SEQ ID NO: 148 |
| 327 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 132 | 1193 | SEQ ID NO: 143 | SEQ ID NO: 148 |
| 328 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 19 | 1194 | SEQ ID NO: 145 | SEQ ID NO: 148 |
| 329 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 24 | 1195 | SEQ ID NO: 147 | SEQ ID NO: 148 |
| 330 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 25 | 1196 | SEQ ID NO: 149 | SEQ ID NO: 148 |
| 331 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 26 | 1197 | SEQ ID NO: 151 | SEQ ID NO: 148 |
| 332 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 27 | 1198 | SEQ ID NO: 153 | SEQ ID NO: 148 |
| 333 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 32 | 1199 | SEQ ID NO: 155 | SEQ ID NO: 148 |
| 334 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 33 | 1200 | SEQ ID NO: 156 | SEQ ID NO: 148 |
| 335 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 34 | 1201 | SEQ ID NO: 164 | SEQ ID NO: 148 |
| 336 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 35 | 1202 | SEQ ID NO: 165 | SEQ ID NO: 148 |
| 337 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 59 | 1203 | SEQ ID NO: 166 | SEQ ID NO: 148 |
| 338 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 60 | 1204 | SEQ ID NO: 167 | SEQ ID NO: 148 |
| 339 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 61 | 1205 | SEQ ID NO: 168 | SEQ ID NO: 148 |
| 340 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 67 | 1206 | SEQ ID NO: 169 | SEQ ID NO: 148 |
| 341 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 69 | 1207 | SEQ ID NO: 170 | SEQ ID NO: 148 |
| 342 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 112 | 1208 | SEQ ID NO: 171 | SEQ ID NO: 148 |
| 343 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 113 | 1209 | SEQ ID NO: 172 | SEQ ID NO: 148 |
| 344 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 114 | 1210 | SEQ ID NO: 173 | SEQ ID NO: 148 |
| 345 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 123 | 1211 | SEQ ID NO: 174 | SEQ ID NO: 148 |
| 346 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 124 | 1212 | SEQ ID NO: 175 | SEQ ID NO: 148 |
| 347 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 125 | 1213 | SEQ ID NO: 176 | SEQ ID NO: 148 |
| 348 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 126 | 1214 | SEQ ID NO: 177 | SEQ ID NO: 148 |
| 349 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 127 | 1215 | SEQ ID NO: 178 | SEQ ID NO: 148 |
| 350 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 128 | 1216 | SEQ ID NO: 179 | SEQ ID NO: 148 |
| 351 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 129 | 1217 | SEQ ID NO: 180 | SEQ ID NO: 148 |
| 352 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 130 | 1218 | SEQ ID NO: 181 | SEQ ID NO: 148 |
| 353 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 131 | 1219 | SEQ ID NO: 182 | SEQ ID NO: 148 |
| 354 | SEQ ID NO: 58 | SEQ ID NO: 132 | 1220 | SEQ ID NO: 183 | SEQ ID NO: 148 |
| 355 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 19 | 1221 | SEQ ID NO: 184 | SEQ ID NO: 148 |
| 356 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 24 | 1222 | SEQ ID NO: 185 | SEQ ID NO: 148 |
| 357 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 25 | 1223 | SEQ ID NO: 186 | SEQ ID NO: 148 |
| 358 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 26 | 1224 | SEQ ID NO: 187 | SEQ ID NO: 148 |
| 359 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 27 | 1225 | SEQ ID NO: 188 | SEQ ID NO: 148 |
| 360 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 32 | 1226 | SEQ ID NO: 189 | SEQ ID NO: 148 |
| 361 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 33 | 1227 | SEQ ID NO: 190 | SEQ ID NO: 148 |
| 362 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 34 | 1228 | SEQ ID NO: 191 | SEQ ID NO: 148 |
| 363 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 35 | 1229 | SEQ ID NO: 192 | SEQ ID NO: 148 |
| 364 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 59 | 1230 | SEQ ID NO: 193 | SEQ ID NO: 148 |
| 365 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 60 | 1231 | SEQ ID NO: 194 | SEQ ID NO: 148 |
| 366 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 61 | 1232 | SEQ ID NO: 195 | SEQ ID NO: 148 |
| 367 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 67 | 1233 | SEQ ID NO: 196 | SEQ ID NO: 148 |
| 368 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 69 | 1234 | SEQ ID NO: 197 | SEQ ID NO: 148 |
| 369 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 112 | 1235 | SEQ ID NO: 198 | SEQ ID NO: 148 |
| 370 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 113 | 1236 | SEQ ID NO: 199 | SEQ ID NO: 148 |
| 371 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 114 | 1237 | SEQ ID NO: 200 | SEQ ID NO: 148 |
| 372 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 123 | 1238 | SEQ ID NO: 201 | SEQ ID NO: 148 |
| 373 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 124 | 1239 | SEQ ID NO: 202 | SEQ ID NO: 148 |
| 374 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 125 | 1240 | SEQ ID NO: 203 | SEQ ID NO: 148 |
| 375 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 126 | 1241 | SEQ ID NO: 204 | SEQ ID NO: 148 |
| 376 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 127 | 1242 | SEQ ID NO: 205 | SEQ ID NO: 148 |
| 377 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 128 | 1243 | SEQ ID NO: 206 | SEQ ID NO: 148 |
| 378 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 129 | 1244 | SEQ ID NO: 207 | SEQ ID NO: 148 |
| 379 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 130 | 1245 | SEQ ID NO: 208 | SEQ ID NO: 148 |
| 380 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 131 | 1246 | SEQ ID NO: 209 | SEQ ID NO: 148 |
| 381 | SEQ ID NO: 63 | SEQ ID NO: 132 | 1247 | SEQ ID NO: 210 | SEQ ID NO: 148 |
| 382 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 19 | 1248 | SEQ ID NO: 211 | SEQ ID NO: 148 |
| 383 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 24 | 1249 | SEQ ID NO: 212 | SEQ ID NO: 148 |
| 384 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 25 | 1250 | SEQ ID NO: 213 | SEQ ID NO: 148 |
| 385 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 26 | 1251 | SEQ ID NO: 214 | SEQ ID NO: 148 |
| 386 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 27 | 1252 | SEQ ID NO: 215 | SEQ ID NO: 148 |
| 387 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 32 | 1253 | SEQ ID NO: 216 | SEQ ID NO: 148 |
| 388 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 33 | 1254 | SEQ ID NO: 217 | SEQ ID NO: 148 |
| 389 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 34 | 1255 | SEQ ID NO: 218 | SEQ ID NO: 148 |
| 390 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 35 | 1256 | SEQ ID NO: 219 | SEQ ID NO: 148 |
| 391 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 59 | 1257 | SEQ ID NO: 220 | SEQ ID NO: 148 |
| 392 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 60 | 1258 | SEQ ID NO: 221 | SEQ ID NO: 148 |
| 393 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 61 | 1259 | SEQ ID NO: 222 | SEQ ID NO: 148 |
| 394 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 67 | 1260 | SEQ ID NO: 223 | SEQ ID NO: 148 |
| 395 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 69 | 1261 | SEQ ID NO: 224 | SEQ ID NO: 148 |
| 396 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 112 | 1262 | SEQ ID NO: 225 | SEQ ID NO: 148 |
| 397 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 113 | 1263 | SEQ ID NO: 226 | SEQ ID NO: 148 |
| 398 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 114 | 1264 | SEQ ID NO: 227 | SEQ ID NO: 148 |
| 399 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 123 | 1265 | SEQ ID NO: 228 | SEQ ID NO: 148 |
| 400 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 124 | 1266 | SEQ ID NO: 229 | SEQ ID NO: 148 |
| 401 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 125 | 1267 | SEQ ID NO: 230 | SEQ ID NO: 148 |
| 402 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 126 | 1268 | SEQ ID NO: 231 | SEQ ID NO: 148 |
| 403 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 127 | 1269 | SEQ ID NO: 232 | SEQ ID NO: 148 |
| 404 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 128 | 1270 | SEQ ID NO: 233 | SEQ ID NO: 148 |
| 405 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 129 | 1271 | SEQ ID NO: 234 | SEQ ID NO: 148 |
| 406 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 130 | 1272 | SEQ ID NO: 235 | SEQ ID NO: 148 |
| 407 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 131 | 1273 | SEQ ID NO: 236 | SEQ ID NO: 148 |
| 408 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 132 | 1274 | SEQ ID NO: 237 | SEQ ID NO: 148 |
| 409 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 19 | 1275 | SEQ ID NO: 238 | SEQ ID NO: 148 |
| 410 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 24 | 1276 | SEQ ID NO: 239 | SEQ ID NO: 148 |
| 411 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 25 | 1277 | SEQ ID NO: 240 | SEQ ID NO: 148 |
| 412 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 26 | 1278 | SEQ ID NO: 241 | SEQ ID NO: 148 |
| 413 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 27 | 1279 | SEQ ID NO: 242 | SEQ ID NO: 148 |
| 414 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 32 | 1280 | SEQ ID NO: 243 | SEQ ID NO: 148 |
| 415 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 33 | 1281 | SEQ ID NO: 244 | SEQ ID NO: 148 |
| 416 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 34 | 1282 | SEQ ID NO: 245 | SEQ ID NO: 148 |
| 417 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 35 | 1283 | SEQ ID NO: 246 | SEQ ID NO: 148 |
| 418 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 59 | 1284 | SEQ ID NO: 247 | SEQ ID NO: 148 |
| 419 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 60 | 1285 | SEQ ID NO: 248 | SEQ ID NO: 148 |
| 420 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 61 | 1286 | SEQ ID NO: 249 | SEQ ID NO: 148 |
| 421 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 67 | 1287 | SEQ ID NO: 250 | SEQ ID NO: 148 |
| 422 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 69 | 1288 | SEQ ID NO: 251 | SEQ ID NO: 148 |
| 423 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 112 | 1289 | SEQ ID NO: 252 | SEQ ID NO: 148 |
| 424 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 113 | 1290 | SEQ ID NO: 253 | SEQ ID NO: 148 |
| 425 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 114 | 1291 | SEQ ID NO: 254 | SEQ ID NO: 148 |
| 426 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 123 | 1292 | SEQ ID NO: 255 | SEQ ID NO: 148 |
| 427 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 124 | 1293 | SEQ ID NO: 256 | SEQ ID NO: 148 |
| 428 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 125 | 1294 | SEQ ID NO: 257 | SEQ ID NO: 148 |
| 429 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 126 | 1295 | SEQ ID NO: 258 | SEQ ID NO: 148 |
| 430 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 127 | 1296 | SEQ ID NO: 259 | SEQ ID NO: 148 |
| 431 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 128 | 1297 | SEQ ID NO: 260 | SEQ ID NO: 148 |
| 432 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 129 | 1298 | SEQ ID NO: 261 | SEQ ID NO: 148 |
| 433 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 130 | 1299 | SEQ ID NO: 262 | SEQ ID NO: 148 |
| 434 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 131 | 1300 | SEQ ID NO: 263 | SEQ ID NO: 148 |
| 435 | SEQ ID NO: 106 | SEQ ID NO: 132 | 1301 | SEQ ID NO: 264 | SEQ ID NO: 148 |
| 436 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 19 | 1302 | SEQ ID NO: 265 | SEQ ID NO: 148 |
| 437 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 24 | 1303 | SEQ ID NO: 266 | SEQ ID NO: 148 |
| 438 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 25 | 1304 | SEQ ID NO: 267 | SEQ ID NO: 148 |
| 439 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 26 | 1305 | SEQ ID NO: 268 | SEQ ID NO: 148 |
| 440 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 27 | 1306 | SEQ ID NO: 269 | SEQ ID NO: 148 |
| 441 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 32 | 1307 | SEQ ID NO: 270 | SEQ ID NO: 148 |
| 442 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 33 | 1308 | SEQ ID NO: 271 | SEQ ID NO: 148 |
| 443 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 34 | 1309 | SEQ ID NO: 272 | SEQ ID NO: 148 |
| 444 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 35 | 1310 | SEQ ID NO: 273 | SEQ ID NO: 148 |
| 445 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 59 | 1311 | SEQ ID NO: 274 | SEQ ID NO: 148 |
| 446 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 60 | 1312 | SEQ ID NO: 275 | SEQ ID NO: 148 |
| 447 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 61 | 1313 | SEQ ID NO: 276 | SEQ ID NO: 148 |
| 448 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 67 | 1314 | SEQ ID NO: 277 | SEQ ID NO: 148 |
| 449 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 69 | 1315 | SEQ ID NO: 278 | SEQ ID NO: 148 |
| 450 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 112 | 1316 | SEQ ID NO: 279 | SEQ ID NO: 148 |
| 451 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 113 | 1317 | SEQ ID NO: 280 | SEQ ID NO: 148 |
| 452 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 114 | 1318 | SEQ ID NO: 281 | SEQ ID NO: 148 |
| 453 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 123 | 1319 | SEQ ID NO: 282 | SEQ ID NO: 148 |
| 454 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 124 | 1320 | SEQ ID NO: 283 | SEQ ID NO: 148 |
| 455 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 125 | 1321 | SEQ ID NO: 284 | SEQ ID NO: 148 |
| 456 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 126 | 1322 | SEQ ID NO: 285 | SEQ ID NO: 148 |
| 457 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 127 | 1323 | SEQ ID NO: 286 | SEQ ID NO: 148 |
| 458 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 128 | 1324 | SEQ ID NO: 287 | SEQ ID NO: 148 |
| 459 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 129 | 1325 | SEQ ID NO: 288 | SEQ ID NO: 148 |
| 460 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 130 | 1326 | SEQ ID NO: 289 | SEQ ID NO: 148 |
| 461 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 131 | 1327 | SEQ ID NO: 141 | SEQ ID NO: 150 |
| 462 | SEQ ID NO: 107 | SEQ ID NO: 132 | 1328 | SEQ ID NO: 143 | SEQ ID NO: 150 |
| 463 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 19 | 1329 | SEQ ID NO: 145 | SEQ ID NO: 150 |
| 464 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 24 | 1330 | SEQ ID NO: 147 | SEQ ID NO: 150 |
| 465 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 25 | 1331 | SEQ ID NO: 149 | SEQ ID NO: 150 |
| 466 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 26 | 1332 | SEQ ID NO: 151 | SEQ ID NO: 150 |
| 467 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 27 | 1333 | SEQ ID NO: 153 | SEQ ID NO: 150 |
| 468 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 32 | 1334 | SEQ ID NO: 155 | SEQ ID NO: 150 |
| 469 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 33 | 1335 | SEQ ID NO: 156 | SEQ ID NO: 150 |
| 470 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 34 | 1336 | SEQ ID NO: 164 | SEQ ID NO: 150 |
| 471 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 35 | 1337 | SEQ ID NO: 165 | SEQ ID NO: 150 |
| 472 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 59 | 1338 | SEQ ID NO: 166 | SEQ ID NO: 150 |
| 473 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 60 | 1339 | SEQ ID NO: 167 | SEQ ID NO: 150 |
| 474 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 61 | 1340 | SEQ ID NO: 168 | SEQ ID NO: 150 |
| 475 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 67 | 1341 | SEQ ID NO: 169 | SEQ ID NO: 150 |
| 476 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 69 | 1342 | SEQ ID NO: 170 | SEQ ID NO: 150 |
| 477 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 112 | 1343 | SEQ ID NO: 171 | SEQ ID NO: 150 |
| 478 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 113 | 1344 | SEQ ID NO: 172 | SEQ ID NO: 150 |
| 479 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 114 | 1345 | SEQ ID NO: 173 | SEQ ID NO: 150 |
| 480 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 123 | 1346 | SEQ ID NO: 174 | SEQ ID NO: 150 |
| 481 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 124 | 1347 | SEQ ID NO: 175 | SEQ ID NO: 150 |
| 482 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 125 | 1348 | SEQ ID NO: 176 | SEQ ID NO: 150 |
| 483 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 126 | 1349 | SEQ ID NO: 177 | SEQ ID NO: 150 |
| 484 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 127 | 1350 | SEQ ID NO: 178 | SEQ ID NO: 150 |
| 485 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 128 | 1351 | SEQ ID NO: 179 | SEQ ID NO: 150 |
| 486 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 129 | 1352 | SEQ ID NO: 180 | SEQ ID NO: 150 |
| 487 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 130 | 1353 | SEQ ID NO: 181 | SEQ ID NO: 150 |
| 488 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 131 | 1354 | SEQ ID NO: 182 | SEQ ID NO: 150 |
| 489 | SEQ ID NO: 108 | SEQ ID NO: 132 | 1355 | SEQ ID NO: 183 | SEQ ID NO: 150 |
| 490 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 19 | 1356 | SEQ ID NO: 184 | SEQ ID NO: 150 |
| 491 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 24 | 1357 | SEQ ID NO: 185 | SEQ ID NO: 150 |
| 492 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 25 | 1358 | SEQ ID NO: 186 | SEQ ID NO: 150 |
| 493 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 26 | 1359 | SEQ ID NO: 187 | SEQ ID NO: 150 |
| 494 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 27 | 1360 | SEQ ID NO: 188 | SEQ ID NO: 150 |
| 495 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 32 | 1361 | SEQ ID NO: 189 | SEQ ID NO: 150 |
| 496 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 33 | 1362 | SEQ ID NO: 190 | SEQ ID NO: 150 |
| 497 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 34 | 1363 | SEQ ID NO: 191 | SEQ ID NO: 150 |
| 498 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 35 | 1364 | SEQ ID NO: 192 | SEQ ID NO: 150 |
| 499 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 59 | 1365 | SEQ ID NO: 193 | SEQ ID NO: 150 |
| 500 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 60 | 1366 | SEQ ID NO: 194 | SEQ ID NO: 150 |
| 501 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 61 | 1367 | SEQ ID NO: 195 | SEQ ID NO: 150 |
| 502 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 67 | 1368 | SEQ ID NO: 196 | SEQ ID NO: 150 |
| 503 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 69 | 1369 | SEQ ID NO: 197 | SEQ ID NO: 150 |
| 504 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 112 | 1370 | SEQ ID NO: 198 | SEQ ID NO: 150 |
| 505 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 113 | 1371 | SEQ ID NO: 199 | SEQ ID NO: 150 |
| 506 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 114 | 1372 | SEQ ID NO: 200 | SEQ ID NO: 150 |
| 507 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 123 | 1373 | SEQ ID NO: 201 | SEQ ID NO: 150 |
| 508 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 124 | 1374 | SEQ ID NO: 202 | SEQ ID NO: 150 |
| 509 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 125 | 1375 | SEQ ID NO: 203 | SEQ ID NO: 150 |
| 510 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 126 | 1376 | SEQ ID NO: 204 | SEQ ID NO: 150 |
| 511 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 127 | 1377 | SEQ ID NO: 205 | SEQ ID NO: 150 |
| 512 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 128 | 1378 | SEQ ID NO: 206 | SEQ ID NO: 150 |
| 513 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 129 | 1379 | SEQ ID NO: 207 | SEQ ID NO: 150 |
| 514 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 130 | 1380 | SEQ ID NO: 208 | SEQ ID NO: 150 |
| 515 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 131 | 1381 | SEQ ID NO: 209 | SEQ ID NO: 150 |
| 516 | SEQ ID NO: 109 | SEQ ID NO: 132 | 1382 | SEQ ID NO: 210 | SEQ ID NO: 150 |
| 517 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 19 | 1383 | SEQ ID NO: 211 | SEQ ID NO: 150 |
| 518 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 24 | 1384 | SEQ ID NO: 212 | SEQ ID NO: 150 |
| 519 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 25 | 1385 | SEQ ID NO: 213 | SEQ ID NO: 150 |
| 520 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 26 | 1386 | SEQ ID NO: 214 | SEQ ID NO: 150 |
| 521 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 27 | 1387 | SEQ ID NO: 215 | SEQ ID NO: 150 |
| 522 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 32 | 1388 | SEQ ID NO: 216 | SEQ ID NO: 150 |
| 523 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 33 | 1389 | SEQ ID NO: 217 | SEQ ID NO: 150 |
| 524 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 34 | 1390 | SEQ ID NO: 218 | SEQ ID NO: 150 |
| 525 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 35 | 1391 | SEQ ID NO: 219 | SEQ ID NO: 150 |
| 526 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 59 | 1392 | SEQ ID NO: 220 | SEQ ID NO: 150 |
| 527 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 60 | 1393 | SEQ ID NO: 221 | SEQ ID NO: 150 |
| 528 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 61 | 1394 | SEQ ID NO: 222 | SEQ ID NO: 150 |
| 529 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 67 | 1395 | SEQ ID NO: 223 | SEQ ID NO: 150 |
| 530 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 69 | 1396 | SEQ ID NO: 224 | SEQ ID NO: 150 |
| 531 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 112 | 1397 | SEQ ID NO: 225 | SEQ ID NO: 150 |
| 532 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 113 | 1398 | SEQ ID NO: 226 | SEQ ID NO: 150 |
| 533 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 114 | 1399 | SEQ ID NO: 227 | SEQ ID NO: 150 |
| 534 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 123 | 1400 | SEQ ID NO: 228 | SEQ ID NO: 150 |
| 535 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 124 | 1401 | SEQ ID NO: 229 | SEQ ID NO: 150 |
| 536 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 125 | 1402 | SEQ ID NO: 230 | SEQ ID NO: 150 |
| 537 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 126 | 1403 | SEQ ID NO: 231 | SEQ ID NO: 150 |
| 538 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 127 | 1404 | SEQ ID NO: 232 | SEQ ID NO: 150 |
| 539 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 128 | 1405 | SEQ ID NO: 233 | SEQ ID NO: 150 |
| 540 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 129 | 1406 | SEQ ID NO: 234 | SEQ ID NO: 150 |
| 541 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 130 | 1407 | SEQ ID NO: 235 | SEQ ID NO: 150 |
| 542 | SEQ ID NO: 110 | SEQ ID NO: 131 | 1408 | SEQ ID NO: 236 | SEQ ID NO: 150 |
| 543 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 132 | 1409 | SEQ ID NO: 237 | SEQ ID NO: 150 |
| 544 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 19 | 1410 | SEQ ID NO: 238 | SEQ ID NO: 150 |
| 545 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 24 | 1411 | SEQ ID NO: 239 | SEQ ID NO: 150 |
| 546 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 25 | 1412 | SEQ ID NO: 240 | SEQ ID NO: 150 |
| 547 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 26 | 1413 | SEQ ID NO: 241 | SEQ ID NO: 150 |
| 548 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 27 | 1414 | SEQ ID NO: 242 | SEQ ID NO: 150 |
| 549 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 32 | 1415 | SEQ ID NO: 243 | SEQ ID NO: 150 |
| 550 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 33 | 1416 | SEQ ID NO: 244 | SEQ ID NO: 150 |
| 551 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 34 | 1417 | SEQ ID NO: 245 | SEQ ID NO: 150 |
| 552 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 35 | 1418 | SEQ ID NO: 246 | SEQ ID NO: 150 |
| 553 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 59 | 1419 | SEQ ID NO: 247 | SEQ ID NO: 150 |
| 554 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 60 | 1420 | SEQ ID NO: 248 | SEQ ID NO: 150 |
| 555 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 61 | 1421 | SEQ ID NO: 249 | SEQ ID NO: 150 |
| 556 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 67 | 1422 | SEQ ID NO: 250 | SEQ ID NO: 150 |
| 557 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 69 | 1423 | SEQ ID NO: 251 | SEQ ID NO: 150 |
| 558 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 112 | 1424 | SEQ ID NO: 252 | SEQ ID NO: 150 |
| 559 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 113 | 1425 | SEQ ID NO: 253 | SEQ ID NO: 150 |
| 560 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 114 | 1426 | SEQ ID NO: 254 | SEQ ID NO: 150 |
| 561 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 123 | 1427 | SEQ ID NO: 255 | SEQ ID NO: 150 |
| 562 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 124 | 1428 | SEQ ID NO: 256 | SEQ ID NO: 150 |
| 563 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 125 | 1429 | SEQ ID NO: 257 | SEQ ID NO: 150 |
| 564 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 126 | 1430 | SEQ ID NO: 258 | SEQ ID NO: 150 |
| 565 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 127 | 1431 | SEQ ID NO: 259 | SEQ ID NO: 150 |
| 566 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 128 | 1432 | SEQ ID NO: 260 | SEQ ID NO: 150 |
| 567 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 129 | 1433 | SEQ ID NO: 261 | SEQ ID NO: 150 |
| 568 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 130 | 1434 | SEQ ID NO: 262 | SEQ ID NO: 150 |
| 569 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 131 | 1435 | SEQ ID NO: 263 | SEQ ID NO: 150 |
| 570 | SEQ ID NO: 111 | SEQ ID NO: 132 | 1436 | SEQ ID NO: 264 | SEQ ID NO: 150 |
| 571 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 19 | 1437 | SEQ ID NO: 265 | SEQ ID NO: 150 |
| 572 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 24 | 1438 | SEQ ID NO: 266 | SEQ ID NO: 150 |
| 573 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 25 | 1439 | SEQ ID NO: 267 | SEQ ID NO: 150 |
| 574 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 26 | 1440 | SEQ ID NO: 268 | SEQ ID NO: 150 |
| 575 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 27 | 1441 | SEQ ID NO: 269 | SEQ ID NO: 150 |
| 576 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 32 | 1442 | SEQ ID NO: 270 | SEQ ID NO: 150 |
| 577 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 33 | 1443 | SEQ ID NO: 271 | SEQ ID NO: 150 |
| 578 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 34 | 1444 | SEQ ID NO: 272 | SEQ ID NO: 150 |
| 579 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 35 | 1445 | SEQ ID NO: 273 | SEQ ID NO: 150 |
| 580 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 59 | 1446 | SEQ ID NO: 274 | SEQ ID NO: 150 |
| 581 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 60 | 1447 | SEQ ID NO: 275 | SEQ ID NO: 150 |
| 582 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 61 | 1448 | SEQ ID NO: 276 | SEQ ID NO: 150 |
| 583 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 67 | 1449 | SEQ ID NO: 277 | SEQ ID NO: 150 |
| 584 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 69 | 1450 | SEQ ID NO: 278 | SEQ ID NO: 150 |
| 585 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 112 | 1451 | SEQ ID NO: 279 | SEQ ID NO: 150 |
| 586 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 113 | 1452 | SEQ ID NO: 280 | SEQ ID NO: 150 |
| 587 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 114 | 1453 | SEQ ID NO: 281 | SEQ ID NO: 150 |
| 588 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 123 | 1454 | SEQ ID NO: 282 | SEQ ID NO: 150 |
| 589 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 124 | 1455 | SEQ ID NO: 283 | SEQ ID NO: 150 |
| 590 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 125 | 1456 | SEQ ID NO: 284 | SEQ ID NO: 150 |
| 591 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 126 | 1457 | SEQ ID NO: 285 | SEQ ID NO: 150 |
| 592 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 127 | 1458 | SEQ ID NO: 286 | SEQ ID NO: 150 |
| 593 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 128 | 1459 | SEQ ID NO: 287 | SEQ ID NO: 150 |
| 594 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 129 | 1460 | SEQ ID NO: 288 | SEQ ID NO: 150 |
| 595 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 130 | 1461 | SEQ ID NO: 289 | SEQ ID NO: 150 |
| 596 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 131 | 1462 | SEQ ID NO: 141 | SEQ ID NO: 152 |
| 597 | SEQ ID NO: 115 | SEQ ID NO: 132 | 1463 | SEQ ID NO: 143 | SEQ ID NO: 152 |
| 598 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 19 | 1464 | SEQ ID NO: 145 | SEQ ID NO: 152 |
| 599 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 24 | 1465 | SEQ ID NO: 147 | SEQ ID NO: 152 |
| 600 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 25 | 1466 | SEQ ID NO: 149 | SEQ ID NO: 152 |
| 601 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 26 | 1467 | SEQ ID NO: 151 | SEQ ID NO: 152 |
| 602 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 27 | 1468 | SEQ ID NO: 153 | SEQ ID NO: 152 |
| 603 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 32 | 1469 | SEQ ID NO: 155 | SEQ ID NO: 152 |
| 604 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 33 | 1470 | SEQ ID NO: 156 | SEQ ID NO: 152 |
| 605 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 34 | 1471 | SEQ ID NO: 164 | SEQ ID NO: 152 |
| 606 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 35 | 1472 | SEQ ID NO: 165 | SEQ ID NO: 152 |
| 607 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 59 | 1473 | SEQ ID NO: 166 | SEQ ID NO: 152 |
| 608 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 60 | 1474 | SEQ ID NO: 167 | SEQ ID NO: 152 |
| 609 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 61 | 1475 | SEQ ID NO: 168 | SEQ ID NO: 152 |
| 610 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 67 | 1476 | SEQ ID NO: 169 | SEQ ID NO: 152 |
| 611 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 69 | 1477 | SEQ ID NO: 170 | SEQ ID NO: 152 |
| 612 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 112 | 1478 | SEQ ID NO: 171 | SEQ ID NO: 152 |
| 613 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 113 | 1479 | SEQ ID NO: 172 | SEQ ID NO: 152 |
| 614 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 114 | 1480 | SEQ ID NO: 173 | SEQ ID NO: 152 |
| 615 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 123 | 1481 | SEQ ID NO: 174 | SEQ ID NO: 152 |
| 616 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 124 | 1482 | SEQ ID NO: 175 | SEQ ID NO: 152 |
| 617 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 125 | 1483 | SEQ ID NO: 176 | SEQ ID NO: 152 |
| 618 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 126 | 1484 | SEQ ID NO: 177 | SEQ ID NO: 152 |
| 619 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 127 | 1485 | SEQ ID NO: 178 | SEQ ID NO: 152 |
| 620 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 128 | 1486 | SEQ ID NO: 179 | SEQ ID NO: 152 |
| 621 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 129 | 1487 | SEQ ID NO: 180 | SEQ ID NO: 152 |
| 622 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 130 | 1488 | SEQ ID NO: 181 | SEQ ID NO: 152 |
| 623 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 131 | 1489 | SEQ ID NO: 182 | SEQ ID NO: 152 |
| 624 | SEQ ID NO: 116 | SEQ ID NO: 132 | 1490 | SEQ ID NO: 183 | SEQ ID NO: 152 |
| 625 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 19 | 1491 | SEQ ID NO: 184 | SEQ ID NO: 152 |
| 626 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 24 | 1492 | SEQ ID NO: 185 | SEQ ID NO: 152 |
| 627 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 25 | 1493 | SEQ ID NO: 186 | SEQ ID NO: 152 |
| 628 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 26 | 1494 | SEQ ID NO: 187 | SEQ ID NO: 152 |
| 629 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 27 | 1495 | SEQ ID NO: 188 | SEQ ID NO: 152 |
| 630 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 32 | 1496 | SEQ ID NO: 189 | SEQ ID NO: 152 |
| 631 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 33 | 1497 | SEQ ID NO: 190 | SEQ ID NO: 152 |
| 632 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 34 | 1498 | SEQ ID NO: 191 | SEQ ID NO: 152 |
| 633 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 35 | 1499 | SEQ ID NO: 192 | SEQ ID NO: 152 |
| 634 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 59 | 1500 | SEQ ID NO: 193 | SEQ ID NO: 152 |
| 635 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 60 | 1501 | SEQ ID NO: 194 | SEQ ID NO: 152 |
| 636 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 61 | 1502 | SEQ ID NO: 195 | SEQ ID NO: 152 |
| 637 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 67 | 1503 | SEQ ID NO: 196 | SEQ ID NO: 152 |
| 638 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 69 | 1504 | SEQ ID NO: 197 | SEQ ID NO: 152 |
| 639 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 112 | 1505 | SEQ ID NO: 198 | SEQ ID NO: 152 |
| 640 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 113 | 1506 | SEQ ID NO: 199 | SEQ ID NO: 152 |
| 641 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 114 | 1507 | SEQ ID NO: 200 | SEQ ID NO: 152 |
| 642 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 123 | 1508 | SEQ ID NO: 201 | SEQ ID NO: 152 |
| 643 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 124 | 1509 | SEQ ID NO: 202 | SEQ ID NO: 152 |
| 644 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 125 | 1510 | SEQ ID NO: 203 | SEQ ID NO: 152 |
| 645 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 126 | 1511 | SEQ ID NO: 204 | SEQ ID NO: 152 |
| 646 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 127 | 1512 | SEQ ID NO: 205 | SEQ ID NO: 152 |
| 647 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 128 | 1513 | SEQ ID NO: 206 | SEQ ID NO: 152 |
| 648 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 129 | 1514 | SEQ ID NO: 207 | SEQ ID NO: 152 |
| 649 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 130 | 1515 | SEQ ID NO: 208 | SEQ ID NO: 152 |
| 650 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 131 | 1516 | SEQ ID NO: 209 | SEQ ID NO: 152 |
| 651 | SEQ ID NO: 117 | SEQ ID NO: 132 | 1517 | SEQ ID NO: 210 | SEQ ID NO: 152 |
| 652 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 19 | 1518 | SEQ ID NO: 211 | SEQ ID NO: 152 |
| 653 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 24 | 1519 | SEQ ID NO: 212 | SEQ ID NO: 152 |
| 654 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 25 | 1520 | SEQ ID NO: 213 | SEQ ID NO: 152 |
| 655 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 26 | 1521 | SEQ ID NO: 214 | SEQ ID NO: 152 |
| 656 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 27 | 1522 | SEQ ID NO: 215 | SEQ ID NO: 152 |
| 657 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 32 | 1523 | SEQ ID NO: 216 | SEQ ID NO: 152 |
| 658 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 33 | 1524 | SEQ ID NO: 217 | SEQ ID NO: 152 |
| 659 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 34 | 1525 | SEQ ID NO: 218 | SEQ ID NO: 152 |
| 660 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 35 | 1526 | SEQ ID NO: 219 | SEQ ID NO: 152 |
| 661 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 59 | 1527 | SEQ ID NO: 220 | SEQ ID NO: 152 |
| 662 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 60 | 1528 | SEQ ID NO: 221 | SEQ ID NO: 152 |
| 663 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 61 | 1529 | SEQ ID NO: 222 | SEQ ID NO: 152 |
| 664 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 67 | 1530 | SEQ ID NO: 223 | SEQ ID NO: 152 |
| 665 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 69 | 1531 | SEQ ID NO: 224 | SEQ ID NO: 152 |
| 666 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 112 | 1532 | SEQ ID NO: 225 | SEQ ID NO: 152 |
| 667 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 113 | 1533 | SEQ ID NO: 226 | SEQ ID NO: 152 |
| 668 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 114 | 1534 | SEQ ID NO: 227 | SEQ ID NO: 152 |
| 669 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 123 | 1535 | SEQ ID NO: 228 | SEQ ID NO: 152 |
| 670 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 124 | 1536 | SEQ ID NO: 229 | SEQ ID NO: 152 |
| 671 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 125 | 1537 | SEQ ID NO: 230 | SEQ ID NO: 152 |
| 672 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 126 | 1538 | SEQ ID NO: 231 | SEQ ID NO: 152 |
| 673 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 127 | 1539 | SEQ ID NO: 232 | SEQ ID NO: 152 |
| 674 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 128 | 1540 | SEQ ID NO: 233 | SEQ ID NO: 152 |
| 675 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 129 | 1541 | SEQ ID NO: 234 | SEQ ID NO: 152 |
| 676 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 130 | 1542 | SEQ ID NO: 235 | SEQ ID NO: 152 |
| 677 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 131 | 1543 | SEQ ID NO: 236 | SEQ ID NO: 152 |
| 678 | SEQ ID NO: 118 | SEQ ID NO: 132 | 1544 | SEQ ID NO: 237 | SEQ ID NO: 152 |
| 679 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 19 | 1545 | SEQ ID NO: 238 | SEQ ID NO: 152 |
| 680 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 24 | 1546 | SEQ ID NO: 239 | SEQ ID NO: 152 |
| 681 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 25 | 1547 | SEQ ID NO: 240 | SEQ ID NO: 152 |
| 682 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 26 | 1548 | SEQ ID NO: 241 | SEQ ID NO: 152 |
| 683 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 27 | 1549 | SEQ ID NO: 242 | SEQ ID NO: 152 |
| 684 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 32 | 1550 | SEQ ID NO: 243 | SEQ ID NO: 152 |
| 685 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 33 | 1551 | SEQ ID NO: 244 | SEQ ID NO: 152 |
| 686 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 34 | 1552 | SEQ ID NO: 245 | SEQ ID NO: 152 |
| 687 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 35 | 1553 | SEQ ID NO: 246 | SEQ ID NO: 152 |
| 688 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 59 | 1554 | SEQ ID NO: 247 | SEQ ID NO: 152 |
| 689 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 60 | 1555 | SEQ ID NO: 248 | SEQ ID NO: 152 |
| 690 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 61 | 1556 | SEQ ID NO: 249 | SEQ ID NO: 152 |
| 691 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 67 | 1557 | SEQ ID NO: 250 | SEQ ID NO: 152 |
| 692 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 69 | 1558 | SEQ ID NO: 251 | SEQ ID NO: 152 |
| 693 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 112 | 1559 | SEQ ID NO: 252 | SEQ ID NO: 152 |
| 694 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 113 | 1560 | SEQ ID NO: 253 | SEQ ID NO: 152 |
| 695 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 114 | 1561 | SEQ ID NO: 254 | SEQ ID NO: 152 |
| 696 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 123 | 1562 | SEQ ID NO: 255 | SEQ ID NO: 152 |
| 697 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 124 | 1563 | SEQ ID NO: 256 | SEQ ID NO: 152 |
| 698 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 125 | 1564 | SEQ ID NO: 257 | SEQ ID NO: 152 |
| 699 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 126 | 1565 | SEQ ID NO: 258 | SEQ ID NO: 152 |
| 700 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 127 | 1566 | SEQ ID NO: 259 | SEQ ID NO: 152 |
| 701 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 128 | 1567 | SEQ ID NO: 260 | SEQ ID NO: 152 |
| 702 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 129 | 1568 | SEQ ID NO: 261 | SEQ ID NO: 152 |
| 703 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 130 | 1569 | SEQ ID NO: 262 | SEQ ID NO: 152 |
| 704 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 131 | 1570 | SEQ ID NO: 263 | SEQ ID NO: 152 |
| 705 | SEQ ID NO: 119 | SEQ ID NO: 132 | 1571 | SEQ ID NO: 264 | SEQ ID NO: 152 |
| 706 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 19 | 1572 | SEQ ID NO: 265 | SEQ ID NO: 152 |
| 707 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 24 | 1573 | SEQ ID NO: 266 | SEQ ID NO: 152 |
| 708 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 25 | 1574 | SEQ ID NO: 267 | SEQ ID NO: 152 |
| 709 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 26 | 1575 | SEQ ID NO: 268 | SEQ ID NO: 152 |
| 710 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 27 | 1576 | SEQ ID NO: 269 | SEQ ID NO: 152 |
| 711 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 32 | 1577 | SEQ ID NO: 270 | SEQ ID NO: 152 |
| 712 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 33 | 1578 | SEQ ID NO: 271 | SEQ ID NO: 152 |
| 713 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 34 | 1579 | SEQ ID NO: 272 | SEQ ID NO: 152 |
| 714 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 35 | 1580 | SEQ ID NO: 273 | SEQ ID NO: 152 |
| 715 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 59 | 1581 | SEQ ID NO: 274 | SEQ ID NO: 152 |
| 716 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 60 | 1582 | SEQ ID NO: 275 | SEQ ID NO: 152 |
| 717 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 61 | 1583 | SEQ ID NO: 276 | SEQ ID NO: 152 |
| 718 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 67 | 1584 | SEQ ID NO: 277 | SEQ ID NO: 152 |
| 719 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 69 | 1585 | SEQ ID NO: 278 | SEQ ID NO: 152 |
| 720 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 112 | 1586 | SEQ ID NO: 279 | SEQ ID NO: 152 |
| 721 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 113 | 1587 | SEQ ID NO: 280 | SEQ ID NO: 152 |
| 722 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 114 | 1588 | SEQ ID NO: 281 | SEQ ID NO: 152 |
| 723 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 123 | 1589 | SEQ ID NO: 282 | SEQ ID NO: 152 |
| 724 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 124 | 1590 | SEQ ID NO: 283 | SEQ ID NO: 152 |
| 725 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 125 | 1591 | SEQ ID NO: 284 | SEQ ID NO: 152 |
| 726 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 126 | 1592 | SEQ ID NO: 285 | SEQ ID NO: 152 |
| 727 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 127 | 1593 | SEQ ID NO: 286 | SEQ ID NO: 152 |
| 728 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 128 | 1594 | SEQ ID NO: 287 | SEQ ID NO: 152 |
| 729 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 129 | 1595 | SEQ ID NO: 288 | SEQ ID NO: 152 |
| 730 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 130 | 1596 | SEQ ID NO: 289 | SEQ ID NO: 152 |
| 731 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 131 | 1597 | SEQ ID NO: 141 | SEQ ID NO: 154 |
| 732 | SEQ ID NO: 120 | SEQ ID NO: 132 | 1598 | SEQ ID NO: 143 | SEQ ID NO: 154 |
| 733 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 19 | 1599 | SEQ ID NO: 145 | SEQ ID NO: 154 |
| 734 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 24 | 1600 | SEQ ID NO: 147 | SEQ ID NO: 154 |
| 735 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 25 | 1601 | SEQ ID NO: 149 | SEQ ID NO: 154 |
| 736 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 26 | 1602 | SEQ ID NO: 151 | SEQ ID NO: 154 |
| 737 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 27 | 1603 | SEQ ID NO: 153 | SEQ ID NO: 154 |
| 738 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 32 | 1604 | SEQ ID NO: 155 | SEQ ID NO: 154 |
| 739 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 33 | 1605 | SEQ ID NO: 156 | SEQ ID NO: 154 |
| 740 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 34 | 1606 | SEQ ID NO: 164 | SEQ ID NO: 154 |
| 741 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 35 | 1607 | SEQ ID NO: 165 | SEQ ID NO: 154 |
| 742 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 59 | 1608 | SEQ ID NO: 166 | SEQ ID NO: 154 |
| 743 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 60 | 1609 | SEQ ID NO: 167 | SEQ ID NO: 154 |
| 744 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 61 | 1610 | SEQ ID NO: 168 | SEQ ID NO: 154 |
| 745 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 67 | 1611 | SEQ ID NO: 169 | SEQ ID NO: 154 |
| 746 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 69 | 1612 | SEQ ID NO: 170 | SEQ ID NO: 154 |
| 747 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 112 | 1613 | SEQ ID NO: 171 | SEQ ID NO: 154 |
| 748 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 113 | 1614 | SEQ ID NO: 172 | SEQ ID NO: 154 |
| 749 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 114 | 1615 | SEQ ID NO: 173 | SEQ ID NO: 154 |
| 750 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 123 | 1616 | SEQ ID NO: 174 | SEQ ID NO: 154 |
| 751 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 124 | 1617 | SEQ ID NO: 175 | SEQ ID NO: 154 |
| 752 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 125 | 1618 | SEQ ID NO: 176 | SEQ ID NO: 154 |
| 753 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 126 | 1619 | SEQ ID NO: 177 | SEQ ID NO: 154 |
| 754 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 127 | 1620 | SEQ ID NO: 178 | SEQ ID NO: 154 |
| 755 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 128 | 1621 | SEQ ID NO: 179 | SEQ ID NO: 154 |
| 756 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 129 | 1622 | SEQ ID NO: 180 | SEQ ID NO: 154 |
| 757 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 130 | 1623 | SEQ ID NO: 181 | SEQ ID NO: 154 |
| 758 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 131 | 1624 | SEQ ID NO: 182 | SEQ ID NO: 154 |
| 759 | SEQ ID NO: 121 | SEQ ID NO: 132 | 1625 | SEQ ID NO: 183 | SEQ ID NO: 154 |
| 760 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 19 | 1626 | SEQ ID NO: 184 | SEQ ID NO: 154 |
| 761 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 24 | 1627 | SEQ ID NO: 185 | SEQ ID NO: 154 |
| 762 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 25 | 1628 | SEQ ID NO: 186 | SEQ ID NO: 154 |
| 763 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 26 | 1629 | SEQ ID NO: 187 | SEQ ID NO: 154 |
| 764 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 27 | 1630 | SEQ ID NO: 188 | SEQ ID NO: 154 |
| 765 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 32 | 1631 | SEQ ID NO: 189 | SEQ ID NO: 154 |
| 766 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 33 | 1632 | SEQ ID NO: 190 | SEQ ID NO: 154 |
| 767 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 34 | 1633 | SEQ ID NO: 191 | SEQ ID NO: 154 |
| 768 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 35 | 1634 | SEQ ID NO: 192 | SEQ ID NO: 154 |
| 769 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 59 | 1635 | SEQ ID NO: 193 | SEQ ID NO: 154 |
| 770 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 60 | 1636 | SEQ ID NO: 194 | SEQ ID NO: 154 |
| 771 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 61 | 1637 | SEQ ID NO: 195 | SEQ ID NO: 154 |
| 772 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 67 | 1638 | SEQ ID NO: 196 | SEQ ID NO: 154 |
| 773 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 69 | 1639 | SEQ ID NO: 197 | SEQ ID NO: 154 |
| 774 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 112 | 1640 | SEQ ID NO: 198 | SEQ ID NO: 154 |
| 775 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 113 | 1641 | SEQ ID NO: 199 | SEQ ID NO: 154 |
| 776 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 114 | 1642 | SEQ ID NO: 200 | SEQ ID NO: 154 |
| 777 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 123 | 1643 | SEQ ID NO: 201 | SEQ ID NO: 154 |
| 778 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 124 | 1644 | SEQ ID NO: 202 | SEQ ID NO: 154 |
| 779 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 125 | 1645 | SEQ ID NO: 203 | SEQ ID NO: 154 |
| 780 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 126 | 1646 | SEQ ID NO: 204 | SEQ ID NO: 154 |
| 781 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 127 | 1647 | SEQ ID NO: 205 | SEQ ID NO: 154 |
| 782 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 128 | 1648 | SEQ ID NO: 206 | SEQ ID NO: 154 |
| 783 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 129 | 1649 | SEQ ID NO: 207 | SEQ ID NO: 154 |
| 784 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 130 | 1650 | SEQ ID NO: 208 | SEQ ID NO: 154 |
| 785 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 131 | 1651 | SEQ ID NO: 209 | SEQ ID NO: 154 |
| 786 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 132 | 1652 | SEQ ID NO: 210 | SEQ ID NO: 154 |
| 787 | SEQ ID NO: 141 | SEQ ID NO: 142 | 1653 | SEQ ID NO: 211 | SEQ ID NO: 154 |
| 788 | SEQ ID NO: 143 | SEQ ID NO: 142 | 1654 | SEQ ID NO: 212 | SEQ ID NO: 154 |
| 789 | SEQ ID NO: 145 | SEQ ID NO: 142 | 1655 | SEQ ID NO: 213 | SEQ ID NO: 154 |
| 790 | SEQ ID NO: 147 | SEQ ID NO: 142 | 1656 | SEQ ID NO: 214 | SEQ ID NO: 154 |
| 791 | SEQ ID NO: 149 | SEQ ID NO: 142 | 1657 | SEQ ID NO: 215 | SEQ ID NO: 154 |
| 792 | SEQ ID NO: 151 | SEQ ID NO: 142 | 1658 | SEQ ID NO: 216 | SEQ ID NO: 154 |
| 793 | SEQ ID NO: 153 | SEQ ID NO: 142 | 1659 | SEQ ID NO: 217 | SEQ ID NO: 154 |
| 794 | SEQ ID NO: 155 | SEQ ID NO: 142 | 1660 | SEQ ID NO: 218 | SEQ ID NO: 154 |
| 795 | SEQ ID NO: 156 | SEQ ID NO: 142 | 1661 | SEQ ID NO: 219 | SEQ ID NO: 154 |
| 796 | SEQ ID NO: 164 | SEQ ID NO: 142 | 1662 | SEQ ID NO: 220 | SEQ ID NO: 154 |
| 797 | SEQ ID NO: 165 | SEQ ID NO: 142 | 1663 | SEQ ID NO: 221 | SEQ ID NO: 154 |
| 798 | SEQ ID NO: 166 | SEQ ID NO: 142 | 1664 | SEQ ID NO: 222 | SEQ ID NO: 154 |
| 799 | SEQ ID NO: 167 | SEQ ID NO: 142 | 1665 | SEQ ID NO: 223 | SEQ ID NO: 154 |
| 800 | SEQ ID NO: 168 | SEQ ID NO: 142 | 1666 | SEQ ID NO: 224 | SEQ ID NO: 154 |
| 801 | SEQ ID NO: 169 | SEQ ID NO: 142 | 1667 | SEQ ID NO: 225 | SEQ ID NO: 154 |
| 802 | SEQ ID NO: 170 | SEQ ID NO: 142 | 1668 | SEQ ID NO: 226 | SEQ ID NO: 154 |
| 803 | SEQ ID NO: 171 | SEQ ID NO: 142 | 1669 | SEQ ID NO: 227 | SEQ ID NO: 154 |
| 804 | SEQ ID NO: 172 | SEQ ID NO: 142 | 1670 | SEQ ID NO: 228 | SEQ ID NO: 154 |
| 805 | SEQ ID NO: 173 | SEQ ID NO: 142 | 1671 | SEQ ID NO: 229 | SEQ ID NO: 154 |
| 806 | SEQ ID NO: 174 | SEQ ID NO: 142 | 1672 | SEQ ID NO: 230 | SEQ ID NO: 154 |
| 807 | SEQ ID NO: 175 | SEQ ID NO: 142 | 1673 | SEQ ID NO: 231 | SEQ ID NO: 154 |
| 808 | SEQ ID NO: 176 | SEQ ID NO: 142 | 1674 | SEQ ID NO: 232 | SEQ ID NO: 154 |
| 809 | SEQ ID NO: 177 | SEQ ID NO: 142 | 1675 | SEQ ID NO: 233 | SEQ ID NO: 154 |
| 810 | SEQ ID NO: 178 | SEQ ID NO: 142 | 1676 | SEQ ID NO: 234 | SEQ ID NO: 154 |
| 811 | SEQ ID NO: 179 | SEQ ID NO: 142 | 1677 | SEQ ID NO: 235 | SEQ ID NO: 154 |
| 812 | SEQ ID NO: 180 | SEQ ID NO: 142 | 1678 | SEQ ID NO: 236 | SEQ ID NO: 154 |
| 813 | SEQ ID NO: 181 | SEQ ID NO: 142 | 1679 | SEQ ID NO: 237 | SEQ ID NO: 154 |
| 814 | SEQ ID NO: 182 | SEQ ID NO: 142 | 1680 | SEQ ID NO: 238 | SEQ ID NO: 154 |
| 815 | SEQ ID NO: 183 | SEQ ID NO: 142 | 1681 | SEQ ID NO: 239 | SEQ ID NO: 154 |
| 816 | SEQ ID NO: 184 | SEQ ID NO: 142 | 1682 | SEQ ID NO: 240 | SEQ ID NO: 154 |
| 817 | SEQ ID NO: 185 | SEQ ID NO: 142 | 1683 | SEQ ID NO: 241 | SEQ ID NO: 154 |
| 818 | SEQ ID NO: 186 | SEQ ID NO: 142 | 1684 | SEQ ID NO: 242 | SEQ ID NO: 154 |
| 819 | SEQ ID NO: 187 | SEQ ID NO: 142 | 1685 | SEQ ID NO: 243 | SEQ ID NO: 154 |
| 820 | SEQ ID NO: 188 | SEQ ID NO: 142 | 1686 | SEQ ID NO: 244 | SEQ ID NO: 154 |
| 821 | SEQ ID NO: 189 | SEQ ID NO: 142 | 1687 | SEQ ID NO: 245 | SEQ ID NO: 154 |
| 822 | SEQ ID NO: 190 | SEQ ID NO: 142 | 1688 | SEQ ID NO: 246 | SEQ ID NO: 154 |
| 823 | SEQ ID NO: 191 | SEQ ID NO: 142 | 1689 | SEQ ID NO: 247 | SEQ ID NO: 154 |
| 824 | SEQ ID NO: 192 | SEQ ID NO: 142 | 1690 | SEQ ID NO: 248 | SEQ ID NO: 154 |
| 825 | SEQ ID NO: 193 | SEQ ID NO: 142 | 1691 | SEQ ID NO: 249 | SEQ ID NO: 154 |
| 826 | SEQ ID NO: 194 | SEQ ID NO: 142 | 1692 | SEQ ID NO: 250 | SEQ ID NO: 154 |
| 827 | SEQ ID NO: 195 | SEQ ID NO: 142 | 1693 | SEQ ID NO: 251 | SEQ ID NO: 154 |
| 828 | SEQ ID NO: 196 | SEQ ID NO: 142 | 1694 | SEQ ID NO: 252 | SEQ ID NO: 154 |
| 829 | SEQ ID NO: 197 | SEQ ID NO: 142 | 1695 | SEQ ID NO: 253 | SEQ ID NO: 154 |
| 830 | SEQ ID NO: 198 | SEQ ID NO: 142 | 1696 | SEQ ID NO: 254 | SEQ ID NO: 154 |
| 831 | SEQ ID NO: 199 | SEQ ID NO: 142 | 1697 | SEQ ID NO: 255 | SEQ ID NO: 154 |
| 832 | SEQ ID NO: 200 | SEQ ID NO: 142 | 1698 | SEQ ID NO: 256 | SEQ ID NO: 154 |
| 833 | SEQ ID NO: 201 | SEQ ID NO: 142 | 1699 | SEQ ID NO: 257 | SEQ ID NO: 154 |
| 834 | SEQ ID NO: 202 | SEQ ID NO: 142 | 1700 | SEQ ID NO: 258 | SEQ ID NO: 154 |
| 835 | SEQ ID NO: 203 | SEQ ID NO: 142 | 1701 | SEQ ID NO: 259 | SEQ ID NO: 154 |
| 836 | SEQ ID NO: 204 | SEQ ID NO: 142 | 1702 | SEQ ID NO: 260 | SEQ ID NO: 154 |
| 837 | SEQ ID NO: 205 | SEQ ID NO: 142 | 1703 | SEQ ID NO: 261 | SEQ ID NO: 154 |
| 838 | SEQ ID NO: 206 | SEQ ID NO: 142 | 1704 | SEQ ID NO: 262 | SEQ ID NO: 154 |
| 839 | SEQ ID NO: 207 | SEQ ID NO: 142 | 1705 | SEQ ID NO: 263 | SEQ ID NO: 154 |
| 840 | SEQ ID NO: 208 | SEQ ID NO: 142 | 1706 | SEQ ID NO: 264 | SEQ ID NO: 154 |
| 841 | SEQ ID NO: 209 | SEQ ID NO: 142 | 1707 | SEQ ID NO: 265 | SEQ ID NO: 154 |
| 842 | SEQ ID NO: 210 | SEQ ID NO: 142 | 1708 | SEQ ID NO: 266 | SEQ ID NO: 154 |
| 843 | SEQ ID NO: 211 | SEQ ID NO: 142 | 1709 | SEQ ID NO: 267 | SEQ ID NO: 154 |
| 844 | SEQ ID NO: 212 | SEQ ID NO: 142 | 1710 | SEQ ID NO: 268 | SEQ ID NO: 154 |
| 845 | SEQ ID NO: 213 | SEQ ID NO: 142 | 1711 | SEQ ID NO: 269 | SEQ ID NO: 154 |
| 846 | SEQ ID NO: 214 | SEQ ID NO: 142 | 1712 | SEQ ID NO: 270 | SEQ ID NO: 154 |
| 847 | SEQ ID NO: 215 | SEQ ID NO: 142 | 1713 | SEQ ID NO: 271 | SEQ ID NO: 154 |
| 848 | SEQ ID NO: 216 | SEQ ID NO: 142 | 1714 | SEQ ID NO: 272 | SEQ ID NO: 154 |
| 849 | SEQ ID NO: 217 | SEQ ID NO: 142 | 1715 | SEQ ID NO: 273 | SEQ ID NO: 154 |
| 850 | SEQ ID NO: 218 | SEQ ID NO: 142 | 1716 | SEQ ID NO: 274 | SEQ ID NO: 154 |
| 851 | SEQ ID NO: 219 | SEQ ID NO: 142 | 1717 | SEQ ID NO: 275 | SEQ ID NO: 154 |
| 852 | SEQ ID NO: 220 | SEQ ID NO: 142 | 1718 | SEQ ID NO: 276 | SEQ ID NO: 154 |
| 853 | SEQ ID NO: 221 | SEQ ID NO: 142 | 1719 | SEQ ID NO: 277 | SEQ ID NO: 154 |
| 854 | SEQ ID NO: 222 | SEQ ID NO: 142 | 1720 | SEQ ID NO: 278 | SEQ ID NO: 154 |
| 855 | SEQ ID NO: 223 | SEQ ID NO: 142 | 1721 | SEQ ID NO: 279 | SEQ ID NO: 154 |
| 856 | SEQ ID NO: 224 | SEQ ID NO: 142 | 1722 | SEQ ID NO: 280 | SEQ ID NO: 154 |
| 857 | SEQ ID NO: 225 | SEQ ID NO: 142 | 1723 | SEQ ID NO: 281 | SEQ ID NO: 154 |
| 858 | SEQ ID NO: 226 | SEQ ID NO: 142 | 1724 | SEQ ID NO: 282 | SEQ ID NO: 154 |
| 859 | SEQ ID NO: 227 | SEQ ID NO: 142 | 1725 | SEQ ID NO: 283 | SEQ ID NO: 154 |
| 860 | SEQ ID NO: 228 | SEQ ID NO: 142 | 1726 | SEQ ID NO: 284 | SEQ ID NO: 154 |
| 861 | SEQ ID NO: 229 | SEQ ID NO: 142 | 1727 | SEQ ID NO: 285 | SEQ ID NO: 154 |
| 862 | SEQ ID NO: 230 | SEQ ID NO: 142 | 1728 | SEQ ID NO: 286 | SEQ ID NO: 154 |
| 863 | SEQ ID NO: 231 | SEQ ID NO: 142 | 1729 | SEQ ID NO: 287 | SEQ ID NO: 154 |
| 864 | SEQ ID NO: 232 | SEQ ID NO: 142 | 1730 | SEQ ID NO: 288 | SEQ ID NO: 154 |
| 865 | SEQ ID NO: 233 | SEQ ID NO: 142 | 1731 | SEQ ID NO: 289 | SEQ ID NO: 154 |
| 866 | SEQ ID NO: 234 | SEQ ID NO: 142 |
在某些實施例中，抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段包含上表1.1的一對重鏈和輕鏈。
在某些實施例中，抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段包含VH結構域和VL結構域，其中：
(a) 所述VH結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO: 117、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120、SEQ ID NO: 121和SEQ ID NO: 122；並且VL結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 113、SEQ ID NO: 114、SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 124、SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126、SEQ ID NO: 127、SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130、SEQ ID NO: 131和SEQ ID NO: 132；
(b) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；
(c) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；
(d) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；
(e) 所述VH結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22和SEQ ID NO: 23；並且VL結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26和SEQ ID NO: 27；
(f) 所述VH結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30和SEQ ID NO: 31；VL結構域包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34和SEQ ID NO: 35。
在某些實施例中，所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63或65，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67或69。
還提供了如本文所述的抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段的變異體。在某些實施例中，變異體的VH結構域與胺基酸序列SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58,SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO: 117、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120、SEQ ID NO: 121或SEQ ID NO: 122具有至少約80%、至少至少約81%、至少約82%、至少約83%、至少約84%、至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%同一性、至少約91%同一性、至少約92%同一性、至少約93%同一性、至少約94%同一性、至少約95%同一性、至少約96%同一性、至少約97%同一性、至少約98%同一性或至少約99%同一性，並且變異體的VL結構域與胺基酸序列SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 113、SEQ ID NO: 114、SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 124、SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126、SEQ ID NO: 127、SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130、SEQ ID NO: 131或SEQ ID NO: 132具有至少約80%、至少至少約81%、至少約82%、至少約83%、至少約84%、至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%同一性、至少約91%同一性、至少約92%同一性、至少約93%同一性、至少約94%同一性、至少約95%同一性、至少約96%同一性、至少約97%同一性、至少約98%同一性或至少約99%同一性。用於獲得同一性的胺基酸序列比對可以是任何常規胺基酸序列比對工具，並且序列比對演算法包括Needle-Wunsch演算法、Smith-Waterman演算法或Karling & Altschul演算法，但不限於此；胺基酸序列比對工具包括BLAST（基本局部比對搜索工具（Basic Local Alignment Search Tool））、BLAT（BLAST樣比對工具（BLAST-like Alignment Tool））、Grapped BLAST或FASTA，但不限於此。在某些實施例中，變異體具有如本文所述的抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段的所有相同重鏈CDR和輕鏈CDR，並且重鏈和/或輕鏈上的恒定區中具有修飾。
在某些實施例中，抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 63或65具有至少約80%、至少至少約81%、至少約82%、至少約83%、至少約84%、至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%同一性、至少約91%同一性、至少約92%同一性、至少約93%同一性、至少約94%同一性、至少約95%同一性、至少約96%同一性、至少約97%同一性、至少約98%同一性或至少約99%同一性的抗體重鏈；和與胺基酸序列SEQ ID NO: 67或69具有至少約80%、至少至少約81%、至少約82%、至少約83%、至少約84%、至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%同一性、至少約91%同一性、至少約92%同一性、至少約93%同一性、至少約94%同一性、至少約95%同一性、至少約96%同一性、至少約97%同一性、至少約98%同一性,或至少約99%同一性的抗體輕鏈。
在某些實施例中，抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段包含VH結構域和VL結構域，其中：(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列VDPETGGT（SEQ ID NO: 297）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRTYDGYPYAFDY（SEQ ID NO: 301）的CDR-H3序列；以及 (b) VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSNNNKNY（SEQ ID NO: 302）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19或59。
在某些實施例中，所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。在某些實施例中，所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
在某些實施例中，抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段包含VH結構域和VL結構域，其中：(a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列VDPETGGT（SEQ ID NO: 297）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRTYDGYPYAFDY（SEQ ID NO: 301）的CDR-H3序列；以及 (b) VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列FAS（SEQ ID NO: 304）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列。
在某些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61。
在某些實施例中，所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，本揭露的抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段包含與由表9中的核酸序列編碼的表1、表3、表4、表8、表13或表14或蛋白質序列中的任何序列具有至少約80%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或100%序列同一性的一個或多個序列。
本文還提供了用於抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段的人類架構區。下面提供了人類架構區的非限制性例子。
表1.2 抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段的人類架構區
| 架構類型 | 序列 | 注 |
| 重鏈 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(X) n1IHWVRQAPGQGLEWIGA(X) n2AYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 318 | X是任何天然存在的胺基酸，並且n1、n2和n3是至少3並且小於50的數位，每個X可以是與和它相鄰的胺基酸相同或不同的胺基酸 |
| 重鏈 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(X) n1IHWVRQAPGQGLEWIGA(X) n2AYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 319 | |
| 重鏈 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(X) n1IHWVRQAPGQGLEWIGA(X) n2AYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 320 | |
| 重鏈 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(X) n1IHWVRQAPGQGLEWIGA(X) n2AYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 321 | |
| 重鏈 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(X) n1IHWVRQAPGQGLEWIGG(X) n2AYNQKFQGRVTITADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 322 | |
| 重鏈 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(X) n1IHWVRQAPGQGLEWIGG(X) n2AYNQKFQGRVTITADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 323 | |
| 重鏈 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(X) n1IHWVRQAPGQGLEWIGG(X) n2AYNQKFQGRVTITADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 324 | |
| 重鏈 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(X) n1IHWVRQAPGQGLEWIGG(X) n2AYNQKFQGRVTITADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 325 | |
| 重鏈 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKAS(X) n1IHWVQQAPGKGLEWIGD(X) n2AYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 326 | |
| 重鏈 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKAS(X) n1IHWVQQAPGKGLEWIGD(X) n2AYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 327 | |
| 重鏈 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKAS(X) n1IHWVQQAPGKGLEWIGD(X) n2AYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYC(X) n3WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 328 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(X) n3FGQGTKLEIK SEQ ID NO: 329 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (X)n3FGQGTKLEIK SEQ ID NO: 330 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(X) n3FGQGTKLEIK SEQ ID NO: 331 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(X) n3FGQGTKLEIK SEQ ID NO: 332 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(X) n3FGQGTKLEIK SEQ ID NO: 333 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(X) n3FGQGTKLEIK SEQ ID NO: 334 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(X) n3FGQGTKLEIK SEQ ID NO: 335 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(X) n3FGQGTKLEIK SEQ ID NO: 336 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYC(X) n3FGGGTKVEIK SEQ ID NO: 337 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYC(X)n3FGGGTKVEIK SEQ ID NO: 338 | |
| 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSS(X) n1LAWYQQKPGQSPKLLIY(X) n2TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYC(X) n3FGGGTKLEIK SEQ ID NO: 339 |
在一些實施例中，抗FGFR3抗原結合蛋白和抗原結合片段包含與FGFR3結合的三個重鏈CDR，諸如小鼠抗體KC18、KE35、KE42、KE58、KE63或KE94的三個重鏈CDR，和人類重鏈可變區架構。在某些實施例中，抗FGFR3抗原結合蛋白和抗原結合片段進一步包含與FGFR3結合的三個輕鏈CDR，諸如小鼠抗體KC18、KE35、KE42、KE58、KE63或KE94的三個輕鏈CDR，和人類輕鏈可變區架構。在某些實施例中，人類重鏈可變區架構包含SEQ ID NO: 318至328中的任一個。在某些實施例中，人類輕鏈可變區架構包含SEQ ID NO: 329至339中的任一個。在某些實施例中，人類重鏈可變區架構包含與SEQ ID NO: 318至328中的任一個具有至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或更大同一性的序列。在某些實施例中，人類輕鏈可變區架構包含與SEQ ID NO: 329至339中的任一個具有至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或更大同一性的序列。在某些實施例中，此類抗FGFR3抗原結合蛋白和抗原結合片段以約100 nM或更小、約90 nM或更小、約80 nM或更小、約70 nM或更小、約60 nM或更小、約50 nM或更小、約40 nM或更小、約30 nM或更小、約20 nM或更小、約10 nM或更小、約9 nM或更小、約8 nM或更小、約7 nM或更小、約6 nM或更小、約5 nM或更小、約4 nM或更小、約3 nM或更小、約2.89 nM或更小、約2 nM或更小、約1.5或更小、約1.4或更小、約1.23或更小、約1.2或更小、或約1 nM或更小、約0.8或更小或約0.6或更小的平衡解離常數（KD）結合人類FGFR3。其中的「X nM或更小」包括「小於X nM」的實施例。其中的「更小」可以意指例如至約2.8 nM、至約1.3 nM、至約1.1 nM、至約0.7 nM或至約0.5 nM。這些下限可以用於與任何前述上限形成範圍，諸如約3 nM或＜ 3 nM至約2.8 nM、約1.5 nM或＜ 1.5 nM至約1.3 nM、約1.3 nM或＜ 1.3 nM至約1.1 nM、約0.9 nM或＜ 0.9 nM至約0.7 nM、或約0.7 nM或＜ 0.7 nM至約0.5 nM。其中的「約X」可以意指例如「X±5%」、「X±4% 」、「X±4%」、「X±3%」、「X±2%」、「X±1%」或「X±0.5%」。在某些實施例中，nM值是如通過表面等離子共振測定諸如Biacore測定獲得的。
在某些實施例中，本揭露的抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段是嵌合抗體或人類化抗體。在某些實施例中，抗原結合蛋白是人類化抗體。
在某些實施例中，抗原結合蛋白是單株抗體。
在某些實施例中，抗原結合蛋白包含一個或多個包含Fc區的全長抗體重鏈。在某些實施例中，所述Fc區是人IgG1 Fc區。在某些實施例中，所述Fc區是人IgG4 Fc區。
在某些實施例中，抗體Fc區包含一個或多個降低Fc效應子功能的突變。在某些實施例中，所述一個或多個突變降低抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）或補體依賴性細胞毒性（CDC）中的一種或多種。在某些實施例中，人類IgG1 Fc區包含L234A和L235A突變。在某些實施例中，人類IgG4 Fc區包含F234A和L235A突變。這些IgG1和IgG4突變也分別稱為「LALA」和「FALA」突變，並且進一步詳細描述在Xu等人（Cell Immunol. 2000；200:16-26）中。在某些實施例中，人IgG4 Fc區包含一個或多個穩定化突變，包括但不限於降低或阻止二硫鍵形成和體內fab臂交換（FAE）的IgG4鉸鏈中的突變。在某些實施例中，人IgG4 Fc區包含S228P突變。IgG4鉸鏈突變更詳細地描述在Angal等人（Mol. Immunol. 1993；30:105-108）。在某些實施例中，人IgG4 Fc區包含S228P突變和L235A突變。在某些實施例中，人IgG1 Fc區包含一個或多個改變抗體糖基化的突變。在某些實施例中，人IgG1 Fc區包含S298N突變、T299A突變和Y300S突變中的一個或多個。在某些實施例中，人IgG1 Fc區包含S298N突變、T299A突變和Y300S突變。本文提及的Fc區胺基酸位置基於EU抗體編號。
在某些實施例中，本揭露的抗FGFR3抗原結合蛋白片段包括抗體F(ab)、F(ab')2、Fab'-SH、Fv或scFv片段或由其組成。在某些實施例中，抗原結合蛋白片段包括抗體F(ab)片段。
抗體F(ab)片段可以用一個或多個血清半衰期延長部分進行修飾。在某些實施例中，抗體F(ab)片段與對血清白蛋白具有結合特異性的抗原結合蛋白接合。在某些實施例中，對血清白蛋白具有結合特異性的抗原結合蛋白是奈米抗體。在某些實施例中，血清白蛋白是人類血清白蛋白或小鼠血清白蛋白。
在某些實施例中，抗體F(ab)片段包含重鏈和輕鏈。在某些實施例中，F(ab)片段的重鏈包含本文公開的重鏈可變區和本文公開的輕鏈可變區。在某些實施例中，重鏈可變區包含以下中的任一個或由其組成：SEQ ID NO: 6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、28、29、30、31、56、57、58、106、107、108、109、110、111、115、116、117、118、119、120、121或112；或與SEQ ID NO: 6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、28、29、30、31、56、57、58、106、107、108、109、110、111、115、116、117、118、119、120、121或112中的任一個具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或至少99%同一性的序列。在某些實施例中，輕鏈可變區包含以下中的任一個或由其組成：SEQ ID NO: 7、9、11、13、15、17、19、24、25、26、27、32、33、34、35、59、60、61、112、113、114、123、124、125、126、127、128、129、130、131或132；或或與SEQ ID NO: 7、9、11、13、15、17、19、24、25、26、27、32、33、34、35、59、60、61、112、113、114、123、124、125、126、127、128、129、130、131或132中的任一個具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或至少99%同一性的序列。
在某些實施例中，F(ab)片段的重鏈包含本文公開的重鏈可變區和重鏈恒定區或由其組成。在某些實施例中，重鏈恒定區源自人IgG1 Fc區、人IgG2 Fc區、人IgG3 Fc區、人IgG4 Fc區或其組合。在某些實施例中，重鏈恒定區是人IgG1 Fc區、人IgG2 Fc區、人IgG3 Fc區、人IgG4 Fc區或其組合的片段。在某些實施例中，重鏈恒定區包含人IgG Fc區諸如人IgG1 Fc區（SEQ ID NO: 54）的前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、5、36、37、38、39、40、41、44、45、46、7、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299或300個胺基酸或由其組成。
在某些實施例中，F(ab)片段的輕鏈包含本文公開的輕鏈可變區和輕鏈恒定區或由其組成。在某些實施例中，輕鏈恒定區源自人類卡帕（κ）鏈、人類拉姆達（λ）鏈或其組合。在某些實施例中，輕鏈恒定區包含IgG1輕恒定區的一部分或由其組成。在某些實施例中，IgG1輕恒定區的一部分包含SEQ ID NO: 55的前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、5、36、37、38、39、40、41、44、45、46、7、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106或107個胺基酸或由其組成。
在某些實施例中，F(ab)片段在C端包含一個或多個點突變以減少抗Fab抗體的結合。
在某些實施例中，抗原結合蛋白包括與小鼠和食蟹猴FGFR3中的一者或兩者的交叉反應性。在某些實施例中，食蟹猴FGFR3由SEQ ID NO: 136編碼：
ATGGGCGCCCCTGCCTGCGCCCTCGCGCTCTGCGTGGCAGTGGCCATCGTGGCCGGCGCCTCCTCGGAGTCCTTGGGGACGGAGCAGCGCGTCGTGGGGCGAGTGGCAGAAGTGTCCGGCCCGGAGCCCAGCCAGCAGGAGCAGTTGGTCTTCGGCAGCGGGGACGCTGTGGAGCTGAGCTGTCCCCCGCCCGGGGGTGGTCCCATGGGGCCCACTGTCTGGGTCAAGGATGGCGCAGGGCTGGTGCCCTCGGAGCGTGTCCTGGTGGGGCCCCAGCGGCTGCAGGTGCTGAATGCCTCCCACGAGGACTCTGGGGCCTACAGCTGCCGGCAGCGGCTCACACAGCTCGTACTGTGCCACTTCAGTGTGCGGGTGACAGATGCTCCATCCTCGGGAGATGACGAAGACGGGGAGGACGAGGCTGAGGACACAGGTGTGGACACAGGGGCCCCTTACTGGACTCGGCCCGAGCGGATGGACAAGAAGCTGCTGGCTGTGCCGGCCGCCAACACCGTCCGCTTCCGCTGCCCGGCTGCCGGCAACCCCACTCCCTCCATCTCCTGGCTGAAGAATGGCAAGGAGTTCCGCGGCGAGCACCGCATTGGCGGCATCAAGCTTCGGCACCAGCAGTGGAGCCTGGTCATGGAAAGCGTGGTGCCCTCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTGGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACATACACGCTGGACGTGCTGGAGCGCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGATGTGGAGTTTCACTGCAAGGTGTACAGTGATGCGCAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCCGACGGCACACCCTACGTCACCGTGCTCAAGACGGCGGGCGCTAATACCACCGACAAGGAGCTAGAGGTTCTGTCCTTGCACAACGTCACCTTTGAGGACGCCGGGGAGTACACCTGCCTGGCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCCCATCACTCTGCGTGGCTCGTGGTGCTGCCAGCTGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGTACGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCACCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCACTCAAGCGACAGGTGTCCCTGGAGTCCAACGCGTCCATGAGCTCCAACACACCGCTGGTGCGCATCGCAAGGCTGTCCTCAGGGGAGGGTCCCACACTGGCCAATGTCTCCGAGCTTGAGCTGCCTGCTGACCCCAAATGGGAGCTGTCTCGGGCCCGGCTGACCCTGGGCAAGCCCCTTGGGGAGGGCTGCTTTGGCCAGGTGGTCATGGCGGAGGCTATCGGCATTGACAAGGACCGGGCCGCCAAGCCTGTCACCGTAGCCGTGAAGATGCTGAAAGATGATGCCACTGACAAGGACCTGTCAGACCTGGTGTCTGAGATGGAGATGATGAAGATGATTGGGAAACACAAGAACATTATCAACCTGCTGGGCGCCTGCACGCAGGGCGGGCCCCTGTACGTGCTGGTGGAGTACGCGGCCAAGGGCAACCTGAGGGAGTTTCTGCGGGCGCGGCGGCCCCCGGGCCTGGACTACTCCTTCGACACCTGCAAGCCGCCTGAGGAGCAGCTCACCTTCAAGGACCTGGTGTCCTGTGCCTACCAGGTGGCCCGAGGCATGGAGTACCTCGCCTCCCAGAAGTGCATCCACAGGGACCTGGCTGCTCGAAATGTGCTGGTGACCGAGGACAACGTGATGAAGATCGCAGACTTCGGGCTGGCCCGCGACGTGCACAACCTTGACTACTACAAGAAGACAACCAACGGCCGGCTGCCCGTGAAGTGGATGGCGCCTGAGGCCCTGTTTGACCGAGTCTACACCCACCAGAGTGACGTCTGGTCCTTTGGGGTCCTGCTCTGGGAGATCTTCACGCTGGGGGGCTCTCCGTACCCCGGCATCCCTGTGGAGGAGCTCTTCAAGCTGCTGAAGGAGGGTCACCGGATGGACAAGCCGGCCAACTGCACACACGACCTGTACATGATCATGCGGGAGTGCTGGCATGCTGCGCCCTCCCAGAGGCCCACCTTCAAGCAGCTGGTGGAGGACCTGGACCGTGTCCTCACTGTGACGTCCACCGACGAGTACCTGGACCTGTCAGCGCCCTTCGAGCAGTACTCCCCCGGCGGCCAGGACACCCCGAGCTCCAGCTCCTCAGGGGATGACTCCGTGTTTGCCCACGACCTGCTGCCCCCGGCCCCACCCAGCAGTGGGGGCTCGCGGACGTGA（SEQ ID NO: 136）
在某些實施例中，食蟹猴FGFR3是包含SEQ ID NO: 138的IIIc同種型或包含G380R突變（SEQ ID NO: 139）的其突變形式：
MGAPACALALCVAVAIVAGASSESLGTEQRVVGRVAEVSGPEPSQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGAGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQLVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGKEFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSYGVGFFLFILVVAAVTLCRLRSTPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPTLANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAAKPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGPLYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQVARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPSSGGSRT（SEQ ID NO: 138）
MGAPACALALCVAVAIVAGASSESLGTEQRVVGRVAEVSGPEPSQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGAGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQLVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGKEFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSY
R VGFFLFILVVAAVTLCRLRSTPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPTLANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAAKPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGPLYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQVARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPSSGGSRT（SEQ ID NO: 139）
在某些實施例中，抗原結合蛋白包含針對FGFR3同種型IIIb和/或同種型IIIc的結合特異性。
在某些實施例中，抗原結合蛋白與FGFR3特異性結合，並且不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合，或沒有可檢測的與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種的結合。在某些實施例中，抗原結合蛋白不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的每一種結合，或沒有可檢測的與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的每一種的結合。在某些實施例中，抗原結合蛋白以約100 μM、500 μM、1000 μM或更大的親和力與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的每一種結合。在某些實施例中，相對於背景測量，抗原結合蛋白不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合，如通過Biacore親和力分析確定。
在某些實施例中，抗原結合蛋白以約100 nM或更小、約90 nM或更小、約80 nM或更小、約70 nM或更小、約60 nM或更小、約50 nM或更小、約40 nM或更小、約30 nM或更小、約20 nM或更小、約10 nM或更小、約9 nM或更小、約8 nM或更小、約7 nM或更小、約6 nM或更小、約5 nM或更小、約4 nM或更小、約3 nM或更小、約2.89 nM或更小、約2 nM或更小、約1.5或更小、約1.4或更小、約1.23或更小、約1.2或更小、或約1 nM或更小、約0.8或更小、或約0.6或更小的平衡解離常數（KD）結合人FGFR3。其中的「X nM或更小」包括「小於X nM」的實施例。其中的「更小」可以意指例如至約2.8 nM、至約1.3 nM、至約1.1 nM、至約0.7 nM或至約0.5 nM。這些下限可以用於與任何前述上限形成範圍，諸如約3 nM或＜ 3 nM至約2.8 nM、約1.5 nM或＜ 1.5 nM至約1.3 nM、約1.3 nM或＜ 1.3 nM至約1.1 nM、約0.9 nM或＜ 0.9 nM至約0.7 nM、或約0.7 nM或＜ 0.7 nM至約0.5 nM。其中的「約X」可以意指例如「X±5%」、「X±4%」、「X±4%」、「X±3%」、「X±2%」、「X±1%」或「X±0.5%」。在某些實施例中，nM值是如通過表面等離子共振測定諸如Biacore測定獲得的。在某些實施例中，Biacore測定在約4ºC、10ºC、15ºC、20ºC、25ºC、30ºC或37ºC下進行。
在某些實施例中，抗原結合蛋白以約10
-2s
-1或更小、約5x10
-3s
-1或更小、約2x10
-3s
-1或更小、約10
-3s
-1或更小、約9x10
-4s
-1或更小、約8x10
-4s
-1或更小、約7x10
-4s
-1或更小、約6x10
-4s
-1或更小、約5x10
-4s
-1或更小、約4x10
-4s
-1或更小、或約3.5x10
-4s
-1或更小的解離速率（Kd）結合人FGFR3。其中的「更小」可以意指例如至約3x10
-4s
-1。其中的「約X」可以意指例如「X±10%」、「X±5%」、「X±4%」、「X±4%」、「X±3%」、「X±2%」、「X±1%」或「X±0.5%」。
在某些實施例中，抗原結合蛋白以約5 μg/ml或更小、約4 μg/ml或更小、約3 μg/ml或更小、約2 μg/ml或更小、約1 μg/ml或更小、約0.9 μg/ml或更小、約0.8 μg/ml或更小、約0.7 μg/ml或更小、約0.6 μg/ml或更小、約0.5 μg/ml或更小、約0.4 μg/ml或更小、或約0.3 μg/ml或更小的IC
50抑制配體誘導的FGFR3二聚化。其中的「更小」可以意指例如至約0.25 μg/ml（或更小，例如至約0.2 μg/ml或約0.1 μg/ml）。其中的「約X」可以意指例如「X±10%」、「X±5%」、「X±4%」、「X±4%」、「X±3%」、「X±2%」、「X±1%」或「X±0.5%」。在某些實施例中，nM值如通過在約4ºC、10ºC、15ºC、20ºC、25ºC、30ºC或37ºC下的同質時間分辨螢光（HTRF）測定獲得。
在某些實施例中，抗原結合蛋白以約5 μg/ml或更小、約4 μg/ml或更小、約3 μg/ml或更小、約2 μg/ml或更小、約1 μg/ml或更小、約0.9 μg/ml或更小、約0.8 μg/ml或更小、約0.7 μg/ml或更小、約0.6 μg/ml或更小、約0.5 μg/ml或更小、約0.4 μg/ml或更小、或約0.3 μg/ml或更小的IC
50抑制FGFR3受體活化和下游訊息傳導。其中的「更小」可以意指例如至約0.25 μg/ml（或更小，例如至約0.2 μg/ml或約0.1 μg/ml）。其中的「約X」可以意指例如「X±10%」、「X±5%」、「X±4%」、「X±4%」、「X±3%」、「X±2%」、「X±1%」或「X±0.5%」。%」。在某些實施例中，nM值如通過同質時間分辨螢光（HTRF）測定獲得。
對FGFR3受體活化和下游訊息傳導的抑制可以通過業內已知的任何手段確定。在某些實施例中，對FGFR3受體活化和下游訊息傳導的抑制通過確定Erk磷酸化來測量。Erk磷酸化的降低指示對FGFR3活化的抑制。Erk磷酸化可以使用同質時間分辨螢光（HTRF）測定確定。在某些實施例中，測定在軟骨細胞中進行。在某些實施例中，測定在小鼠主肋軟骨細胞中進行。
在某些實施例中，抗原結合蛋白抑制FGFR3
G380R突變體的活性。在某些實施例中，抗原結合蛋白抑制人FGFR3
G380R突變體、小鼠FGFR3
G380R突變體和/或食蟹猴FGFR3
G380R突變體的活化。在某些實施例中，人FGFR3
G380R突變體由SEQ ID NO: 133所示的胺基酸序列表示。
在某些實施例中，抗原結合蛋白或其片段能夠穿透骨生長板。
在某些實施例中，抗原結合蛋白或其片段能夠降低在骨生長板中FGFR3與其配體的結合。
抗FGFR3抗原結合蛋白表位
在一態樣，本揭露提供了一種具有與纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）表位的結合特異性的抗原結合蛋白或其片段，其包含抗體重鏈可變（VH）結構域和抗體輕鏈可變（VL）結構域，其中所述抗原結合蛋白結合人類FGFR3多肽，其包含下面列舉的胺基酸序列SEQ ID NO: 134。
DTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVE（SEQ ID NO: 134）
在某些實施例中，本揭露的抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段結合人類FGFR3多肽，其包含以上列舉的胺基酸序列SEQ ID NO: 134。以上列舉的胺基酸序列對應於FGFR3同種型IIIc的D2D3區，其特異性地針對FGFR3同種型IIIc的胺基酸D143至E365。
在某些實施例中，本揭露的抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段結合包含以上示出的SEQ ID NO: 133的D2區（胺基酸D143至L163）的N端的人類FGFR3多肽的表位。
在某些實施例中，本揭露的抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段結合包含以上示出的SEQ ID NO: 133的D2區（胺基酸D143至N170）的N端的人類FGFR3多肽的表位。
在某些實施例中，本揭露的抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段結合包含以上示出的SEQ ID NO: 133的D2區（胺基酸D143至D160和G197至L213）的N端和中部的人類FGFR3多肽的表位。
在某些實施例中，本揭露的抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段的一個或多個表位通過氫氘交換（HDX）質譜法確定。HDX通過隨時間測量FGFR3上的醯胺氫氘交換來進行。HDX質譜法更詳細地描述在Prądzińska等人（Amino Acids. 48: 2809-2820. 2016）中。
在某些實施例中，本揭露的抗FGFR3抗原結合蛋白及其抗原結合片段與參考結合蛋白競爭結合至人類FGFR3多肽D2區。
在一態樣，本揭露提供了一種具有與纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）表位的結合特異性的抗原結合蛋白或其片段，其包含抗體重鏈可變（VH）結構域和抗體輕鏈可變（VL）結構域，其中所述抗原結合蛋白與包含選自以下的VH/VL結構域胺基酸序列對的抗體競爭結合至FGFR3：SEQ ID NO: 6/SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8/SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10/SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12/SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14/SEQ ID NO: 15和SEQ ID NO: 16/SEQ ID NO: 17。
抗原結合蛋白的表現
在一態樣，提供了編碼本文公開的結合蛋白（例如，抗原結合蛋白和其抗原結合片段）的多核苷酸。還提供了製造結合蛋白的方法，其包括表現這些多核苷酸。
將編碼本文公開的結合蛋白的多核苷酸典型地插入表現載體，用於引入宿主細胞中，所述宿主細胞可以用於生產希望量的結合蛋白。因此，在某些方面，本揭露提供了包含本文公開的多核苷酸的表現載體以及包含這些載體和多核苷酸的宿主細胞。
術語「載體」或「表現載體」在本文中用於意指根據本揭露用作引入細胞中並且在細胞中表現所希望的基因的媒劑的載體。如熟習此項技術者所知，此類載體可以容易地選自質體、噬菌體、病毒和反轉錄病毒。一般而言，與本揭露相容的載體將包含選擇標記、促進所希望的基因的選殖的適當的限制性位點，以及進入真核或原核細胞和/或在所述細胞中複製的能力。
出於本揭露的目的，可以使用許多表現載體系統。例如，一類載體綱利用源自動物病毒諸如牛乳頭瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、杆狀病毒、反轉錄病毒（RSV、MMTV或MOMLV）或SV40病毒的DNA元件。其他涉及具有內部核糖體結合位點的多順反子系統的使用。另外，可以通過引入一種或多種標記來選擇已將DNA整合至其染色體中的細胞，所述一種或多種標記允許選擇轉染的宿主細胞。標記可以針對營養缺陷型宿主的原營養、殺生物劑（例如，抗生素）抗性或對重金屬諸如銅的抗性來提供。可選擇標記基因可以直接與待表現的DNA序列連接，或通過共轉化引入同一細胞中。還可能需要另外的元件來最佳地合成mRNA。這些元件可以包括訊息序列、剪接訊息以及轉錄活化子、增強子和終止訊息。在一些實施例中，將殖株的可變區基因與如上所述合成的重鏈和輕鏈恒定區基因（例如，人類恒定區基因）一起插入表現載體中。
在其他實施例中，結合蛋白可以使用多順反子構建體表現。在此類表現系統中，可以從單個多順反子構建體產生多種目的基因產物，諸如抗體的重鏈和輕鏈。這些系統有利地使用內部核糖體進入位點（IRES）以在真核宿主細胞中提供相對高水準的多肽。相容的IRES序列在美國專利號6,193,980中公開，出於所有目的，將其通過引用以其全文併入本文。熟習此項技術者將理解，此類表現系統可以用於有效產生本申請中公開的全系列多肽。
更一般地，一旦製備出編碼結合蛋白（例如，抗體或其片段）的載體或DNA序列，就可以將表現載體引入適當的宿主細胞中。也就是說，所述宿主細胞可以被轉化。可以通過本領域具通常知識者熟知的各種技術來實現將質體引入宿主細胞中。這些技術包括但不限於轉染（包括電泳和電穿孔）、原生質體融合、磷酸鈣沈澱、與包膜DNA的細胞融合、顯微注射和完整病毒感染。參見Ridgway, A. A. G. "Mammalian Expression Vectors" 第24.2章, 第470-472頁 Vectors, Rodriguez和Denhardt編輯 (Butterworths, Boston, Mass. 1988)。可以通過電穿孔將質體引入宿主中。使轉化的細胞在適於產生輕鏈和重鏈的條件下生長，並且測定重鏈和/或輕鏈蛋白質合成。例示性測定技術包括酶聯免疫吸附測定（ELISA）、放射免疫測定（RIA）或螢光活化細胞分選儀分析（FACS）、免疫組織化學等。
如本文所用，術語「轉化」應在廣義上使用，是指將DNA引入受體宿主細胞中，從而改變基因型。
沿著相同的思路，「宿主細胞」是指已經採用使用重組DNA技術構建的並且編碼至少一種異源基因的載體轉化的細胞。在描述用於從重組宿主分離多肽的過程時，術語「細胞」和「細胞培養物」可互換使用以表示抗體來源，除非另有明確說明。換言之，從「細胞」中回收多肽可以意指從離心沈澱的全細胞、從裂解細胞培養物的上清液、或從包括培養基和懸浮細胞兩者的細胞培養物中回收。
在一個實施例中，用於抗體表現的宿主細胞株是哺乳動物來源的。熟習此項技術者可以確定最適合在其中表現所希望的基因產物的特定宿主細胞株。例示性宿主細胞株包括但不限於DG44和DUXB11（中國倉鼠卵巢系，DHFR-）、HELA（人宮頸癌）、CV-1（猴腎系）、COS（具有SV40 T抗原的CV-1的衍生物）、R1610（中國倉鼠纖維母細胞）、BALBC/3T3（小鼠纖維母細胞）、HEK（人腎系）、SP2/O（小鼠骨髓瘤）、BFA-1c1BPT（牛內皮細胞）、RAJI（人淋巴細胞）、293（人腎）。在一個實施例中，細胞株提供由其表現的抗體的改變的糖基化，例如無岩藻糖基化（例如，PER.C6®（Crucell）或FUT8剔除CHO細胞株（POTELLIGENT®細胞）（Biowa，普林斯頓，新澤西州））。在一個實施例中，可以使用NS0細胞。CHO細胞是特別有用的。宿主細胞株通常可從商業服務，例如美國組織培養物保藏中心（American Tissue Culture Collection）或公開文獻的作者獲得。
體外生產允許按比例放大以得到大量的所希望的多肽。在組織培養條件下用於哺乳動物細胞培育的技術是業內已知的並且包括同質懸浮培養（例如，在氣升式反應器或連續攪拌反應器中），或在瓊脂糖上微珠或陶瓷盒上的固定化或包埋的細胞培養（例如，在中空纖維、微膠囊中）。如果必要和/或需要的話，可以通過常規色譜方法，例如凝膠過濾、離子交換色譜法、在DEAE-纖維素上的色譜法和/或（免疫）親和色譜法純化多肽的溶液。
編碼本揭露所述的結合蛋白的基因也可以在非哺乳動物細胞（諸如細菌或酵母或植物細胞）中表現。在這一方面，應當理解，也可以轉化多種單細胞非哺乳動物微生物諸如細菌，即能夠在培養或發酵中生長的那些微生物。易於轉化的細菌包括腸桿菌科成員，諸如大腸桿菌（
Escherichia coli）或沙門氏菌屬的菌株；芽孢桿菌科，諸如枯草芽孢桿菌（
Bacillus subtilis）；肺炎球菌；鏈球菌屬和流感嗜血桿菌（
Haemophilus influenzae）。還應理解，當在細菌中表現時，結合蛋白可以成為內含體的一部分。在一些實施例中，然後將結合蛋白分離出來、純化並且組裝成功能分子。在一些實施例中，本揭露的結合蛋白在細菌宿主細胞中表現。在一些實施例中，將細菌宿主細胞用包含編碼本揭露的結合蛋白的核酸分子的表現載體轉化。
除原核生物外，還可以使用真核微生物。釀酒酵母或普通麵包酵母是真核微生物中最常用的，儘管許多其他菌株是通常可獲得的。對於在酵母屬中的表現，通常使用例如質體YRp7（Stinchcomb等人, Nature, 282:39 (1979)；Kingsman等人, Gene, 7:141 (1979)；Tschemper等人, Gene, 10:157 (1980)）。此質體已經包括TRP1基因，所述基因提供缺乏在色胺酸中生長的能力的酵母突變菌株的選擇標記，例如ATCC號44076或PEP4-1（Jones, Genetics, 85:12 (1977)）。然後，作為酵母宿主細胞基因組的特徵的trpl損傷的存在提供通過在沒有色胺酸的情況下生長檢測轉化的有效環境。
製備/投予結合蛋白的方法
還提供了製備結合蛋白（例如，本文公開的抗原結合蛋白和其抗原結合片段）和將其投予於個體的方法。本揭露的抗原結合蛋白及其抗原結合片段的投予途徑可以是口服、腸胃外、吸入或局部。如本文所用的術語腸胃外包括靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、皮下、直腸或陰道投予。雖然所有這些形式的投予明顯被認為是在本揭露的範圍內，但投予的形式將是用於注射，例如用於靜脈內或動脈內注射或滴注的溶液。通常，適於注射的醫藥組合物可以包含緩衝液、表面活性劑、任選地穩定劑等。然而，在與本文的傳授內容相容的其他方法中，可以將經修飾的抗體直接遞送至不良細胞群的位點，由此增加患病組織對治療劑的暴露。
用於腸胃外投予的製劑包括無菌的水性或非水性溶液、懸浮液和乳液。水性載劑包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩衝介質。其他常見的腸胃外媒劑包括磷酸鈉溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸林格氏液或固定油。靜脈內媒劑包括流體和營養補充劑、電解質補充劑（諸如基於林格氏右旋糖的那些）等。也可以存在防腐劑和其他添加劑，諸如例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體等。適合於注射使用的醫藥組合物包括無菌水溶液（水溶性的）或分散體，以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在這種情況下，所述組合物必須是無菌的並且流動性程度應為存在注射液的可注射性。它應在製造和儲存條件下穩定，並且還應防止微生物（諸如細菌和真菌）的污染作用。載劑可以是溶劑或分散介質。例如，通過使用包衣、在分散體的情況下通過維持所需細微性、以及通過使用表面活性劑，可以維持適當的流動性。
可以通過各種抗細菌劑和抗真菌劑來實現防止微生物的作用。所述組合物中還可以包含等滲劑，例如糖、多元醇。可以通過在所述組合物中包含延遲吸收的藥劑（例如，單硬脂酸鋁和明膠）來實現可注射組合物的延長吸收。
在任何情況下，可以通過將活性化合物（例如，經修飾的結合蛋白自身或與其他活性劑組合）以所需的量摻入適當的溶劑中，接著過濾滅菌來製備無菌可注射溶液，所述溶劑具有所枚舉的一種成分或多種成分的組合。通常，分散體是通過將活性化合物摻入無菌媒劑中來製備，所述無菌媒劑含有基礎分散介質和任何需要的其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，製備方法通常包括真空乾燥和冷凍乾燥，所述真空乾燥和冷凍乾燥由先前無菌過濾的溶液產生活性成分和任何另外的所希望的成分的粉末。將用於注射的製劑加工，填充到容器諸如安瓿、袋、瓶、注射器或小瓶中，並且根據業內已知的方法在無菌條件下密封。此外，所述製劑可以套組的形式包裝和出售。
用於治療疾病或病症的本揭露組合物的有效劑量根據許多不同因素而變化，所述因素包括投予方式、靶部位、個體的生理狀態、個體是人還是動物、投予的其他藥物以及治療是預防性的還是治療性的。通常，所述患者是人類，但也可以治療非人類哺乳動物，包括基因轉殖哺乳動物。可以滴定治療劑量以優化安全性和功效。
可以多次投予本文所述的結合蛋白。單劑量之間的間隔可以是每週、每月或每年。間隔也可以是不規則的，如通過測量個體中結合蛋白或抗原的水準所指示。可替代地，結合蛋白可以作為持續釋放配製品投予，在這種情況下需要較不頻繁的投予。對於抗體，劑量和頻率取決於抗體在患者中的半衰期而改變。通常，人類化抗體顯示出最長的半衰期，其次是嵌合抗體和非人類抗體。
投予的劑量和頻率可以根據治療是預防性的還是治療性的而變化。在預防性應用中，將包括本發明結合蛋白的組合物投予至尚未處於疾病狀態的個體，以增強個體的抵抗力。就軟骨發育不全而言，預防性治療被理解為預防或減輕病症的一種或多種症狀的方法。就癌症而言，預防性治療被理解為預防癌症發生或減輕癌症的一種或多種症狀的方法。將這樣的量定義為「預防有效劑量」。在這種用途中，精確量再次取決於個體的健康狀況和一般免疫力。在治療性應用中，有時需要以相對短的間隔相對高的劑量，直到疾病的進展減少或終止或直到患者顯示出疾病症狀的部分或完全改善。此後，可以向患者投予預防性方案。
本文所述的結合蛋白可以任選地與有效治療需要治療的病症或病症（例如，預防性或治療性治療）的其他藥劑一起組合投予。
儘管可以如上所述投予結合蛋白，但必須強調的是，在其他實施例中，結合蛋白可以作為一線療法投予于其他健康個體。在此類實施例中，可以將結合蛋白投予於尚未經受和未經受一種或多種其他療法的個體或已經受或正在經受一種或多種其他療法的個體。如本文所用，與輔助療法結合或組合的結合蛋白（例如，抗體或及其片段）的投予意指依序、同時、同延、並行、伴隨或同期投予或應用所述療法和所公開的結合蛋白。可以定時投予或施加組合的治療性方案的各種組分以增強治療的總體有效性。
如前所述，本揭露的結合蛋白可以以醫藥有效量投予，以用於哺乳動物病症的體內治療。
根據本揭露的醫藥組合物通常包括醫藥上可接受的無毒無菌載劑，諸如生理鹽水、緩衝液、防腐劑等。出於本申請的目的，結合蛋白的醫藥有效量應保持意指足以實現與抗原的有效結合並且足以獲得益處（例如，足以改善疾病或病症的症狀）的量。當然，本揭露的醫藥組合物可以以單劑量或多劑量投予，以提供醫藥有效量的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。
為了與本揭露的範圍保持一致，可以根據本文的治療方法將抗原結合蛋白或其抗原結合片段以足以產生治療性或預防性效果的量投予於人或其他動物。本揭露的結合蛋白可以以通過根據已知技術將結合蛋白與常規醫藥上可接受的載劑或稀釋劑組合製備的常規劑型投予於此類人或其他動物。醫藥上可接受的載劑或稀釋劑的形式和特徵取決於與其組合的活性成分的量，投予的途徑和其他熟知的變數。在一些實施例中，包含本揭露所述的一種或多種結合蛋白的混合劑可以證明是特別有效的。
治療和抑制FGFR3活性的方法
抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段可用於治療FGFR3介導的疾病或病症。如本文所用，術語「FGFR3介導的疾病或病症」是指作為異常FGFR3活性的結果的任何疾病或病症。在某些實施例中，疾病或病症是由FGFR3過度活性或過表現引起的。FGFR3介導的疾病或病症的非限制性例子包括軟骨發育不全、軟骨發育不良和癌症。
抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段可用於降低FGFR3活性。如本文所用，「FGFR3活性」是指與細胞表面上的FGFR3二聚化相關的任何訊息傳導事件。FGFR3活性可以是細胞外活性和細胞內活性中的一者或兩者。FGFR3活性包括但不限於FGFR3二聚化、細胞外訊息調節激酶（Erk）磷酸化、絲裂原活化蛋白激酶激酶（MKK、MEK或MAP2K）磷酸化、FGFR3細胞質酪胺酸激酶結構域活性、和FGF配體結合活性（例如，FGF18與FGFR3的結合）。
如本文所用，術語「軟骨發育不全」是指由FGFR3基因突變引起的遺傳病症，所述突變使所得蛋白質過度活化。抗FGFR3抗原結合蛋白或其片段可用於降低軟骨發育不全的一種或多種症狀。軟骨發育不全症狀包括但不限於近端肢體縮短、短指（即，短手指和腳趾伴有三叉手）、大頭伴有顯著前額額部隆起、面中部小伴有鼻樑扁平、脊柱後凸（凸曲度）或脊柱前凸（凹曲度）、內翻（即，弓形腿）或外翻（即，膝外翻、耳部感染（由於咽鼓管阻塞））、睡眠呼吸暫停（中樞性或阻塞性）、和腦積水。軟骨發育不全可以通過測量近端肢體長度（例如，股骨和脛骨長度）、手指和腳趾長度、頭圍（例如，顱骨長度）和腰椎長度中的一種或多種來診斷，儘管可以採用其他解剖學測量。軟骨發育不全可以通過基因檢測以檢測FGFR3基因中的一個或多個突變來診斷。
在一態樣，本揭露提供了一種用於治療個體的FGFR3介導的疾病或病症的方法，其包括向有需要的個體投予本文所述的抗原結合蛋白或其片段。
如本文所用，術語「個體」、「患者」或「個體」是指人或非人動物。術語「非人類動物」包括但不限於脊椎動物，諸如非人靈長類動物、綿羊、狗、貓、兔、雪貂、齧齒動物（諸如小鼠、大鼠和豚鼠）、鳥類物種（例如，雞）、兩棲動物和爬行動物。在某些實施例中，個體是哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、狗、貓、兔、雪貂或齧齒動物。在某些實施例中，個體是食蟹猴。在某些實施例中，個體是人類。在某些實施例中，所述個體是兒童。在某些實施例中，個體是青少年。
在某些實施例中，所述FGFR3介導的疾病或病症是軟骨發育不全。在某些實施例中，軟骨發育不全是FGFR3
G380R+軟骨發育不全，意指有待治療的個體在其FGFR3基因中包括G380R突變，無論是純合的還是雜合的。
在某些實施例中，用本文公開的結合蛋白治療被診斷為患有軟骨發育不全或軟骨發育不全風險的個體。在某些實施例中，與相同發展階段的未接受所述治療的對照個體相比，所述治療導致選自增加的骨長度（例如，股骨長度和/或脛骨長度）、增加的骨直徑（例如，股骨直徑）、增加的生長板體積（例如，股骨生長板體積）、增加的椎骨長度、增加的顱骨長度、增加的骨體積、增加的顱骨體積、糾正的椎骨異常（例如，增加的脊柱後凸指數）、和改善的骨齡（例如，更發達的次級骨化中心）的一種或多種作用。
因此，還提供了一種改善個體的一個或多個骨特徵的方法。在某些實施例中，所述方法包括向有需要的個體投予本文公開的結合蛋白或其抗原結合片段。在某些實施例中，改善的骨特徵選自骨長度（例如，股骨長度或脛骨長度）、骨直徑（例如，股骨直徑）、生長板體積、椎骨長度、顱骨長度、骨體積、顱骨體積、脊柱後凸指數、和改善的骨齡。
在某些實施例中，所述FGFR3介導的疾病或病症是癌症。在某些實施例中，所述癌症選自膀胱癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和子宮內膜癌。
在另一態樣，本揭露提供了一種用於治療個體的軟骨發育不全的方法，其包括向有需要的個體投予具有與FGFR3表位的結合特異性的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合。
在另一態樣，本揭露提供了一種用於抑制個體的骨生長板中FGFR3活性和表現中的一者或兩者的方法，其包括向個體投予具有與FGFR3表位的結合特異性的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合。在某些實施例中，使用如本文所述的FGFR3抗體。
治療性和預防性用途
本揭露提供了具有與FGFR3表位的結合特異性的其結合蛋白或其抗原結合蛋白片段的治療性用途，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2和FGFR4中的一種或多種結合），對應於上面公開的治療方法。例如，本揭露提供了如本文所述的結合蛋白或其抗原結合蛋白片段，其用於醫學。在一些實施例中，其提供了如本文所述的結合蛋白或其抗原結合蛋白片段，其用作FGFR3活動抑制藥劑。在一些實施例中，其提供了如本文所述的結合蛋白或其抗原結合蛋白片段，其用於治療FGFR3介導的病症。本文給出了此類病症的例子。在一些實施例中，其提供了如本文所述的結合蛋白或其抗原結合蛋白片段，其用於預防如上例示的軟骨發育不全的一種或多種症狀。在一些實施例中，其提供了如本文所述的結合蛋白或其抗原結合蛋白片段，其用於預防如上例示的癌症。本文關於治療方法、投予、個體和與療法和預防相關的所有其他方面所述的實施例也適用於結合蛋白的這些用途。
習知技術者將易於明瞭，本文所述方法的其他適宜修飾和適應可以在不背離本文所公開實施例的範圍的情況下使用適宜等效方式來進行。雖然現已詳細描述某些實施例，但參照以下實例將更清楚地理解所述實施例，所述實例僅出於說明目的而被包括，並且不旨在限制。
實例 實例 1 - 抗 FGFR3 抗體的產生
免疫原的產生
使用用編碼具有突變G380R的全長人FGFR3（SEQ ID NO: 133）的DNA（參見
圖 1，GenBank ID NP_000133.1，FGFR3同種型IIIc）轉化的300.19前B成淋巴細胞（ATCC，馬納薩斯，維吉尼亞州）開發抗FGFR3單株抗體，所述全長人FGFR3表現在細胞表面上（FGFR3
G380R-300.19細胞）。將FGFR3
G380R開放閱讀框再選殖到pXL-MCS載體中並且轉染到300.19細胞中（免疫原1）。單獨地，將編碼人類FGFR3細胞外結構域（ECD）蛋白（免疫原2）的DNA再選殖到pTT5載體（Invitrogen）中，並且使用Expi293細胞（Invitrogen）製備。
FGFR3細胞外結構域（ECD）蛋白（免疫原2）：GGLNDIFEAQKIEWHEHHHHHHEDQVDPRLIDGKIQPEPESLGTEQRVVGRAAEVPGPEPGQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGTGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQRVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSAS（SEQ ID NO: 140）
通過FACS分析使用在Yin等人（Mol. Cancer Ther. 14(10): 2270-8. 2015）中進一步描述的比較抗體GT184.6.1監測和量化在FGFR3
G380R- 300.19細胞上的FGFR3表現。使用抗FGFR1（MAB765）、抗FGFR2（MAB6843）、抗FGFR3（MAB766）和抗FGFR4（MAB6852）抗體作為陰性對照（R&D Systems，明尼阿波利斯，明尼蘇達州）。使用酶聯免疫吸附測定（ELISA）與下文進一步描述的抗體定量FGFR3 ECD蛋白。
將表現FGFR3的細胞維持在補充有熱不活化胎牛血清（FBS）（Hyclone）的RPMI（Gibco）中在37ºC 5% CO
2下。藉由用補充有5 mM EDTA的磷酸鹽緩衝（不含Ca-Mg）鹽水（CMF-PBS）取代以上培養基並且在該緩衝液中收穫細胞來製備用於注射的細胞。通過以500 x g離心5分鐘使收穫的細胞沈澱，通過將沈澱物重懸在CMF-PBS中並且如前所述離心而洗滌一次，計數並且調整至適當的體積（諸如在0.2 ml中5 x 10
6個細胞），通過將細胞沈澱物重懸在CMF-PBS中以用於注射。在犧牲小鼠之前，FGFR3 ECD蛋白用於加強動物的抗體滴度。
通過將約3-5 x 10
5個細胞/ml接種在T75燒瓶中而將細胞維持在RPMI培養基中，並且生長大約24-48小時，並且用選擇抗生素以消除不攜帶FGFR3質體的細胞。在用作免疫原之前通過FACS分析驗證FGFR3在細胞上的細胞表面表現。
抗FGFR3抗體的產生 - 融合瘤策略
將來自Jackson Laboratory（巴爾港，緬因州）的六隻八週齡雌性FGFR3 KO（C57BL/6
mFGFR3-）小鼠用FGFR3轉染細胞（免疫原1）免疫。單獨地，將野生型Balb/c小鼠用上述FGFR3 ECD蛋白（免疫原2）免疫。將一組小鼠在第0天用在不含佐劑的PBS中的FGFR3表現細胞（FGFR3
G380R- 300.19細胞）腹膜內初免，在第14、28、42和56天投予，然後在第77天用在不含佐劑的PBS中的FGFR3 ECD蛋白進行腹膜內加強。每次注射都使用在200 μl體積中大約5 x 10
6個細胞和在100 μl體積PBS中的50 μg蛋白質。以兩週的間隔進行免疫，並且通過ELISA用FGFR3 ECD蛋白評價IgG力價以評估免疫反應。
將小鼠犧牲以收取脾臟，並且放置在培養皿中在37ºC下的大約10 ml預溫熱的無血清DMEM（Hyclone）中。用鑷子將脾細胞從脾囊中挑出並且轉移到15-ml錐形管中。然後用預溫熱的無血清IMDM（Hyclone）將細胞洗滌三次，並且將來自多隻小鼠的細胞合併。
用次黃嘌呤/胺基蝶呤/胸苷（HAT）敏感和IgG非分泌性骨髓瘤細胞株建立融合伴侶細胞F0 B成淋巴細胞（ATCC，馬納薩斯，維吉尼亞州）用於經免疫的脾細胞。在融合之前，將F0 B成淋巴細胞維持在補充有10% FBS（37ºC，7% CO
2）的IMDM培養基中，確保細胞在融合當天處於對數生長期。
融合方案源自Lerner（Yale J Biol Med, 1981, 54 (5) 387-402）和Gefter等人（Somatic Cell Genet, 1977, 3 (2) 231-236）。在融合之前，將脾細胞和對數期骨髓瘤細胞用無血清IMDM洗滌三次並且計數。對於每次融合，將1-1.5 x 10
8個脾細胞與2-3 x 10
7個骨髓瘤細胞在50-ml錐形聚丙烯管中混合，並且將細胞用無血清IMDM洗滌一次。脾細胞與骨髓瘤細胞的比率為5:1。將管以500 x g離心10分鐘以沈澱細胞。吸出上清液後，通過輕敲管底部輕輕再將沈澱物懸浮。然後將管放置在裝有37ºC水的燒杯中。所有後續融合步驟均在37ºC水的燒杯中進行。
接下來，在約1分鐘的時程內，將1 ml預熱至37ºC的聚乙二醇1500（PEG）（Roche Applied Science，印弟安納波里斯，印第安那州）緩慢添加到細胞沈澱物中，同時輕輕搖動管。將細胞在PEG中培育一分鐘，然後在30秒的時程內將1 ml無血清IMDM逐滴添加到沈澱物中，並且然後在一分鐘內將9 ml無血清IMDM添加到沈澱物中。然後將管在室溫下以500 x g離心10分鐘，並且吸出上清液。將沈澱物重懸在200 ml過濾的完全融合瘤生產培養基IMDM（Hyclone）中，所述培養基IMDM補充有10% FBS（Hyclone）、1x非必需胺基酸（Gibco）、1 mM丙酮酸鈉（Gibco）、1x pen-strep（Gibco）和1X HAT（Sigma）。然後將再懸浮的細胞以約200 μl/孔的體積接種在十個96孔平底微量滴定板中。將板保持在37ºC、7% CO
2的培養箱中。
設計初級融合瘤篩選以選擇產生識別天然FGFR3表位的抗體的融合瘤殖株。典型地在融合後第10-14天，將來自生長殖株的孔的上清液與穩定表現FGFR3（FGFR3-CHO）的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞一起培育。通過FACS使用螢光標記的山羊抗小鼠二抗檢測抗體結合。如果標記的上清液樣品在FACS分析中是背景的大於10倍，則認為選殖株是陽性的。將選擇的陽性殖株轉移到24孔平底板中並且擴增用於第二篩選以確認選擇。將來自24孔板的上清液與hFGFR3
G380R- 300.19細胞一起培育，並且通過螢光標記的山羊抗小鼠二抗進行檢測。產生超過4,000個融合瘤並且通過上述FACS測定進行篩選。只有25個殖株被證實對FGFR3具有特異性。將陽性殖株擴增用於純化抗體生產、VH和VL基因測序以及冷凍保存。
抗FGFR3抗體的產生 - 噬菌體展示策略
篩選三個scFv噬菌體庫和兩個fab片段噬菌體庫，進行了5次單獨的篩選活動。第一活動針對hFGFR3同種型IIIc二聚體篩選scFv噬菌體庫。篩選2,700個scFv抗體，只有13個抗體被鑒定為潛在候選者。第二活動針對hFGFR3同種型IIIc二聚體篩選fab和scFv庫。篩選1,940個抗體，只有13個抗體被鑒定為潛在候選者。第三活動和第四活動針對hFGFR3同種型IIIc二聚體、hFGFR3同種型IIIc his標籤單體、和hFGFR3同種型IIIc表現細胞篩選fab和scFv庫。篩選9,770個抗體，只有36個抗體被鑒定為潛在候選者。第五活動針對hFGFR3同種型IIIc單體和小鼠FGFR3（mFGFR3）同種型IIIc單體以及hFGFR3同種型IIIc表現細胞和mFGFR3同種型IIIc表現細胞篩選fab庫。篩選2,990個抗體，只有57個抗體被鑒定為潛在候選者。在五次篩選活動之間，篩選17,400個抗體。在這些篩選的抗體中，發現僅48個在人、小鼠和食蟹猴之間具有交叉反應性，並且發現僅15個阻斷FGFR3配體結合。
FGFR家族成員蛋白（人FGFR1α IIIb、FGFR1α IIIc、FGFR1β IIIb、FGFR1β IIIc、FGFR2α IIIc、FGFR2β IIIb、FGFR3 IIIb、FGFR3 IIIc、FGFR4；小鼠 FGFR3；和食蟹猴FGFR3重組蛋白）購自R&D Systems（明尼阿波利斯，明尼蘇達州），用於通過ELISA鑒定FGFR3特異性殖株。將編碼以下蛋白質的cDNA全部再選殖到pTT5載體（Invitrogen）中：FGFR3的部分ECD和嵌合ECD蛋白；人FGFR3的人D2D3（hD2D3）和D3（hD3）；小鼠FGFR3的小鼠D2D3（mD2D3）和D3（mD3）；食蟹猴FGFR3的食蟹猴D2D3（cyD2D3）和D3（cyD3）；和hD1-cyD2D3和hD1-mD2D3重組蛋白。使用Lipofectamine 2000（Invitrogen）在Expi293細胞（Invitrogen）中通過暫態轉染製備蛋白質。將來自所選殖株的上清液在包被有重組FGFR蛋白的96孔板中培育，並且用山羊抗小鼠IgG辣根過氧化物酶（Jackson Immunoresearch，西格羅夫，賓夕法尼亞州）檢測，然後進行化學發光檢測。
用於抗FGFR3抗體的基於細胞的結合測定
使用基於細胞的結合測定來表徵以上產生的抗FGFR3抗體。將全長人、小鼠和食蟹猴FGFR3 cDNA再選殖到不同的pcDNA 3.1（Invitrogen）載體中並且轉染到300.19 細胞（ATCC）中。將FGFR3 Ig結構域D2D3的cDNA再選殖到pcDNA 3.1中並且轉染到CHO（D2D3-CHO）（ATCC）細胞中。還將全長人FGFR3
G380R、小鼠FGFR3和食蟹猴FGFR3
G380RcDNA再選殖到不同的pcDNA 3.1載體中。通過使用Lipofectamine 2000套組（Invitrogen）將人FGFR3
G380R、小鼠FGFR3和食蟹猴FGFR3
G380RcDNA質體構建體轉染到CHO（hFGFR3
G380R- CHO和cyFGFR3
G380R- CHO）和人胚胎腎（HEK，mFGFR3-HEK）（ATCC）細胞中來產生表現FGFR3的穩定細胞株。將細胞株維持在補充有10% FBS的F-12K培養基（對於CHO細胞）和補充有10% FBS的DMEM（對於HEK細胞）中過夜，然後在遺傳黴素（0.5 ml/ml）的存在下培養10-14天。挑取分離的單個菌落並且在單獨的孔中生長，直到擴增出足夠的殖株細胞。使用GT184.6.1通過FACS測定鑒定對遺傳黴素具有抗性並且表現高拷貝FGFR3蛋白的穩定殖株。
通過FACS分析獲取與在CHO和HEK細胞上表現的野生型FGFR3、突變型FGFR3、和D2D3 FGFR3結合的基於細胞的抗體。將細胞與抗FGFR3抗體在1%牛血清白蛋白的PBS（BPBS）中一起培育。洗滌三次後，將細胞與螢光接合的二抗（Invitrogen）一起培育。
結果表明，若干種抗體與細胞上表現的FGFR3特異性結合。例如，以小鼠和人同種型對照作為陰性對照以及GT184.6.1作為陽性對照，測試殖株KC18、KE35、KE42、KE58、KE63和KE94的與被轉染以表現野生型FGFR3、突變型FGFR3、和FGFR3的ECD結構域的CHO、HEK和300.19細胞的結合。所有抗體都與如上所述細胞結合，並且結合譜和力價動力學相似。陰性對照抗體僅展現出背景反應性。還通過FACS分析觀察到抗FGFR3抗體與小鼠初生肋軟骨細胞的結合。
還使用GT184.6.1作為陽性對照測試抗體KC18、KE35、KE42、KE58、KE63和KE94的結合特異性。與結合至hFGFR2和hFGFR3兩者的GT184.6.1不同，KC18、KE35、KE42、KE58、KE63和KE94僅與hFGFR3結合，表明高的FGFR3特異性。
Biacore親和力分析
產生帶有末端親和素標籤的來自人和小鼠的FGFR3的N端ECD蛋白，並且用於正向形式Biacore測定，其中將蛋白質固定在Biacore晶片上，並且然後確定抗體與晶片上的蛋白質相互作用的動力學。將蛋白質固定在Biacore晶片上大約10,000個回應單位（RU）。然後按照製造商的推薦（GE Healthcare）將抗體暴露於晶片以進行動力學測量。將傳感圖適於1:1結合模型，並且通過T200評價軟體（GE Healthcare）使用雙參考扣減進行分析。測試抗體的親和力在表2中示出。
表2. 抗FGFR3抗體的特異性和親和力
| FGFR3 抗體 | 選擇性 | 反應性 | ||||||
| FGFR1 | FGRF2 | FGFR3 | FGFR4 | hFGFR3IIIc | hFGFR3IIIb | mFGFR3 | cynoFGFR3 | |
| KC18 | - | - | + | - | +++ | +++ | +++ | +++ |
| KE35 | - | - | + | - | +++ | +++ | +++ | +++ |
| KE42 | - | - | + | - | +++ | +++ | +++ | +++ |
| KE58 | - | - | + | - | +++ | +++ | +++ | +++ |
| KE63 | - | - | + | - | +++ | +++ | +++ | +++ |
| KE94 | - | - | + | - | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 對照mAb：GT184 | - | + | + | - | ++ | ++ | +++ | +++ |
| FGFR3 抗體 | 親和力（hFGFR3 ） | 親和力（mFGFR3 ） | ||||
| Ka （M -1s -1 ） | Kd （s -1 ） | KD （nM ） | Ka | Kd | KD （nM ） | |
| KC18 | 7.92E+05 | 3.47E-04 | 1.4 | 1.74E+05 | 1.10E-03 | 6.30 |
| KE35 | 4.14E+05 | 1.20E-03 | 2.89 | 5.71E+5 | 1.08E-03 | 1.89 |
| KE42 | 4.60E+05 | 5.67E-04 | 1.23 | 7.39E+5 | 6.00E-04 | 0.81 |
| KE58 | 1.15E+06 | 1.43E-03 | 1.2 | 1.67E+05 | 9.18E-04 | 5.50 |
| KE63 | 8.87E+05 | 7.45E-04 | 0.8 | 4.36E+05 | 2.91E-03 | 6.70 |
| KE94 | 9.40E+05 | 5.95E-04 | 0.6 | 7.05E+05 | 1.48E-03 | 2.10 |
| 對照mAb：GT184 | 4.23E+05 | 1.20E-03 | 2.8 | 4.15E+05 | 1.52E-03 | 3.7 |
抗FGFR3單株抗體的序列分析
在序列分析之前，使用IsoStrip小鼠單株抗體Isotyping套組（Roche Applied Science，印弟安納波里斯，印第安那州）確定每個殖株的同種型。使用5’RACE（cDNA末端快速擴增）套組（Clontech，山景城，加利福尼亞州）按照製造商的說明測序殖株的重（VH）和輕（VL）鏈可變區。使用RNeasy Miniprep套組根據製造商的說明（Qiagen，日爾曼敦，馬里蘭州）從每個融合瘤殖株中提取總RNA。使用5'RACE套組（Clontech）通過聚合酶鏈反應（PCR）產生包括5'末端的全長第一鏈cDNA。通過TA選殖套組（Invitrogen）用5’引子（5’RACE套組，Clontech）和IgG同種型特異性重鏈的3’引子和κ輕鏈的3’引子的引子擴增VH和VL基因。
IgG1 3’引子：5’- TATGCAAGGCTTACAACCACA-3’（SEQ ID NO: 1）
IgG2b 3’引子：5’- GTTAGGAGCTGGGCATTTGTGACACTCC - 3’（SEQ ID NO: 2）
IgG2c 3’引子：5’- GTTAGGTGCTGGGCATTTGCATGGAGGACAGGG - 3’（SEQ ID NO: 3）
IgG3 3’引子：5’- GTTTGGTGGGCATGAAGAACCCGGGG - 3’（SEQ ID NO: 4）
κ輕鏈3’引子：5’ - CTCATTCCTGTTGAAGCTCTTGAC - 3’（SEQ ID NO: 5）
將擴增的cDNA選殖到pCR2.1載體（Invitrogen）中，並且使用TOPO-TA選殖套組（Invitrogen）按照製造商的說明進行轉化。從2 ml LB培養物中分離出質體，從單個菌落接種並且隔夜生長，使用QIAprep spin miniprep套組（Qiagen），並且使用TOPO-TA選殖套組（Invitrogen）中包含的M13正向和M13反向引子測序。使用IMGT V-Quest網路服務器分析VH和VL基因序列，以鑒定和確認可變區序列。每個抗體的VH和VL序列提供在下表3中：
表3.抗體VH和VL胺基酸序列
| 抗體ID | 序列 |
| KC18 VH | QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 6) |
| KC18 VL | DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSNNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 7) |
| KE35 VH | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 8) |
| KE35 VL | DIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKASQDINKFIAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLLWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 9) |
| KE42 VH | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 10) |
| KE42 VL | DIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKASQDINKFIAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYFCLQYDNLLWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 11) |
| KE58 VH | EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 12) |
| KE58 VL | DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTGVAWYQQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDYILTIRSVQAEDLALYYCQQHYSTPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 13) |
| KE63 VH | QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 14) |
| KE63 VL | NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCHQYLSSYTFGGGTKLEMK (SEQ ID NO: 15) |
| KE94 VH | QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 16) |
| KE94 VL | NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFSLSISSVQTEDLAVYYCHQYLSSYTFGGGTRLEMK (SEQ ID NO: 17) |
以上列舉的VH和VL序列的CDR區提供在下表4中：
表4.抗體重鏈和輕鏈CDR區
| 重鏈 | |||
| VH 鏈 ID | HCDR1-IMGT | HCDR2-IMGT | HCDR3-IMGT |
| KC18_VH | GDTFTDFE (SEQ ID NO: 70) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 71) | TRTYDGYPYAMDY (SEQ ID NO: 72) |
| KE35_VH | GYTFTDYN (SEQ ID NO: 76) | INPNNGGT (SEQ ID NO: 77) | ARERDYDGAMDY (SEQ ID NO: 78) |
| KE42_VH | GYTFTDYN (SEQ ID NO: 82) | INPNNGGT (SEQ ID NO: 83) | ARERDYDGSMDF (SEQ ID NO: 84) |
| KE58_VH | GYTVTDYY (SEQ ID NO: 88) | INPNNGVT (SEQ ID NO: 89) | AREEDFDGFDY (SEQ ID NO: 90) |
| KE63_VH | GSTFSDFE (SEQ ID NO: 94) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 95) | TRNYDGYSQTMDY (SEQ ID NO: 96) |
| KE94_VH | GSTFTDFE (SEQ ID NO: 100) | IDPETGGT (SEQ ID NO: 101) | TRNYDGYSRTMDY (SEQ ID NO: 102) |
| 輕 鏈 | |||
| VL 鏈 ID | LCDR1-IMGT | LCDR2-IMGT | LCDR3-IMGT |
| KC18_VL | QSLLYSNNQKNY (SEQ ID NO: 73) | WAS (SEQ ID NO: 74) | QQYYSYRT (SEQ ID NO: 75) |
| KE35_VL | QDINKF (SEQ ID NO: 79) | YTS (SEQ ID NO: 80) | LQYDNLLWT (SEQ ID NO: 81) |
| KE42_VL | QDINKF (SEQ ID NO: 85) | YTS (SEQ ID NO: 86) | LQYDNLLWT (SEQ ID NO: 87) |
| KE58_VL | QDVSTG (SEQ ID NO: 91) | WAS (SEQ ID NO: 92) | QQHYSTPLT (SEQ ID NO: 93) |
| KE63_VL | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 97) | WAS (SEQ ID NO: 98) | HQYLSSYT (SEQ ID NO: 99) |
| KE94_VL | QSVLYSSNQKNY (SEQ ID NO: 103) | WAS (SEQ ID NO: 104) | HQYLSSYT (SEQ ID NO: 105) |
通過抗FGFR3抗體抑制FGF1配體結合
為了測試分離的抗體是否可以抑制FGF1配體與FGFR3之間的結合，進行FGF1配體阻斷測定。對於FGFR1配體阻斷測定，將人FGFR3細胞FGFR3-300.19和FGFR3
G380R-300.19用不同濃度的抗FGFR3抗體和同種型對照預培育，然後添加人FGF1配體（R&D Systems）。通過FACS測定使用生物素化抗FGF1抗體，然後與鏈黴親和素螢光二抗一起培育來確定hFGF1與細胞上表現的FGFR3的結合。與EC結構域（包括KC18、KE35、KE42、KE58、KE63和KE94）結合的抗FGFR3抗體均阻斷FGF1與這些細胞上的FGFR3的結合。
進行使用人和小鼠FGF1配體的基於ELISA的阻斷測定。將96孔板的每個孔用人或小鼠FGFR3蛋白包被以捕獲抗hFGFR3抗體和/或FGF1配體中的任一者/兩者，然後與不同濃度的抗FGFR3抗體和同種型對照一起培育，然後添加人FGF1配體。通過添加基質以誘導可量化的化學發光反應來確定來FGF1配體的結合。分別通過ELISA檢測抗FGFR3抗體對FGF1與人FGFR3和小鼠FGFR3蛋白的結合的抑制。
抗FGFR3抗體的表位分級
使用Biacore T100（GE Healthcare，皮斯卡塔韋，新澤西州），將抗FGFR3抗體固定在Biacore CM5晶片上，並且注射FGFR3的ECD蛋白。確定第二抗FGFR3抗體（Ab2）結合至被固定的抗FGFR3抗體（Ab1）捕獲的FGFR3蛋白的競爭。將抗FGFR3抗體固定在Biacore晶片上大約100個回應單位（RU）。流通池1保持空白，用於每個晶片上的參考扣減。將在HBS-EP+運行緩衝液中製備的ECD FGFR3蛋白和小鼠抗FGFR3抗體（Ab2）以50 μl/min的流速分別注射3分鐘和5分鐘。在迴圈之間使用10 mM甘胺酸-HCl（pH 2.0）以50 μl/min持續1分鐘將Ab1表面再生。將傳感圖適於1:1結合模型，並且通過BiaEvaluation軟體（GE Healthcare）使用雙參考扣減進行分析。確定的是，抗FGFR3抗體KC18、KE35、KE42、KE58、KE63和KE94競爭在FGFR3上D2結構域周圍的相同區域。
還使用氫氘交換（HDX）質譜法以通過測量FGFR3上的醯胺氫氘交換來確定FGFR3上針對這些抗體的表位。HDX質譜法測量隨時間的醯胺氫氘交換，並且在0ºC和pH 2.5下與蛋白酶消化一起淬滅。簡而言之，將有待測試的抗體和抗原混合，使得約90%的抗體在室溫下與抗原結合。在中性pH下以10倍稀釋到D
2O中進行氘交換。然後通過將反應混合物在約0ºC至1ºC下保持1分鐘以還原二硫鍵來進行淬滅。用蛋白酶XIII和胃蛋白酶進行蛋白酶消化。HDX質譜法更詳細地描述在Prądzińska等人（Amino Acids. 48: 2809-2820. 2016）中。在HDX測定中使用的FGFR3序列列舉在下面，並且對應於D2D3區，對應於FGFR3同種型IIIc的D143至E365：
DTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVE（SEQ ID NO: 134）
結果（
圖 2）表明KE35和KE58與D2區（D143至L163）的N端結合；KE42與D2區（D143至N170）的N端結合；而KC18、KE94和KE63與D2區（D143至D160和G197至L213）的N端和中部結合。
內化測定
在KMS-11細胞（JCRB細胞庫，日本）中評價抗FGFR3抗體的內化。將KMS-11細胞與終濃度為2 μg/ml的每種抗體一起培育30分鐘、1、2、5和24小時，然後置於4ºC，然後將細胞用PBS（Ca
2+和Mg
2+）洗滌。將一個亞組的樣品用甘胺酸-HCl緩衝液（pH 4）洗滌並且用4%多聚甲醛（Sigma）固定。另一個亞組的樣品用Triton X-100（Sigma）進行透化。將具有包括染料和螢光接合二抗的免疫螢光染色緩衝液的細胞通過PerkinElmer Opera高通量自動顯微鏡成像，並且使用PerkinElmer Columbus圖像管理系統（PerkinElmer，霍普金頓，麻塞諸塞州）進行分析。在用甘胺酸-HCl和Triton X-100處理的KMS-11細胞中觀察到抗FGFR3抗體的內化。在未經甘胺酸-HCl和Triton X-100處理的亞組中檢測到每個抗體的細胞表面染色（
圖 3）。然後，內化抗體（+pH3/+TX100）的螢光訊息與總抗體（-pH3/+TX100）的螢光訊息的比率允許比較不同抗體的內化程度（
圖 4）。結果表明抗FGFR3抗體被有效地內化到KMS-11細胞中。
FGFR3二聚化測定
通過化學發光測定評價抗FGFR3抗體對FGFR3二聚化的抑制。由DiscoveRx（弗里蒙特，加利福尼亞州）開發共表現β-半乳糖苷酶-prolink（PK）和FGFR3（FGFR3-PK）融合蛋白以及β-半乳糖苷酶-酶受體（EA）和FGFR3（FGFR3-EA）融合蛋白的U2OS細胞。β-半乳糖苷酶呈非活性形式，並且當發生二聚化時，prolink和酶受體聚集在一起並且被現在活化的β-半乳糖苷酶切割。將細胞與不同濃度的抗FGFR3抗體一起預培育，然後添加FGF18配體以誘導FGFR3蛋白的二聚化，然後在37ºC下隔夜培育。將基質添加到細胞中，並且通過EnVision（PerkinElmer）測量化學發光訊息。觀察到抗FGFR3抗體對FGFR3二聚化的阻斷（
圖 5A-
圖 5C）
人類化
如下產生KC18、KE63和KE94選植株的人類化變異體：1) 通過來自Chemical Computing Group的分子操作環境（Molecular Operating Environment）（MOE）使用KC18-FGFR3複合結構作為模板生成與FGFR3複合的這些抗體的Fv區的結構模型，給出了它們與KC18的高度序列相似性（
圖 6）；2) 針對人種系序列搜索VH和VL序列，並且鑒定出最相似的人種系Fv序列和J區。然後將來自KC18、KE63和KE94的CDR移植到最接近的人類種系基因的架構上；3) 進行分析以鑒定可能對抗體的FGFR3結合特性很重要的胺基酸。在結構模型中檢查後，將選擇的韋尼耶區(Vernier zone)和關鍵接觸殘基突變回小鼠殘基；以及4) 缺失潛在的不利因素（liability）位點。
通過上述方法設計KC18_Hrw1-3和_HV1.69rw2-4的重鏈以及KC18_Lrw1-3的輕鏈。進一步分析以引入回復突變、穩定突變和消除其他不需要的基序，鑒定KC18變異體的另外重鏈和輕鏈，分別為KC18_VH1、VH1b-c、VH2-3、VH3b-c和VH4以及KC18_VL1、VL1b-d、VL2、VL3、VL3b、VL4、VL5和VL6。設計重鏈KE63 VH1-6和輕鏈KE63_VL1-4。特別是，設計最初的KE63（KE63_VH1和KE63_VL1）人類化構建體，然後設計對重鏈和輕鏈的進一步修飾（KE63_VH2-6和KE63_VL2-4）以引入回復突變、穩定突變並且消除其他不需要的基序。也使用類似的方法來設計KE94人類化構建體KE94_VH1-6。值得注意地，KE63和KE94共用同一套VL設計，即這裡的KE63_VL1-4。表5、6和7分別示出了用於配對KC18、KE63和KE94的重鏈和輕鏈變異體的策略，包括人和小鼠種系同一性百分比。
表5.設計的KC18變異體的人和小鼠種系同一性百分比
| KC18 | Lrw1 | Lrw2 | Lrw3 | VL1 | VL1d | VL1c | |||||||||||
| 人 | 93.07% | 96.04% | 95.05% | 95.05% | 93.07% | 94.06% | |||||||||||
| 小鼠 | 88.12% | 87.13% | 86.14% | 88.12% | 88.12% | 89.11% | |||||||||||
| Hrw1 | 83.67% | 74.49% | KC18_Hu1 | KC18_Hu7 | KC18_Hu13 | ||||||||||||
| Hrw2 | 84.73% | 75.51% | KC18_Hu2 | KC18_Hu8 | KC18_Hu14 | ||||||||||||
| Hrw3 | 84.69% | 75.51% | KC18_Hu3 | KC18_Hu9 | KC18_Hu15 | ||||||||||||
| HV1.69rw2 | 83.67% | 72.45% | KC18_Hu4 | KC18_Hu10 | KC18_Hu16 | ||||||||||||
| HV1.69rw3 | 83.67% | 72.45% | KC18_Hu5 | KC18_Hu11 | KC18_Hu17 | ||||||||||||
| HV1.69rw4 | 83.67% | 72.45% | KC18_Hu6 | KC18_Hu12 | KC18_Hu18 | ||||||||||||
| VH1 | 80.61% | 75.51% | KC18_Hu19 | KC18_Hu23 | |||||||||||||
| VH1b | 84.69% | 73.47% | |||||||||||||||
| VH1c | 82.65% | 73.47% | KC18_Hu38 | ||||||||||||||
| VH2 | 77.55% | 78.57% | |||||||||||||||
| VH3 | 84.69% | 73.47% | KC18_Hu20 | KC18_Hu24 | |||||||||||||
| VH3b | 85.71% | 74.49% | |||||||||||||||
| VH3c | 84.69% | 74.49% | KC18_Hu39 | ||||||||||||||
| VH4 | 78.57% | 79.59% | |||||||||||||||
| KC18 | VL1b | VL2 | VL3 | VL3b | VL4 | VL5 | VL6 | ||||||||||
| 人 | 94.06% | 90.10% | 86.14% | 85.15% | 81.19% | 81.19% | 81.19% | ||||||||||
| 小鼠 | 87.13% | 91.09% | 79.21% | 80.20% | 86.14% | 81.19% | 85.15% | ||||||||||
| Hrw1 | 83.67% | 74.49% | |||||||||||||||
| Hrw2 | 84.73% | 75.51% | |||||||||||||||
| Hrw3 | 84.69% | 75.51% | |||||||||||||||
| HV1.69rw2 | 83.67% | 72.45% | |||||||||||||||
| HV1.69rw3 | 83.67% | 72.45% | |||||||||||||||
| HV1.69rw4 | 83.67% | 72.45% | |||||||||||||||
| VH1 | 80.61% | 75.51% | KC18_Hu29 | ||||||||||||||
| VH1b | 84.69% | 73.47% | KC18_Hu40 | KC18_Hu31 | KC18_Hu35 | ||||||||||||
| VH1c | 82.65% | 73.47% | |||||||||||||||
| VH2 | 77.55% | 78.57% | KC18_Hu27 | KC18_Hu33 | KC18_Hu37 | ||||||||||||
| VH3 | 84.69% | 73.47% | KC18_Hu30 | ||||||||||||||
| VH3b | 85.71% | 74.49% | KC18_Hu41 | KC18_Hu32 | |||||||||||||
| VH3c | 84.69% | 74.49% | |||||||||||||||
| VH4 | 78.57% | 79.59% | KC18_Hu28 | KC18_Hu34 | |||||||||||||
表6.設計的KE63變異體的人和小鼠種系同一性百分比
| KE63 | KE63_VL1 | KE63_VL2 | KE63_VL3 | KE63_VL4 | ||
| 人 | 93.07% | 93.07% | 91.09% | 91.09% | ||
| 小鼠 | 90.00% | 89.00% | 87.00% | 87.00% | ||
| KE63_VH1 | 83.67% | 74.49% | KE63_Hu1 | KE63_Hu2 | KE63_Hu3 | KE63_Hu4 |
| KE63_VH2 | 86.73% | 73.47% | KE63_Hu5 | KE63_Hu6 | KE63_Hu7 | KE63_Hu8 |
| KE63_VH3 | 85.71% | 74.49% | KE63_Hu9 | KE63_Hu10 | KE63_Hu11 | KE63_Hu12 |
| KE63_VH4 | 86.73% | 73.47% | KE63_Hu13 | KE63_Hu14 | KE63_Hu15 | KE63_Hu16 |
| KE63_VH5 | 82.65% | 73.47% | KE63_Hu17 | KE63_Hu18 | KE63_Hu19 | KE63_Hu20 |
| KE63_VH6 | 81.63% | 72.45% | KE63_Hu21 | KE63_Hu22 | KE63_Hu23 | KE63_Hu24 |
表7.設計的KE94變異體的人和小鼠種系同一性百分比
| KE94 | KE94_VL1 | KE94_VL2 | KE94_VL3 | KE94_VL4 | ||
| 人 | 93.07% | 93.07% | 91.09% | 91.09% | ||
| 小鼠 | 90.00% | 89.00% | 87.00% | 87.00% | ||
| KE94_VH1 | 82.65% | 77.55% | KE94_Hu1 | KE94_Hu2 | KE94_Hu3 | KE94_Hu4 |
| KE94_VH2 | 85.71% | 76.53% | KE94_Hu5 | KE94_Hu6 | KE94_Hu7 | KE94_Hu8 |
| KE94_VH3 | 84.69% | 77.55% | KE94_Hu9 | KE94_Hu10 | KE94_Hu11 | KE94_Hu12 |
| KE94_VH4 | 83.67% | 78.57% | KE94_Hu13 | KE94_Hu14 | KE94_Hu15 | KE94_Hu16 |
| KE94_VH5 | 82.65% | 77.55% | KE94_Hu17 | KE94_Hu18 | KE94_Hu19 | KE94_Hu20 |
| KE94_VH6 | 81.63% | 76.53% | KE94_Hu21 | KE94_Hu22 | KE94_Hu23 | KE94_Hu24 |
沒有恒定區的KC18、KE64和KE94人類化變異體的胺基酸序列描繪在下表8中。沒有恒定區的KC18、KE64和KE94人類化變異體的核酸序列描繪在下表9中。SEQ ID NO: 54和SEQ ID NO: 55中分別指示了重和輕恒定區。
表8.KC18、KE64和KE94人類化變異體的胺基酸序列
| 抗體ID | 序列 |
| KC18 Hu18 VH | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 18) |
| KC18 Hu18 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSNNNKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 19) |
| KE63 Hu01 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSTFSDFEIHWVRQAPGQGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFQGRVTITADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRNYDGYSQTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 20) |
| KE63 Hu02 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSTFSDFEIHWVRQAPGQGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFQGRVTITADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRNYDGYSQTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 21) |
| KE63 Hu03 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSTFSDFEIHWVRQAPGQGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFQGRVTITADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRNYDGYSQTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 22) |
| KE63 Hu04 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSTFSDFEIHWVRQAPGQGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFQGRVTITADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRNYDGYSQTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 23) |
| KE63 Hu01 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYLSSYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 24) |
| KE63 Hu02 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYLSPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 25) |
| KE63 Hu03 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSDNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYYASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYLSPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 26) |
| KE63 Hu04 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSDNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYFASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYLSPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 27) |
| KE94 Hu01 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSTFTDFEIHWVRQAPGQGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRNYDGYSRTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 28) |
| KE94 Hu02 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSTFTDFEIHWVRQAPGQGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRNYDGYSRTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 29) |
| KE94 Hu03 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSTFTDFEIHWVRQAPGQGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRNYDGYSRTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 30) |
| KE94 Hu04 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSTFTDFEIHWVRQAPGQGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRNYDGYSRTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 31) |
| KE94 Hu01 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYLSSYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 32) |
| KE94 Hu02 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYLSPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 33) |
| KE94 Hu03 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSDNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYYASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYLSPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 34) |
| KE94 Hu04 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSDNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYFASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYLSPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 35) |
| IgG1 恒定重 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 54) |
| IgG1 恒定輕 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 55) |
| KC18Hrw1 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGDTFTDFEIHWVRQAPGQGLEWIGDIDPETGSTSYAQKFQGRATLTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 106) |
| KC18Hrw2 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGDTFTDYEIHWVRQAPGQGLEWIGDIDPETGSTSYAQKFQGRATLTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 107) |
| KC18Hrw3 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGDTFTDYEIHWVRQAPGQGLEWIGDIDPETGSTSYAQKFQGRATLTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 108) |
| KC18HV1-69rw2 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 109) |
| KC18HV1-69rw3 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYEGYPYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 110) |
| KC18HV1-69rw4 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 111) |
| KC18Lrw1 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSNNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 112) |
| KC18Lrw2 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 113) |
| KC18Lrw3 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSNNNKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 114) |
| KC18_CL_VH1 | QVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDIDPETGGTAYNEKFQGRATLTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTYDGYPYAMDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 115) |
| KC18_CL_VH1b | QVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGYTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATITADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTYDGYPYAMDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 116) |
| KC18_CL_VH1c | QVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGYTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVEPETGGTAYAEKFQGRATITADRSTSTAYMELSSLRSEDAAVYYCARTYDGYPYAMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 117) |
| KC18_CL_VH2 | QVQLVQSGAEVVKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVKQAPGKGLEWIGDIDPETGGTAYNEKFQGRATLTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 118) |
| KC18_CL_VH3 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGDTFTDFEIHWVKQAPGQGLEWIGDIDPESGGTAYNQKFQGRVTMTADRSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARTYDGYPYAMDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 119) |
| KC18_CL_VH3b | QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTDFEIHWVKQAPGQGLEWIGDIDPESGGTAYNQKFQGRVTMTADRSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARTYDGYPYAMDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 120) |
| KC18_CL_VH3c | QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTDFEIHWVKQAPGQGLEWIGDIEPESGGTAYNQKFQGRVTMTADRSISTAYMELSRLRSDDAAVYYCARTYDGYPYAMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 121) |
| KC18_CL_VH4 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGDTFTDFEIHWVKQAPGQGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFQGRATLTADRSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 122) |
| KC18_CL_VL1 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 123) |
| KC18_CL_VL1b | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSNNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 124) |
| KC18_CL_VL1c | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 125) |
| KC18_CL_VL1d | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYYASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 126) |
| KC18_CL_VL2 | DIVMTQSPSSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSNNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 127) |
| KC18_CL_VL3 | DIVMTQSPLSLPVTVGEPVSISCRSSQSLLHSNNQKNYLAWYLQKPGQSPQLLIYWGSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 128) |
| KC18_CL_VL3b | DIVMTQSPLSLPVTVGEPVSISCRSSQSLLYSNNQKNYLAWYLQKPGQSPQLLIYWGSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 129) |
| KC18_CL_VL4 | DIVMTQSPLSLAVTVGEKVSISCRSSQSLLYSNNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWGSTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEAEDVGVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 130) |
| KC18_CL_VL5 | DIQMTQSPSSLSVSVGDRVTMTCRASQGISYSNNQKNYLAWYQQKPGKSPKLLIYWASTRQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 131) |
| KC18_CL_VL6 | DIQMTQSPSSLSVSVGDRVTMTCRSSQSLLYSNNQKNYLAWYQQKPGKSPKLLIYWASTRQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 132) |
表9.KC18、KE64和KE94人類化變異體的核酸序列（HC：重鏈；LC：輕鏈）
| 抗體ID | 序列 |
| KC18 Hu18 HC | GAGGTACAACTTGTCCAGTCAGGTGCGGAGGTTAAAAAACCGGGGGCCACAGTTAAACTGAGCTGCAAGGCTAGCGGTGATACTTTTACCGATTTTGAGATACACTGGGTTCAGCAGGCTCCGGGGAAAGGGCTTGAATGGATTGGTGATGTTGACCCCGAAACGGGCGGAACCGCGTATGCAGAGAAGTTTCAAGGTAGGGCAACGCTCACTGCGGACAGAAGCACAGACACGGCATACATGGAGCTTAGTTCTCTCCGCTCTGAGGATACCGCTGTTTATTATTGTACTAGAACCTATGATGGATATCCATACGCATTCGATTATTGGGGGCAAGGGACTCTTGTCACAGTCAGCTCCGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 36) |
| KC18 Hu18 LC | GACATAGTGATGACTCAATCCCCAGATTCACTCGCCGTATCACTCGGAGAAAGAGCCACAATTAATTGTAAGAGTAGTCAGTCAGTCCTTTACTCTAATAACAACAAAAATTACCTGGCCTGGTACCAACAGAAACCAGGTCAATCTCCTAAACTGCTTATCTACTGGGCTAGTACCCGAGAATCAGGAGTTCCCGATAGGTTTTCTGGGTCTGGGAGCGGCACCGACTTCACACTCACAATCTCTAGCGTACAGGCTGAAGATGTAGCGGTGTATTACTGCCAACAGTATTATTCATACAGGACCTTCGGTGGTGGCACCAAAGTAGAAATCAAACGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 37) |
| KE63 Hu01 HC | CAGGTACAGTTGGTACAGTCAGGAGCGGAGGTTAAAAAACCAGGGGCGTCTGTGAAAGTCTCATGTAAAGCGAGCGGAAGCACGTTTAGCGATTTCGAGATTCACTGGGTGAGACAAGCACCCGGTCAGGGCCTGGAATGGATTGGAGGGATCGACCCGGAAACAGGGGGTACAGCATATAACCAAAAGTTTCAGGGACGGGTCACTATAACGGCTGACAGGAGCACGTCAACTGCGTATATGGAATTGTCCAGTTTGAGGTCAGAAGATACGGCAGTCTACTACTGCACAAGAAATTATGATGGATACTCTCAAACGTTTGATTATTGGGGTCAGGGGACCCTGGTAACAGTCAGCTCAGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 38) |
| KE63 Hu02 HC | CAGGTACAGTTGGTACAGTCAGGAGCGGAGGTTAAAAAACCAGGGGCGTCTGTGAAAGTCTCATGTAAAGCGAGCGGAAGCACGTTTAGCGATTTCGAGATTCACTGGGTGAGACAAGCACCCGGTCAGGGCCTGGAATGGATTGGAGGGATCGACCCGGAAACAGGGGGTACAGCATATAACCAAAAGTTTCAGGGACGGGTCACTATAACGGCTGACAGGAGCACGTCAACTGCGTATATGGAATTGTCCAGTTTGAGGTCAGAAGATACGGCAGTCTACTACTGCACAAGAAATTATGATGGATACTCTCAAACGTTTGATTATTGGGGTCAGGGGACCCTGGTAACAGTCAGCTCAGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 39) |
| KE63 Hu03 HC | CAGGTACAGTTGGTACAGTCAGGAGCGGAGGTTAAAAAACCAGGGGCGTCTGTGAAAGTCTCATGTAAAGCGAGCGGAAGCACGTTTAGCGATTTCGAGATTCACTGGGTGAGACAAGCACCCGGTCAGGGCCTGGAATGGATTGGAGGGATCGACCCGGAAACAGGGGGTACAGCATATAACCAAAAGTTTCAGGGACGGGTCACTATAACGGCTGACAGGAGCACGTCAACTGCGTATATGGAATTGTCCAGTTTGAGGTCAGAAGATACGGCAGTCTACTACTGCACAAGAAATTATGATGGATACTCTCAAACGTTTGATTATTGGGGTCAGGGGACCCTGGTAACAGTCAGCTCAGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 40) |
| KE63 Hu04 HC | CAGGTACAGTTGGTACAGTCAGGAGCGGAGGTTAAAAAACCAGGGGCGTCTGTGAAAGTCTCATGTAAAGCGAGCGGAAGCACGTTTAGCGATTTCGAGATTCACTGGGTGAGACAAGCACCCGGTCAGGGCCTGGAATGGATTGGAGGGATCGACCCGGAAACAGGGGGTACAGCATATAACCAAAAGTTTCAGGGACGGGTCACTATAACGGCTGACAGGAGCACGTCAACTGCGTATATGGAATTGTCCAGTTTGAGGTCAGAAGATACGGCAGTCTACTACTGCACAAGAAATTATGATGGATACTCTCAAACGTTTGATTATTGGGGTCAGGGGACCCTGGTAACAGTCAGCTCAGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 41) |
| KE63 Hu01 LC | GATATAGTTATGACACAGAGCCCTGACTCTCTGGCTGTGAGTTTGGGCGAGCGAGTAACCATTAATTGTAAGAGTTCTCAATCCGTCCTCTACTCAAGCAACCAGAAAAATTACCTCGCGTGGTACCAGCAAAAACCAGGACAGAGCCCCAAACTCTTGATCTATTGGGCGTCCACCCGAGAGAGTGGCGTGCCAGATCGGTTTTCAGGTTCTGGATCTGGTACCGACTTCACCCTTACAATCTCAAGCCTGCAAGCAGAGGATGTCGCAGTTTATTATTGCCATCAGTACCTGAGCAGCTACACATTCGGACAAGGAACGAAACTGGAAATCAAACGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 42) |
| KE63 Hu02 LC | GACATAGTAATGACCCAAAGTCCAGATTCTTTGGCCGTATCTTTGGGTGAGCGCGTTACCATCAACTGTAAGTCTTCCCAGTCTGTGTTGTACTCATCTAATCAAAAAAACTACCTCGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGTCAAAGCCCGAAACTGCTTATTTATTGGGCGTCTACGCGAGAGTCTGGGGTCCCCGATCGGTTTTCAGGGTCAGGCTCTGGCACTGATTTTACTCTGACTATTTCATCCCTCCAAGCCGAAGACGTGGCAGTGTATTACTGCCACCAGTATTTGAGCCCTTACACGTTTGGGCAGGGGACTAAACTTGAAATCAAGCGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 43) |
| KE63 Hu03 LC | GATATTGTGATGACTCAGTCACCTGACAGTCTGGCGGTTTCTTTGGGCGAAAGAGTGACTATAAATTGCAAAAGCAGCCAGTCAGTTCTCTATTCCGACAATCAAAAGAACTATCTCGCATGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAATCCCCAAAATTGCTTATATACTATGCATCAACGCGCGAAAGCGGTGTACCCGATCGGTTTTCAGGAAGTGGCAGTGGGACCGACTTTACGCTGACAATCTCTTCCCTTCAAGCGGAGGATGTCGCGGTTTATTATTGTCATCAGTATCTGAGTCCTTACACCTTTGGTCAAGGGACGAAGTTGGAGATCAAACGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 44) |
| KE63 Hu04 LC | GACATCGTAATGACCCAGTCCCCCGATAGTCTGGCTGTGTCTTTGGGCGAGAGGGTAACGATAAACTGTAAATCAAGTCAGTCAGTGCTTTACTCAGATAACCAGAAGAACTATCTTGCGTGGTATCAGCAAAAGCCCGGACAGTCTCCAAAACTTCTTATATATTTCGCTTCTACCAGAGAATCAGGTGTACCAGACCGCTTTTCTGGAAGCGGCTCTGGTACTGACTTTACCCTGACAATTAGTAGCTTGCAAGCTGAAGATGTTGCGGTATATTATTGTCACCAATACTTGAGTCCCTATACTTTTGGCCAAGGGACAAAACTGGAAATAAAGCGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 45) |
| KE94 Hu01 HC | CAGGTTCAGCTGGTACAATCTGGCGCGGAAGTCAAAAAGCCAGGCGCAAGTGTTAAAGTGTCTTGCAAGGCTTCAGGATCTACCTTTACAGATTTTGAAATCCACTGGGTAAGACAAGCACCTGGCCAGGGGCTGGAATGGATTGGTGCCATAGACCCTGAGACGGGAGGAACCGCATATAACCAGAAATTCCAAGGTCGAGTGACTATTACTGCGGACAAGTCAACATCAACTGCCTATATGGAGCTGTCTTCTTTGAGGTCAGAGGATACAGCAGTTTACTACTGCACTAGAAATTACGATGGTTATTCACGGACCTTCGATTATTGGGGTCAAGGCACTCTGGTGACCGTGAGTTCCGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 46) |
| KE94 Hu02 HC | CAGGTTCAGCTGGTACAATCTGGCGCGGAAGTCAAAAAGCCAGGCGCAAGTGTTAAAGTGTCTTGCAAGGCTTCAGGATCTACCTTTACAGATTTTGAAATCCACTGGGTAAGACAAGCACCTGGCCAGGGGCTGGAATGGATTGGTGCCATAGACCCTGAGACGGGAGGAACCGCATATAACCAGAAATTCCAAGGTCGAGTGACTATTACTGCGGACAAGTCAACATCAACTGCCTATATGGAGCTGTCTTCTTTGAGGTCAGAGGATACAGCAGTTTACTACTGCACTAGAAATTACGATGGTTATTCACGGACCTTCGATTATTGGGGTCAAGGCACTCTGGTGACCGTGAGTTCCGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 47) |
| KE94 Hu03 HC | CAGGTTCAGCTGGTACAATCTGGCGCGGAAGTCAAAAAGCCAGGCGCAAGTGTTAAAGTGTCTTGCAAGGCTTCAGGATCTACCTTTACAGATTTTGAAATCCACTGGGTAAGACAAGCACCTGGCCAGGGGCTGGAATGGATTGGTGCCATAGACCCTGAGACGGGAGGAACCGCATATAACCAGAAATTCCAAGGTCGAGTGACTATTACTGCGGACAAGTCAACATCAACTGCCTATATGGAGCTGTCTTCTTTGAGGTCAGAGGATACAGCAGTTTACTACTGCACTAGAAATTACGATGGTTATTCACGGACCTTCGATTATTGGGGTCAAGGCACTCTGGTGACCGTGAGTTCCGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 48) |
| KE94 Hu04 HC | CAGGTTCAGCTGGTACAATCTGGCGCGGAAGTCAAAAAGCCAGGCGCAAGTGTTAAAGTGTCTTGCAAGGCTTCAGGATCTACCTTTACAGATTTTGAAATCCACTGGGTAAGACAAGCACCTGGCCAGGGGCTGGAATGGATTGGTGCCATAGACCCTGAGACGGGAGGAACCGCATATAACCAGAAATTCCAAGGTCGAGTGACTATTACTGCGGACAAGTCAACATCAACTGCCTATATGGAGCTGTCTTCTTTGAGGTCAGAGGATACAGCAGTTTACTACTGCACTAGAAATTACGATGGTTATTCACGGACCTTCGATTATTGGGGTCAAGGCACTCTGGTGACCGTGAGTTCCGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 49) |
| KE94 Hu01 LC | GATATAGTTATGACACAGAGCCCTGACTCTCTGGCTGTGAGTTTGGGCGAGCGAGTAACCATTAATTGTAAGAGTTCTCAATCCGTCCTCTACTCAAGCAACCAGAAAAATTACCTCGCGTGGTACCAGCAAAAACCAGGACAGAGCCCCAAACTCTTGATCTATTGGGCGTCCACCCGAGAGAGTGGCGTGCCAGATCGGTTTTCAGGTTCTGGATCTGGTACCGACTTCACCCTTACAATCTCAAGCCTGCAAGCAGAGGATGTCGCAGTTTATTATTGCCATCAGTACCTGAGCAGCTACACATTCGGACAAGGAACGAAACTGGAAATCAAACGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 50) |
| KE94 Hu02 LC | GACATAGTAATGACCCAAAGTCCAGATTCTTTGGCCGTATCTTTGGGTGAGCGCGTTACCATCAACTGTAAGTCTTCCCAGTCTGTGTTGTACTCATCTAATCAAAAAAACTACCTCGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGTCAAAGCCCGAAACTGCTTATTTATTGGGCGTCTACGCGAGAGTCTGGGGTCCCCGATCGGTTTTCAGGGTCAGGCTCTGGCACTGATTTTACTCTGACTATTTCATCCCTCCAAGCCGAAGACGTGGCAGTGTATTACTGCCACCAGTATTTGAGCCCTTACACGTTTGGGCAGGGGACTAAACTTGAAATCAAGCGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 51) |
| KE94 Hu03 LC | GATATTGTGATGACTCAGTCACCTGACAGTCTGGCGGTTTCTTTGGGCGAAAGAGTGACTATAAATTGCAAAAGCAGCCAGTCAGTTCTCTATTCCGACAATCAAAAGAACTATCTCGCATGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAATCCCCAAAATTGCTTATATACTATGCATCAACGCGCGAAAGCGGTGTACCCGATCGGTTTTCAGGAAGTGGCAGTGGGACCGACTTTACGCTGACAATCTCTTCCCTTCAAGCGGAGGATGTCGCGGTTTATTATTGTCATCAGTATCTGAGTCCTTACACCTTTGGTCAAGGGACGAAGTTGGAGATCAAACGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 52) |
| KE94 Hu04 LC | GACATCGTAATGACCCAGTCCCCCGATAGTCTGGCTGTGTCTTTGGGCGAGAGGGTAACGATAAACTGTAAATCAAGTCAGTCAGTGCTTTACTCAGATAACCAGAAGAACTATCTTGCGTGGTATCAGCAAAAGCCCGGACAGTCTCCAAAACTTCTTATATATTTCGCTTCTACCAGAGAATCAGGTGTACCAGACCGCTTTTCTGGAAGCGGCTCTGGTACTGACTTTACCCTGACAATTAGTAGCTTGCAAGCTGAAGATGTTGCGGTATATTATTGTCACCAATACTTGAGTCCCTATACTTTTGGCCAAGGGACAAAACTGGAAATAAAGCGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 53) |
確定人類化KC18抗體對人和小鼠FGFR3的親和力並且示出在下表10中。這些人類化抗體的親和力是與親本KC18抗體可比較的。
表10.人類化KC18抗體對人和小鼠FGFR3的親和力
| hFGFR3 | mFGFR3 | |||||
| KC18 變異體 | ka | kd | KD | ka | kd | KD |
| Hu7 | 1.96E+05 | 1.06E-3 | 5.41E-09 | 1.98E+05 | 1.26E-3 | 6.36E-09 |
| Hu10 | 2.78E+05 | 1.32E-3 | 4.73E-09 | 2.86E+05 | 1.47E-3 | 5.15E-09 |
| Hu12 | 3.27E+05 | 5.27E-04 | 1.61E-09 | 3.37E+05 | 5.83E-04 | 1.73E-09 |
| Hu13 | 1.89E+05 | 8.57E-04 | 4.52E-09 | 1.93E+05 | 1.02E-3 | 5.28E-09 |
| Hu16 | 2.76E+05 | 1.04E-3 | 3.76E-09 | 2.78E+05 | 1.18E-3 | 4.23E-09 |
| Hu18 | 3.34E+05 | 4.17E-04 | 1.25E-09 | 3.37E+05 | 4.79E-04 | 1.42E-09 |
| Hu19 | 2.25E+05 | 6.75E-04 | 2.99E-09 | 2.35E+05 | 8.85E-04 | 3.78E-09 |
| Hu23 | 2.41E+05 | 6.48E-04 | 2.68E-09 | 2.54E+05 | 8.50E-04 | 3.35E-09 |
| Hu27 | 2.14E+05 | 8.34E-04 | 3.90E-09 | 2.20E+05 | 1.01E-3 | 4.60E-09 |
| Hu28 | 2.13E+05 | 9.49E-04 | 4.46E-09 | 2.10E+05 | 1.14E-3 | 5.41E-09 |
| Hu33 | 1.66E+05 | 1.14E-3 | 6.89E-09 | 1.68E+05 | 1.54E-3 | 9.15E-09 |
| Hu34 | 1.55E+05 | 1.06E-3 | 6.85E-09 | 1.64E+05 | 1.34E-3 | 8.14E-09 |
| KC18 | 2.13E+05 | 5.80E-04 | 2.73E-09 | 2.20E+05 | 8.32E-04 | 3.78E-09 |
基於KC_Hu18的序列設計人類化抗體KC18_Hu42至KC18_49以進一步去除不利因素位點，諸如FRWH3和CDRH3中的氧化位點、CDRL1中的脫醯胺位點和CDRL2中的氧化位點（表11）。最後，針對VH和VL各自設計兩個另外的變異體，其導致除KC18_Hu18之外的又8個變異體（KC18_Hu42-49）（表12）。
表11.KC18_Hu18中的不利因素基序。使用IMGT定義。不利因素殘基在序列中加底線。
| 不利因素基序 | 修飾 | 區域 | 序列 | 參與結合 | 提出的突變 |
| W | 氧化 | HFW2 | IHWVQQAPGKGLE WIGD (SEQ ID NO: 340) | 否 | Y |
| M | 氧化 | HFW3 | AYAEKFQGRATLTADRSTDTAY MELSSLRSEDTAVYYC (SEQ ID NO: 341) | 否 | L |
| W | 氧化 | HFW4 | WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 342) | 否 | Y |
| NNN | 脫醯胺 | LCDR1 | QSVLYS NNNKNY (SEQ ID NO: 302) | 是 | DNQ |
| W | 氧化 | LCDR2 | WAS (SEQ ID NO: 74) | 是 | Y和F |
Hu18和新設計的變異體（Hu42-49）的序列比對在
圖 7中示出。Hu18殘基的突變加底線。
表12.設計的KC18變異體的人和小鼠種系同一性百分比。
| KC18 | KC18_VL_3(SEQ ID NO: 59) | KC18_VL_14(SEQ ID NO: 60) | KC18_VL_15(SEQ ID NO: 61) | ||
| 人 | 95.05% | 92.08% | 92.08% | ||
| 小鼠 | 86.14% | 87.13% | 87.13% | ||
| KC18_VH_6(SEQ ID NO: 56) | 83.67% | 72.45% | KC18_Hu18 | KC18_Hu42 | KC18_Hu43 |
| KC18_VH_15(SEQ ID NO: 57) | 82.65% | 71.43% | KC18_Hu44 | KC18_Hu45 | KC18_Hu46 |
| KC18_VH_16(SEQ ID NO: 58) | 81.63% | 70.41% | KC18_Hu47 | KC18_Hu48 | KC18_Hu49 |
表13.設計的KC18變異體的胺基酸序列。
| 抗體ID | 序列 |
| KC18_VH_6 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 56) |
| KC18_VH_15 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 57) |
| KC18_VH_16 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 58) |
| KC18_VL_3 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSNNNKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 59) |
| KC18_VL_14 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSDNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYYASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 60) |
| KC18_VL_15 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSDNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYFASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 61) |
表14.設計的KC18變異體的序列。
| 抗體ID | 序列 |
| KC18 Hu44 重鏈核酸 （有恒定區） | GAGGTTCAGTTGGTGCAAAGTGGGGCCGAGGTTAAAAAACCAGGTGCAACCGTGAAACTGTCCTGCAAGGCGAGTGGTGATACATTTACAGATTTTGAAATTCATTGGGTACAGCAGGCACCCGGAAAGGGATTGGAATGGATAGGAGATGTGGACCCGGAGACTGGCGGAACCGCGTACGCGGAGAAATTTCAGGGCAGAGCCACTTTGACGGCGGATAGAAGTACGGATACTGCCTACCTTGAACTGAGTTCCTTGCGGTCCGAAGATACGGCAGTTTACTATTGTACTCGCACGTATGATGGCTACCCATACGCTTTCGATTATTGGGGACAAGGCACTCTCGTGACCGTATCTTCAGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 62) |
| KC18 Hu44 重鏈胺基酸（有恒定區） | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 63) |
| KC18 Hu46 重鏈核酸（有恒定區） | GAGGTTCAGTTGGTGCAAAGTGGGGCCGAGGTTAAAAAACCAGGTGCAACCGTGAAACTGTCCTGCAAGGCGAGTGGTGATACATTTACAGATTTTGAAATTCATTGGGTACAGCAGGCACCCGGAAAGGGATTGGAATGGATAGGAGATGTGGACCCGGAGACTGGCGGAACCGCGTACGCGGAGAAATTTCAGGGCAGAGCCACTTTGACGGCGGATAGAAGTACGGATACTGCCTACCTTGAACTGAGTTCCTTGCGGTCCGAAGATACGGCAGTTTACTATTGTACTCGCACGTATGATGGCTACCCATACGCTTTCGATTATTGGGGACAAGGCACTCTCGTGACCGTATCTTCAGCTTCAACCAAGGGACCTTCTGTCTTTCCTCTGGCCCCTTCAAGCAAGAGCACTTCCGGAGGGACTGCCGCACTCGGGTGCCTTGTGAAAGATTACTTCCCAGAGCCTGTCACCGTCAGCTGGAATTCAGGCGCTCTGACTAGCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTTCAGTCCTCCGGACTCTACTCTCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGTCCTCTTCTCTGGGGACCCAGACTTATATCTGCAACGTCAATCATAAGCCTTCTAATACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAATCATGTGACAAGACCCACACCTGTCCGCCCTGTCCGGCACCCGAACTGCTGGGTGGCCCTTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAGCCGAAGGACACTCTTATGATTTCTCGCACTCCCGAAGTGACTTGCGTCGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGATCCAGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGTGTGGAAGTCCACAACGCCAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTACAATTCAACCTATCGGGTGGTGAGCGTCCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTTAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCAAACAAGGCACTGCCCGCTCCGATCGAAAAGACCATTAGCAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCCCAAGTCTATACCCTTCCACCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAAAACCAGGTGTCACTCACTTGTCTCGTGAAGGGTTTCTACCCCTCAGACATCGCCGTCGAATGGGAGTCCAATGGTCAGCCAGAGAACAACTACAAAACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGGTCTTTCTTTCTCTACTCAAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAAGGGAATGTGTTTTCCTGTTCAGTGATGCATGAGGCCCTTCATAATCATTACACCCAAAAGTCACTGAGCCTGTCTCCCGGA (SEQ ID NO: 64) |
| KC18 Hu46 重鏈胺基酸（有恒定區） | EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 65) |
| KC18 Hu44 輕鏈核酸 （有恒定區） | GACATTGTAATGACACAATCTCCCGACTCTCTTGCAGTCAGCTTGGGTGAACGAGCAACTATAAATTGTAAAAGCAGCCAGTCTGTACTCTACTCTAATAACAACAAGAACTACCTCGCATGGTATCAGCAGAAACCGGGGCAAAGTCCTAAACTTTTGATCTATTGGGCAAGTACCAGGGAGAGCGGAGTACCCGACAGATTCAGCGGGTCTGGATCAGGCACCGATTTTACTCTCACCATTTCTTCAGTTCAAGCTGAAGACGTCGCAGTCTACTACTGCCAGCAGTATTACAGTTACCGAACTTTTGGCGGTGGAACAAAAGTGGAAATAAAGCGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 66) |
| KC18 Hu44 輕鏈胺基酸（有恒定區） | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSNNNKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 67) |
| KC18 Hu46 輕鏈核酸 （有恒定區） | GACATAGTTATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTCGCAGTTTCTCTCGGCGAGAGAGTAACAATCAACTGTAAGTCATCACAGTCCGTACTCTACTCTGACAACCAAAAGAATTATTTGGCTTGGTATCAGCAAAAGCCAGGACAAAGCCCCAAACTTCTTATCTATTTTGCCAGCACTAGGGAGTCCGGGGTACCCGACCGCTTTAGTGGCTCAGGTTCTGGGACAGACTTTACACTGACCATTTCTAGCGTACAGGCTGAAGACGTTGCAGTCTACTACTGCCAGCAATACTATTCTTACAGAACGTTTGGCGGGGGCACAAAGTTGGAGATCAAACGCACTGTGGCAGCCCCTTCTGTGTTTATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGTACCGCCTCTGTCGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCACTGCAAAGCGGTAATTCACAAGAGTCAGTCACCGAACAAGACTCAAAGGACAGCACCTACTCACTGTCATCCACCCTGACTCTCTCAAAGGCTGACTACGAAAAGCACAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACTCATCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGCGAATGC (SEQ ID NO: 68) |
| KC18 Hu46 輕鏈胺基酸（有恒定區） | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSDNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYFASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 69) |
表15.人類化抗FGFR3 Fab片段重鏈胺基酸序列。
| 抗體ID | 序列 |
| Fab 重鏈 | QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC (SEQ ID NO: 141) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC (SEQ ID NO: 143) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC (SEQ ID NO: 145) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC (SEQ ID NO: 147) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC (SEQ ID NO: 149) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC (SEQ ID NO: 151) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC (SEQ ID NO: 153) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC (SEQ ID NO: 155) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC (SEQ ID NO: 156) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS (SEQ ID NO: 164) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS (SEQ ID NO: 165) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS (SEQ ID NO: 166) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS (SEQ ID NO: 167) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS (SEQ ID NO: 168) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS (SEQ ID NO: 169) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS (SEQ ID NO: 170) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS (SEQ ID NO: 171) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS (SEQ ID NO: 172) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK (SEQ ID NO: 173) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK (SEQ ID NO: 174) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK (SEQ ID NO: 175) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK (SEQ ID NO: 176) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK (SEQ ID NO: 177) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK (SEQ ID NO: 178) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK (SEQ ID NO: 179) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK (SEQ ID NO: 180) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK (SEQ ID NO: 181) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP (SEQ ID NO: 182) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP (SEQ ID NO: 183) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP (SEQ ID NO: 184) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP (SEQ ID NO: 185) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP (SEQ ID NO: 186) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP (SEQ ID NO: 187) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP (SEQ ID NO: 188) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP (SEQ ID NO: 189) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP (SEQ ID NO: 190) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE (SEQ ID NO: 191) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE (SEQ ID NO: 192) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE (SEQ ID NO: 193) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE (SEQ ID NO: 194) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE (SEQ ID NO: 195) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE (SEQ ID NO: 196) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE (SEQ ID NO: 197) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE (SEQ ID NO: 198) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE (SEQ ID NO: 199) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 200) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 201) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 202) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 203) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 204) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 205) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 206) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 207) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 208) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK (SEQ ID NO: 209) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK (SEQ ID NO: 210) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK (SEQ ID NO: 211) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK (SEQ ID NO: 212) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK (SEQ ID NO: 213) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK (SEQ ID NO: 214) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK (SEQ ID NO: 215) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK (SEQ ID NO: 216) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK (SEQ ID NO: 217) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK (SEQ ID NO: 218) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK (SEQ ID NO: 219) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK (SEQ ID NO: 220) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK (SEQ ID NO: 221) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK (SEQ ID NO: 222) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK (SEQ ID NO: 223) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK (SEQ ID NO: 224) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK (SEQ ID NO: 225) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK (SEQ ID NO: 226) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 227) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 228) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 229) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 230) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 231) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 232) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 233) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 234) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 235) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC (SEQ ID NO: 236) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC (SEQ ID NO: 237) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC (SEQ ID NO: 238) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC (SEQ ID NO: 239) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC (SEQ ID NO: 240) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC (SEQ ID NO: 241) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC (SEQ ID NO: 242) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC (SEQ ID NO: 243) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC (SEQ ID NO: 244) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO: 245) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO: 246) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO: 247) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO: 248) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO: 249) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO: 250) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO: 251) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO: 252) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO: 253) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (SEQ ID NO: 254) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (SEQ ID NO: 255) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (SEQ ID NO: 256) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (SEQ ID NO: 257) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (SEQ ID NO: 258) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (SEQ ID NO: 259) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (SEQ ID NO: 260) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (SEQ ID NO: 261) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (SEQ ID NO: 262) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT (SEQ ID NO: 263) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT (SEQ ID NO: 264) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT (SEQ ID NO: 265) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT (SEQ ID NO: 266) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT (SEQ ID NO: 267) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT (SEQ ID NO: 268) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT (SEQ ID NO: 269) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT (SEQ ID NO: 270) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT (SEQ ID NO: 271) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK (SEQ ID NO: 272) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK (SEQ ID NO: 273) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK (SEQ ID NO: 274) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK (SEQ ID NO: 275) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK (SEQ ID NO: 276) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK (SEQ ID NO: 277) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK (SEQ ID NO: 278) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK (SEQ ID NO: 279) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK (SEQ ID NO: 280) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD (SEQ ID NO: 281) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTRYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD (SEQ ID NO: 282) EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLQWIGYINPNNGGTNYNQNFKDKATLTVNKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARERDYDGSMDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD (SEQ ID NO: 283) EVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTVTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGVTTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAREEDFDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD (SEQ ID NO: 284) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFSDFEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKAILTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSQTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD (SEQ ID NO: 285) QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGSTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTAVKSSSTAYMGLRSLTSEDSAVYYCTRNYDGYSRTMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD (SEQ ID NO: 286) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD (SEQ ID NO: 287) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEWIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD (SEQ ID NO: 288) EVQLVQSGAEVKKPGATVKLSCKASGDTFTDFEIHWVQQAPGKGLEYIGDVDPETGGTAYAEKFQGRATLTADRSTDTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRTYDGYPYAFDYYGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD (SEQ ID NO: 289) |
表16.人類化抗FGFR3 Fab片段輕鏈胺基酸序列。
| 抗體ID | 序列 |
| Fab 輕鏈 | DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSNNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 142) DIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKASQDINKFIAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLLWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 144) DIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKASQDINKFIAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYFCLQYDNLLWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 146) DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTGVAWYQQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDYILTIRSVQAEDLALYYCQQHYSTPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 148) NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCHQYLSSYTFGGGTKLEMKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 150) NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFSLSISSVQTEDLAVYYCHQYLSSYTFGGGTRLEMKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 152) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSNNNKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 67) DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSDNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYFASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 69) DIVMTQSPDSLAVSLGERVTINCKSSQSVLYSDNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYYASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 154) |
在某些實施例中，本申請的抗FGFR3 F(ab)片段包含表15的重鏈和表16的輕鏈。
在某些實施例中，抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 141、164、173、182、191、200、209、218、227、236、245、254、263、272或281，並且抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142。
在某些實施例中，抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 143、165、174、183、192、201、210、219、228、237、246、255、264、273或282，並且抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 144。
在某些實施例中，抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145、166、175、184、193、202、211、220、229、238、247、256、265、274或283，並且抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147、167、176、185、194、203、212、221、230、239、248、257、266、275或284，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149、168、177、186、195、204、213、222、231、240、249、258、267、276或285，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 151、169、178、187、196、205、214、223、232、241、250、259、268、277或286，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 152。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153、170、179、188、197、206、215、224、233、242、251、260、269、278或287，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153、170、179、188、197、206、215、224、233、242、251、260、269、278或287，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153、170、179、188、197、206、215、224、233、242、251、260、269、278或287，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155、171、180、189、198、207、216、225、234、243、252、261、270、279或288，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155、171、180、189、198、207、216、225、234、243、252、261、270、279或288，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155、171、180、189、198、207、216、225、234、243、252、261、270、279或288，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156、172、181、190、199、208、217、226、235、244、253、262、271、280或289，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156、172、181、190、199、208、217、226、235、244、253、262、271、280或289，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在某些實施例中，所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156、172、181、190、199、208、217、226、235、244、253、262、271、280或289，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
體外分析
針對與FGFR3的結合和特異性篩選抗體。使用同質時間解析螢光（HTRF）測定使用小鼠初生肋軟骨細胞評價對Erk磷酸化的抑制水準來評估活性。簡而言之，將從軟骨發育不全小鼠模型分離的初生小鼠肋軟骨細胞用濃度範圍為0.016 μg/ml至100 μg/ml的抗FGFR3抗體預處理2小時。然後用FGF18刺激細胞5分鐘。然後停止反應，使用HTRF測定測量總Erk，並且在單獨的HTRF測定中測量磷酸化-Erk（Thr202/Tyr204）。通過取磷酸化-Erk與總Erk的比率並且乘以100來測量Erk磷酸化的抑制百分比。特別地，在HTRF測定中測試小鼠抗體KC18、KE63和KE94及其相應的Fab片段，它們都抑制Erk磷酸化（
圖 9A和
圖 9B）。
為了確定不同小鼠抗體形式對Erk磷酸化抑制的效果，在HTRF測定中測試呈各種形式的KC18小鼠抗體，包括全長抗體（IgG）、Fab、單臂單價抗體（MetMab）和聚乙二醇化（PEG）Fab片段，並且與同種型對照（Iso）進行比較。此外，測試KC18 Fab與半衰期延長（使用人類白蛋白奈米抗體（KC18 Fab-HLE）），其具有和沒有人類血清白蛋白（HSA）或小鼠血清白蛋白（MSA）。
全長KC18小鼠抗體具有SEQ ID NO: 291的重鏈（具有mIgG2a Fc序列）和SEQ ID NO: 292的輕鏈。KC18小鼠Fab抗體具有SEQ ID NO: 293的重鏈和SEQ ID NO: 294的輕鏈。
QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPPVAGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKGLPSSIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK (SEQ ID NO: 291)
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSNNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO: 292)
QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKI (SEQ ID NO: 293)
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSNNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO: 294)
所有形式均抑制Erk磷酸化（
圖 10A至
圖 10C）。在
圖 10A中稱為「MetMab」的抗體形式更詳細地描述在Merchant等人（PNAS. 110(32): E2987-E2996. 2013）中。
還在HTRF測定中測試人類化FGFR3抗體，包括Hu18、Hu44和Hu46，並且發現抑制Erk磷酸化（
圖 11）。還確定這些人類化抗體的IC
50（分別為
圖 8A至
圖 8C）。
體內分析
為了體內評價抗體，使用軟骨發育不全小鼠模型（Ach）。軟骨發育不全小鼠是基因轉殖小鼠，其在膠原II啟動子的控制下過表現具有G380R突變的小鼠FGFR3蛋白（Shazeeb等人, (2018) Sci Rep 8, 469）。將小鼠在1日齡時進行基因分型，並且隨機分至對照組（即，鹽水）組或抗體投予組。軟骨發育不全小鼠（G380R）從3日齡至20日齡每天皮下（SC）接受劑量。然後對小鼠實施安樂死，並且在21日齡時收集骨骼用於顯微CT分析。脛骨、股骨、椎骨和顱骨用於分析，並且使用3D顯微CT分析測量長度。AMIRA（V6.0.1，FEI，希爾斯伯勒（Hillsboro），俄勒岡州，美國）用於所有骨骼長度數值分析。使用沿骨骼的種子點和AMIRA中的3D長度工具測量腿骨的長度。結果表明，用KC18 Fab處理的軟骨發育不全（Ach）小鼠具有顯著增加的脛骨和股骨長度（
圖 12A和
圖 12B）、顯著增加的椎骨和顱骨長度（
圖 13A和
圖 13B）、顯著增加的腦容量（
圖 14）、和如通過脊柱後凸指數測量的糾正的脊椎異常（
圖 15A- 圖 15B）。用KC18 Fab處理的Ach小鼠還具有若干個改善的骨參數，包括股骨生長板體積和股骨直徑（
圖 16A和
圖 16B）。與用媒劑治療的那些小鼠相比，用KC18 Fab治療的Ach小鼠還具有改善的骨齡，如脛骨中更發達的次級骨化中心所示（
圖 17）。
總之，由於FGFR3基因的活化突變，軟骨發育不全是侏儒症的最常見形式。FGFR3蛋白在生長板中表現，並且其功能是調節適當生長。然而，活化突變導致軟骨細胞增殖和分化的過度抑制，這是造成身材矮小和其他骨骼畸形的主要原因。本文產生的抗體對FGFR3具有特異性並且抑制FGFR3活性。抗體的作用機制是抑制配體結合並且阻止受體的活化。本文所述的抗體可以阻斷配體活化並且隨後抑制下游訊息傳導，其通過Erk磷酸化的減少來測量。這轉化為受體活性的抑制。在Ach小鼠模型中抗FGFR3抗體的體內測試證明了對中軸骨骼和附屬骨骼的功效。更具體地，觀察到股骨和脛骨長度、顱骨長度以及腰椎長度的顯著增加。
根據以下說明性實施例的詳細描述結合附圖，將更充分地理解本揭露的前述和其他特徵和優點。所述專利或申請文件含有至少一張彩色附圖。在請求並支付必要的費用後，官方將會提供帶有一個或多個彩色附圖的本專利或專利申請公開案的副本。
圖 1 示意性地描繪了纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）同種型IIIc。
圖 2 描繪了用氫氘交換（HDX）質譜法生成的熱圖，所述氫氘交換質譜法用於通過測量FGFR3上的醯胺氫氘交換來確定FGFR3上針對所選抗體的表位。
圖 3 描繪了來自內化測定的螢光圖像，以檢測抗FGFR3抗體在KMS-11細胞中的內化。
圖 4 圖形化地描繪了相對於抗體總量，抗FGFR3抗體內化的平均量。
圖 5A- 圖 5C 圖形化地描繪了抗FGFR3抗體KC18（
圖 5A ）、KE58（
圖 5B ）、KE94（
圖 5C ）對FGFR3二聚化的抑制。通過在共表現β-半乳糖苷酶-prolink（PK）和FGFR3（FGFR3-PK）融合蛋白以及 -半乳糖苷酶-酶受體（EA）和FGFR3（FGFR3-EA）融合蛋白的U2OS細胞中的化學發光測定來評價抑制。
圖 6 描繪了抗FGFR3抗體KC18、KE63和KE94的比對。
圖 7 描繪了抗FGFR3抗體KC18_Hu18與變異體的比對。Hu18殘基的突變以綠色或紅色突出顯示。
圖 8A- 圖 8C 描繪的圖展示了人類化抗FGFR3抗體Hu18（
圖 8A ）、Hu44（
圖 8B ）和Hu46（
圖 8C ）對Erk磷酸化的抑制的IC
50值。對Erk磷酸化的抑制通過同質時間解析螢光（HTRF）測定來測定。
圖 9A- 圖 9B 圖形化地描繪了抗FGFR3抗體KC18（
圖 9A ）、KE63（
圖 9B ）和KE94（
圖 9B ）及其對應的Fab片段的相對Erk磷酸化抑制。
圖 10A- 圖 10C 圖形化地描繪了呈不同形式的抗FGFR3抗體KC18的相對Erk磷酸化抑制。
圖 10A 描繪了呈全長抗體（KC18）、Fab片段（Kc18 Fab）、單臂單價抗體（MetMab）、和聚乙二醇化Fab片段（PEG）的KC18在WT細胞中的抑制作用。
圖 10B 描繪了呈全長抗體（IgG）、Fab片段、單臂單價抗體（MetMab）和聚乙二醇化Fab片段（PEG）的KC18在Ach細胞中的抑制作用。
圖 10C 描繪了KC18 Fab片段與半衰期延長部分（使用人類白蛋白）的奈米抗體接合物（KC18 Fab-HLE），其具有和沒有人類血清白蛋白（HSA）或小鼠血清白蛋白（MSA）。Erk磷酸化在HTRF測定中測量並且與同種型對照（Iso）進行比較。
圖 11 圖形化地描繪了人類化抗FGFR3抗體Hu18、Hu44和Hu46對Erk磷酸化的抑制。使用HTRF測定確定對Erk磷酸化的抑制。
圖 12A- 圖 12B 圖形化地描繪了軟骨發育不全小鼠模型（Ach）中的股骨（
圖 12A ）和脛骨（
圖 12B ）長度，所述小鼠模型是基因轉殖小鼠，其在膠原II活化子下過表現具有G380R突變的小鼠FGFR3蛋白。從3日齡到20日齡，向小鼠皮下投予KC18 Fab片段。
圖 13A- 圖 13B 圖形化地描繪了Ach小鼠模型的椎骨（
圖 13A ）和顱骨（
圖 13B ）長度。對於顱骨測量，NL = 鼻長；FL = 額骨長度；並且PL = 頂骨長度。
圖 14 圖形化地描繪了經鹽水或KC18 Fab片段處理的WT和Ach小鼠模型的腦體積。
圖 15A 圖形化地描繪了經鹽水或KC18 Fab片段處理的WT和Ach小鼠模型的脊柱後凸指數。
圖 15B 描繪了使用小鼠模型計算脊柱後凸指數。
圖 16A 圖形化地描繪了經媒劑或KC18 Fab片段處理的Ach小鼠模型的股骨生長板（GP）體積。
圖 16B 描繪了經媒劑或KC18 Fab片段處理的Ach小鼠模型的股骨直徑。
圖 17 圖形化地描繪了與經媒劑處理的那些相比，Ach小鼠模型的脛骨的次級骨化中心增加。
Claims (81)
- 一種與纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）特異性結合的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其包含抗體重鏈可變（VH）結構域和抗體輕鏈可變（VL）結構域，其中： (a) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GX 1TFTDX 2E（SEQ ID NO: 157）的CDR-H1序列，其中X 1是Y或D並且X 2是F或Y； 包括胺基酸序列IDPETGX 3T（SEQ ID NO: 158）的CDR-H2序列，其中X 3是G或S；或包括胺基酸序列INPNNGX 4T（SEQ ID NO: 159）的CDR-H2序列，其中X 4是G或V；或包括胺基酸序列VX 5PETGGT（SEQ ID NO: 160）的CDR-H2序列，其中X 5是D或E； 包括胺基酸序列TRX 6YX 7GYX 8X 9X 10X 11DY（SEQ ID NO: 161）的CDR-H3序列，其中X 6是T或N，X 7是D或E，X 8是S或P，X 9是Q、R或Y，X 10是T或A，X 11是F或M；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QSX 12LYSX 13NX 14KNY（SEQ ID NO: 162）的CDR-L1序列，其中X 12是L或V，X 13是N、D或S，並且X 14是Q或N； 包括胺基酸序列X 15AS（SEQ ID NO: 163）的CDR-L2序列，其中X 15是W、Y或F； 包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）、LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81）或HQYLSX 16YT（SEQ ID NO: 290）的CDR-L3序列，其中X 16是P或S； (b) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列ARERDYDGAMDY（SEQ ID NO: 78）的CDR-H3序列；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列； 包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列； (c) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列ARERDYDGSMDF（SEQ ID NO: 84）的CDR-H3序列；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列； 包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列； (d) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GYTVTDYY（SEQ ID NO: 88）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列INPNNGVT（SEQ ID NO: 89）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列AREEDFDGFDY（SEQ ID NO: 90）的CDR-H3序列；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QDVSTG（SEQ ID NO: 91）的CDR-L1序列； 包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列QQHYSTPLT（SEQ ID NO: 93）的CDR-L3序列； (e) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GSTFSDFE（SEQ ID NO: 94）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列TRNYDGYSQTX 17DY（SEQ ID NO: 308）的CDR-H3序列，其中X 17是M或F；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QSVLYSX 18NQKNY（SEQ ID NO: 309）的CDR-L1序列，其中X 18是S或D； 包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列；或 (f) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GSTFTDFE（SEQ ID NO: 100）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列TRNYDGYSQTX 17DY（SEQ ID NO: 308）的CDR-H3序列，其中X 17是M或F；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QSVLYSX 18NQKNY（SEQ ID NO: 309）的CDR-L1序列，其中X 18是S或D； 包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列。
- 如請求項1所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）、GDTFTDYE（SEQ ID NO: 295）或GYTFTDFE（SEQ ID NO: 296）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）、VDPETGGT（SEQ ID NO: 297）、IDPETGST（SEQ ID NO: 298）或VEPETGGT（SEQ ID NO: 298）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列TRTYDGYPYAMDY（SEQ ID NO: 72）、TRTYEGYPYAMDY（SEQ ID NO: 300）或TRTYDGYPYAFDY（SEQ ID NO: 301）的CDR-H3序列；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QSLLYSNNQKNY（SEQ ID NO: 73）、QSVLYSNNNKNY（SEQ ID NO: 302）或QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列； 包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98、104）、YAS（SEQ ID NO: 303）或FAS（SEQ ID NO: 304）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列； (b) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列ARERDYDGAMDY（SEQ ID NO: 78）的CDR-H3序列；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列； 包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列； (c) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76和82）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77和83）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列ARERDYDGSMDF（SEQ ID NO: 84）的CDR-H3序列；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79和85）的CDR-L1序列； 包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80和86）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81和87）的CDR-L3序列； (d) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GYTVTDYY（SEQ ID NO: 88）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列INPNNGVT（SEQ ID NO: 89）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列AREEDFDGFDY（SEQ ID NO: 90）的CDR-H3序列；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QDVSTG（SEQ ID NO: 91）的CDR-L1序列； 包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列QQHYSTPLT（SEQ ID NO: 93）的CDR-L3序列； (e) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GSTFSDFE（SEQ ID NO: 94）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列TRNYDGYSQTMDY（SEQ ID NO: 96）或TRNYDGYSQTFDY（SEQ ID NO: 305）的CDR-H3序列；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 97和103）或QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列； 包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列；或 (f) 所述VH結構域包含 包括胺基酸序列GSTFTDFE（SEQ ID NO: 100）的CDR-H1序列； 包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71、95和101）的CDR-H2序列； 包括胺基酸序列TRNYDGYSRTMDY（SEQ ID NO: 102）或TRNYDGYSRTFDY（SEQ ID NO: 307）的CDR-H3序列；以及 所述VL結構域包含 包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 97和103）或QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列； 包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列； 包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99和105）的CDR-L3序列。
- 如請求項1或2所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含選自以下的胺基酸序列： SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO: 117、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120、SEQ ID NO: 121和SEQ ID NO: 122；以及 所述VL結構域包含選自以下的胺基酸序列： SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 113、SEQ ID NO: 114、SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 124、SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126、SEQ ID NO: 127、SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130、SEQ ID NO: 131和SEQ ID NO: 132； (b) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；以及 所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9； (c) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；以及 所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11； (d) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；以及 所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13； (e) 所述VH結構域包含選自以下的胺基酸序列： SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22和SEQ ID NO: 23；以及 所述VL結構域包含選自以下的胺基酸序列： SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26和SEQ ID NO: 27； (f) 所述VH結構域包含選自以下的胺基酸序列： SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30和SEQ ID NO: 31； 所述VL結構域包含選自以下的胺基酸序列： SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34和SEQ ID NO: 35。
- 如請求項1-3中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63或65，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67或69。
- 如請求項3所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述VH結構域與胺基酸序列SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 111、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO: 117、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120、SEQ ID NO: 121或SEQ ID NO: 122具有至少約90%同一性或至少約95%同一性，並且 其中所述VL結構域與胺基酸序列SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 113、SEQ ID NO: 114、SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 124、SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126、SEQ ID NO: 127、SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130、SEQ ID NO: 131、SEQ ID NO: 132具有至少約90%同一性或至少約95%同一性。
- 如請求項5所述的抗原結合蛋白或其片段，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 63或65具有至少約90%同一性或至少約95%同一性的抗體重鏈和與胺基酸序列SEQ ID NO: 67或69具有至少約90%同一性或至少約95%同一性的抗體輕鏈。
- 如請求項1-5中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 71）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRTYDGYPYAMDY（SEQ ID NO: 72）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSLLYSNNQKNY（SEQ ID NO: 73）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列。
- 如請求項7所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7。
- 如請求項1-5中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 76）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 77）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列ARERDYDGAMDY（SEQ ID NO: 78）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 79）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 80）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 81）的CDR-L3序列。
- 如請求項9所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9。
- 如請求項1-5中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTFTDYN（SEQ ID NO: 82）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列INPNNGGT（SEQ ID NO: 83）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列ARERDYDGSMDF（SEQ ID NO: 84）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDINKF（SEQ ID NO: 85）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列YTS（SEQ ID NO: 86）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列LQYDNLLWT（SEQ ID NO: 87）的CDR-L3序列。
- 如請求項11所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。
- 如請求項1-5中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GYTVTDYY（SEQ ID NO: 88）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列INPNNGVT（SEQ ID NO: 89）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列AREEDFDGFDY（SEQ ID NO: 90）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QDVSTG（SEQ ID NO: 91）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 92）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQHYSTPLT（SEQ ID NO: 93）的CDR-L3序列。
- 如請求項13所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13。
- 如請求項1-5中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFSDFE（SEQ ID NO: 94）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 95）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRNYDGYSQTMDY（SEQ ID NO: 96）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 97）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 98）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 99）的CDR-L3序列。
- 如請求項15所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。
- 如請求項1-5中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GSTFTDFE（SEQ ID NO: 100）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列IDPETGGT（SEQ ID NO: 101）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRNYDGYSRTMDY（SEQ ID NO: 102）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSSNQKNY（SEQ ID NO: 103）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 104）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列HQYLSSYT（SEQ ID NO: 105）的CDR-L3序列。
- 如請求項17所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。
- 如請求項1-5中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列VDPETGGT（SEQ ID NO: 297）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRTYDGYPYAFDY（SEQ ID NO: 301）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSNNNKNY（SEQ ID NO: 302）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列WAS（SEQ ID NO: 74、92、98和104）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列。
- 如請求項19所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19或59。
- 如請求項19所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
- 如請求項1-5中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中： (a) 所述VH結構域包含：包括胺基酸序列GDTFTDFE（SEQ ID NO: 70）的CDR-H1序列、包括胺基酸序列VDPETGGT（SEQ ID NO: 297）的CDR-H2序列、和包括胺基酸序列TRTYDGYPYAFDY（SEQ ID NO: 301）的CDR-H3序列；以及 (b) 所述VL結構域包含：包括胺基酸序列QSVLYSDNQKNY（SEQ ID NO: 306）的CDR-L1序列、包括胺基酸序列FAS（SEQ ID NO: 304）的CDR-L2序列、和包括胺基酸序列QQYYSYRT（SEQ ID NO: 75）的CDR-L3序列。
- 如請求項22所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61。
- 如請求項22所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65，並且所述抗體輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
- 如請求項1-24中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段結合包含胺基酸序列SEQ ID NO: 133的人類FGFR3多肽。
- 如請求項1-24中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段結合包含胺基酸序列SEQ ID NO: 134的人類FGFR3多肽。
- 如請求項1-26中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段結合人類FGFR3多肽的區域，所述區域包含SEQ ID NO: 133的胺基酸D143至L163。
- 如請求項1-26中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段結合人類FGFR3多肽的區域，所述區域包含SEQ ID NO: 133的胺基酸D143至N170。
- 如請求項1-26中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段結合人類FGFR3多肽的區域，所述區域包含SEQ ID NO: 133的胺基酸D143至D160和胺基酸G197至L213。
- 如請求項1-29中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段是嵌合或人類化抗體或其抗原結合結合片段。
- 如請求項1-29中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段是人類抗體或其抗原結合結合片段。
- 如請求項1-31中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段是單株抗體或其抗原結合結合片段。
- 如請求項1-32中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包含一個或多個包含Fc區的全長抗體重鏈。
- 如請求項33所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述Fc區是人類IgG1 Fc區。
- 如請求項1-32中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包括抗體F(ab)、F(ab')2、Fab'-SH、Fv或scFv片段。
- 如請求項1-32中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段包括抗體F(ab)片段。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段包含SEQ ID NO: 56、和SEQ ID NO: 54的前約100個胺基酸。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段包含重鏈，所述重鏈包含SEQ ID NO: 57、和SEQ ID NO: 54的前約100個胺基酸。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段包含重鏈，所述重鏈包含SEQ ID NO: 58、和SEQ ID NO: 54的前約100個胺基酸。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 141、164、173、182、191、200、209、218、227、236、245、254、263、272、或281，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 143、165、174、183、192、201、210、219、228、237、246、255、264、273、或282，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 144。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145、166、175、184、193、202、211、220、229、238、247、256、265、274、或283，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147、167、176、185、194、203、212、221、230、239、248、257、266、275、或284，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149、168、177、186、195、204、213、222、231、240、249、258、267、276或285，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 151、169、178、187、196、205、214、223、232、241、250、259、268、277、或286，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 152。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153、170、179、188、197、206、215、224、233、242、251、260、269、278、或287，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153、170、179、188、197、206、215、224、233、242、251、260、269、278、或287，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153、170、179、188、197、206、215、224、233、242、251、260、269、278、或287，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155、171、180、189、198、207、216、225、234、243、252、261、270、279、或288，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155、171、180、189、198、207、216、225、234、243、252、261、270、279、或288，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155、171、180、189、198、207、216、225、234、243、252、261、270、279、或288，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156、172、181、190、199、208、217、226、235、244、253、262、271、280、或289，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156、172、181、190、199、208、217、226、235、244、253、262、271、280、或289，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
- 如請求項36所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中所述抗體F(ab)片段重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 156、172、181、190、199、208、217、226、235、244、253、262、271、280、或289，並且所述抗體F(ab)片段輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69。
- 如請求項1-54中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段具有與小鼠和食蟹猴FGFR3的交叉反應性。
- 如請求項1-55中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合或其抗原結合結合片段蛋白不與FGFR1、FGFR2和、FGFR4中的一種或多種結合。
- 如請求項1-56中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段不與FGFR1、FGFR2和、FGFR4中的每一種結合。
- 如請求項1-56中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以100 μM或更大的平衡解離常數（KD）與FGFR1、FGFR2、和FGFR4中的每一種結合。
- 如請求項1-58中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以10 nM或更小的平衡解離常數（KD）結合人FGFR3。
- 如請求項1-59中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以10 -4或更大的解離速率（Kd）結合人FGFR3。
- 如請求項1-60中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以5 μg/ml或更小的IC 50抑制配體誘導的FGFR3二聚化。
- 如請求項1-61中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合結合片段以5 μg/ml或更小的IC 50抑制FGFR3受體活化和下游訊息傳導。
- 如請求項1-62中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其中：所述抗原結合蛋白或其抗原結合片段抑制FGFR3 G380R突變體的活性。
- 如請求項1-63中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其能夠穿透骨生長板。
- 如請求項1-64中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段，其能夠降低在骨生長板中FGFR3與其配體的結合。
- 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段以及醫藥上可接受的載劑。
- 一種分離的核酸分子，其編碼如前述請求項中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。
- 一種表現載體，其包含如請求項67所述的核酸分子。
- 一種宿主細胞，其包含如請求項68所述的表現載體。
- 一種用於治療個體的FGFR3介導的疾病或病症的方法，其包括向有需要的個體投予如前述請求項中任一項所述的抗原結合蛋白或其抗原結合片段。
- 如請求項70所述的方法，其中所述FGFR3介導的疾病或病症是軟骨發育不全。
- 如請求項71所述的方法，其中所述軟骨發育不全是FGFR3 G380R+軟骨發育不全。
- 如請求項70所述的方法，其中患有軟骨發育不全的所述個體包括選自以下的一種或多種症狀：近端肢體縮短、短指、大頭伴有顯著前額額部隆起、面中部小伴有鼻樑扁平、脊柱後凸、脊柱前凸、內翻、外翻、耳部感染、睡眠呼吸暫停、和腦積水。
- 如請求項70所述的方法，其中所述FGFR3介導的疾病或病症是癌症。
- 如請求項74所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、和子宮內膜癌。
- 一種用於治療個體的軟骨發育不全的方法，其包括向有需要的個體投予與FGFR3特異性結合的抗原結合蛋白片段，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2、和FGFR4中的一種或多種結合。
- 一種用於抑制個體的骨生長板中FGFR3活性和表現中的一者或兩者的方法，其包括向個體投予與FGFR3特異性結合的抗原結合蛋白片段，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2、和FGFR4中的一種或多種結合。
- 如請求項70-77中任一項所述的方法，其中所述個體是兒童。
- 如請求項78所述的方法，其中所述兒童是嬰兒。
- 如請求項79所述的方法，其中所述嬰兒是新生兒。
- 一種用於預防或減輕個體的軟骨發育不全的一種或多種症狀的方法，其包括向所述個體投予與FGFR3特異性結合的抗原結合蛋白或其抗原結合蛋白片段，其中所述抗原結合蛋白片段不與FGFR1、FGFR2、和FGFR4中的一種或多種結合。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063068575P | 2020-08-21 | 2020-08-21 | |
| US63/068,575 | 2020-08-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202229343A true TW202229343A (zh) | 2022-08-01 |
Family
ID=77774991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110130895A TW202229343A (zh) | 2020-08-21 | 2021-08-20 | Fgfr3抗體及使用方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11505611B2 (zh) |
| EP (1) | EP4200019A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023538098A (zh) |
| KR (1) | KR20230052963A (zh) |
| CN (1) | CN116323666A (zh) |
| AR (1) | AR123306A1 (zh) |
| AU (1) | AU2021327387A1 (zh) |
| BR (1) | BR112023002455A2 (zh) |
| CA (1) | CA3189470A1 (zh) |
| CO (1) | CO2023001559A2 (zh) |
| IL (1) | IL300623A (zh) |
| MX (1) | MX2023002106A (zh) |
| TW (1) | TW202229343A (zh) |
| WO (1) | WO2022040560A1 (zh) |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU215581B (hu) | 1989-07-06 | 1999-01-28 | Regents Of The University Of California | Eljárás fibroblaszt növekedési faktor receptorok előállítására és terápiás alkalmazására |
| WO1994000599A2 (en) | 1992-06-18 | 1994-01-06 | Whittier Institute For Diabetes And Endocrinology | Process for detection of neoplastic disease |
| AU6446194A (en) | 1993-03-17 | 1994-10-11 | Whittier Institute For Diabetes And Endocrinology, The | Monoclonal antibodies specific for fibroblast growth factor receptors, immunotoxins, and use thereof |
| US6517872B1 (en) | 1995-06-12 | 2003-02-11 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | FGFR3 as a marker for mesenchymal skeletal progenitor cells |
| GB9524973D0 (en) | 1995-12-06 | 1996-02-07 | Lynxvale Ltd | Viral vectors |
| ZA200007412B (en) | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
| US20030143676A1 (en) | 1999-03-25 | 2003-07-31 | Genesis Research And Development Corporation Limited | Fibroblast growth factor receptors and methods for their use |
| AU5214500A (en) | 1999-05-05 | 2000-11-21 | Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) | Means for detecting and treating pathologies linked to fgfr3 |
| US7135311B1 (en) | 1999-05-05 | 2006-11-14 | Institut Curie | Means for detecting and treating pathologies linked to FGFR3 |
| DE20023659U1 (de) | 1999-10-06 | 2005-07-07 | Tigenix N.V. | Molekulare Marker zum Testen der phänotypischen Stabilität von Zellpopulationen und Zellpopulationen für die autologe Transplantation |
| WO2002102972A2 (en) | 2001-06-20 | 2002-12-27 | Prochon Biotech Ltd. | Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof |
| JP2005530687A (ja) | 2002-01-31 | 2005-10-13 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | Ｆｇｆｒアゴニスト |
| WO2004003179A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | The University Of Queensland | Differentiation modulating agents and uses therefor |
| WO2004022095A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Abtech | Anti-idiotypic antibodies as vegf or fgf agonists for bone therapy |
| JP2007524566A (ja) | 2002-12-20 | 2007-08-30 | エンカム ファーマシューティカルズ アクティーゼルスカブ | レセプターとリガンドの間の相互作用の調節の方法 |
| WO2004074506A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Mergen Ltd | Polynucleotide sequences and corresponding encoded polypeptides of particular secreted and membrane-bound proteins overexpressed in certain cancers |
| WO2004085676A1 (en) | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Progenika Biopharma, S.A. | In vitro method to detect bladder transitional cell carcinoma |
| IL156495A0 (en) | 2003-06-17 | 2004-01-04 | Prochon Biotech Ltd | Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases |
| EP1544213B1 (en) | 2003-12-19 | 2008-02-20 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Use of ligands of the antigen cd52 for the treatment of solid tumours and bone-related cancerous diseases |
| CA2550245A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Fibroblast growth factor receptors 1, 2, 3, and 4 as targets for therapeutic intervention |
| US7598027B2 (en) | 2004-02-24 | 2009-10-06 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin screening assays |
| US7872016B2 (en) | 2004-05-25 | 2011-01-18 | Yale University | Method for treating skeletal disorders resulting from FGFR malfunction |
| CA2595398A1 (en) | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Fibron Limited | Treatment of b-cell malignancies |
| EP1659175A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-24 | Institut Curie | Alterations in seborrheic keratoses and their applications |
| CA2594356C (en) | 2005-01-05 | 2018-07-17 | F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H. | Synthetic immunoglobulin domains with binding properties engineered in regions of the molecule different from the complementarity determining regions |
| EP1861419B1 (en) | 2005-03-15 | 2011-06-29 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced targeting capabilities for endogenous clostridial toxin receptor systems |
| EP2083081A1 (en) | 2005-07-22 | 2009-07-29 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating disease with FGFR fusion proteins |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| WO2007045243A2 (en) | 2005-10-17 | 2007-04-26 | Enkam Pharmaceuticals A/S | Novel fgf receptor binding compounds comprising peptide fragments of neural cell adhesion molecule l1 |
| US8158360B2 (en) | 2005-12-08 | 2012-04-17 | Novartis Ag | Effects of inhibitors of FGFR3 on gene transcription |
| EP2046384A4 (en) | 2006-06-15 | 2009-12-02 | Fibron Ltd | ANTIBODIES BLOCKING FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR ACTIVATION AND METHODS OF USING THE SAME |
| CA2683804A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Receptor tyrosine kinase profiling |
| WO2009025846A2 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | The Regents Of The University Of California | Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof |
| NZ617520A (en) | 2008-02-25 | 2015-05-29 | Nestec Sa | Drug selection for breast cancer therapy using antibody-based arrays |
| WO2009146033A2 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Sma Foundation | Compositions and methods for modulating smn activity |
| MX2010012616A (es) | 2008-05-29 | 2010-12-21 | Galaxy Biotech Llc | Anticuerpos monoclonales para factor de crecimiento de fibroblastos basico. |
| EP2313435A4 (en) | 2008-07-01 | 2012-08-08 | Aveo Pharmaceuticals Inc | FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 3 (FGFR3) BINDING PROTEINS |
| AR073770A1 (es) | 2008-10-20 | 2010-12-01 | Imclone Llc | Anticuerpo aislado que se enlaza especificamente con, e induce la degradacion del receptor-3 del factor de crecimiento del fibroblasto humano (fgfr-3), fragmento de enlace fgfr-3 humano del mismo, composicion farmaceutica y producto que lo comprenden |
| HUE025726T2 (en) | 2009-03-25 | 2016-04-28 | Genentech Inc | Anti-FGFR3 antibodies and their use |
| KR20120130758A (ko) | 2010-01-14 | 2012-12-03 | 예일 유니버시티 | 수용체 티로신 키나제 (ｒｔｋ)의 억제제 및 그의 사용 방법 |
| CN105859889B (zh) * | 2010-11-17 | 2020-01-07 | 中外制药株式会社 | 具有代替凝血因子viii的功能的功能的多特异性抗原结合分子 |
| US8790651B2 (en) * | 2011-07-21 | 2014-07-29 | Zoetis Llc | Interleukin-31 monoclonal antibody |
| WO2013088191A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3 |
| CA2865388C (en) | 2012-03-08 | 2022-01-04 | Astellas Pharma Inc. | Novel fgfr3 fusion |
| UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
| WO2014085666A1 (en) | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of characterizing and treating molecular subset of muscle-invasive bladder cancer |
| WO2014161075A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | University Health Network | Methods and compositions for generating chondrocyte lineage cells and/or cartilage like tissue |
| TWI541022B (zh) | 2013-12-18 | 2016-07-11 | 應克隆公司 | 針對纖維母細胞生長因子受體－３（ｆｇｆｒ３）之化合物及治療方法 |
| KR20170137717A (ko) | 2015-02-19 | 2017-12-13 | 바이오클린 테라퓨틱스, 인크. | 암의 치료를 위한 방법, 조성물, 및 키트 |
| CA3048916A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Rainier Therapeutics, Inc. | Methods, compositions, and kits for treatment of cancer |
-
2021
- 2021-08-20 EP EP21770357.8A patent/EP4200019A1/en active Pending
- 2021-08-20 IL IL300623A patent/IL300623A/en unknown
- 2021-08-20 WO PCT/US2021/046958 patent/WO2022040560A1/en active Application Filing
- 2021-08-20 TW TW110130895A patent/TW202229343A/zh unknown
- 2021-08-20 MX MX2023002106A patent/MX2023002106A/es unknown
- 2021-08-20 BR BR112023002455A patent/BR112023002455A2/pt unknown
- 2021-08-20 AR ARP210102356A patent/AR123306A1/es unknown
- 2021-08-20 JP JP2023512280A patent/JP2023538098A/ja active Pending
- 2021-08-20 US US17/407,774 patent/US11505611B2/en active Active
- 2021-08-20 CA CA3189470A patent/CA3189470A1/en active Pending
- 2021-08-20 KR KR1020237009493A patent/KR20230052963A/ko unknown
- 2021-08-20 CN CN202180051281.1A patent/CN116323666A/zh active Pending
- 2021-08-20 AU AU2021327387A patent/AU2021327387A1/en active Pending
-
2022
- 2022-10-12 US US18/045,995 patent/US20230303704A1/en active Pending
-
2023
- 2023-02-14 CO CONC2023/0001559A patent/CO2023001559A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022040560A1 (en) | 2022-02-24 |
| CA3189470A1 (en) | 2022-02-24 |
| US20230303704A1 (en) | 2023-09-28 |
| AU2021327387A9 (en) | 2023-07-06 |
| JP2023538098A (ja) | 2023-09-06 |
| MX2023002106A (es) | 2023-03-15 |
| US20220056142A1 (en) | 2022-02-24 |
| IL300623A (en) | 2023-04-01 |
| AU2021327387A1 (en) | 2023-05-04 |
| CN116323666A (zh) | 2023-06-23 |
| AR123306A1 (es) | 2022-11-16 |
| EP4200019A1 (en) | 2023-06-28 |
| BR112023002455A2 (pt) | 2023-03-28 |
| KR20230052963A (ko) | 2023-04-20 |
| CO2023001559A2 (es) | 2023-02-16 |
| US11505611B2 (en) | 2022-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2019062832A1 (zh) | Tigit抗体、其抗原结合片段及医药用途 | |
| US20220220218A1 (en) | Anti-cd73 antibody, antigen-binding fragment thereof and application thereof | |
| WO2019091449A1 (zh) | Cd96抗体、其抗原结合片段及医药用途 | |
| US11525005B2 (en) | Anti-CD40 antibody, antigen binding fragment thereof and medical use thereof | |
| AU2014273966B2 (en) | Oncostatin M receptor antigen binding proteins | |
| WO2020244544A1 (zh) | 能结合胸腺基质淋巴细胞生成素的抗体及其应用 | |
| US20220098304A1 (en) | Anti-pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof and pharmaceutical use thereof | |
| WO2019137397A1 (zh) | Pd-l1抗体、其抗原结合片段及医药用途 | |
| JP2014532074A (ja) | ＩＬ７受容体のα鎖に対する抗体‐薬剤候補物質の製造におけるこれらの使用 | |
| JP2021521843A (ja) | 最適化された抗ｔｌ１ａ抗体 | |
| KR20200121370A (ko) | 브라디키닌 b1 수용체 리간드에 대한 항체 | |
| KR20210049792A (ko) | 인간 il-4r 결합 항체, 이의 항원 결합 단편, 및 이의 의학적 용도 | |
| KR20190093658A (ko) | 그렘린-1 결정 구조 및 억제 항체 | |
| TW201922798A (zh) | 靶向rankl的治療性抗體 | |
| WO2022228183A1 (zh) | 抗siglec15抗体及其制备方法和用途 | |
| TW202235443A (zh) | 抗TrkA抗體或其抗原結合片段、其製備方法和應用 | |
| US11673963B2 (en) | CRTAM antibodies and methods of treating cancer | |
| TW202334220A (zh) | 人類腫瘤壞死因子α抗體 | |
| US11505611B2 (en) | FGFR3 antibodies and methods of use | |
| WO2019109974A1 (zh) | 抗pd-l1抗体及其抗原结合片段 | |
| TWI840399B (zh) | 結合人il-4r的抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
| RU2807484C2 (ru) | Антитело к pd-1, его антигенсвязывающий фрагмент и его фармацевтическое применение | |
| WO2022078424A1 (zh) | 抗trop-2抗体、其抗原结合片段或其突变体、及其医药用途 | |
| TW202144425A (zh) | 特異性抗原結合分子，其製備方法及醫藥用途 | |
| AU2020383580A1 (en) | Pharmaceutical combination and use thereof |