JPWO2019241089A5 - - Google Patents
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Description
UT-1の忍容性は良好であり、処置中に発生した有害事象の発生率は、全体的にも器官別大分類によっても同程度であった。本試験では重篤な有害事象は報告されなかった。本試験では、糖尿病性ケトアシドーシスまたは重度低血糖の報告もなかった。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
[1]1型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[2]1型糖尿病を有する被験体において標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[3]標的血中グルコース範囲が70mg/dL~180mg/dLである、[2]に記載の方法。
[4]該方法が、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、または少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%の絶対パーセンテージだけ増加させることを含む、[2]または[3]に記載の方法。
[5]1型糖尿病を有する被験体において全1日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[6]全1日ボーラスインスリン用量を、ベースライン全1日ボーラスインスリン(またはその類似体)用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、[5]に記載の方法。
[7]1型糖尿病を有する被験体において平均1日血中グルコースを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[8]該方法が、被験体における平均1日血中グルコースを、ベースラインに対し、平均1日血中グルコースに基づき、少なくとも5mg/dL、または少なくとも10mg/dL、または少なくとも15mg/dL低下させることを含む、[7]に記載の方法。
[9]1型糖尿病を有する被験体において糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[10]糖化ヘモグロビンがHbA1cであり、該方法が、被験体におけるHbA1cレベルを、少なくとも0.1%、少なくとも0.3%、少なくとも0.5%、少なくとも0.7%、少なくとも0.9%、または少なくとも1.0%の絶対量だけ低下させることを含み、HbA1cレベルが、National Glycohemoglobin Standardization Program(NGSP)プロトコルに従ってパーセンテージとして測定される、[9]に記載の方法。
[11]1型糖尿病を有する被験体において低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させ
る方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[12]低血糖範囲にある時間の量を、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、または少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%の絶対パーセンテージだけ減少させる、[11]に記載の方法。
[13]1型糖尿病を有する被験体において高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[14]高血糖範囲にある時間の量を、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、または少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%の絶対パーセンテージだけ減少させる、[13]に記載の方法。
[15]1型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[16]該方法が、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%低下させることを含む、[15]に記載の方法。
[17]1型糖尿病を有する被験体において体重を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[18]該方法が、上昇したボディ・マス指数(BMI)を有する被験体のBMIを、少なくとも0.5、または少なくとも1.0、または少なくとも1.5、または少なくとも2.0低下させることを含む、[17]に記載の方法。
[19]該方法が、被験体の重量を、少なくとも0.1、または0.2、または0.3、または0.4、または0.5、または0.6、または0.7、または0.8、または0.9、または1.0、または1.5、または2.0kg減少させることを含む、[17]に記載の方法。
[20]1型糖尿病を有する被験体において全1日基礎インスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[21]全1日基礎インスリン用量を、ベースライン全1日基礎インスリン(またはその類似体)用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、[20]に記載の方法。
[22]1型糖尿病を有する被験体において全1日インスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[23]全1日インスリン用量を、ベースライン全1日インスリン(またはその類似体)用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、[22]に記載の方法。
[24]1型糖尿病を有する被験体において1日の全インスリン注射回数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[25]1日あたりの基礎インスリン注射回数を減少させる、[24]に記載の方法。
[26]ボーラスインスリン注射回数を減少させる、[24]に記載の方法。
[27]ボーラスおよび基礎インスリン注射回数を減少させる、[24]に記載の方法。
[28]注射回数を、ベースラインに対し1回、2回または3回減少させる、[24]~[27]のいずれか一項に記載の方法。
[29]1型糖尿病を有する被験体において1食あたりの1日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[30]1食あたりの1日ボーラスインスリン用量を、ベースラインの1食あたりの全1日ボーラスインスリン(またはその類似体)用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、[29]に記載の方法。
[31]1型糖尿病を有する被験体において、ある期間にわたり低血糖事象または重度低血糖事象の数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[32]被験体が持続グルコースモニターを使用しており、ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数がベースラインに対し減少している、[31]に記載の方法。
[33]ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数が、少なくとも1事象または2事象の絶対量だけ減少している、[32]に記載の方法。
[34]被験体が自己測定した血中グルコースを使用しており、ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数がベースラインに対し減少している、[31]に記載の方法。
[35]ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数が、少なくとも1事象、2事象、10事象、20事象、30事象、50事象、または70事象の絶対量だけ減少している、[34]に記載の方法。
[36]期間が、1日、または2日、3日、4日、5日、6日、または7日である、[31]~[35]のいずれか一項に記載の方法。
[37]1型糖尿病を有する被験体において血漿グルカゴンレベルを低下させる、または上昇させない方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[38]グルカゴンレベルを少なくとも5pg/mL低下させるか、または200pg/mL未満に低下させる、[37]に記載の方法。
[39]1型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[40]該方法が、糖尿病性ケトーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%低下させることを含む、[39]に記載の方法。
[41]1型糖尿病を有する被験体において1以上の代謝性ケトンを減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[42]1以上の代謝ケトンのレベルを、少なくとも0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、もしくは0.9mM低下させるか、または、ベースライン測定に対し、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、もしくは50%低下させる、[41]に記載の方法。
[43]1型糖尿病を有する被験体において糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[44]該方法が、糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%低下させることを含む、[43]に記載の方法。
[45]1型糖尿病を有する被験体において乳酸塩のレベルを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[46]乳酸レベルを、少なくとも0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1.0mM、1.5mM、もしくは2.0mM低下させるか、または、少なくとも1mg/dL、もしくは2mg/dL、もしくは3mg/dL、もしくは4mg/dLもしくは5mg/dLもしくは10mg/dL低下させるか、または、3.0mM未満に低下させるか、2.5mM未満に低下させるか、2.0mM未満に低下させるか、1.5mM未満に低下させるか、1.0mM未満に低下させるか、または、ベースライン測定に対し、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、または50%低下させる、[45]に記載の方法。
[47]肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が、{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸または医薬的に許容しうるその塩である、[1]~[46]のいずれか一項に記載の方法。
[48]肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸である、[47]に記載の方法。
[49]肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸の医薬的に許容しうる塩である、[47]に記載の方法。
[50]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を経口的に投与することを含む、[1]~[49]のいずれか一項に記載の方法。
[51]投与が、インスリンまたはその類似体を、経口投与、皮下投与、または注射により投与することを含む、[1]~[50]のいずれか一項に記載の方法。
[52]投与が、インスリンまたはその類似体を、皮下投与または注射により投与することを含む、[1]~[50]のいずれか一項に記載の方法。
[53]被験体がヒトである、[1]~[52]のいずれか一項に記載の方法。
[54]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、1日1回、1日2回、1日3回などのように、1日に1回以上投与することを含む、[1]~[53]のいずれか一項に記載の方法。
[55]1回以上のうちの少なくとも1回が食物を伴う、[54]に記載の方法。
[56]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を1日2回投与することを含む、[54]に記載の方法。
[57]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を食物と一緒に1日2回投与することを含む、[54]に記載の方法。
[58]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間にわたり投与することを含む、[1]~[57]のいずれか一項に記載の方法。
[59]インスリンまたはその類似体が、インスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミル、またはそれらの任意の組み合わせを含む、[1]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[60]インスリンが、超速効型インスリン、速効型インスリン、中間型インスリン、持効型インスリン、またはその任意の2、3もしくは4つのタイプのインスリンの組合せである、[1]~[59]のいずれか一項に記載の方法。
[61]投与が、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミル、またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与することを含む、[1]~[60]のいずれか一項に記載の方法。
[62]投与がさらに、それを必要としている被験体に、他の抗糖尿病薬を肝選択性GK活性化薬およびインスリンまたはその類似体と組み合わせて同時投与することを含む、[1]~[61]のいずれか一項に記載の方法。
[63]該方法がさらに、処置のために被験体を選択する工程を含む、[1]~[62]のいずれかに記載の方法。
[64]処置のために被験体を選択する工程が、被験体から生体試料を取得または取得し終え、被験体が、代謝性ケトンレベルの治療的低減、乳酸塩レベルの治療的低減、グルカゴンレベルの治療的低減、血糖値の治療的低減、HbA1cレベルの治療的低減、または血漿pHレベルの治療的上昇の必要性と関連するバイオマーカーレベルを有するかどうか決定するために、該生体試料に対して体液試験を実施する、または実施し終えた工程を含む、[63]に記載の方法。
[65]該方法がさらに、
ある期間にわたって被験体から生体試料を取得する、または取得し終えた工程、および
1以上の生化学的マーカーのレベルが上昇しているか低下しているかを決定するために、該生体試料に対して体液試験を実施する、または実施し終えた工程、および
1以上の生化学的マーカーのレベルが望ましい方向に傾いていない場合、より多い用量の肝選択性グルコキナーゼ活性化薬または医薬的に許容しうるその塩を投与する工程、
を含む、[1]~[64]のいずれかに記載の方法。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
[1]1型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[2]1型糖尿病を有する被験体において標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[3]標的血中グルコース範囲が70mg/dL~180mg/dLである、[2]に記載の方法。
[4]該方法が、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、または少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%の絶対パーセンテージだけ増加させることを含む、[2]または[3]に記載の方法。
[5]1型糖尿病を有する被験体において全1日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[6]全1日ボーラスインスリン用量を、ベースライン全1日ボーラスインスリン(またはその類似体)用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、[5]に記載の方法。
[7]1型糖尿病を有する被験体において平均1日血中グルコースを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[8]該方法が、被験体における平均1日血中グルコースを、ベースラインに対し、平均1日血中グルコースに基づき、少なくとも5mg/dL、または少なくとも10mg/dL、または少なくとも15mg/dL低下させることを含む、[7]に記載の方法。
[9]1型糖尿病を有する被験体において糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[10]糖化ヘモグロビンがHbA1cであり、該方法が、被験体におけるHbA1cレベルを、少なくとも0.1%、少なくとも0.3%、少なくとも0.5%、少なくとも0.7%、少なくとも0.9%、または少なくとも1.0%の絶対量だけ低下させることを含み、HbA1cレベルが、National Glycohemoglobin Standardization Program(NGSP)プロトコルに従ってパーセンテージとして測定される、[9]に記載の方法。
[11]1型糖尿病を有する被験体において低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させ
る方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[12]低血糖範囲にある時間の量を、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、または少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%の絶対パーセンテージだけ減少させる、[11]に記載の方法。
[13]1型糖尿病を有する被験体において高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[14]高血糖範囲にある時間の量を、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、または少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%の絶対パーセンテージだけ減少させる、[13]に記載の方法。
[15]1型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[16]該方法が、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%低下させることを含む、[15]に記載の方法。
[17]1型糖尿病を有する被験体において体重を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[18]該方法が、上昇したボディ・マス指数(BMI)を有する被験体のBMIを、少なくとも0.5、または少なくとも1.0、または少なくとも1.5、または少なくとも2.0低下させることを含む、[17]に記載の方法。
[19]該方法が、被験体の重量を、少なくとも0.1、または0.2、または0.3、または0.4、または0.5、または0.6、または0.7、または0.8、または0.9、または1.0、または1.5、または2.0kg減少させることを含む、[17]に記載の方法。
[20]1型糖尿病を有する被験体において全1日基礎インスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[21]全1日基礎インスリン用量を、ベースライン全1日基礎インスリン(またはその類似体)用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、[20]に記載の方法。
[22]1型糖尿病を有する被験体において全1日インスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[23]全1日インスリン用量を、ベースライン全1日インスリン(またはその類似体)用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、[22]に記載の方法。
[24]1型糖尿病を有する被験体において1日の全インスリン注射回数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[25]1日あたりの基礎インスリン注射回数を減少させる、[24]に記載の方法。
[26]ボーラスインスリン注射回数を減少させる、[24]に記載の方法。
[27]ボーラスおよび基礎インスリン注射回数を減少させる、[24]に記載の方法。
[28]注射回数を、ベースラインに対し1回、2回または3回減少させる、[24]~[27]のいずれか一項に記載の方法。
[29]1型糖尿病を有する被験体において1食あたりの1日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[30]1食あたりの1日ボーラスインスリン用量を、ベースラインの1食あたりの全1日ボーラスインスリン(またはその類似体)用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、[29]に記載の方法。
[31]1型糖尿病を有する被験体において、ある期間にわたり低血糖事象または重度低血糖事象の数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[32]被験体が持続グルコースモニターを使用しており、ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数がベースラインに対し減少している、[31]に記載の方法。
[33]ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数が、少なくとも1事象または2事象の絶対量だけ減少している、[32]に記載の方法。
[34]被験体が自己測定した血中グルコースを使用しており、ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数がベースラインに対し減少している、[31]に記載の方法。
[35]ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数が、少なくとも1事象、2事象、10事象、20事象、30事象、50事象、または70事象の絶対量だけ減少している、[34]に記載の方法。
[36]期間が、1日、または2日、3日、4日、5日、6日、または7日である、[31]~[35]のいずれか一項に記載の方法。
[37]1型糖尿病を有する被験体において血漿グルカゴンレベルを低下させる、または上昇させない方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[38]グルカゴンレベルを少なくとも5pg/mL低下させるか、または200pg/mL未満に低下させる、[37]に記載の方法。
[39]1型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[40]該方法が、糖尿病性ケトーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%低下させることを含む、[39]に記載の方法。
[41]1型糖尿病を有する被験体において1以上の代謝性ケトンを減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[42]1以上の代謝ケトンのレベルを、少なくとも0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、もしくは0.9mM低下させるか、または、ベースライン測定に対し、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、もしくは50%低下させる、[41]に記載の方法。
[43]1型糖尿病を有する被験体において糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[44]該方法が、糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%低下させることを含む、[43]に記載の方法。
[45]1型糖尿病を有する被験体において乳酸塩のレベルを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
[46]乳酸レベルを、少なくとも0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1.0mM、1.5mM、もしくは2.0mM低下させるか、または、少なくとも1mg/dL、もしくは2mg/dL、もしくは3mg/dL、もしくは4mg/dLもしくは5mg/dLもしくは10mg/dL低下させるか、または、3.0mM未満に低下させるか、2.5mM未満に低下させるか、2.0mM未満に低下させるか、1.5mM未満に低下させるか、1.0mM未満に低下させるか、または、ベースライン測定に対し、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、または50%低下させる、[45]に記載の方法。
[47]肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が、{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸または医薬的に許容しうるその塩である、[1]~[46]のいずれか一項に記載の方法。
[48]肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸である、[47]に記載の方法。
[49]肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸の医薬的に許容しうる塩である、[47]に記載の方法。
[50]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を経口的に投与することを含む、[1]~[49]のいずれか一項に記載の方法。
[51]投与が、インスリンまたはその類似体を、経口投与、皮下投与、または注射により投与することを含む、[1]~[50]のいずれか一項に記載の方法。
[52]投与が、インスリンまたはその類似体を、皮下投与または注射により投与することを含む、[1]~[50]のいずれか一項に記載の方法。
[53]被験体がヒトである、[1]~[52]のいずれか一項に記載の方法。
[54]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、1日1回、1日2回、1日3回などのように、1日に1回以上投与することを含む、[1]~[53]のいずれか一項に記載の方法。
[55]1回以上のうちの少なくとも1回が食物を伴う、[54]に記載の方法。
[56]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を1日2回投与することを含む、[54]に記載の方法。
[57]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を食物と一緒に1日2回投与することを含む、[54]に記載の方法。
[58]投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間にわたり投与することを含む、[1]~[57]のいずれか一項に記載の方法。
[59]インスリンまたはその類似体が、インスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミル、またはそれらの任意の組み合わせを含む、[1]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[60]インスリンが、超速効型インスリン、速効型インスリン、中間型インスリン、持効型インスリン、またはその任意の2、3もしくは4つのタイプのインスリンの組合せである、[1]~[59]のいずれか一項に記載の方法。
[61]投与が、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミル、またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与することを含む、[1]~[60]のいずれか一項に記載の方法。
[62]投与がさらに、それを必要としている被験体に、他の抗糖尿病薬を肝選択性GK活性化薬およびインスリンまたはその類似体と組み合わせて同時投与することを含む、[1]~[61]のいずれか一項に記載の方法。
[63]該方法がさらに、処置のために被験体を選択する工程を含む、[1]~[62]のいずれかに記載の方法。
[64]処置のために被験体を選択する工程が、被験体から生体試料を取得または取得し終え、被験体が、代謝性ケトンレベルの治療的低減、乳酸塩レベルの治療的低減、グルカゴンレベルの治療的低減、血糖値の治療的低減、HbA1cレベルの治療的低減、または血漿pHレベルの治療的上昇の必要性と関連するバイオマーカーレベルを有するかどうか決定するために、該生体試料に対して体液試験を実施する、または実施し終えた工程を含む、[63]に記載の方法。
[65]該方法がさらに、
ある期間にわたって被験体から生体試料を取得する、または取得し終えた工程、および
1以上の生化学的マーカーのレベルが上昇しているか低下しているかを決定するために、該生体試料に対して体液試験を実施する、または実施し終えた工程、および
1以上の生化学的マーカーのレベルが望ましい方向に傾いていない場合、より多い用量の肝選択性グルコキナーゼ活性化薬または医薬的に許容しうるその塩を投与する工程、
を含む、[1]~[64]のいずれかに記載の方法。
Claims (18)
- 被験体における1型糖尿病又は2型糖尿病の処置に使用するための医薬組成物であって、
肝選択性グルコキナーゼ活性化薬である{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸または医薬的に許容しうるその塩を含み、
被験体がインスリン若しくはインスリン類似体、1以上の追加の抗糖尿病薬、又はそれらの組み合わせを使用しており、
被験体における1型糖尿病又は2型糖尿病の処置が、血糖コントロールの改善を含む、医薬組成物。 - 血糖コントロールの改善が、ある期間にわたり低血糖事象の数を減少させること、又はある期間にわたり重度低血糖事象の数を減少させることを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 被験体が持続グルコースモニターを使用しており、ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数がベースラインに対し減少しており、
被験体が自己測定した血中グルコースを使用しており、ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数がベースラインに対し減少しており、および
ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数が、少なくとも1事象または2事象の絶対量だけ減少している、請求項2に記載の医薬組成物。 - インスリンまたはインスリン類似体が、インスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミル、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
インスリンが、超速効型インスリン、速効型インスリン、中間型インスリン、持効型インスリン、またはその任意の2、3もしくは4つのタイプのインスリンの組合せであり、
1以上の追加の抗糖尿病薬は、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体阻害薬、ならびにグルカゴン様ペプチド(GLP)類似体およびアゴニスト、からなる群より選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 肝選択性グルコキナーゼ活性化薬である{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸または医薬的に許容しうるその塩を含み、インスリン若しくはインスリン類似体と組み合わせて使用される医薬組成物であって、
1型糖尿病を有する被験体において標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させる方法であって、標的血中グルコース範囲が70mg/dL~180mg/dLである方法;又は
標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、または少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%の絶対パーセンテージだけ増加させる方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において全1日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、全1日ボーラスインスリン用量を、ベースライン全1日ボーラスインスリンまたはインスリン類似体用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させるか方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において平均1日血中グルコースを低下させる方法であって、被験体における平均1日血中グルコースを、ベースラインに対し、平均1日血中グルコースに基づき、少なくとも5mg/dL、または少なくとも10mg/dL、または少なくとも15mg/dL低下させる方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法
に使用するための医薬組成物。 - 請求項5に記載の医薬組成物であって、
1型糖尿病を有する被験体において全1日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、全1日ボーラスインスリン用量がベースラインの全1日ボーラスインスリンまたはインスリン類似体用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる方法に使用するための医薬組成物。 - 請求項5に記載の医薬組成物であって、
1型糖尿病を有する被験体において糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、糖化ヘモグロビンがHbA1cであり、該方法が、被験体におけるHbA1cレベルを、少なくとも0.1%、少なくとも0.3%、少なくとも0.5%、少なくとも0.7%、少なくとも0.9%、または少なくとも1.0%の絶対量だけ低下させることを含み、HbA1cレベルが、National Glycohemoglobin Standardization Program(NGSP)プロトコルに従ってパーセンテージとして測定される方法に使用するための医薬組成物。 - 請求項5に記載の医薬組成物であって、
1型糖尿病を有する被験体において低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法であって、低血糖範囲にある時間の量を、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、または少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%の絶対パーセンテージだけ減少させる方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法であって、高血糖範囲にある時間の量を、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、または少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%の絶対パーセンテージだけ減少させる方法
に使用するための医薬組成物。 - 肝選択性グルコキナーゼ活性化薬である{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸または医薬的に許容しうるその塩を含み、インスリン又はインスリン類似体と組み合わせて使用される医薬組成物であって、
1型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を低下させる方法であって、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%低下させることを含む方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトアシドーシス発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%低下させる方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において1以上の代謝性ケトンを減少させる方法であって、1以上の代謝ケトンのレベルを、少なくとも0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、もしくは0.9mM低下させるか、または、ベースライン測定に対し、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、もしくは50%低下させる方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%低下させる方法;又は
1型糖尿病を有する被験体において乳酸塩のレベルを低下させる方法であって、乳酸レベルを、少なくとも0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1.0mM、1.5mM、もしくは2.0mM低下させるか、または、少なくとも1mg/dL、もしくは2mg/dL、もしくは3mg/dL、もしくは4mg/dLもしくは5mg/dLもしくは10mg/dL低下させるか、または、3.0mM未満に低下させるか、2.5mM未満に低下させるか、2.0mM未満に低下させるか、1.5mM未満に低下させるか、1.0mM未満に低下させるか、または、ベースライン測定に対し、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、または50%低下させる方法
に使用するための医薬組成物。 - 肝選択性グルコキナーゼ活性化薬である{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物であって、
1型糖尿病を有する被験体において全1日基礎インスリン用量を減少させる;又は
1型糖尿病を有する被験体において全1日インスリン用量を減少させる;又は
1型糖尿病を有する被験体において1日の全インスリン注射回数を減少させる;又は
1型糖尿病を有する被験体において1食あたりの1日ボーラスインスリン用量を減少させることに使用するための医薬組成物。 - 請求項10に記載の医薬組成物であって、全1日基礎インスリン用量を、ベースライン全1日基礎インスリンまたはインスリン類似体用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物であって、全1日インスリン用量を、ベースライン全1日インスリンまたはインスリン類似体用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物であって、1食あたりの1日ボーラスインスリン用量を、ベースラインの1食あたりの全1日ボーラスインスリンまたはインスリン類似体用量に対し、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、もしくは少なくとも25%、または、少なくとも1単位、2単位、3単位、4単位、5単位、6単位、7単位、8単位、9単位、もしくは10単位の絶対量だけ減少させる、医薬組成物。
- インスリンまたはインスリン類似体が、インスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミル、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項5~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- インスリンが、超速効型インスリン、速効型インスリン、中間型インスリン、持効型インスリン、またはその任意の2、3もしくは4つのタイプのインスリンの組合せである、請求項5~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 投与がさらに、それを必要としている被験体に、他の抗糖尿病薬を肝選択性グルコキナーゼ活性化薬およびインスリンまたはインスリン類似体と組み合わせて同時投与することを含み、
他の抗糖尿病薬は、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体阻害薬、ならびにグルカゴン様ペプチド(GLP)類似体およびアゴニスト、からなる群より選択される、請求項5~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - {2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸が400mg/日~1200mg/日の範囲の量で被験体に投与される、請求項1~16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- {2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸が400mg/日、800mg/日、又は1200mg/日の量で被験体に投与される、請求項1~16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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