JPWO2019217459A5 - - Google Patents
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以下の列挙される項目を含む、本明細書で言及した全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許が具体的に且つ個別に参照により組み入れられていることが示されているかのように、参照によりそれらの全内容が本明細書に組み入れられる。矛盾がある場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が優先される。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
［実施態様１］
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
任意選択でリンカー又は担体を介して、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされた１つ以上の親油性部分
を含む二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２］
ｌｏｇＫ ｏｗ によって測定される、前記親油性部分の親油性が、０を超える、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤の血漿タンパク質結合アッセイにおいて非結合分画によって測定される、前記二本鎖ｉＲＮＡ剤の疎水性が、０．２を超える、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様４］
前記血漿タンパク質結合アッセイが、ヒト血清アルブミンタンパク質を用いた電気泳動移動度シフトアッセイである、実施態様３に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様５］
前記内部位置が、前記鎖の各末端から末端の２つの位置を除く全ての位置を含む、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様６］
前記内部位置が、前記鎖の各末端から末端の３つの位置を除く全ての位置を含む、実施態様５に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様７］
前記内部位置が、前記センス鎖の切断部位領域を除く、実施態様５又は６に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様８］
前記内部位置が、前記センス鎖の５’末端から数えて９～１２位を除く、実施態様７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様９］
前記内部位置が、前記センス鎖の３’末端から数えて１１～１３位を除く、実施態様７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１０］
前記内部位置が、前記アンチセンス鎖の切断部位領域を除く、実施態様５又は６に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１１］
前記内部位置が、前記アンチセンス鎖の５’末端から数えて１２～１４位を除く、実施態様１０に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１２］
前記内部位置が、３’末端から数えて、前記センス鎖の１１～１３位、及び５’末端から数えて、前記アンチセンス鎖の１２～１４位を除く、実施態様５又は６に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１３］
１つ以上の親油性部分が、以下の内部位置：各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の４～８及び１３～１８位、並びに前記アンチセンス鎖上の６～１０及び１５～１８位のうちの１つ以上にコンジュゲートされる、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１４］
１つ以上の親油性部分が、以下の内部位置：各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の５、６、７、１５、及び１７位、並びに前記アンチセンス鎖上の１５及び１７位のうちの１つ以上にコンジュゲートされる、実施態様１３に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１５］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、１５～３０ヌクレオチド長である、実施態様１～１４のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１６］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、１９～２５ヌクレオチド長である、実施態様１～１４のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１７］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、２１～２３ヌクレオチド長である、実施態様１～１４のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１８］
前記センス鎖が、２１ヌクレオチド長であり、前記アンチセンス鎖が、２３ヌクレオチド長であり、ここで、前記鎖が、３’末端に２ヌクレオチド長の一本鎖オーバーハングを有する２１の連続した塩基対の二本鎖領域を形成する、実施態様１７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１９］
前記親油性部分が、脂肪族、脂環式、又は多脂環式化合物である、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２０］
前記親油性部分が、脂質、コレステロール、レチノイン酸、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキサノール、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、又はフェノキサジンである、実施態様１９に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２１］
前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ ４ ～Ｃ ３０ 炭化水素鎖、並びにヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホネート、ホスフェート、チオール、アジド、及びアルキンからなる群から選択される任意選択の官能基を含有する、実施態様１９に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２２］
前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ ６ ～Ｃ １８ 炭化水素鎖を含有する、実施態様２１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２３］
前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ １６ 炭化水素鎖を含有する、実施態様２２に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２４］
前記親油性部分が、前記内部位置において１つ以上のヌクレオチドを置換する担体を介してコンジュゲートされる、実施態様１～２３のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２５］
前記担体が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される環状基であるか；又はセリノール骨格若しくはジエタノールアミン骨格に基づく非環状部分である、実施態様２４に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２６］
前記親油性部分が、エーテル、チオエーテル、尿素、カーボネート、アミン、アミド、マレイミド－チオエーテル、ジスルフィド、ホスホジエステル、スルホンアミド結合、クリック反応の生成物、又はカルバメートを含むリンカーを介して、前記二本鎖ｉＲＮＡ剤にコンジュゲートされる、実施態様１～２５のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２７］
前記ｉＲＮＡ剤が、末端の少なくとも１つに一本鎖オーバーハングを含む、実施態様１～２６のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２８］
前記一本鎖オーバーハングが、１、２又は３ヌクレオチド長である、実施態様２７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２９］
前記親油性部分が、核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間結合にコンジュゲートされる、実施態様１～２８のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３０］
前記アンチセンス鎖の５’末端にリン酸塩又はリン酸塩模倣体をさらに含む、実施態様１～２９のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３１］
前記リン酸塩模倣体が、５’－ビニルホスホネート（ＶＰ）である、実施態様３０に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３２］
中枢神経系組織への送達を媒介する受容体を標的とする標的化リガンドをさらに含む、実施態様１～３１のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３３］
前記標的化リガンドが、Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２、リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）リガンド、ｂＥｎｄ．３細胞結合リガンド、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）リガンド、マンノース受容体リガンド、グルコーストランスポータータンパク質、及びＬＤＬ受容体リガンドからなる群から選択される、実施態様３２に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３４］
眼組織への送達を媒介する受容体を標的とする標的化リガンドをさらに含む、実施態様１～３１のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３５］
前記標的化リガンドが、トランス－レチノール、ＲＧＤペプチド、ＬＤＬ受容体リガンド、及び糖質系リガンドからなる群から選択される、実施態様３４に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３６］
前記ＲＧＤペプチドが、Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－ＯＨ又はＣｙｃｌｏ（－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ）である、実施態様３５に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３７］
肝組織を標的とする標的化リガンドをさらに含む、実施態様１～３６のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３８］
前記標的化リガンドが、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートである、実施態様３７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３９］
前記親油性部分又は標的化リガンドが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ジスルフィド、アミド、ガラクトサミン、グルコサミン、グルコース、ガラクトース、マンノースの官能化単糖又はオリゴ糖、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるバイオ切断可能リンカーを介してコンジュゲートされる、実施態様１～３８のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様４０］
前記センス鎖の３’末端が、アミンを有する環状基であるエンドキャップを介して保護され、前記環状基が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される、実施態様１～３９のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様４１］
細胞内での標的遺伝子の発現を低下させる方法であって、前記細胞を、
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
任意選択でリンカー又は担体を介して、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされた１つ以上の親油性部分
を含む二本鎖ｉＲＮＡ剤と接触させるステップを含む、方法。
［実施態様４２］
前記細胞が、肝臓外細胞である、実施態様４１に記載の方法。
［実施態様４３］
ｌｏｇＫ ｏｗ によって測定される、前記親油性部分の親油性が、０を超える、実施態様４１に記載の方法。
［実施態様４４］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤の血漿タンパク質結合アッセイにおいて非結合分画によって測定される、前記二本鎖ｉＲＮＡ剤の疎水性が、０．２を超える、実施態様４１に記載の方法。
［実施態様４５］
前記血漿タンパク質結合アッセイが、ヒト血清アルブミンタンパク質を用いた電気泳動移動度シフトアッセイである、実施態様４４に記載の方法。
［実施態様４６］
前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ １６ 炭化水素鎖を含有する、実施態様４１に記載の方法。
［実施態様４７］
対象における標的遺伝子の発現を低下させる方法であって、
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
任意選択でリンカー又は担体を介して、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされた１つ以上の親油性部分
を含む二本鎖ｉＲＮＡ剤を前記対象に投与するステップを含む、方法。
［実施態様４８］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤が、肝臓外で投与される、実施態様４７に記載の方法。
［実施態様４９］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤が、髄腔内に投与される、実施態様４８に記載の方法。
［実施態様５０］
脳又は脊椎組織における標的遺伝子の発現を低下させる、実施態様４９に記載の方法。
［実施態様５１］
前記脳又は脊椎組織が、大脳皮質、小脳、頚椎、腰椎、及び胸椎からなる群から選択される、実施態様５０に記載の方法。
［実施態様５２］
前記標的遺伝子が、ＡＰＰ、ＡＴＸＮ２、Ｃ９ｏｒｆ７２、ＴＡＲＤＢＰ、ＭＡＰＴ（タウ）、ＨＴＴ、ＳＮＣＡ、ＦＵＳ、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ１、ＳＣＡ１、ＳＣＡ７、ＳＣＡ８、ＭｅＣＰ２、ＰＲＮＰ、ＳＯＤ１、ＤＭＰＫ、及びＴＴＲからなる群から選択される、実施態様４８に記載の方法。
［実施態様５３］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤が、硝子体内に投与される、実施態様５２に記載の方法。
［実施態様５４］
眼組織内での標的遺伝子の発現を低下させる、実施態様５３に記載の方法。
［実施態様５５］
中枢神経系疾患に罹患している対象を治療する方法であって、
治療有効量の実施態様１～４０のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療するステップを含む、方法。
［実施態様５６］
前記中枢神経系疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、及びラフォラ病の群から選択される、実施態様５５に記載の方法。
以下の列挙される項目を含む、本明細書で言及した全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許が具体的に且つ個別に参照により組み入れられていることが示されているかのように、参照によりそれらの全内容が本明細書に組み入れられる。矛盾がある場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が優先される。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
［実施態様１］
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
任意選択でリンカー又は担体を介して、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされた１つ以上の親油性部分
を含む二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２］
ｌｏｇＫ ｏｗ によって測定される、前記親油性部分の親油性が、０を超える、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤の血漿タンパク質結合アッセイにおいて非結合分画によって測定される、前記二本鎖ｉＲＮＡ剤の疎水性が、０．２を超える、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様４］
前記血漿タンパク質結合アッセイが、ヒト血清アルブミンタンパク質を用いた電気泳動移動度シフトアッセイである、実施態様３に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様５］
前記内部位置が、前記鎖の各末端から末端の２つの位置を除く全ての位置を含む、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様６］
前記内部位置が、前記鎖の各末端から末端の３つの位置を除く全ての位置を含む、実施態様５に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様７］
前記内部位置が、前記センス鎖の切断部位領域を除く、実施態様５又は６に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様８］
前記内部位置が、前記センス鎖の５’末端から数えて９～１２位を除く、実施態様７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様９］
前記内部位置が、前記センス鎖の３’末端から数えて１１～１３位を除く、実施態様７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１０］
前記内部位置が、前記アンチセンス鎖の切断部位領域を除く、実施態様５又は６に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１１］
前記内部位置が、前記アンチセンス鎖の５’末端から数えて１２～１４位を除く、実施態様１０に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１２］
前記内部位置が、３’末端から数えて、前記センス鎖の１１～１３位、及び５’末端から数えて、前記アンチセンス鎖の１２～１４位を除く、実施態様５又は６に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１３］
１つ以上の親油性部分が、以下の内部位置：各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の４～８及び１３～１８位、並びに前記アンチセンス鎖上の６～１０及び１５～１８位のうちの１つ以上にコンジュゲートされる、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１４］
１つ以上の親油性部分が、以下の内部位置：各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の５、６、７、１５、及び１７位、並びに前記アンチセンス鎖上の１５及び１７位のうちの１つ以上にコンジュゲートされる、実施態様１３に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１５］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、１５～３０ヌクレオチド長である、実施態様１～１４のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１６］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、１９～２５ヌクレオチド長である、実施態様１～１４のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１７］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、２１～２３ヌクレオチド長である、実施態様１～１４のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１８］
前記センス鎖が、２１ヌクレオチド長であり、前記アンチセンス鎖が、２３ヌクレオチド長であり、ここで、前記鎖が、３’末端に２ヌクレオチド長の一本鎖オーバーハングを有する２１の連続した塩基対の二本鎖領域を形成する、実施態様１７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様１９］
前記親油性部分が、脂肪族、脂環式、又は多脂環式化合物である、実施態様１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２０］
前記親油性部分が、脂質、コレステロール、レチノイン酸、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキサノール、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、又はフェノキサジンである、実施態様１９に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２１］
前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ ４ ～Ｃ ３０ 炭化水素鎖、並びにヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホネート、ホスフェート、チオール、アジド、及びアルキンからなる群から選択される任意選択の官能基を含有する、実施態様１９に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２２］
前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ ６ ～Ｃ １８ 炭化水素鎖を含有する、実施態様２１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２３］
前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ １６ 炭化水素鎖を含有する、実施態様２２に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２４］
前記親油性部分が、前記内部位置において１つ以上のヌクレオチドを置換する担体を介してコンジュゲートされる、実施態様１～２３のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２５］
前記担体が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される環状基であるか；又はセリノール骨格若しくはジエタノールアミン骨格に基づく非環状部分である、実施態様２４に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２６］
前記親油性部分が、エーテル、チオエーテル、尿素、カーボネート、アミン、アミド、マレイミド－チオエーテル、ジスルフィド、ホスホジエステル、スルホンアミド結合、クリック反応の生成物、又はカルバメートを含むリンカーを介して、前記二本鎖ｉＲＮＡ剤にコンジュゲートされる、実施態様１～２５のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２７］
前記ｉＲＮＡ剤が、末端の少なくとも１つに一本鎖オーバーハングを含む、実施態様１～２６のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２８］
前記一本鎖オーバーハングが、１、２又は３ヌクレオチド長である、実施態様２７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様２９］
前記親油性部分が、核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間結合にコンジュゲートされる、実施態様１～２８のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３０］
前記アンチセンス鎖の５’末端にリン酸塩又はリン酸塩模倣体をさらに含む、実施態様１～２９のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３１］
前記リン酸塩模倣体が、５’－ビニルホスホネート（ＶＰ）である、実施態様３０に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３２］
中枢神経系組織への送達を媒介する受容体を標的とする標的化リガンドをさらに含む、実施態様１～３１のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３３］
前記標的化リガンドが、Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２、リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）リガンド、ｂＥｎｄ．３細胞結合リガンド、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）リガンド、マンノース受容体リガンド、グルコーストランスポータータンパク質、及びＬＤＬ受容体リガンドからなる群から選択される、実施態様３２に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３４］
眼組織への送達を媒介する受容体を標的とする標的化リガンドをさらに含む、実施態様１～３１のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３５］
前記標的化リガンドが、トランス－レチノール、ＲＧＤペプチド、ＬＤＬ受容体リガンド、及び糖質系リガンドからなる群から選択される、実施態様３４に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３６］
前記ＲＧＤペプチドが、Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－ＯＨ又はＣｙｃｌｏ（－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ）である、実施態様３５に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３７］
肝組織を標的とする標的化リガンドをさらに含む、実施態様１～３６のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３８］
前記標的化リガンドが、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートである、実施態様３７に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様３９］
前記親油性部分又は標的化リガンドが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ジスルフィド、アミド、ガラクトサミン、グルコサミン、グルコース、ガラクトース、マンノースの官能化単糖又はオリゴ糖、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるバイオ切断可能リンカーを介してコンジュゲートされる、実施態様１～３８のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様４０］
前記センス鎖の３’末端が、アミンを有する環状基であるエンドキャップを介して保護され、前記環状基が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される、実施態様１～３９のいずれかに記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
［実施態様４１］
細胞内での標的遺伝子の発現を低下させる方法であって、前記細胞を、
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
任意選択でリンカー又は担体を介して、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされた１つ以上の親油性部分
を含む二本鎖ｉＲＮＡ剤と接触させるステップを含む、方法。
［実施態様４２］
前記細胞が、肝臓外細胞である、実施態様４１に記載の方法。
［実施態様４３］
ｌｏｇＫ ｏｗ によって測定される、前記親油性部分の親油性が、０を超える、実施態様４１に記載の方法。
［実施態様４４］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤の血漿タンパク質結合アッセイにおいて非結合分画によって測定される、前記二本鎖ｉＲＮＡ剤の疎水性が、０．２を超える、実施態様４１に記載の方法。
［実施態様４５］
前記血漿タンパク質結合アッセイが、ヒト血清アルブミンタンパク質を用いた電気泳動移動度シフトアッセイである、実施態様４４に記載の方法。
［実施態様４６］
前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ １６ 炭化水素鎖を含有する、実施態様４１に記載の方法。
［実施態様４７］
対象における標的遺伝子の発現を低下させる方法であって、
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
任意選択でリンカー又は担体を介して、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされた１つ以上の親油性部分
を含む二本鎖ｉＲＮＡ剤を前記対象に投与するステップを含む、方法。
［実施態様４８］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤が、肝臓外で投与される、実施態様４７に記載の方法。
［実施態様４９］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤が、髄腔内に投与される、実施態様４８に記載の方法。
［実施態様５０］
脳又は脊椎組織における標的遺伝子の発現を低下させる、実施態様４９に記載の方法。
［実施態様５１］
前記脳又は脊椎組織が、大脳皮質、小脳、頚椎、腰椎、及び胸椎からなる群から選択される、実施態様５０に記載の方法。
［実施態様５２］
前記標的遺伝子が、ＡＰＰ、ＡＴＸＮ２、Ｃ９ｏｒｆ７２、ＴＡＲＤＢＰ、ＭＡＰＴ（タウ）、ＨＴＴ、ＳＮＣＡ、ＦＵＳ、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ１、ＳＣＡ１、ＳＣＡ７、ＳＣＡ８、ＭｅＣＰ２、ＰＲＮＰ、ＳＯＤ１、ＤＭＰＫ、及びＴＴＲからなる群から選択される、実施態様４８に記載の方法。
［実施態様５３］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤が、硝子体内に投与される、実施態様５２に記載の方法。
［実施態様５４］
眼組織内での標的遺伝子の発現を低下させる、実施態様５３に記載の方法。
［実施態様５５］
中枢神経系疾患に罹患している対象を治療する方法であって、
治療有効量の実施態様１～４０のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療するステップを含む、方法。
［実施態様５６］
前記中枢神経系疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、及びラフォラ病の群から選択される、実施態様５５に記載の方法。
Claims (16)
- 二本鎖ｉＲＮＡ剤であって、
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
任意選択でリンカー又は担体を介して、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされた１つ以上の親油性部分
を含み、
前記親油性部分は、飽和又は不飽和Ｃ ４ ～Ｃ １８ 炭化水素鎖、並びにヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホネート、ホスフェート、チオール、アジド、及びアルキンからなる群から選択される任意選択の官能基を含み、
前記１つ以上の親油性部分は、以下の内部位置：各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の４～８及び１３～１８位、並びに前記アンチセンス鎖上の６～１０及び１５～１８位；のうちの１つ以上にコンジュゲートされている、二本鎖ｉＲＮＡ剤。 - １つ以上の親油性部分が、以下の内部位置：各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の５、６、７、１５、及び１７位、並びに前記アンチセンス鎖上の１５及び１７位；のうちの１つ以上にコンジュゲートされている、請求項１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、１９～２５ヌクレオチド長である、請求項１または２に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ６～Ｃ１８炭化水素鎖を含む、請求項１に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ１６炭化水素鎖を含む、請求項４に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、前記内部位置において１つ以上のヌクレオチドを置換する担体を介してコンジュゲートされる、請求項１～５のいずれか一項に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記担体が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される環状基であるか；又はセリノール骨格若しくはジエタノールアミン骨格に基づく非環状部分である、請求項６に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、エーテル、チオエーテル、尿素、カーボネート、アミン、アミド、マレイミド－チオエーテル、ジスルフィド、ホスホジエステル、スルホンアミド結合、クリック反応の生成物、又はカルバメートを含むリンカーを介して、前記二本鎖ｉＲＮＡ剤にコンジュゲートされる、請求項１～７のいずれか一項に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記ｉＲＮＡ剤が、末端の少なくとも１つに一本鎖オーバーハングを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間結合にコンジュゲートされる、請求項１～９のいずれか一項に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分又は標的化リガンドが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ジスルフィド、アミド、ガラクトサミン、グルコサミン、グルコース、ガラクトース、マンノースの官能化単糖又はオリゴ糖、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるバイオ切断可能リンカーを介してコンジュゲートされる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 前記センス鎖の３’末端が、アミンを有する環状基であるエンドキャップを介して保護され、前記環状基が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の二本鎖ｉＲＮＡ剤。
- 二本鎖ｉＲＮＡ剤を含む、対象における標的遺伝子の発現を低下させるための組成物であって、前記二本鎖ｉＲＮＡ剤は、
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
任意選択でリンカー又は担体を介して、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされた１つ以上の親油性部分
を含み、
前記親油性部分は、飽和又は不飽和Ｃ ４ ～Ｃ １８ 炭化水素鎖、並びにヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホネート、ホスフェート、チオール、アジド、及びアルキンからなる群から選択される任意選択の官能基を含み、
前記１つ以上の親油性部分は、以下の内部位置：各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の４～８及び１３～１８位、並びに前記アンチセンス鎖上の６～１０及び１５～１８位；のうちの１つ以上にコンジュゲートされている、組成物。 - 肝臓外、髄腔内、または硝子体内に投与される、請求項１３に記載の組成物。
- 肝臓外に投与され、脳又は脊椎組織における標的遺伝子の発現を低下させる、請求項１３に記載の組成物。
- 前記脳又は脊椎組織が、大脳皮質、小脳、頚椎、腰椎、及び胸椎からなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
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- 2023-09-19 JP JP2023150770A patent/JP2023164585A/ja active Pending
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