JPWO2021092371A5 - - Google Patents

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一部の実施形態では、化合物の鎖の１つ以上の位置にコンジュゲートされる親油性モノマーは、
Figure 2021092371000007
Figure 2021092371000008
Figure 2021092371000009
 の構造を有する。
一部の実施形態では、化合物の鎖の１つ以上の位置にコンジュゲートされる親油性モノマーは、
Figure 2021092371000010
 （Ｒ２’は、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、２’－ＮＭＡ、２’－デオキシ、又は２’－ＯＨである）；
Figure 2021092371000011
Figure 2021092371000012
 の構造を有する。これらの構造において、Ｂは、修飾又は非修飾核酸塩基である。
親油性モノマーの特定の実施形態としては、
Figure 2021092371000013
Figure 2021092371000014
Figure 2021092371000015
 が挙げられる。これらの構造において、Ｂは、修飾又は非修飾核酸塩基であり；Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はｔ－ブチルである。
一部の実施形態では、親油性モノマーは、
Figure 2021092371000016
 の担体を介して、化合物の鎖（一本鎖オリゴヌクレオチドの一本鎖；又は二本鎖オリゴヌクレオチドのセンス鎖及び／若しくはアンチセンス鎖）の内部位置にコンジュゲートされた親油性部分を含有する。これらの実施形態では、Ｒは、本明細書において定義される親油性部分である。ｎは、１～２１の整数である。Ｒ２’は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｏ－メトキシアルキル、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル、又はＯ－アミノプロピルである。Ｂは、修飾又は非修飾核酸塩基である。
特定の実施形態では、親油性モノマーは、担体及び／又はリンカーを介して、鎖の内部位置にコンジュゲートされた親油性部分を含有する。一実施形態では、親油性モノマーは、式：
Figure 2021092371000017
 （式中、Ｒは、親油性部分などのリガンドである）の担体を介して、鎖の内部位置にコンジュゲートされた親油性部分を含有する。
Figure 2021092371000018
Figure 2021092371000019
 最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
［実施態様１］
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
１つ以上の親油性モノマー
を含む化合物であって、前記親油性モノマーが、
Figure 2021092371000020
Figure 2021092371000021
 （式中：
ｍは、０～８の整数であり；
ｎは、１～２１の整数であり；
Ｒ ２ ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｏ－メトキシアルキル、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル、又はＯ－アミノプロピルであり；
Ｂは、修飾又は非修飾核酸塩基であり；
Ｗは、アルキル基であり；
Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキル基である）
からなる群から選択される、化合物。
［実施態様２］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、１５～３０ヌクレオチド長である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様３］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、１９～２５ヌクレオチド長である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様４］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、２１～２３ヌクレオチド長である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様５］
前記センス鎖が、２１ヌクレオチド長であり、前記アンチセンス鎖が、２３ヌクレオチド長であり、ここで、前記鎖が、３’末端に２ヌクレオチド長の一本鎖オーバーハングを有する２１の連続した塩基対の二本鎖領域を形成する、実施態様４に記載の化合物。
［実施態様６］
前記化合物が、末端の少なくとも１つに一本鎖オーバーハングを含む、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様７］
前記一本鎖オーバーハングが、１、２又は３ヌクレオチド長である、実施態様６に記載の化合物。
［実施態様８］
前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖が、１０未満の２’－フルオロ修飾ヌクレオチドを含む、実施態様１～７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様９］
前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％の２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオチドを含む、実施態様１～７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１０］
前記親油性モノマーが、
Figure 2021092371000022
Figure 2021092371000023
 （式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はｔ－ブチルである）
からなる群から選択される、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様１１］
前記センス鎖が、３’末端に少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む、実施態様１～１０のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１２］
前記センス鎖が、３’末端に少なくとも２つのホスホロチオエート結合を含む、実施態様１～１０のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１３］
前記ホスホロチオエート結合の１つが、前記親油性モノマーと、前記センス鎖の３’末端から１つ目のヌクレオチドとの間に位置する、実施態様１１又は１２に記載の化合物。
［実施態様１４］
前記アンチセンス鎖の５’末端にリン酸塩又はリン酸塩模倣体をさらに含む、実施態様１～１３のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１５］
前記リン酸塩模倣体が、５’－ビニルホスホネート（ＶＰ）である、実施態様１４に記載の化合物。
［実施態様１６］
前記アンチセンス鎖が、シード領域における少なくとも１つのＧＮＡを含む、実施態様１～１５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１７］
前記シード領域が、前記アンチセンス鎖の５’末端から５～７位にある、実施態様１６に記載の化合物。
［実施態様１８］
中枢神経系組織への送達を媒介する受容体を標的とする標的化リガンドをさらに含む、実施態様１～１７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１９］
前記標的化リガンドが、Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２、リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）リガンド、ｂＥｎｄ．３細胞結合リガンド、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）リガンド、マンノース受容体リガンド、グルコーストランスポータータンパク質、及びＬＤＬ受容体リガンドからなる群から選択される、実施態様１８に記載の化合物。
［実施態様２０］
眼組織への送達を媒介する受容体を標的とする標的化リガンドをさらに含む、実施態様１～１７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２１］
前記標的化リガンドが、トランス－レチノール、ＲＧＤペプチド、ＬＤＬ受容体リガンド、及び糖質系リガンドからなる群から選択される、実施態様２０に記載の化合物。
［実施態様２２］
前記標的化リガンドが、ＲＧＤペプチドであり、前記ＲＧＤペプチドが、Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－ＯＨ又はＣｙｃｌｏ（－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ）である、実施態様２１に記載の化合物。
［実施態様２３］
細胞内での標的遺伝子の発現を低下させる方法であって、前記細胞を、
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
１つ以上の親油性モノマー
を含む化合物と接触させることを含み、前記親油性モノマーが、
Figure 2021092371000024
Figure 2021092371000025
 （式中：
ｍは、０～８の整数であり；
ｎは、１～２１の整数であり；
Ｒ ２ ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｏ－メトキシアルキル、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル、又はＯ－アミノプロピルであり；
Ｗは、アルキル基であり；
Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキル基である）
からなる群から選択される、方法。
［実施態様２４］
前記細胞が、肝細胞でない、実施態様２３に記載の方法。
［実施態様２５］
ｌｏｇＫ ｏｗ によって測定される前記親油性モノマーの親油性が、０を超える、実施態様２３に記載の方法。
［実施態様２６］
前記二本鎖ｉＲＮＡ剤の血漿タンパク質結合アッセイにおいて非結合分画によって測定される、前記化合物の疎水性が、０．２を超える、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様２７］
前記血漿タンパク質結合アッセイが、ヒト血清アルブミンタンパク質を用いた電気泳動移動度シフトアッセイである、実施態様２６に記載の方法。
［実施態様２８］
対象における標的遺伝子の発現を低下させる方法であって、
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
１つ以上の親油性モノマー
を含む化合物を、前記対象に投与することを含み、前記親油性モノマーが、
Figure 2021092371000026
Figure 2021092371000027
 （式中：
ｍは、０～８の整数であり；
ｎは、１～２１の整数であり；
Ｒ ２ ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｏ－メトキシアルキル、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル、又はＯ－アミノプロピルであり；
Ｗは、アルキル基であり；
Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキル基である）
からなる群から選択される、方法。
［実施態様２９］
前記化合物が、肝臓外で投与される、実施態様２８に記載の方法。
［実施態様３０］
前記化合物が、髄腔内又は脳室内に投与される、実施態様２９に記載の方法。
［実施態様３１］
脳又は脊椎組織における標的遺伝子の発現を低下させる、実施態様２８に記載の方法。
［実施態様３２］
前記脳又は脊椎組織が、大脳皮質、小脳、頚椎、腰椎、及び胸椎からなる群から選択される、実施態様３１に記載の方法。
［実施態様３３］
前記標的遺伝子が、ＡＰＰ、ＡＴＸＮ２、Ｃ９ｏｒｆ７２、ＴＡＲＤＢＰ、ＭＡＰＴ（タウ）、ＨＴＴ、ＳＮＣＡ、ＦＵＳ、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ１、ＳＣＡ１、ＳＣＡ７、ＳＣＡ８、ＭｅＣＰ２、ＰＲＮＰ、ＳＯＤ１、ＤＭＰＫ、及びＴＴＲからなる群から選択される、実施態様３１に記載の方法。
［実施態様３４］
前記化合物が、前記対象の眼に直接投与される、実施態様２８に記載の方法。
［実施態様３５］
眼組織内での標的遺伝子の発現を低下させる、実施態様２８に記載の方法。
［実施態様３６］
中枢神経系疾患に罹患している対象を治療する方法であって、
治療有効量の実施態様１～２２のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療するステップを含む、方法。
［実施態様３７］
前記中枢神経系疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、及びラフォラ病の群から選択される、実施態様３６に記載の方法。
［実施態様３８］
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖と；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖と；
以下のもの：
Figure 2021092371000028
 （式中：
Ｒは、親油性部分であり、
Ｒ ２ ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｏ－メトキシアルキル、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル、又はＯ－アミノプロピルであり；
Ｂは、修飾又は非修飾核酸塩基である）
からなる群から選択される、担体を介して前記センス鎖及び／又はアンチセンス鎖にコンジュゲートされた親油性部分を含有する１つ以上の親油性モノマーと
を含む化合物。
［実施態様３９］
標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖と；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖と；
以下のもの：
Figure 2021092371000029
 （式中：
Ｒは、親油性部分であり；
ｎは、１～２１の整数であり；
Ｒ ２ ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｏ－メトキシアルキル、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル、又はＯ－アミノプロピルであり；
Ｂは、修飾又は非修飾核酸塩基である）
からなる群から選択される、担体を介して前記センス鎖及び／又はアンチセンス鎖の内部位置にコンジュゲートされた親油性部分を含有する１つ以上の親油性モノマーと
を含む化合物。

Claims (24)

  1. 標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
    前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；及び
    １つ以上の親油性モノマー
    を含む化合物であって、前記親油性モノマーが、
    Figure 2021092371000001
    Figure 2021092371000002
     （式中：
    ｍは、０～８の整数であり；
    ｎは、１～２１の整数であり；
    Ｒ２’は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｏ－メトキシアルキル、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル、又はＯ－アミノプロピルであり；
    Ｂは、修飾又は非修飾核酸塩基であり；
    Ｗは、アルキル基であり；
    Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキル基である）
    からなる群から選択される、化合物。
  2. 前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、１５～３０ヌクレオチド長である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、１９～２５ヌクレオチド長である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記センス鎖及びアンチセンス鎖がそれぞれ、２１～２３ヌクレオチド長である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記センス鎖が、２１ヌクレオチド長であり、前記アンチセンス鎖が、２３ヌクレオチド長であり、ここで、前記鎖が、３’末端に２ヌクレオチド長の一本鎖オーバーハングを有する２１の連続した塩基対の二本鎖領域を形成する、請求項４に記載の化合物。
  6. 末端の少なくとも１つに一本鎖オーバーハングを含む、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記一本鎖オーバーハングが、１、２又は３ヌクレオチド長である、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖が、１０個未満の２’－フルオロ修飾ヌクレオチドを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％の２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオチドを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記親油性モノマーが、
    Figure 2021092371000003
    Figure 2021092371000004
     （式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はｔ－ブチルである）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記センス鎖が、３’末端に少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記センス鎖が、３’末端に少なくとも２つのホスホロチオエート結合を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記ホスホロチオエート結合の１つが、前記親油性モノマーと、前記センス鎖の３’末端から１つ目のヌクレオチドとの間に位置する、請求項１１又は１２に記載の化合物。
  14. 前記アンチセンス鎖の５’末端にリン酸塩又はリン酸塩模倣体をさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記リン酸塩模倣体が、５’－ビニルホスホネート（ＶＰ）である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記アンチセンス鎖が、シード領域における少なくとも１つのＧＮＡを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記シード領域が、前記アンチセンス鎖の５’末端から５～７位にある、請求項１６に記載の化合物。
  18. 中枢神経系組織への送達を媒介する受容体を標的とする標的化リガンドをさらに含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 前記標的化リガンドが、Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２、リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）リガンド、ｂＥｎｄ．３細胞結合リガンド、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）リガンド、マンノース受容体リガンド、グルコーストランスポータータンパク質、及びＬＤＬ受容体リガンドからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. 眼組織への送達を媒介する受容体を標的とする標的化リガンドをさらに含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記標的化リガンドが、トランス－レチノール、ＲＧＤペプチド、ＬＤＬ受容体リガンド、及び糖質系リガンドからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記標的化リガンドが、ＲＧＤペプチドであり、前記ＲＧＤペプチドが、Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－ＯＨ又はＣｙｃｌｏ（－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ）である、請求項２１に記載の化合物。
  23. 標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖と；
    前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖と；
    Figure 2021092371000005
     （式中：
    Ｒは、親油性部分であり、
    Ｒ２’は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｏ－メトキシアルキル、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル、又はＯ－アミノプロピルであり；
    Ｂは、修飾又は非修飾核酸塩基である）
    からなる群から選択される、担体を介して前記センス鎖及び／又はアンチセンス鎖にコンジュゲートされた親油性部分を含有する１つ以上の親油性モノマーと
    を含む化合物。
  24. 標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖と；
    前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖と；
    Figure 2021092371000006
     （式中：
    Ｒは、親油性部分であり；
    ｎは、１～２１の整数であり；
    Ｒ２’は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｏ－メトキシアルキル、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル、又はＯ－アミノプロピルであり；
    Ｂは、修飾又は非修飾核酸塩基である）
    からなる群から選択される、担体を介して前記センス鎖及び／又はアンチセンス鎖の内部位置にコンジュゲートされた親油性部分を含有する１つ以上の親油性モノマーと
    を含む化合物。
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