JPWO2019212965A5

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Publication number: JPWO2019212965A5
Application number: JP2020560753A
Authority: JP
Publication date: 2022-05-09
Anticipated expiration: 2039-04-29

Description

本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書に記載されたものに加えて本発明の様々な改変が、前述の説明及び添付の図から当業者に明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ヒトＡＰＬＰ２に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びヒトＨＥＲ２に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子。
(項目２)
前記第２の抗原結合ドメインが、ヒトＨＥＲ２を発現するヒト細胞に結合する、項目１に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目３)
前記第１の抗原結合ドメインがＡＰＬＰ２に低い親和性で結合する、項目１または項目２に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目４)
前記第１の抗原結合ドメイン及び前記第２の抗原結合ドメインのそれぞれが完全にヒトである、項目１～３のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目５)
前記抗原結合分子が、細胞上に発現されたヒトＡＰＬＰ２及びヒトＨＥＲ２の両方に結合し、その細胞においてＡＰＬＰ２の内部移行及び／またはＨＥＲ２の分解を誘導する、項目１～４のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目６)
前記抗体が、ヒトＡＰＬＰ２を発現するがヒトＨＥＲ２を発現しない細胞によって内部移行されない、項目１～５のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目７)
前記抗体が完全にヒトである、項目１～６のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目８)
前記第１の抗原結合ドメインがＡＰＬＰ２に低い親和性で結合し、前記第２の抗原結合ドメインがＨＥＲ２に高い親和性で結合して、ＨＥＲ２への前記第２の抗原結合ドメインの親和性が、ＡＰＬＰ２への前記第１の抗原結合ドメインの結合力を増大させる、項目１～７のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目９)
前記第１の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約１００ｎＭ～約１μＭのＫＤでヒトＡＰＬＰ２に結合する、項目１～８のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目１０)
前記第１の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約１００ｎＭ～約２００ｎＭのＫＤでヒトＡＰＬＰ２に結合する、項目１～９のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目１１)
前記第１の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約２００ｎＭ～約８００ｎＭのＫＤでヒトＡＰＬＰ２に結合する、項目１～１０のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目１２)
前記第１の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約８００ｎＭ～約１μＭのＫＤでヒトＡＰＬＰ２に結合する、項目１～１１のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目１３)
前記第２の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、１０ｎＭ未満のＫＤでヒトＨＥＲ２に結合する、項目１～１２のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目１４)
前記第２の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約３ｎＭ～約５ｎＭのＫＤでヒトＨＥＲ２に結合する、項目１～１３のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目１５)
前記第１の抗原結合ドメインが約１００ｎＭ～約１μＭのＫＤでヒトに結合し、前記第２の抗原結合ドメインが１０ｎＭ未満のＫＤでヒトに結合し、ここで、ＫＤが表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定される、項目１～１４のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目１６)
前記第１の抗原結合ドメインが、表２に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体または抗原結合フラグメントに由来し、かつ前記第２の抗原結合ドメインが、表１に記載されているＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体または抗原結合フラグメントに由来する、項目１～１５のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目１７)
ヒトＡＰＬＰ２への結合について、表２に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と競合する、項目１～１６のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
(項目１８)
前記参照抗体が、配列番号２６／１０、３４／１０、及び４２／１０からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、項目１～１７のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目１９)
表２に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じ、ヒトＡＰＬＰ２上のエピトープに結合する、項目１～１８のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目２０)
配列番号２６／１０、３４／１０、及び４２／１０からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じ、ヒトＡＰＬＰ２上のエピトープに結合する、項目１～１９のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目２１)
前記抗原結合分子が、ヒト乳癌異種移植片を保有する免疫無防備状態のマウスにおいて腫瘍増殖を阻害する、項目１～２０のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目２２)
二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメントである、項目１～２１のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目２３)
項目１～２２のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号２及び１８からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）由来の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）を含み、
ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号２及び１８からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）由来の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）、ならびに配列番号１０からなるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目２４)
項目１～２３のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２及びＡ２－ＨＣＤＲ３）、ならびに３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ２－ＬＣＤＲ１、Ａ２－ＬＣＤＲ２及びＡ２－ＬＣＤＲ３）を含み、ここで、Ａ２－ＨＣＤＲ１が、配列番号４及び２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＨＣＤＲ２が、配列番号６及び２２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＨＣＤＲ３が、配列番号８及び２４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＬＣＤＲ１が、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＬＣＤＲ２が、配列番号１４のアミノ酸配列を含み、かつＡ２－ＬＣＤＲ３が配列番号１６のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目２５)
ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号１８／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、項目１～２４のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目２６)
項目１～２５のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトＡＰＬＰ２に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、表２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）由来の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）、ならびに表２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目２７)
項目１～２６のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトＡＰＬＰ２に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号２６、３４及び４２からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）由来の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）、ならびに配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目２８)
項目１～２７のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトＡＰＬＰ２に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２及びＡ１－ＨＣＤＲ３）、ならびに３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ１－ＬＣＤＲ１、Ａ１－ＬＣＤＲ２及びＡ１－ＬＣＤＲ３）を含み、
ここで、Ａ１－ＨＣＤＲ１が、配列番号２８、３６、及び４４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＨＣＤＲ２が、配列番号３０、３８、及び４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＨＣＤＲ３が、配列番号３２、４０及び４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＬＣＤＲ１が配列番号１２のアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＬＣＤＲ２が配列番号１４のアミノ酸配列を含み、かつＡ１－ＬＣＤＲ３が配列番号１６のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目２９)
ヒトＡＰＬＰ２に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号２６／１０、３４／１０、及び４２／１０からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、項目１～２８のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目３０)
項目１～２９のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトＡＰＬＰ２に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが３つの重鎖相補性決定領域（Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２及びＡ１－ＨＣＤＲ３）、ならびに３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ１－ＬＣＤＲ１、Ａ１－ＬＣＤＲ２及びＡ１－ＬＣＤＲ３）を含み、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインが、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２及びＡ２－ＨＣＤＲ３）、ならびに３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ２－ＬＣＤＲ１、Ａ２－ＬＣＤＲ２及びＡ２－ＬＣＤＲ３）を含み、
ここで、Ａ１－ＨＣＤＲ１が、配列番号２８、３６及び４４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＨＣＤＲ２が、配列番号３０、３８、及び４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＨＣＤＲ３が、配列番号３２、４０、及び４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＬＣＤＲ１が、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＬＣＤＲ２が配列番号１４のアミノ酸配列を含み、かつＡ１－ＬＣＤＲ３が配列番号１６のアミノ酸配列を含み、かつ
ここで、Ａ２－ＨＣＤＲ１が、配列番号２０のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＨＣＤＲ２が、配列番号２２のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＨＣＤＲ３が、配列番号２４のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＬＣＤＲ１が、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＬＣＤＲ２が、配列番号１４のアミノ酸配列を含み、かつＡ２－ＬＣＤＲ３が配列番号１６のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目３１)
ヒトＡＰＬＰ２に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインが、配列番号３６－３８－３０のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲを含む、項目１～３０のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
(項目３２)
項目１～３１のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第２の抗原結合ドメインが、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２及びＡ２－ＨＣＤＲ３）及び３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ２－ＬＣＤＲ１、Ａ２－ＬＣＤＲ２及びＡ２－ＬＣＤＲ３）を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトＨＥＲ２への結合について競合し、ここで、Ａ２－ＨＣＤＲ１は、配列番号２０のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＨＣＤＲ２が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＨＣＤＲ３が配列番号２４のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＬＣＤＲ１が、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＬＣＤＲ２が配列番号１４のアミノ酸配列を含み、かつＡ２－ＬＣＤＲ３が配列番号１６のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目３３)
項目１～３２のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトＨＥＲ２への結合について競合する、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目３４)
項目１～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第１の抗原結合ドメインが、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２及びＡ１－ＨＣＤＲ３）及び３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ１－ＬＣＤＲ１、Ａ１－ＬＣＤＲ２及びＡ１－ＬＣＤＲ３）を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトＡＰＬＰ２への結合について競合し、ここで、Ａ１－ＨＣＤＲ１が、配列番号２８、３６、及び４４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＨＣＤＲ２が、配列番号３０、３８及び４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＨＣＤＲ３が、配列番号３２、４０、及び４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＬＣＤＲ１が配列番号１２のアミノ酸配列を含み、Ａ１－ＬＣＤＲ２が配列番号１４のアミノ酸配列を含み、かつＡ１－ＬＣＤＲ３が配列番号１６のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目３５)
項目１～３４のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号２６、３４及び４２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、ならびに配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトＡＰＬＰ２への結合について競合する、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目３６)
項目１～３５のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号３４のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトＡＰＬＰ２への結合について競合し、かつここで、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び配列番号１０のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトＨＥＲ２への結合について競合する、前記二重特異性抗原結合分子。
(項目３７)
項目１～３６のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子及び細胞毒性剤を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、任意に、前記二重特異性抗原結合分子及び前記細胞毒性剤が、リンカーを介して共有結合されており、ここで、任意に前記細胞毒性剤がメイタンシノイドであり、任意に前記メイタンシノイドがＤＭ１またはＤＭ４であり、任意に前記リンカーがＳＭＣＣであり、かつ任意に前記細胞毒性剤がＤＭ１であり、かつ前記リンカーがＳＭＣＣである、前記抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
(項目３８)
表２に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と、ヒトＡＰＬＰ２への結合について競合する、単離された抗ＡＰＬＰ２抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目３９)
前記第１の抗原結合ドメインが、約１００ｎＭ～約１μＭのＫＤでヒトＡＰＬＰ２に結合し、任意に、前記第１の抗原結合ドメインが、約１００ｎＭ～約２００ｎＭのＫＤでヒトＡＰＬＰ２に結合し、任意に、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、前記第１の抗原結合ドメインが約２００ｎＭ～約８００ｎＭのＫＤでヒトＡＰＬＰ２に結合し、任意に前記第１の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイで測定した場合、約８００ｎＭ～約１μＭのＫＤでヒトＡＰＬＰ２に結合する、項目３８に記載の抗ＡＰＬＰ２抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目４０)
前記参照抗体が、配列番号２６／１０、３４／１０、及び４２／１０からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、項目３８または項目３９に記載の抗ＡＰＬＰ２抗体または抗原結合フラグメント。
(項目４１)
表２に記載されているＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じ、ヒトＡＰＬＰ２上のエピトープに結合する、項目３８～４０のいずれか１項に記載の抗ＡＰＬＰ２抗体または抗原結合フラグメント。
(項目４２)
項目３８～４１のいずれか１項に記載の抗ＡＰＬＰ２抗体または抗原結合フラグメント、及び細胞毒性剤を含み、前記二重特異性抗原結合分子及び細胞毒性剤が、リンカーを介して共有結合されている抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
(項目４３)
項目１～３６に記載の二重特異性抗原結合分子、項目３８～４２のいずれか１項に記載の単離された抗ＡＰＬＰ２抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または項目３７もしくは項目４２に記載のＡＤＣ、ならびに薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目４４)
対象におけるがんを治療するための方法であって、項目４３に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目４５)
前記がんが、前立腺癌、膀胱癌、頸部癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、及び卵巣癌からなる群より選択される、項目４４に記載の方法。
(項目４６)
前記がんが乳癌であり、任意にＩＨＣ２＋乳癌である、項目４５に記載の方法。
(項目４７)
ＨＥＲ２の発現に関連する疾患または障害の治療における項目４３に記載の薬学的組成物の使用。
(項目４８)
前記疾患または障害ががんである、項目４７に記載の使用。
(項目４９)
がんの治療における使用のための医薬の製造のための、項目１～３６に記載の二重特異性抗原結合分子、項目３８～４２のいずれか１項に記載の単離された抗ＡＰＬＰ２抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または項目３７もしくは項目４２に記載のＡＤＣの使用であって、任意に、前記がんが乳癌である、前記使用。

Claims

ヒトＡＰＬＰ２に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びヒトＨＥＲ２に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子であって、
ヒトＡＰＬＰ２に結合する前記第１の抗原結合ドメインは、
（ｉ）配列番号４４、配列番号３６および配列番号２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
（ｉｉ）配列番号４６、配列番号３８および配列番号３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）配列番号４８、配列番号４０および配列番号３２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
（ｖ）配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、ならびに
（ｖｉ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含み、
ヒトＨＥＲ２に結合する前記第２の抗原結合ドメインは、
（ｉ）配列番号２０および配列番号４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
（ｉｉ）配列番号２２および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）配列番号２４および配列番号８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
（ｖ）配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、ならびに
（ｖｉ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む、二重特異性抗原結合分子。
（ａ）前記第２の抗原結合ドメインが、ヒトＨＥＲ２を発現するヒト細胞に結合する、および／または
（ｂ）前記第１の抗原結合ドメイン及び前記第２の抗原結合ドメインのそれぞれが完全にヒトである、
請求項１に記載の二重特異性抗原結合分子。
（ａ）前記抗原結合分子が、細胞上に発現されたヒトＡＰＬＰ２及びヒトＨＥＲ２の両方に結合し、その細胞においてＡＰＬＰ２の内部移行及び／もしくはＨＥＲ２の分解を誘導する、ならびに／または
（ｂ）前記抗原結合分子が、ヒトＡＰＬＰ２を発現するがヒトＨＥＲ２を発現しない細胞によって内部移行されない、ならびに／または
（ｃ）前記抗原結合分子が完全にヒトである、
請求項１または請求項２に記載の二重特異性抗原結合分子。
（ａ）ヒトＡＰＬＰ２への前記第１の抗原結合ドメインの親和性が、約１００ｎＭ～約１μＭのＫＤ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭのＫＤ、約２００ｎＭ～約８００ｎＭのＫＤ、もしくは約８００ｎＭ～約１μＭのＫＤを含み、ＫＤが表面プラズモン共鳴によって測定される、および／または
（ｂ）ヒトＨＥＲ２への前記第２の抗原結合ドメインの親和性が、１０ｎＭ未満のＫＤ、もしくは約３ｎＭ～約５ｎＭのＫＤを含み、ＫＤが表面プラズモン共鳴によって測定される、および／または
（ｃ）ヒトＡＰＬＰ２への前記第１の抗原結合ドメインの親和性が約１００ｎＭ～約１μＭのＫＤを含み、ヒトＨＥＲ２への前記第２の抗原結合ドメインの親和性が、１０ｎＭ未満のＫＤを含み、ＫＤが表面プラズモン共鳴によって測定される、
請求項１～３のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
（ａ）ＡＰＬＰ２に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、表２に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体または抗原結合フラグメントに由来し、かつＨＥＲ２に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、表１に記載されているＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体または抗原結合フラグメントに由来する、および／または
（ｂ）ヒトＡＰＬＰ２への結合について、前記抗体または抗原結合フラグメントが、表２に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と競合する、
請求項１～４のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
（ａ）ヒトＡＰＬＰ２に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、
配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるか、配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるか、もしくは配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＨＣＶＲアミノ酸配列、および
配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＬＣＶＲアミノ酸配列
を含む、ならびに／または
（ｂ）ヒトＨＥＲ２に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、
配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるか、もしくは配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＨＣＶＲアミノ酸配列、および
配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＬＣＶＲアミノ酸配列
を含む、
請求項１～５のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
前記抗原結合分子が、ヒト乳癌異種移植片を保有する免疫無防備状態のマウスにおいて腫瘍増殖を阻害する、請求項１～６のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
二重特異性抗原結合分子が二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメントである、請求項１～７のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
（ａ）ヒトＡＰＬＰ２に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号４２／１０、配列番号３４／１０、もしくは配列番号２６／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、および／または
（ｂ）ヒトヒトＨＥＲ２に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号１８／１０もしくは配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列を含む、
請求項１～８のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
ヒトＡＰＬＰ２に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号４２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、および／または
ヒトヒトＨＥＲ２に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号１８／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列を含む、
請求項１～９のいずれか１項に記載の二重特異性抗原結合分子。
配列番号４２／１０、３４／１０および２６／１０からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、単離された抗ＡＰＬＰ２抗体またはその抗原結合フラグメント。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子または請求項１１に記載の抗ＡＰＬＰ２抗体もしくは抗原結合フラグメント、及び細胞毒性剤を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、任意に前記二重特異性抗原結合分子または前記抗ＡＰＬＰ２抗体もしくは抗原結合フラグメント及び前記細胞毒性剤が、リンカーを介して共有結合されており、任意に前記細胞毒性剤がメイタンシノイドであり、任意に前記メイタンシノイドがＤＭ１またはＤＭ４であり、任意に前記リンカーがＳＭＣＣであり、かつ任意に前記細胞毒性剤がＤＭ１であり、かつ前記リンカーがＳＭＣＣである、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を調製するための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子または請求項１１に記載の単離された抗ＡＰＬＰ２抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、
（ｉ）式Ａ ^１を有する化合物

または式Ｂ ^１を有する化合物

(式中ＬＧは脱離基である)、および
（ｉｉ）水性希釈液
と接触させることを含む、
方法。
（ｉ）請求項１～１０のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子、請求項１１に記載の単離された抗ＡＰＬＰ２抗体もしくはその抗原結合フラグメント、請求項１２に記載のＡＤＣまたは請求項１３に記載の方法により作製されたＡＤＣ、ならびに（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
対象におけるがんを治療するための、請求項１４に記載の薬学的組成物。
前記がんが、前立腺癌、膀胱癌、頸部癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、及び卵巣癌からなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
前記がんが乳癌であり、任意にＩＨＣ２＋乳癌である、請求項１５に記載の組成物。
ＨＥＲ２の発現に関連する疾患または障害の治療における使用のための、請求項１４に記載の組成物。
前記疾患または障害ががんである、請求項１８に記載の組成物。
がんの治療における使用のための医薬の製造のための、請求項１～１０に記載の二重特異性抗原結合分子、請求項１１に記載の単離された抗ＡＰＬＰ２抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または請求項１２に記載のＡＤＣの使用であって、任意に、前記がんが乳癌である、前記使用。
がんの治療のための、請求項１～１０に記載の二重特異性抗原結合分子を含む組成物、請求項１１に記載の単離された抗ＡＰＬＰ２抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物、または請求項１２に記載のＡＤＣを含む組成物であって、任意に、前記がんが乳癌である、組成物。