JP2021523100A - Her2及び/またはaplp2に結合する抗体及び二重特異性抗原結合分子、ならびにそれらのコンジュゲート及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
HER2の内部移行及び/またはリソソームへの輸送を増強する抗原結合分子は、HER2発現細胞の特異的な標的化及び殺滅が望まれる場合に有用な治療法を提供するであろう。
を含み、
ここで、
は、抗体またはそのフラグメントに対する結合である。
ここで、
は、抗体またはそのフラグメントに対する結合である。
「APLP2」という表現には、ヒトにおいてAPLP2遺伝子によってコードされ、配列番号50として示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を含む。APLP2は遍在的に発現され、グルコース及びインスリン恒常性の重要なモジュレーターである。本明細書におけるタンパク質、ポリペプチド、及びタンパク質フラグメントへの全ての言及は、非ヒト種に由来するものとして明示的に指定されない限り、それぞれのタンパク質、ポリペプチド、またはタンパク質フラグメントのヒトバージョンを指すものとする。したがって、「APLP2」という表現は、例えば「マウスAPLP2」、「サルAPLP2」などの非ヒト種に由来するものとして指定されない限り、ヒトAPLP2を意味する。
本明細書に開示される抗APLP2抗体は、抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖可変ドメインのフレームワーク及び/またはCDR領域における1つ以上のアミノ酸置換、挿入及び/または欠失を含み得る。
抗体、免疫グロブリン、抗体結合フラグメント、またはFc含有タンパク質の、例えば、細胞表面タンパク質またはそのフラグメントなどの所定の抗原のいずれかへの結合の文脈における「結合」という用語は、典型的には、抗体−抗原相互作用など、少なくとも2つの実体または分子構造間の相互作用または関連を指す。
本発明の抗体は、単一特異性であっても、二重特異性であっても、または多重特異性であってもよい。多重特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的である場合もあれば、複数の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含む場合もある。例えば、Tutt et al.,1991,J.Immunol.147:60−69、Kufer et al.,2004,Trends Biotechnol.22:238−244。本発明の抗HER2単一特異性抗体または抗HER2/抗APLP2二重特異性抗体は、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結されてもよいし、またはそれらと共発現されてもよい。例えば、抗体またはそのフラグメントは、(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合などによって)1つ以上の他の分子実体、例えば、別の抗体または抗体フラグメントに機能的に連結されて、二重特異性抗体または第2もしくは追加の結合特異性を有する多重特異性抗体を生成し得る。
本発明の抗体及び二重特異性抗原結合分子は、個々の抗原結合ドメインが由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び/または軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び/またはCDR領域における1つ以上のアミノ酸置換、挿入及び/または欠失を含み得る。そのような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公的な抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって、容易に確認され得る。本発明の抗原結合分子は、本明細書に開示される例示的なアミノ酸配列のいずれかに由来する抗原結合ドメインを含み得、ここで、1つ以上のフレームワーク及び/またはCDR領域内の1つ以上のアミノ酸は、抗体が由来する生殖細胞系列配列の対応する残基(複数可)に対して、または別のヒト生殖細胞系列配列の対応する残基(複数可)に対して、または対応する生殖細胞系列残基(複数可)の保存的アミノ酸置換に対して変異される(そのような配列変化は、本明細書では総称して「生殖細胞変異」と呼ばれる)。本明細書に開示される重鎖及び軽鎖可変領域配列から始めて、当業者は、1つ以上の個々の生殖細胞変異またはそれらの組み合わせを含む、多数の抗体及び抗原結合フラグメントを容易に産生し得る。ある特定の実施形態において、VH及び/またはVLドメイン内のフレームワーク及び/またはCDR残基の全ては、抗原結合ドメインがもともと由来した元の生殖系列配列に見出される残基へ変異して戻される。他の実施形態では、ある特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の8アミノ酸内もしくはFR4の最後の8アミノ酸内に見られる変異残基のみ、またはCDR1、CDR2もしくはCDR3内に見られる変異残基のみが元の生殖系列配列へ変異して戻される。他の実施形態では、フレームワーク及び/またはCDR残基(複数可)のうちの1つ以上が、異なる生殖系列配列(すなわち、抗原結合ドメインがもともと由来する生殖系列配列とは異なる生殖系列配列)の対応する残基(複数可)へ変異されている。さらに、抗原結合ドメインは、フレームワーク及び/またはCDR領域内の2つ以上の生殖細胞変異の任意の組み合わせを含み得、例えば、ここで、ある特定の個々の残基が特定の生殖細胞配列の対応する残基に変異し、一方、元の生殖細胞系列配列と異なるある特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖細胞系列配列の対応する残基に変異される。一旦得られれば、1つ以上の生殖細胞変異を含む抗原結合ドメインを、結合特異性の改善、結合親和性の増大、拮抗的またはアゴニスト的生物学的特性の改善または増強(場合によっては)、免疫原性の低下などの1つ以上の所望の特性について容易に試験し得る。この一般的な方法で得られた1つ以上の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子は、本発明に含まれる。
本発明は、pH依存性結合特徴を有する抗HER2抗体、及び抗APLP2/抗HER2二重特異性抗原結合分子を含む。例えば、本発明の抗HER2抗体は、中性pHと比較して、酸性pHでHER2への結合の低下を示し得る。あるいは、本発明の抗HER2抗体は、中性pHと比較して、酸性pHでHER2への結合の増強を示し得る。「酸性pH」という表現は、約6.2未満、例えば、約6.0、5.95、5、9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0、またはそれ未満のpH値を含む。「中性pH」という表現は、約7.0〜約7.4のpHを意味する。「中性pH」という表現は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、及び7.4のpH値を含む。
本発明のある特定の実施形態によれば、抗HER2抗体、及び抗APLP2/抗HER2二重特異性抗原結合分子は、例えば、中性pHと比較して酸性pHで、FcRn受容体に対する抗体の結合を増強または減少させる、1つ以上の変異を含むFcドメインを含んで提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2またはCH3領域に変異を含む抗体を含み、ここで、この変異(複数可)は、酸性環境において(例えば、pH範囲が約5.5〜約6.0であるエンドソームにおいて)FcRnに対するFcドメインの親和性を増大させる。そのような変異は、動物に投与された場合、抗体の血清半減期の増大を生じ得る。そのようなFc改変の非限定的な例としては、例えば、位置250(例えば、EまたはQ)、250及び428(例えば、LまたはF)、252(例えば、L/Y/F/WまたはT)、254(例えば、SまたはT)、及び256(例えば、S/R/Q/E/DまたはT)での改変、あるいは、位置428及び/または433(例えば、H/L/R/S/P/QまたはK)及び/または434(例えば、H/FまたはY)での改変、あるいは位置250及び/または428での改変、あるいは、位置307または308(例えば、308F、V308F)、及び434での改変が挙げられる。一実施形態では、改変は、428L(例えば、M428L)及び434S(例えば、N434S)改変、428L、259I(例えば、V259I)、及び308F(例えば、V308F)の改変、433K(例えば、H433K)及び434(例えば、434Y)の改変、252、254、及び256(例えば、252Y、254T、及び256E)の改変、250Q及び428Lの改変(例えば、T250Q及びM428L)、ならびに307及び/または308の改変(例えば、308Fまたは308P)を含む。
本発明は、高い親和性(例えば、ナノモルからサブナノモルのKD値)でヒトHER2に結合する抗体及びその抗原結合フラグメントを含む。
本発明の抗原結合分子が結合するAPLP2及び/またはHER2上のエピトープは、APLP2またはHER2タンパク質の3つ以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20以上)のアミノ酸の単一の連続した配列からなり得る。あるいは、エピトープは、APLP2またはHER2の複数の非隣接アミノ酸(またはアミノ酸配列)からなり得る。本発明の抗体は、単一のAPLP2鎖内に含まれるアミノ酸(例えば、APLP2−イプシロン、APLP2−デルタまたはAPLP2−ガンマ)と相互作用する場合もあるし、または2つ以上の異なるAPLP2鎖上のアミノ酸と相互作用する場合もある。「エピトープ」という用語は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域内の特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が複数のエピトープを有する場合がある。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる領域に結合する場合があり、異なる生物学的効果を有する場合がある。エピトープは、立体配座または線形のいずれであってもよい。コンフォメーションエピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に並置されたアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖の隣接するアミノ酸残基によって生成されるものである。特定の状況において、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含み得る。
特定の抗原に特異的な抗原結合ドメインは、当該技術分野で公知の任意の抗体生成技術によって調製され得る。一旦得られれば、2つの異なる抗原(例えば、APLP2及びHER2)に特異的な2つの異なる抗原結合ドメインを、慣用的な方法を使用して本発明の二重特異性抗原結合分子を生成するために、互いに対して適切に配置し得る。(本発明の二重特異性抗原結合分子を構築するために使用し得る例示的な二重特異性抗体フォーマットの考察は、本明細書の他のいずれかに示される)。ある特定の実施形態において、本発明の多重特異性抗原結合分子の1つ以上の個々の成分(例えば、重鎖及び軽鎖)は、キメラ、ヒト化、または完全ヒト抗体に由来する。そのような抗体を作製するための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、本発明の二重特異性抗原結合分子の重鎖及び/または軽鎖のうちの1つ以上は、VELOCIMMUNE(商標)技術を使用して調製し得る。VELOCIMMUNE(商標)テクノロジー(またはその他のヒト抗体生成テクノロジー)を使用して、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有している、特定の抗原(例えば、APLP2またはHER2)に対する高親和性キメラ抗体を、最初に単離する。この抗体は、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について特徴付けられ、選択される。マウス定常領域は、本発明の二重特異性抗原結合分子に組み込み得る完全ヒト重鎖及び/または軽鎖を生成するために、所望のヒト定常領域で置き換える。
本発明は、本明細書に開示される例示的な分子のものとは異なるが、APLP2及び/またはHER2に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有する抗原結合分子を包含する。そのようなバリアント分子は、親配列と比較した場合、アミノ酸の1つ以上の付加、欠失、または置換を含み得るが、記載された二重特異性抗原結合分子の生物学的活性と本質的に同等である生物学的活性を示す。
本発明のある特定の実施形態によれば、ヒトAPLP2に結合するが他の種からのAPLP2には結合しない抗原結合分子が提供される。また、ヒトHER2に結合するが他の種由来のHER2には結合しない抗原結合分子も提供される。本発明はまた、ヒトAPLP2及び1つ以上の非ヒト種由来のAPLP2に結合する抗原結合分子、ならびに/またはヒトHER2に、及び1つ以上の非ヒト種由来のHER2に結合する抗原結合分子も含む。
本発明は、細胞毒性剤、化学療法薬、免疫抑制剤または放射性同位元素などの治療部分にコンジュゲートした抗HER2x抗APLP2抗体またはその抗原結合フラグメントを含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。治療部分にコンジュゲートした抗HER2抗体またはその抗原結合フラグメントも提供される。一般論として、ADCは以下を含む:A−[L−P]y、ここで、Aは抗原結合分子、例えば、抗HER2x抗APLP2抗体、またはそのフラグメント(例えば、表1または2に列挙された任意のHCDR3アミノ酸配列から選択される少なくともHCDR3を含むフラグメント)、Lはリンカーであり、Pはペイロードまたは治療部分(例えば、細胞毒性剤)であり、yは1から30までの整数である。
式中、
は、抗体または抗原結合タンパク質に(例えば、リジン残基を介して)対する結合であり、かつ
は、細胞毒性剤(例えば、DM1)に対する結合である。いくつかの実施形態において、リンカーは以下であり:
式中、
は、抗体または抗原結合タンパク質に(例えば、リジン残基を介して)対する結合であり、かつ
は、細胞毒性剤(例えば、DM1)に対する結合である。ある特定の実施形態では、リンカーは:
である。
式中、
は、抗体または抗原結合タンパク質に(例えば、リジン残基を介して)対する結合であり、かつ
は、細胞毒性剤(例えば、以下の構造を有する化合物:
)に対する結合である。
を有する化合物であり、
式中、nは、1〜12の整数であり、R1はアルキルである。ある特定の実施形態では、メイタンシノイドは、
である。ある特定の実施形態において、この細胞毒性剤はメイタンシノイドであり、メイタンシノイドは、切断不可能なリンカーを介して抗体に共有結合されている。ある特定の実施形態において、細胞毒性剤はメイタンシノイドであり、メイタンシノイドは、切断可能なリンカーを介して抗体に共有結合されている。
Ab−[L−Pay]n
式中:
Abは、本明細書において記載されるような抗HER2x抗APLP2二重特異性抗原結合タンパク質または抗HER2抗体であり、
Lはリンカーであり、
Payは、細胞毒性剤であり、かつ
nは1〜10の整数である。
表1に記載の配列番号(例えば、配列番号2、18及び10)のアミノ酸配列を有するHCVR及びLCVRのCDR、特定のHCVR/LCVR対(例えば、配列番号2/10または18/10)、及び/または表1に示される配列番号(例えば、配列番号4−6−8−12−14−16、20−22−24−12−14−16)のアミノ酸配列を有するCDR、を含む抗HER2抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに
メイタンシノイド、任意にDM1、を含み、
任意に、ここでこの抗HER2抗体またはその抗原結合フラグメント及びメイタンシノイドは、リンカー、例えば、SMCCを介して共有結合されている。
にコンジュゲートされた、抗HER2抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
を含み、
式中、
は、抗HER2抗体またはその抗原結合フラグメントに対する結合である。
を含み、
式中、
は、抗HER2抗体またはその抗原結合フラグメントに対する結合である。
を含み、
式中、
は、抗HER2抗体またはその抗原結合フラグメントに対する結合である。
表3に記載の配列番号のアミノ酸配列を有するHCVRアーム及び同じLCVRアームのCDR(例えば、HCVR1−HCVR2−LCVR配列番号2−26−10、2−34−10、2−42−10、18−26−10、18−34−10、または18−42−10を有する)、2つの特定のHCVR/LCVR対(例えば、配列番号2/10及び26/10、2/10及び34/10、2/10及び42/10、18/10及び26/10、18/10及び34/10、または18/10及び42/10)、表1及び2に記載の配列番号のアミノ酸配列を有するHC−CDR及びLC−CDR(例えば、配列番号4−6−8−12−14−16及び28−30−32−12−14−16)、ならびに/または表3に記載の配列番号のアミノ酸配列を有するHCVRアーム及び同じLCVRアーム(例えば、配列番号2/10及び26/10、2/10及び34/10、2/10及び42/10、18/10及び26/10、18/10及び34/10、または18/10及び42/10)を含む、抗HER2x抗APLP2抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに
メイタンシノイド、任意にDM1、
を含み、
任意に、この抗HER2x抗APLP2抗体またはその抗原結合フラグメント及びメイタンシノイドが、リンカー、例えば、SMCCを介して共有結合されている。
にコンジュゲートされた、抗HER2x抗APLP2抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
を含み、
式中、
は、抗HER2x抗APLP2抗体またはその抗原結合フラグメントに対する結合である。
を含み、
式中、
は、抗HER2x抗APLP2抗体またはその抗原結合フラグメントに対する結合である。
を含み、
式中、
は、抗HER2x抗APLP2抗体またはその抗原結合フラグメントに対する結合である。
及び水性希釈液と接触させることを含む抗体薬物コンジュゲートを調製するためのプロセスである。
(i)式(a)の化合物:
(ii)本明細書に記載の抗HER2x抗APLP2二重特異性抗原結合タンパク質または抗HER2抗体とこの中間体及び水性希釈液とを接触させること。
を有する化合物と接触させることを含む、抗体薬物コンジュゲートを調製するためのプロセスであり、
式中、LGは、脱離基、及び水性希釈液である。
本発明は、本発明の抗原結合分子を含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、改善された移動、送達、耐性などを提供する適切な担体、賦形剤、及び他の薬剤と共に処方される。多数の適切な処方が、全ての医薬品化学者に公知の処方集に見出され得る:Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質類、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有ベシクル(LIPOFECTIN(商標),Life Technologies,Carlsbad,CAなど)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型及び油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、及びカーボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。Powell et al.“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238−311も参照のこと。
本発明は、それを必要とする対象に、抗HER2抗体もしくはその抗原結合フラグメント、またはAPLP2及びHER2に特異的に結合する二重特異性抗原結合分子を含む治療用組成物を投与することを含む方法を含む。この治療用組成物は、本明細書に開示される抗体または二重特異性抗原結合分子のいずれか、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含み得る。「それを必要とする対象」という表現は、がんの1つ以上の症状または徴候を示すヒトまたは非ヒト動物(例えば、腫瘍を発現するか、または以下に記載の任意のがんに罹患している対象)、またはそうでない場合、HER2活性の阻害もしくは低下、またはHER2+細胞(例えば、乳癌細胞など)の枯渇から恩恵を受けるであろうヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本発明は、1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載の例示的な抗体及び二重特異性抗原結合分子のいずれかを含む、薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の抗原結合分子と組み合わされ得るか、または組み合わせて投与され得る例示的な追加の治療剤としては、例えば、EGFRアンタゴニスト(例えば、抗EGFR抗体[例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ]またはEGFRの小分子阻害剤[例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ])、Her2/ErbB2、ErbB3またはErbB4などの別のEGFRファミリーメンバーのアンタゴニスト(例えば、抗ErbB2、抗ErbB3もしくは抗ErbB4抗体またはErbB2、ErbB3もしくはErbB4活性の小分子阻害剤)、EGFRvIIIのアンタゴニスト(例えば、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体)、cMETアンタゴニスト(例えば、抗cMET抗体)、IGF1Rアンタゴニスト(例えば、抗IGF1R抗体)、B−raf阻害剤(例えば、ベムラフェニブ、ソラフェニブ、GDC−0879、PLX−4720)、PDGFR−α阻害剤(例えば、抗PDGFR−α抗体)、PDGFR−β阻害剤(例えば、抗PDGFR−β抗体)、VEGFアンタゴニスト(例えば、VEGF−トラップ、例えば、米国特許第7,087,411号を参照のこと(本明細書では「VEGF阻害性融合タンパク質」とも呼ばれる)、抗VEGF抗体(例えば、ベバシズマブ)、VEGF受容体の小分子キナーゼ阻害剤(例えば、スニチニブ、ソラフェニブまたはパゾパニブ))、DLL4アンタゴニスト(例えば、REGN421などのUS2009/0142354に開示された抗DLL4抗体)、Ang2アンタゴニスト(例えば、H1H685PなどのUS2011/0027286に開示されている抗Ang2抗体)、FOLH1(PSMA)アンタゴニスト、PRLRアンタゴニスト(例えば、抗PRLR抗体)、HER1またはHER2アンタゴニスト(例えば、抗HER1抗体または抗HER2抗体)、TMPRSS2アンタゴニスト(例えば、抗TMPRSS2抗体)、MSLNアンタゴニスト(例えば、抗MSLN抗体)、CA9アンタゴニスト(例えば、抗CA9抗体)、ウロプラキンアンタゴニスト(例えば、抗ウロプラキン抗体)などが挙げられる。本発明の抗原結合分子と組み合わせて有益に投与され得る他の薬剤としては、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−13、IL−17、IL−18などのサイトカインに、またはそれらのそれぞれの受容体に結合する、小分子サイトカイン阻害剤及び抗体を含むサイトカイン阻害剤が挙げられる。本発明の薬学的組成物(例えば、本明細書に開示されるような抗APLP2/抗HER2二重特異性抗原結合分子を含む薬学的組成物)はまた、「ICE」:イホスファミド(例えば、Ifex(登録商標))、カルボプラチン(例えば、Paraplatin(登録商標))、エトポシド(例えば、Etopophos(登録商標)、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)、VP−16)、「DHAP」:デキサメタゾン(例えば、Decadron(登録商標))、シタラビン(例えば、Cytosar−U(登録商標)、シトシンアラビノシド、ara−C)、シスプラチン(例えば、Platinol(登録商標)−AQ)、及び「ESHAP」:エトポシド(例えば、Etopophos(登録商標)、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)、VP−16)、メチルプレドニゾロン(例えば、Medrol(登録商標))、高用量シタラビン、シスプラチン(例えば、Platinol(登録商標)−AQ)から選択される1つ以上の治療的組み合わせを含む治療レジメンの一部として投与され得る。
本発明のある特定の実施形態によれば、複数用量の抗原結合分子(例えば、抗HER2抗体またはHER2及びAPLP2に特異的に結合する二重特異性抗原結合分子)を、対象に、定義された時間経過にわたって投与してもよい。本発明のこの態様による方法は、本発明の抗原結合分子の複数回投与を対象に連続的に投与することを含む。「連続投与」という句は、抗原結合分子の各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、または月)で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本発明は、患者に抗原結合分子の単一の初期用量、続いて抗原結合分子の1つ以上の二次用量、及び任意に続いて抗原結合分子の1つ以上の三次用量を連続的に投与することを含む方法を含む。
本発明の抗HER2抗体はまた、例えば診断目的のために、試料中のHER2またはHER2発現細胞を検出及び/または測定するためにも使用され得る。例えば、抗HER2抗体またはそのフラグメントは、HER2の異常な発現(例えば、過剰発現、過少発現、発現の欠如など)を特徴とする状態または疾患を診断するために使用され得る。HER2の例示的な診断アッセイは、例えば、患者から得られた試料を、本発明の抗HER2抗体と接触させることを含み得、ここで、抗HER2抗体は、検出可能な標識またはレポーター分子で標識される。あるいは、非標識抗HER2抗体は、それ自体が検出可能に標識されている二次抗体と組み合わせて、診断用途で使用されてもよい。検出可能な標識またはレポーター分子は、放射性同位元素、例えば、3H、14C、32P、35S、または125I、蛍光または化学発光部分、例えば、フルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミン、または、酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼであってもよい。本発明の抗HER2抗体の別の例示的な診断用途としては、対象における腫瘍細胞の非侵襲的同定及び追跡を目的とした、89Zr標識抗体、例えば89Zr−デスフェリオキサミン標識抗体(例えば、陽電子放出断層撮影(PET)イメージング)が挙げられる。(例えば、Tavare,R.et al.Cancer Res.2016 Jan 1;76(1):73−82、及びAzad,BB.et al.Oncotarget.2016 Mar 15;7(11):12344−58を参照のこと)。試料中のHER2を検出または測定するために使用され得る特定の例示的なアッセイとしては、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、及び蛍光活性化セルソーティング(FACS)が挙げられる。
抗HER2または抗APLP2抗体は、マウス(例えば、ヒト免疫グロブリン重鎖及びヒトカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む操作されたマウス)を、それぞれ、ヒトHER2の細胞外ドメイン(アミノ酸配列NP_004439.2(配列番号51)のT23−T652のアミノ酸)またはヒトAPLP2の細胞外ドメイン(アミノ酸配列NP_001633.1(配列番号52)のアミノ酸G32−S692))のいずれかで免疫することによって得られた。ヒトHER2及びヒトAPLP2抗原のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号49及び配列番号50として示されている。
実施例2.1 抗HER2抗体の特徴付け
抗HER2抗体の重鎖及び軽鎖可変領域アミノ酸及び核酸の配列
表1は、本明細書に開示される二重特異性抗HER2xAPLP2抗体を生成するために使用される、選択された抗HER2抗体の重鎖もしくは軽鎖可変領域(それぞれ、HCVRまたはLCVR)、または重鎖または軽鎖のCDR(それぞれ、HCDR及びLCDR)をコードする核酸(NA)配列及び括弧内にはそのアミノ酸(AA)配列の配列識別子を示す。
抗APLP2抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域アミノ酸及び核酸配列
表2は、本明細書に開示される二重特異性抗HER2xAPLP2抗体を生成するために使用される、選択された抗APLP2抗体の、重鎖もしくは軽鎖可変領域(それぞれ、HCVRまたはLCVR)、または重鎖もしくは軽鎖のCDR(それぞれHCDR及びLCDR)をコードする核酸(NA)配列及び括弧内にはそのアミノ酸(AA)配列の配列識別子を示す。
抗HER2xAPLP2抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域アミノ酸及び核酸の配列
本明細書に記載されているのは、HER2及びAPLP2に結合する二重特異性抗原結合分子である。このような二重特異性抗原結合分子は、本明細書では、二重特異性「抗HER2/抗APLP2」または「抗HER2xAPLP2」抗体、抗原結合タンパク質または分子とも呼ばれる。抗HER2/抗APLP2二重特異性分子の抗HER2部分は、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)を発現する腫瘍細胞を標的とするのに有用であり、二重特異性分子の抗APLP2部分は、HER2のリソソームへの内部移行を媒介し、HER2の分解を媒介するために有用である。
本明細書の以下の実施例で言及されるアイソタイプ対照抗体は、ヒトAPLP2またはHER2との交差反応性を伴わない、無関係の抗原、すなわちFelD1(ネコアレルギー)抗原と相互作用するアイソタイプ適合(改変IgG4)抗体である。
精製された抗HER2xAPLP2二重特異性及び親抗体に結合するHER2及びAPLP2の平衡解離定数(KD値)を、Biacore4000機器を使用したリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーを使用して決定した。Biacoreセンサー表面は、最初に、モノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE、カタログ番号BR−1008−39)とのアミンカップリングによって誘導体化して、抗HER2xAPLP2二重特異性モノクローナル抗体を捕捉した。全ての結合研究は、0.01M Hepes pH 7.4、0.15MのNaCl、1mMのCaCl2、0.5mMのMgCl2、及び0.05%v/v Surfactant Tween−20(HBS−P泳動用緩衝液)中で、37℃で実施した。異なる濃度の試薬、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグで発現されたヒトHER2細胞外ドメイン(hHER2−MMH、配列番号53)またはC末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグで発現されたヒトAPLP2細胞外ドメイン(hAPLP2−MMH、配列番号54)を、HBS−P泳動用緩衝液(300nM〜3.7nMの範囲、3倍希釈)中で、抗HER2xAPLP2二重特異性抗体で捕捉された表面上に30μL/分の流速で4分間注入し、HBS−P泳動用緩衝液でのそれらの解離を10分間モニターした。速度論的会合速度定数(ka)及び解離速度定数(kd)は、Scrubber 2.0cカーブフィッティングソフトウェアを使用して、リアルタイムセンサーグラムを1:1結合モデルにフィッティングすることによって決定した。結合解離平衡定数(KD)及び解離半減期(t1/2)は、反応速度定数から以下のように計算された:
11個のがん細胞株[MDA−MB−468(ATCC、カタログ番号HTB−132)、T47D(ATCC、カタログ番号HTB−133)、トランスジェニックHER2及びCas9を過剰発現するT7D、MCF7(ATCC、カタログ番号HTB−22)、JIMT−1(DSMZ、カタログ番号ACC589)、BT483(ATCC、カタログ番号HTB−121)、MDA−MB−361(ATCC、カタログ番号HTB−27)、MDA−MB−231(ATCC、カタログ番号HTB−26)、MDA−MB−453(ATCC、カタログ番号HTB−131)、SK−BR3(ATCC、カタログ番号HTB−30)、及びNCI−N87(ATCC、カタログ番号CRL5822)、ならびに二つ(2)の正常な初代培養物[正常な肺上皮(NLE。ATCC、カタログ番号PCS−300−010)及び正常な乳房上皮(NBE。ATCC、カタログ番号PCS−600−010)]におけるHER2及びAPLP2の相対的発現を決定するために、ウエスタンブロット分析を行った。分析のために、細胞を、6ウェルの細胞培養プレートに1×106細胞/ウェルで、表6の各細胞株/培養について説明されている、それらの適切な培地にプレートし、5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。
本明細書に記載の二重特異性抗HER2xAPLP2分子が様々なレベルのHER2を発現する細胞株に結合する能力を試験するために、ハイコンテントイメージングアッセイを実施した。このアッセイには、8つのがん細胞株[MDA−MB−468(ATCC、HTB−132)、T47D(ATCC、HTB−133)、MCF−7(ATCC、HTB−22)、JIMT−1(DSMZ、ACC589)、BT−483(ATCC、HTB−121)、MDA−MB−361(ATCC、HTB−27)、MDA−MB−453(ATCC、HTB−131)、及びSK−BR−3(ATCC、HTB−30)]及び2つの正常な初代培養物[正常な肺上皮(NLE。ATCC(登録商標)、カタログ番号PCS−300−010)及び正常な乳房上皮(Normal Breast Epithelium)(NBE。ATCC(登録商標)、カタログ番号PCS−600−010)]を使用した。細胞を、コラーゲンでコーティングされた、ブラックウォールの96ウェル光学プレート(Greiner、カタログ番号655936)に、それらの適切な培養培地中で1ウェルあたり2.5×105細胞でプレートし、これは、表6の各細胞株/培養で説明されており、5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。
APLP2及びHER2抗体が、T47D細胞(ATCC、HTB−133)に内部移行する能力を、表6に従って培地中で培養したT47D細胞で試験した。T47D細胞を、コラーゲンコーティングした96ウェル光学プレート(Greiner、カタログ番号655936)に、培地中50,000細胞/ウェルでプレートし、5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を1mg/mlフルオレセイン標識デキストランと共に、37℃で60分間インキュベートした。CF594標識抗APLP2(R&D MAB49451)または抗HER2(HER2/T対照)抗体を、デキストランと共に67nMで、5、10、20、30、45、または60分間インキュベートし、その後、細胞を1回洗浄し、温かい(37℃)培地で10分間インキュベートした。その後、細胞をDPBS+カルシウム/マグネシウム(CM)中の4%PFAで、室温で10分間固定し、DPBS/CMで2回洗浄した。
HER2を分解する二重特異性抗HER2xAPLP2結合タンパク質または適切な結合タンパク質対照の能力を、表7に列挙された乳腺腫瘍細胞株と比較してより低いレベルのHER2を発現するT47D細胞で試験した。このアッセイのために、T47D細胞を、コラーゲンコーティングされた96ウェル光学プレート(Greiner、カタログ番号655936)に25,000細胞/ウェルでプレートした。この細胞を、RPMI 1640+10%FBS+1mMピルビン酸ナトリウム+10mM HEPES+10ug/mLインスリン+5mLペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミンからなる培地中で、5%CO2中37℃でインキュベートした。翌日、二重特異性抗HER2xAPLP2結合タンパク質(H4H25018D、H4H25019D、H4H25014D、H4H25020D、H4H25017D、及びH4H25021D)、単一特異性抗HER2結合タンパク質(HER2/T対照及びH4H13055P)またはアイソタイプ対照結合タンパク質を、10μg/mLの最終濃度で細胞に添加した。結合タンパク質を、細胞上で、5%CO2中37℃で4時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を氷上でカルシウム及びマグネシウムを含むDPBSの溶液(DPBS/CM)100μLで1回洗浄し、その後、DPBS/CM溶液を、溶解緩衝液80μL[6500uL 1x RIPA(Boston Bioproducts、カタログ番号BP−116)、65uLプロテアーゼ阻害剤(Thermo Fisher、1861280)、2500uLの4xLaemmli(Invitrogen、NP0007)及び1000μL 10x還元剤(Invitrogen、カタログ番号NP0009)]で置き換えた。バッファーを加えた後、プレートをオービタルプレートシェーカー(Scientific Industries、SI 0401)で中速(約1250RPM)、4℃で30分間、インキュベートした。その後、試料を−20℃で凍結した。その後、試料を解凍し、4000RPMで、4℃で10分間遠心分離した後、PCRプレートに移し、サーモサイクラーで、85℃で10分間煮沸した。次いで、その試料を4000RPMで10秒間、4℃で遠心分離した。各試料40μLを、くさび型4〜12%TRIS−グリシンゲル(Invitrogen、XP04125BOX)にロードし、150Vで泳動した。次いで、そのゲルを、iBlot2ドライブロッティングシステム(ThermoFisher、IB21001)を使用してPVDFメンブレン(ThermoFisher、IB24001)に転写した。次いで、TRIS緩衝化生理食塩水(TBS。ThermoFisher、カタログ番号28376)中の5%ミルク(BioRad、カタログ番号170−6404)で、室温で1〜3時間、そのメンブレンをブロックした。メンブレンは、2.5%ミルク+0.1%Tween(Sigma、カタログ番号P8074)を含むTBS中で、一次ウサギ抗HER2抗体(Dako、カタログ番号A048529)と共に4℃で一晩インキュベートした。続いて、そのメンブレンを室温で5分間、TBSで3回洗浄した。その後、抗ウサギHRP抗体(Promega、#W401B)及び抗アクチン−HRP抗体(Santa Cruz、カタログ番号sc−47779)が含有される2.5%ミルク+0.1%Tweenを含むTBSを、このメンブレンに添加し、室温で1時間インキュベートした。次いで、そのメンブレンをTBS+0.1%Tweenで、室温で5分間2回洗浄し、次にTBSを用いて室温で5分間さらに2回洗浄した。次いで、ECL検出試薬(GEヘルスケア、カタログ番号RPN2106)を使用してブロットを発色させ、Azure C300イメージャーで画像化した。バンドの定量化(平均蛍光強度からバックグラウンドを引いたもの)は、ImageJを使用して実行した。
MDA−MB−361細胞単層またはMDA−MB−361腫瘍スフェロイドに内部移行する二重特異性抗HER2xAPLP2抗体のサブセットの能力を試験した。アッセイでは、MDA−MB−361細胞(ATCC、カタログ番号HTB−27)を、それぞれコラーゲンコーティングした96ウェル光学プレート(Greiner、カタログ番号655936)に、25,000細胞/ウェルで、またはCorning(登録商標)96Well Black Clear Round Bottom Ultra Low Attachment Spheroid Microplate(Corning#4520)に、10%FBSを含むDMEMで1,000細胞/ウェルで、プレートして、5%CO2中37℃で一晩(細胞の場合)または3日間(腫瘍スフェロイドの場合)インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、冷(4℃)培地で30分間インキュベートし、スフェロイドを温かい(37℃)培地で3時間インキュベートし、各培地には10μg/mLのAlexa647(Thermo、カタログ番号A37573)標識された抗HER2xAPLP2結合タンパク質(H4H25014D、H4H25018DまたはH4H25020D)が含まれている。その後、細胞を冷(4℃)培地で1回または2回洗浄した。
薬物コンジュゲーションの2つの方法を使用した。第1の方法では、50mM HEPES、150mM NaCl、pH 8.0、及び10〜15%(v/v)DMA中の抗体(10〜20mg/mL)を、5〜6倍過剰のSMCC−DM1または(化合物I、)とリジンを介して、周囲温度で2時間、コンジュゲートさせた。(2017年11月15日に出願されたPCT国際出願番号PCT/US2017/061757のように、本明細書に記載の抗体または二重特異性抗原結合タンパク質を、式Bを有する化合物と接触させることを含むプロセスも参照のこと。)第2の方法では、抗体(10mg/mL)含有の50mMのHEPES、150mMのNaCl、pH7.5を、37℃で、30分間、1mMジチオスレイトールで処理した。ゲル濾過(G−25、pH4.5酢酸ナトリウム)の後、マレイミドリンカーペイロード誘導体化合物II(WO2016160615の化合物60も参照)(1.2当量/SH基)DMSO(10mg/ml)を、還元抗体に添加し、その混合物を1MのHEPES(pH7.4)を使用してpH7.0に調整して、還元された鎖間システインにコンジュゲートさせた。
Dn%=PIn/Σ(PI0+PI1+PI2.......+PIi)×100(n=0,1,2,3,…,i)
DAR=Σ(1×D1%+2×D2%+3×D3%+......+i×Di%)
SMCC−DM1、化合物Iまたは化合物II毒素のいずれかとコンジュゲートした二重特異性HER2xAPLP2抗体薬物コンジュゲート(ADC)のIC50を比較するために、インビトロ細胞毒性アッセイを実施した。このアッセイは、ADC濃度を下げて6日間処理したJIMT−1細胞で実施し、処理後に核を数えることで細胞生存率を測定した。アッセイでは、JIMT−1(DSMZ、カタログ番号ACC589)を、コラーゲンコーティングされた96ウェル光学プレート(Greiner、カタログ番号655936)に3×103細胞/ウェルで播種し、DMEM、10%FBS、及び10ug/mLインスリンを含む培地中で一晩、5%CO2中37℃で増殖させた。翌日、二重特異性抗HER2xAPLP2 ADC(H4H25018D−SMCC−DM1、H4H25019D−SMCC−DM1、H4H25018D−化合物I、H4H25019D−化合物I、H4H25018D−化合物II、H4H25019D−化合物II)またはSMCC−DM1、化合物I、もしくは化合物IIのいずれかとコンジュゲートした非結合対照抗体のいずれかを、DMEM及び10%FBS中で、66.67nM〜0.01nMの範囲の最終濃度で細胞に添加し、次いで、6日間インキュベートした。インキュベーション後、110uLの核染色液[0.15%サポニン(Sigma、カタログ番号S4521)及び20ug/mLのHoechst(Lifetech、カタログ番号H3569)を含む8%パラホルムアルデヒド50mL]を各ウェルに加え、室温で15〜25分間インキュベートした。続いて、培地及び染色剤を除去し、カルシウム及びマグネシウムを含むDPBS(DPBS/CM)を使用して、このウェルを1回洗浄した。洗浄後、ウェルを、DPBS/CMに入れた。次いで、ImageXpressMicro自動顕微鏡(Molecular Devices)で10倍の対物レンズを使用して、1ウェルあたり9つの視野を画像化した。MetaXpressソフトウェア(Molecular Devices)を使用して、取得した画像から核を定量化した。IC50値は、10ポイントの応答曲線(GraphPad Prism)での2相減衰方程式から決定された。全てのIC50値はnM濃度で表される。
実験1
バイオアッセイ細胞を殺滅する本発明のHER2×APLP2二重特異性抗体薬物コンジュゲート(ADC)の能力を試験するために、インビトロ細胞毒性アッセイを実施した。このアッセイは、ADC濃度を下げて6日間処理した、様々なレベルのHER2発現を伴う細胞で実施し、処理後に核を数えることで細胞生存率を測定した。アッセイには、MDA−MB−231(ATCC、HTB−26)、MDA−MB−468(ATCC、カタログ番号HTB−132)、MCF7(ATCC、カタログ番号HTB−22)、T47D細胞(ATCC、HTB−133)、JIMT−1(DSMZ、ACC589)、MDA−MB−361(ATCC、カタログ番号HTB−27)、MDA−MB−453(ATCC、カタログ番号HTB−131)、またはSKBR3(ATCC、HTB−30)のいずれかをコラーゲンでコーティングした96ウェル光学プレート(Greiner、カタログ番号655936)に3×103細胞/ウェルで播種し、表6による培地中で37℃、5%CO2中で一晩培養した。翌日、二重特異性抗HER2xAPLP2 ADC(H4H25018D−SMCC−DM1及びH4H25019D−SMCC−DM1)、二重特異性抗FelD1xAPLP2 ADC(H4H28697D−SMCC−DM1)、HER2/T対照Ab−SMCC−DM1、またはアイソタイプ対照−SMCC−DM1を、DMEM及び10%FBS中で66.67nM〜0.01nMの範囲の最終濃度で、細胞に添加し、次いで6日間インキュベートした。インキュベーション後、110uLの核染色液[0.15%サポニンを含む8%パラホルムアルデヒド50mL(Sigma、カタログ番号S4521)及び20ug/mL Hoecsht(Lifetech、カタログ番号H3569)]を各ウェルに加え、室温で15〜25分間インキュベートした。続いて、培地及び染色剤を除去し、カルシウム及びマグネシウムを含むDPBS(DPBS/CM)を使用して、ウェルを1回洗浄した。洗浄後、そのウェルを、DPBS/CMに入れた。次に、Image XpressMicro自動顕微鏡(Molecular Devices)で10倍の対物レンズを使用して、1ウェルあたり9つの視野を画像化した。MetaXpressソフトウェア(Molecular Devices)を使用して、取得した画像から核を定量化した。IC50値は、10ポイントの応答曲線(GraphPad Prism)での2相減衰方程式から決定された。全てのIC50値はnM濃度で表される。そのデータは表16Aに要約されている。図7もまた参照のこと。
異なるAPLP2アームからなる本発明のHER2xAPLP2二重特異性抗体薬物コンジュゲート(ADC)がバイオアッセイ細胞を殺滅する能力を試験するために、インビトロ細胞毒性アッセイを実施した。このアッセイは、ADC濃度を下げて6日間処理した様々なレベルのHER2発現を伴う細胞で実施し、その細胞生存率を、Cell Titer Glow(Promega G7571)でATP産生を測定することにより処理後に測定した。
例示的な二重特異性抗HER2xAPLP2二重特異性抗体薬物コンジュゲート(ADC)の有効性をさらに試験するために、インビボ異種移植腫瘍研究を実施した。アッセイには、8週齢の雌性SCIDマウス(Taconic Biosciences、n=70)を使用した。JIMT−1(DSMZ、ACC589)細胞を、Matrigel(Corning、カタログ番号354234)及び150uLの細胞と混合し、5×106個の細胞を含むマトリゲル懸濁液を、SCIDマウスに注入した。3週間後、二重特異性抗HER2xAPLP2 ADC(H4H25018D−SMCC−DM1及びH4H25019D−SMCC−DM1)、HER2対照−SMCC−DM1、及びアイソタイプ対照−SMCC−DM1を、10mg/kg(1治療群あたりn=6)で、腫瘍サイズに基づいて無作為化したSCIDマウスに皮下投与した。最初の投与から33日後、2回目の投与を全ての群に投与した。各マウスの異種移植片のサイズは、Caliper(Roboz、カタログ番号RS6466)を使用して、最初のADC投与後1日目〜83日目まで週に2回測定した。測定された各時点の1治療群あたりの平均腫瘍サイズを、表17Aに示す。
例示的な二重特異性抗HER2xAPLP2抗体薬物コンジュゲート(ADC)の有効性をさらに試験するために、インビボ異種移植腫瘍研究を実施した。要するに、6週齢の雌性SCIDマウス(Taconic Biosciences、n=60)にエストロゲンペレット(0.72mg/ペレット。Innovative Research of America、カタログ番号NE−121)を皮下移植した。翌日、MDA−MB−361細胞(ATCC、HTB−27)をマトリゲル(Corning、カタログ番号354234)と混合し、5×106個の細胞を含むマトリゲル懸濁液を有する150μLの細胞を、SCIDマウスに注射した。12日後、二重特異性抗HER2xAPLP2 ADC(H4H25018D−SMCC−DM1)、HER2/T対照−SMCC−DM1、及びアイソタイプ対照−DM1を、腫瘍サイズに基づいて無作為化されたSCIDマウスに10mg/kg(1治療群あたりn=7)で皮下投与した。各マウスの異種移植片サイズは、Caliper(Roboz、カタログ番号RS6466)を使用して、ADC投与後1日目〜95日目まで測定した。
3つの抗HER2xAPLP2二重特異性抗体(H4H25018D、H4H25014D、H4H25020D)及びhIgG4P二価の非結合アイソタイプ対照の薬物動態の評価を、マウスAPLP2の代わりに、ヒトAPLP2の発現についてホモ接合性のマウスで実施した(APLP2hu/huマウス)。1群あたり5匹のマウスのコホートは、各抗体の単回皮下(SC)5mg/kg用量を投与された。血液試料は、投与後6時間、ならびに1、2、3、4、7、10、14、21、及び30日目に採取された。血液は血清に処理され、分析されるまで80℃で凍結された。H4H25018D、H4H25014D、H4H25020D及びアイソタイプ対照抗体の血清濃度は、GyroLab xPloreプラットフォーム(Gyros)を使用して測定した。
Claims (49)
- ヒトAPLP2に結合する第1の抗原結合ドメイン、及びヒトHER2に結合する第2の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合ドメインが、ヒトHER2を発現するヒト細胞に結合する、請求項1に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合ドメインがAPLP2に低い親和性で結合する、請求項1または請求項2に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合ドメイン及び前記第2の抗原結合ドメインのそれぞれが完全にヒトである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、細胞上に発現されたヒトAPLP2及びヒトHER2の両方に結合し、その細胞においてAPLP2の内部移行及び/またはHER2の分解を誘導する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗体が、ヒトAPLP2を発現するがヒトHER2を発現しない細胞によって内部移行されない、請求項1〜5のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗体が完全にヒトである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合ドメインがAPLP2に低い親和性で結合し、前記第2の抗原結合ドメインがHER2に高い親和性で結合して、HER2への前記第2の抗原結合ドメインの親和性が、APLP2への前記第1の抗原結合ドメインの結合力を増大させる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約100nM〜約1μMのKDでヒトAPLP2に結合する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約100nM〜約200nMのKDでヒトAPLP2に結合する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約200nM〜約800nMのKDでヒトAPLP2に結合する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約800nM〜約1μMのKDでヒトAPLP2に結合する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、10nM未満のKDでヒトHER2に結合する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、約3nM〜約5nMのKDでヒトHER2に結合する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合ドメインが約100nM〜約1μMのKDでヒトに結合し、前記第2の抗原結合ドメインが10nM未満のKDでヒトに結合し、ここで、KDが表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合ドメインが、表2に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む抗体または抗原結合フラグメントに由来し、かつ前記第2の抗原結合ドメインが、表1に記載されているHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む抗体または抗原結合フラグメントに由来する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトAPLP2への結合について、表2に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と競合する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記参照抗体が、配列番号26/10、34/10、及び42/10からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 表2に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じ、ヒトAPLP2上のエピトープに結合する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 配列番号26/10、34/10、及び42/10からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じ、ヒトAPLP2上のエピトープに結合する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、ヒト乳癌異種移植片を保有する免疫無防備状態のマウスにおいて腫瘍増殖を阻害する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメントである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトHER2に特異的に結合する前記第2の抗原結合ドメインが、配列番号2及び18からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)由来の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)を含み、
ヒトHER2に特異的に結合する前記第2の抗原結合ドメインが、配列番号2及び18からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)由来の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)、ならびに配列番号10からなるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)由来の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)を含む、前記二重特異性抗原結合分子。 - 請求項1〜23のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトHER2に特異的に結合する前記第2の抗原結合ドメインが、3つの重鎖相補性決定領域(A2−HCDR1、A2−HCDR2及びA2−HCDR3)、ならびに3つの軽鎖相補性決定領域(A2−LCDR1、A2−LCDR2及びA2−LCDR3)を含み、ここで、A2−HCDR1が、配列番号4及び20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A2−HCDR2が、配列番号6及び22からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A2−HCDR3が、配列番号8及び24からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A2−LCDR1が、配列番号12のアミノ酸配列を含み、A2−LCDR2が、配列番号14のアミノ酸配列を含み、かつA2−LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
- ヒトHER2に特異的に結合する前記第2の抗原結合ドメインが、配列番号18/10のHCVR/LCVRアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖CDRを含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトAPLP2に特異的に結合する前記第1の抗原結合ドメインが、表2に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)由来の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)、ならびに表2に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)由来の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトAPLP2に特異的に結合する前記第1の抗原結合ドメインが、配列番号26、34及び42からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)由来の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)、ならびに配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)由来の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトAPLP2に特異的に結合する前記第1の抗原結合ドメインが、3つの重鎖相補性決定領域(A1−HCDR1、A1−HCDR2及びA1−HCDR3)、ならびに3つの軽鎖相補性決定領域(A1−LCDR1、A1−LCDR2及びA1−LCDR3)を含み、
ここで、A1−HCDR1が、配列番号28、36、及び44からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A1−HCDR2が、配列番号30、38、及び46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A1−HCDR3が、配列番号32、40及び48からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A1−LCDR1が配列番号12のアミノ酸配列を含み、A1−LCDR2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、かつA1−LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。 - ヒトAPLP2に特異的に結合する前記第1の抗原結合ドメインが、配列番号26/10、34/10、及び42/10からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖CDRを含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、ヒトAPLP2に特異的に結合する前記第1の抗原結合ドメインが3つの重鎖相補性決定領域(A1−HCDR1、A1−HCDR2及びA1−HCDR3)、ならびに3つの軽鎖相補性決定領域(A1−LCDR1、A1−LCDR2及びA1−LCDR3)を含み、ヒトHER2に特異的に結合する第2の抗原結合ドメインが、3つの重鎖相補性決定領域(A2−HCDR1、A2−HCDR2及びA2−HCDR3)、ならびに3つの軽鎖相補性決定領域(A2−LCDR1、A2−LCDR2及びA2−LCDR3)を含み、
ここで、A1−HCDR1が、配列番号28、36及び44からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A1−HCDR2が、配列番号30、38、及び46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A1−HCDR3が、配列番号32、40、及び48からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A1−LCDR1が、配列番号12のアミノ酸配列を含み、A1−LCDR2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、かつA1−LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列を含み、かつ
ここで、A2−HCDR1が、配列番号20のアミノ酸配列を含み、A2−HCDR2が、配列番号22のアミノ酸配列を含み、A2−HCDR3が、配列番号24のアミノ酸配列を含み、A2−LCDR1が、配列番号12のアミノ酸配列を含み、A2−LCDR2が、配列番号14のアミノ酸配列を含み、かつA2−LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。 - ヒトAPLP2に特異的に結合する第1の抗原結合ドメインが、配列番号36−38−30のアミノ酸配列を有するHCDR1−HCDR2−HCDR3を含むHCVRを含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第2の抗原結合ドメインが、3つの重鎖相補性決定領域(A2−HCDR1、A2−HCDR2及びA2−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A2−LCDR1、A2−LCDR2及びA2−LCDR3)を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトHER2への結合について競合し、ここで、A2−HCDR1は、配列番号20のアミノ酸配列を含み、A2−HCDR2が配列番号22のアミノ酸配列を含み、A2−HCDR3が配列番号24のアミノ酸配列を含み、A2−LCDR1が、配列番号12のアミノ酸配列を含み、A2−LCDR2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、かつA2−LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第2の抗原結合ドメインが、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、及び配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトHER2への結合について競合する、前記二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第1の抗原結合ドメインが、3つの重鎖相補性決定領域(A1−HCDR1、A1−HCDR2及びA1−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A1−LCDR1、A1−LCDR2及びA1−LCDR3)を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトAPLP2への結合について競合し、ここで、A1−HCDR1が、配列番号28、36、及び44からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A1−HCDR2が、配列番号30、38及び46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A1−HCDR3が、配列番号32、40、及び48からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、A1−LCDR1が配列番号12のアミノ酸配列を含み、A1−LCDR2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、かつA1−LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜34のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第1の抗原結合ドメインが、配列番号26、34及び42からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、ならびに配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトAPLP2への結合について競合する、前記二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜35のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子であって、前記第1の抗原結合ドメインが、配列番号34のアミノ酸を含む重鎖可変領域(HCVR)、及び配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトAPLP2への結合について競合し、かつここで、前記第2の抗原結合ドメインが、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)及び配列番号10のアミノ酸を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む参照抗原結合タンパク質と、ヒトHER2への結合について競合する、前記二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の二重特異性抗原結合分子及び細胞毒性剤を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、任意に、前記二重特異性抗原結合分子及び前記細胞毒性剤が、リンカーを介して共有結合されており、ここで、任意に前記細胞毒性剤がメイタンシノイドであり、任意に前記メイタンシノイドがDM1またはDM4であり、任意に前記リンカーがSMCCであり、かつ任意に前記細胞毒性剤がDM1であり、かつ前記リンカーがSMCCである、前記抗体薬物コンジュゲート(ADC)。
- 表2に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と、ヒトAPLP2への結合について競合する、単離された抗APLP2抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記第1の抗原結合ドメインが、約100nM〜約1μMのKDでヒトAPLP2に結合し、任意に、前記第1の抗原結合ドメインが、約100nM〜約200nMのKDでヒトAPLP2に結合し、任意に、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイによって測定した場合、前記第1の抗原結合ドメインが約200nM〜約800nMのKDでヒトAPLP2に結合し、任意に前記第1の抗原結合ドメインが、表面プラズモン共鳴または同等のアッセイで測定した場合、約800nM〜約1μMのKDでヒトAPLP2に結合する、請求項38に記載の抗APLP2抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記参照抗体が、配列番号26/10、34/10、及び42/10からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項38または請求項39に記載の抗APLP2抗体または抗原結合フラグメント。
- 表2に記載されているHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じ、ヒトAPLP2上のエピトープに結合する、請求項38〜40のいずれか1項に記載の抗APLP2抗体または抗原結合フラグメント。
- 請求項38〜41のいずれか1項に記載の抗APLP2抗体または抗原結合フラグメント、及び細胞毒性剤を含み、前記二重特異性抗原結合分子及び細胞毒性剤が、リンカーを介して共有結合されている抗体薬物コンジュゲート(ADC)。
- 請求項1〜36に記載の二重特異性抗原結合分子、請求項38〜42のいずれか1項に記載の単離された抗APLP2抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または請求項37もしくは請求項42に記載のADC、ならびに薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 対象におけるがんを治療するための方法であって、請求項43に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記がんが、前立腺癌、膀胱癌、頸部癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、及び卵巣癌からなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記がんが乳癌であり、任意にIHC2+乳癌である、請求項45に記載の方法。
- HER2の発現に関連する疾患または障害の治療における請求項43に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記疾患または障害ががんである、請求項47に記載の使用。
- がんの治療における使用のための医薬の製造のための、請求項1〜36に記載の二重特異性抗原結合分子、請求項38〜42のいずれか1項に記載の単離された抗APLP2抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または請求項37もしくは請求項42に記載のADCの使用であって、任意に、前記がんが乳癌である、前記使用。
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Citations (4)
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WO2016160615A1 (en) * | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use |
WO2017007796A1 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
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WO2016160615A1 (en) * | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use |
WO2017007796A1 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2017134197A1 (en) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Genmab A/S | Multispecific antigen-binding molecule with improved internalization characteristics |
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