JPWO2019169123A5

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Publication number: JPWO2019169123A5
Application number: JP2020545562A
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Publication date: 2023-05-29
Anticipated expiration: 2039-02-28

Description

第1態様において、本開示は式(I)

［式中、
mは、0、1、または2であり；
n'は、1、2、または3であり；
Zは、水素、-CH₃、-O(CH₂)_nXおよび-O(CH₂)_nArから選択されるが；ここで
nは、1、2、3、または4であり；
Xは、水素、-CH₃、-CF₃、CN、-CO₂R¹、-C(O)NH₂、OR¹、およびピロリドニルから選択され；
R¹は、HまたはC₁-C₃アルキルであるが；但し、nが1のとき、R¹は、C₁-C₃アルキルであり；
Arは、ベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルから選択されるが；但し、各環は、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄アルコキシカルボニル、C₁-C₄アルコキシカルボニルアミノ、C₁-C₄アルキル、(C₁-C₄アルキル)カルボニル、(C₁-C₄アルキル)スルホニル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニル(C₁-C₃アルキル)、-(CH₂)_qCO₂C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_qOH、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロC₁-C₄アルキル、ハロC₁-C₄アルコキシ、ニトロ、1個のシアノ基で適宜置換されていてもよいフェニル、1個のハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロール、およびテトラヒドロピランから独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で適宜置換されていてもよく；ここで
qは、0、1、2、3、または4であり；
R²は、水素、C₁-C₃アルキル、シアノ、ハロゲン、およびハロC₁-C₃アルキルから選択され；
R³は、

から選択され；ここで
vは、1または2であり；
環Aは、1個の窒素原子を有する5または6員環であり、環中の炭素原子を介して親分子に接続し；および
R^vは、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃アルキルカルボニルアミノ、およびヒドロキシから選択され；
但し、R³が

のとき、n'は、2または3であり；
各R⁴は、C₂-C₄アルケニル、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄アルキル、シアノ、ハロゲン、およびハロC₁-C₄アルキルから独立して選択され；および
R⁵は、-(CH₂)_pCHO、-(CH₂)_pCO₂H、-(CH₂)_wOH、-C(O)NR¹⁰⁰R¹⁰¹、-CH(CH₃)NR^qR⁸、および-(CH₂)_wNR^qR⁸から選択され；ここで
R¹⁰⁰およびR¹⁰¹は、水素、C₁-C₆アルキル、および別のヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいヒドロキシ(C₁-C₆アルキル)から選択されるか；または
R¹⁰⁰およびR¹⁰¹は、接続する窒素原子と一体になって、カルボキシ基で適宜置換されていてもよい6員環を形成し；
pは、0、1、2、または3であり；
wは、1、2、3、または4であり；
R^qは、水素、C₁-C₄アルキル、ベンジル、(C₃-C₆シクロアルキル)C₁-C₃アルキル、ハロC₁-C₄アルキル、別のヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいヒドロキシC₁-C₆アルキル、およびシアノ基で適宜置換されていてもよいピリジニル(C₁-C₃アルキル)から選択され；および
R⁸は、水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_nN(CH₃)₂、カルボキシC₂-C₆アルケニル、カルボキシC₁-C₆アルキル、およびヒドロキシC₁-C₆アルキルから選択され；ここでカルボキシC₁-C₆アルキルおよびヒドロキシC₁-C₆アルキルのアルキル部分は、下記で適宜置換されてもよく：1個のヒドロキシ基またはフェニル基、そのフェニル基はさらに以下で適宜置換されてもよく、ヒドロキシ基；

；および
R^wは-CONH₂であり；
R⁹は、水素、ベンジル、およびメチルから選択され；
各R^9'は、水素およびC₁-C₃アルキルから独立して選択され；
R¹⁰は、水素、C₁-C₃アルキル、およびベンジルから選択され；
R¹¹は、C₂-C₄アルケニルおよびC₁-C₄アルキルから選択され；および
R⁶⁰は、水素、C₁-C₆アルキル、およびC₁-C₆アルコキシカルボニルから選択されるか；または
R⁸およびR^qは、接続する窒素原子と一体になって、

から選択される環を形成し；ここで
sは、0、1、または2であり；
zは、1、2、または3であり；
Q'は、CHR^13''、S、O、NH、NC(O)OC₁-C₆アルキル、N(CH₂)₂OH、およびNCH₃から選択され；
R¹²およびR^12'は、水素、-CO₂H、ヒドロキシC₁-C₄アルキル、オキソ、および-C(O)NHSO₂R¹⁶から独立して選択され；
R¹³およびR^13'は、水素、ヒドロキシC₁-C₄アルキル、オキソ、および-CO₂Hから独立して選択され；
R^13''は、ヒドロキシC₁-C₃アルキル、および-CO₂Hから選択され；
各R¹⁴は、C₁-C₄アルコキシカルボニル、C₁-C₆アルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC₁-C₄アルキル、-NR^c'R^d'、およびフェニルオキシカルボニル(ここでフェニルは、ニトロ基で適宜置換されていてもよく、R^c'およびR^d'は、水素、C₁-C₄アルコキシカルボニルおよびC₁-C₄アルキルカルボニルから独立して選択される)から独立して選択され；および
R¹⁶は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、C₁-C₄アルキル、ジメチルアミノ、およびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

Claims

式(I)：

［式中、
mは、0、1、または2であり；
n'は、1、2、または3であり；
Zは、水素、-CH₃、-O(CH₂)_nXおよび-O(CH₂)_nArから選択され；ここで
nは、1、2、3、または4であり；
Xは、-CF₃、CN、-CO₂R¹、-C(O)NH₂、OR¹、およびピロリドニルから選択され；
R¹は、HまたはC₁-C₃アルキルであるが；但し、nが1のとき、R¹は、C₁-C₃アルキルであり；
Arは、ベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルから選択されるが；但し、各環は、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄アルコキシカルボニル、C₁-C₄アルコキシカルボニルアミノ、C₁-C₄アルキル、(C₁-C₄アルキル)カルボニル、(C₁-C₄アルキル)スルホニル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニル(C₁-C₃アルキル)、-(CH₂)_qCO₂C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_qOH、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロC₁-C₄アルキル、ハロC₁-C₄アルコキシ、ニトロ、1個のシアノ基で適宜置換されていてもよいフェニル、1個のハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロール、およびテトラヒドロピランから独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で適宜置換されていてもよく；ここで
qは、0、1、2、3、または4であり；
R²は、水素、C₁-C₃アルキル、シアノ、ハロゲン、およびハロC₁-C₃アルキルから選択され；
R³は、

から選択され；
但し、R³が

のとき、n'は、2または3であり；
各R⁴は、C₂-C₄アルケニル、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄アルキル、シアノ、ハロゲン、およびハロC₁-C₄アルキルから独立して選択され；および
R⁵は、-(CH₂)_pCHO、-(CH₂)_pCO₂H、-(CH₂)_wOH、-C(O)NR¹⁰⁰R¹⁰¹、-CH(CH₃)NR^qR⁸、および-(CH₂)_wNR^qR⁸から選択され；ここで
R¹⁰⁰およびR¹⁰¹は、水素、C₁-C₆アルキル、および別のヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいヒドロキシ(C₁-C₆アルキル)から選択されるか；または
R¹⁰⁰およびR¹⁰¹は、接続する窒素原子と一体になって、カルボキシ基で適宜置換されていてもよい6員環を形成し；
pは、0、1、2、または3であり；
wは、1、2、3、または4であり；
R^qは、水素、C₁-C₄アルキル、ベンジル、(C₃-C₆シクロアルキル)C₁-C₃アルキル、ハロC₁-C₄アルキル、別のヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいヒドロキシC₁-C₆アルキル、およびシアノ基で適宜置換されていてもよいピリジニル(C₁-C₃アルキル)から選択され；および
R⁸は、水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_nN(CH₃)₂、カルボキシC₂-C₆アルケニル、カルボキシC₁-C₆アルキル、およびヒドロキシC₁-C₆アルキルから選択され；ここでカルボキシC₁-C₆アルキルおよびヒドロキシC₁-C₆アルキルのアルキル部分は、1個のヒドロキシ基またはフェニル基で適宜置換されてもよく、該フェニル基は、さらにヒドロキシ基、

で適宜置換されてもよく；および
R^wは、-CONH₂であり；
R⁹は、水素、ベンジル、およびメチルから選択され；
各R^9'は、水素およびC₁-C₃アルキルから独立して選択され；
R¹⁰は、水素、C₁-C₃アルキル、およびベンジルから選択され；
R¹¹は、C₂-C₄アルケニルおよびC₁-C₄アルキルから選択され；および
R⁶⁰は、水素、C₁-C₆アルキル、およびC₁-C₆アルコキシカルボニルから選択されるか；または
R⁸およびR^qは、接続する窒素原子と一体になって、

から選択される環を形成し；ここで
sは、0、1、または2であり；
zは、1、2、または3であり；
Q'は、CHR^13''、S、O、NH、NC(O)OC₁-C₆アルキル、N(CH₂)₂OH、およびNCH₃から選択され；
R¹²およびR^12'は、水素、-CO₂H、ヒドロキシC₁-C₄アルキル、オキソ、および-C(O)NHSO₂R¹⁶から独立して選択され；
R¹³およびR^13'は、水素、ヒドロキシC₁-C₄アルキル、オキソ、および-CO₂Hから独立して選択され；
R^13''は、ヒドロキシC₁-C₃アルキル、および-CO₂Hから選択され；
各R¹⁴は、C₁-C₄アルコキシカルボニル、C₁-C₆アルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC₁-C₄アルキル、-NR^c'R^d'、およびフェニルオキシカルボニル(ここでフェニルは、ニトロ基で適宜置換されていてもよく、R^c'およびR^d'は、水素、C₁-C₄アルコキシカルボニルおよびC₁-C₄アルキルカルボニルから独立して選択される)から独立して選択され；および
R¹⁶は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、C₁-C₄アルキル、ジメチルアミノ、およびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
R³が、

である請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
R²が、ハロゲンである請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Zが、-O(CH₂)_nArであり；但し、nが、1であり、およびArが、1個のシアノ基で置換されたピリジニルである請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
mが、1であり、およびR⁴が、ハロゲンである請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
R⁵が、

である請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
R⁵が、

である請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
R⁵が、-CH₂OHである請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
R⁵が、

である請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
式中、
Zは、-O(CH₂)_nArであるが；但し、nは、1であり、およびArは、1個のシアノ基で置換されたピリジニルであり；
R²は、ハロゲンであり；
R³は、

から選択され；
mは、1であり；
R⁴は、ハロゲンであり；および
R⁵は、

および-CH₂OHから選択される、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
(2S)-1-(5-クロロ-4-((4-(2-クロロ-3-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸；
(2R)-2-((5-クロロ-4-((4-(2-クロロ-3-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；
5-((4-クロロ-5-((4-(2-クロロ-3-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-メチル)ニコチノニトリル；
((R)-2-((5-クロロ-4-(((S)-4-(2-クロロ-3-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；
5-((4-クロロ-5-(((S)-4-(2-クロロ-3-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
(R)-2-((5-クロロ-4-(((R)-4-(2-クロロ-3-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；
5-((4-クロロ-5-(((R)-4-(2-クロロ-3-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
(R)-2-((5-クロロ-4-(((S)-4-(2-クロロ-3-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；
5-((4-クロロ-5-(((S)-4-(2-クロロ-3-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(R)-2-((5-クロロ-4-(((R)-4-(2-クロロ-3-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；
5-((4-クロロ-5-(((R)-4-(2-クロロ-3-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
(2R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)ベンジル)-アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；
5-((4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-5-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
(2S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)ベンジル)-ピペリジン-2-カルボン酸；
(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)ベンジル)-L-ホモセリン；
(2R)-2-((4-((4-(3-(3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)プロポキシ)-2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；
(2S)-1-(4-((4-(3-(3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)プロポキシ)-2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸；
(4-((4-(3-(3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)プロポキシ)-2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)-L-ホモセリン；
(2R)-2-((5-クロロ-4-((4-(2-クロロ-3-(3-(((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；
5-((4-クロロ-5-((4-(2-クロロ-3-(3-(((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；および
(5-クロロ-4-((4-(2-クロロ-3-(3-(((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)-L-ホモセリン；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
請求項1～11のいずれか一項の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
免疫応答を強化、刺激、調節、および/または増幅するための、請求項1～11のいずれか一項の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
がん細胞の成長、増殖、または転移を阻害するための、請求項1～11のいずれか一項の化合物または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。