JPWO2019148150A5 - - Google Patents
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Description
一実施形態では、標的指向性リガンドが、式TL-IもしくはTL-IIの化合物:
またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、
(式中、
Aは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは1~3つのR8で置換されていてもよく;
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは1~3つのR9で置換されていてもよく;
Y2は、NR10aまたはOであり;
Y3は、C(O)NR10bまたはNR10bC(O)であり;
Y4は、NR5’である、またはBがY4に結合している場合Nである、またはY5がY4に結合している場合Nであり;
Y5は、存在しない、C(O)、またはCH2であり;
R5’は、H、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり;
各R5は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり;
R6は、H、(C1~C4)アルキル、または(C1~C4)ハロアルキルであり;
各R7は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、(C1~C4)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R8は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、NH2、もしくは(C3~C6)シクロアルキルである;または2つのR8はそれらが結合している原子と一緒になって、(C5~C7)シクロアルキル環を形成する;または少なくとも1つのR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、1~3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、(C1~C4)アルキル、もしくは(C1~C4)ハロアルキルである;または少なくとも1つのR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、1~3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各R11は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、OH、またはNH2であり;
o1およびo2はそれぞれ独立に、0、1、2、または3である)
であり、
標的指向性リガンドが、
の隣の
を介してリンカーに結合している。
(式中、
Aは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは1~3つのR8で置換されていてもよく;
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは1~3つのR9で置換されていてもよく;
Y2は、NR10aまたはOであり;
Y3は、C(O)NR10bまたはNR10bC(O)であり;
Y4は、NR5’である、またはBがY4に結合している場合Nである、またはY5がY4に結合している場合Nであり;
Y5は、存在しない、C(O)、またはCH2であり;
R5’は、H、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり;
各R5は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり;
R6は、H、(C1~C4)アルキル、または(C1~C4)ハロアルキルであり;
各R7は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、(C1~C4)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R8は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、NH2、もしくは(C3~C6)シクロアルキルである;または2つのR8はそれらが結合している原子と一緒になって、(C5~C7)シクロアルキル環を形成する;または少なくとも1つのR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、1~3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、(C1~C4)アルキル、もしくは(C1~C4)ハロアルキルである;または少なくとも1つのR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、1~3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各R11は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、OH、またはNH2であり;
o1およびo2はそれぞれ独立に、0、1、2、または3である)
であり、
標的指向性リガンドが、
Claims (15)
- 式Xの二官能性化合物:
前記標的指向性リガンドは式TL-IおよびTL-IIのもの:
Aは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは1~3つのR8で置換されていてもよく;
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは1~3つのR9で置換されていてもよく;
Y2は、NR10aまたはOであり;
Y3は、C(O)NR10bまたはNR10bC(O)であり;
Y4は、NR5’である、またはBがY4に結合している場合Nである、またはY5がY4に結合している場合Nであり;
Y5は、存在しない、C(O)、またはCH2であり;
R5’は、H、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり;
各R5は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり;
R6は、H、(C1~C4)アルキル、または(C1~C4)ハロアルキルであり;
各R7は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、(C1~C4)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R8は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、NH2、もしくは(C3~C6)シクロアルキルである;または2つのR8はそれらが結合している原子と一緒になって、(C5~C7)シクロアルキル環を形成する;または少なくとも1つのR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、1~3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、(C1~C4)アルキル、もしくは(C1~C4)ハロアルキルである;または少なくとも1つのR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、1~3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各R11は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、OH、またはNH2であり;
o1およびo2はそれぞれ独立に、0、1、2、または3である)
である、あるいは
前記標的指向性リガンドは式TL-IIIのもの:
Z0は、(C1~C4)アルキレニル、(C2~C6)アルケニレニル、または
Zは、NR17、
各R12は独立に、H、(C1~C4)アルキル、または(C1~C4)ハロアルキルであり;
R13は、H、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、またはCNであり;
各R14は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、O-フェニル、OH、またはNH2であり;
R15は、H、(C1~C4)アルキル、ハロゲン、またはCNであり;
各R16は独立に、H、(C1~C4)アルキル、または(C1~C4)ハロアルキルであり;
R17は、H、(C1~C4)アルキル、または(C1~C4)ハロアルキルであり; 各R18は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり;
s1およびs5はそれぞれ独立に、0、1、2または3であり;
s2、s3、およびs4はそれぞれ独立に、0または1である)
であり、
前記標的指向性リガンドは、TL-Iにおける
であって、
標的指向性リガンドはBTKに結合することができ;
リンカーは、前記標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合する基であり;
前記デグロンはユビキチンリガーゼに結合することができる)、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 前記標的指向性リガンドが式TL-Iのものであって、
好ましくは、式中、
R 6 が(C 1 ~C 4 )アルキルである、または
各R 7 が独立に、(C 1 ~C 4 )アルキルまたは(C 1 ~C 4 )ヒドロキシアルキルである、または
Y 2 がNHである、または
Y 2 がOである、または
Y 3 がC(O)NR 10b である、または
Y 5 がC(O)またはCH 2 である、または
Bがフェニルまたはピリジニルである、または
Aが、1~3つのR 8 で置換されたフェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである、または
R 8 が(C 1 ~C 4 )アルキル、ハロゲン、または(C 3 ~C 6 )シクロアルキルである、または
2つのR 8 が、それらが結合している原子と一緒になって、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環を形成する;またはR 8 およびR 10b が、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
請求項1に記載の二官能性化合物。 - 前記標的指向性リガンドが式TL-IIのものであって、
好ましくは、式中、
R 6 が(C 1 ~C 4 )アルキルである、または
各R 7 が独立に、(C 1 ~C 4 )アルキルまたは(C 1 ~C 4 )ヒドロキシアルキルである、または
Y 2 がNHまたはOである、または
Y 3 がC(O)NR 10b である、または
Y 5 がC(O)またはCH 2 である、または
Bがフェニルまたはピリジニルである、または
Aが、1~3つのR 8 で置換されたフェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである、または
R 8 が(C 1 ~C 4 )アルキル、ハロゲン、または(C 3 ~C 6 )シクロアルキルである、または
2つのR 8 が、それらが結合している原子と一緒になって、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環を形成する;またはR 8 およびR 10b が、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
請求項1に記載の二官能性化合物。 - 前記リンカーが、式L1またはTL-IIのもの:
(式中、
p1は、0~12から選択される整数であり;
p2は、0~12から選択される整数であり;
p3は、1~6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しない、CH2、O、S、またはNR24であり;
Z1は、存在しない、C(O)、CH2、O、(CH2)jNR24、O(CH2)jC(O)NR24、C(O)NR24、(CH2)jC(O)NR24、NR24C(O)、(CH2)jNR24C(O)、(CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24、またはNR24(CH2)jC(O)NR24であり;
各R24は独立に、HまたはC1~C3アルキルであり;
jは、1、2、または3であり;
kは、1、2、または3であり;
Q1は、存在しない、C(O)、NHC(O)CH2、OCH2C(O)、またはO(CH2)1~2である)
であり;
前記リンカーが、Q1の隣の
または、
(式中、
p4およびp4’はそれぞれ独立に、0~12から選択される整数であり;
p5は、0~12から選択される整数であり;
p6は、1~6から選択される整数であり;
各W 1 は独立に、存在しない、CH 2 、O、S、またはNR 25 であり;
W 2 は、NR 25 C(O)(CH 2 ) 0~2 または
各W 3 は独立に、存在しない、CH 2 、O、S、またはNR 25 であり;
Z 2 は、存在しない、C(O)、CH 2 、O、(CH 2 ) j1 NR 25 、O(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、C(O)NR 25 、(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、NR 25 C(O)、(CH 2 ) j1 NR 25 C(O)、(CH 2 ) k1 NR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、またはNR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 であり;
各R 25 は独立に、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり;
j1は1、2、または3であり;
k1は1、2、または3であり;
Q 2 は、存在しない、C(O)、NHC(O)CH 2 、またはO(CH 2 ) 1~2 である)
であり;
前記リンカーが、Q 2 の隣の
請求項1に記載の二官能性化合物。 - 前記デグロンが、式D0、D1、D2、D3またはD4のもの:
(式中、
Yは、結合、(CH2)1~6、(CH2)0~6-O、(CH2)0~6-C(O)NR26、(CH2)0~6-NR26C(O)、(CH2)0~6-NH、または(CH2)0~6-NR27であり;
Z4は、NまたはCR36であり;
R26は、HまたはC1~C6アルキルであり;
R27は、C1~C6アルキルまたはC(O)-C1~C6アルキルであり;
R28は、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R29は独立に、C1~C3アルキルであり;
R30は、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
各R31は独立に、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシである;あるいは少なくとも1つのR31および少なくとも1つのR37はそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、それぞれ1~3つのR37’で置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R35は、H、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキルである;またはR35およびR36はそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、1~3つのR37で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
R36はHもしくはC1~C3アルキルである;またはR36およびR35はそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、1~3つのR37で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各R37は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、OH、もしくはNH2である;または少なくとも1つのR37および少なくとも1つのR31はそれらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有し、それぞれ1~3つのR37’で置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
各R37’は独立に、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)ハロアルキル、(C1~C4)アルコキシ、(C1~C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、OH、またはNH2であり;
qは、0、1、または2であり;
vは、0、1、2、または3である)、
(式中、
Z 3 は、C(O)またはC(R 38 ) 2 であり;
各R 38 は独立に、HまたはC 1 ~C 3 アルキルである)、
(式中、
各R 32 は独立に、C 1 ~C 3 アルキルであり;
q’は、0、1、2、3、または4であり;
R 33 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり;
R 34 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルである)、
(式中、
Y 1 は、結合、(CH 2 ) 1~6 、(CH 2 ) 0~6 -O、(CH 2 ) 0~6 -C(O)NR 43 、(CH 2 ) 0~6 -NR 43 C(O)、(CH 2 ) 0~6 -NH、または(CH 2 ) 0~6 -NR 44 であり;
Z 5 は、結合、(CH 2 ) 0~6 -C(O)NR 43 、NR 43 C(O)-(CH 2 ) 0~6 、(CH 2 ) 0~6 -S(O) 0~2 NR 43 、NR 43 S(O) 0~2 -(CH 2 ) 0~6 、(CH 2 ) 0~6 -NR 43 C(O)、C(O)NR 43 -(CH 2 ) 0~6 、(CH 2 ) 0~6 -NR 43 S(O) 0~2 、またはS(O) 0~2 NR 43 -(CH 2 ) 0~6 であり;
R 43 は、HまたはC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 44 は、C 1 ~C 6 アルキル、S(O) 0~2 -C 1 ~C 6 アルキル、またはC(O)-C 1 ~C 6 アルキルであり;
R 39 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり;
各R 40 は独立に、ハロゲン、CN、OH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 1 ~C 6 アルコキシであり;
各R 41 は独立に、ハロゲン、CN、またはC 1 ~C 6 アルキルであり;
各R 42 は独立に、ハロゲン、CN、OH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 1 ~C 6 アルコキシであり;
v1は、0、1、2、3、または4であり;
v2は、0、1、または2であり;
v3は、0、1、2、または3である)、
(式中、
Z 3 は、C(O)またはC(R 38 ) 2 であり;
各R 38 は独立に、HまたはC 1 ~C 3 アルキルである)
であり、
前記デグロンが、
- R35がHである、または
Z 4 がNである、または
Yが結合、O、またはNHである、または
Z 3 がC(O)またはCH 2 である、または
Yが、結合、O、またはNHである、または
R 33 がメチルである、または
R 39 がHである、または
Z 5 がNHS(O) 2 である、または
Y 1 が結合、O、またはNHである、請求項10に記載の二官能性化合物。 - 請求項1から13のいずれかに記載の二官能性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 好ましくは、前記疾患が、がんであり、
好ましくは、前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、皮膚がん、骨がん、胃がん(gastric cancer)、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、
請求項1から13のいずれかに記載の二官能性化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、もしくはブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)を阻害する方法に使用するための、またはBTKが役割を果たす疾患を治療する方法で使用するための請求項14に記載の医薬組成物。
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