JPWO2019148150A5 - - Google Patents

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JPWO2019148150A5
JPWO2019148150A5 JP2020540265A JP2020540265A JPWO2019148150A5 JP WO2019148150 A5 JPWO2019148150 A5 JP WO2019148150A5 JP 2020540265 A JP2020540265 A JP 2020540265A JP 2020540265 A JP2020540265 A JP 2020540265A JP WO2019148150 A5 JPWO2019148150 A5 JP WO2019148150A5
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Description

一実施形態では、標的指向性リガンドが、式ＴＬ－ＩもしくはＴＬ－ＩＩの化合物：
Figure 2019148150000140
Figure 2019148150000141
 またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、
（式中、
Ａは、フェニル、またはＮおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは１～３つのＲ８で置換されていてもよく；
Ｂは、フェニル、またはＮおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは１～３つのＲ９で置換されていてもよく；
Ｙ２は、ＮＲ１０ａまたはＯであり；
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｂまたはＮＲ１０ｂＣ（Ｏ）であり；
Ｙ４は、ＮＲ５’である、またはＢがＹ４に結合している場合Ｎである、またはＹ５がＹ４に結合している場合Ｎであり；
Ｙ５は、存在しない、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ５’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
各Ｒ５は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキルであり；
各Ｒ７は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
各Ｒ８は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである；または２つのＲ８はそれらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環を形成する；または少なくとも１つのＲ８およびＲ１０ｂはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有し、１～３つのＲ１１で置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ９は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキルである；または少なくとも１つのＲ８およびＲ１０ｂはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有し、１～３つのＲ１１で置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１１は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
ｏ１およびｏ２はそれぞれ独立に、０、１、２、または３である）
であり、
標的指向性リガンドが、
Figure 2019148150000142
 の隣の
Figure 2019148150000143
 を介してリンカーに結合している。


Claims (15)

  1. 式Ｘの二官能性化合物：
    Figure 2019148150000001
     （式中、
    前記標的指向性リガンドは式ＴＬ－ＩおよびＴＬ－ＩＩのもの：
    Figure 2019148150000002
    Figure 2019148150000003
     （式ＴＬ－ＩおよびＴＬ－ＩＩ中、
    Ａは、フェニル、またはＮおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは１～３つのＲ８で置換されていてもよく；
    Ｂは、フェニル、またはＮおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは１～３つのＲ９で置換されていてもよく；
    Ｙ２は、ＮＲ１０ａまたはＯであり；
    Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｂまたはＮＲ１０ｂＣ（Ｏ）であり；
    Ｙ４は、ＮＲ５’である、またはＢがＹ４に結合している場合Ｎである、またはＹ５がＹ４に結合している場合Ｎであり；
    Ｙ５は、存在しない、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２であり；
    Ｒ５’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
    各Ｒ５は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキルであり；
    各Ｒ７は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
    各Ｒ８は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである；または２つのＲ８はそれらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環を形成する；または少なくとも１つのＲ８およびＲ１０ｂはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有し、１～３つのＲ１１で置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ９は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキルである；または少なくとも１つのＲ８およびＲ１０ｂはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有し、１～３つのＲ１１で置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ１１は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
    ｏ１およびｏ２はそれぞれ独立に、０、１、２、または３である）
    である、あるいは
    前記標的指向性リガンドは式ＴＬ－ＩＩＩのもの：
    Figure 2019148150000004
     （式ＴＬ－ＩＩＩ中、
    Ｚ０は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキレニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニレニル、または
    Figure 2019148150000005
     であり；
    Ｚは、ＮＲ１７、
    Figure 2019148150000006
     、または
    Figure 2019148150000007
     であり；
    各Ｒ１２は独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキルであり；
    Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、またはＣＮであり；
    各Ｒ１４は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｏ－フェニル、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
    Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
    各Ｒ１６は独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキルであり；
    Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキルであり； 各Ｒ１８は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
    ｓ１およびｓ５はそれぞれ独立に、０、１、２または３であり；
    ｓ２、ｓ３、およびｓ４はそれぞれ独立に、０または１である）
    であり、
    前記標的指向性リガンドは、ＴＬ－Ｉにおける
    Figure 2019148150000008
     の隣、ＴＬ－ＩＩにおける
    Figure 2019148150000009
     の隣、およびＴＬ－ＩＩＩにおけるＺ０の隣の
    Figure 2019148150000010
     を介して前記リンカーに結合している）
    であって、
    標的指向性リガンドはＢＴＫに結合することができ；
    リンカーは、前記標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合する基であり；
    前記デグロンはユビキチンリガーゼに結合することができる）、
    またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  2. 前記標的指向性リガンドが式ＴＬ－Ｉのものであって、
    好ましくは、式中、
    Ｒ ６ が（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルである、または
    各Ｒ ７ が独立に、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルまたは（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）ヒドロキシアルキルである、または
    Ｙ ２ がＮＨである、または
    Ｙ ２ がＯである、または
    Ｙ ３ がＣ（Ｏ）ＮＲ １０ｂ である、または
    Ｙ ５ がＣ（Ｏ）またはＣＨ ２ である、または
    Ｂがフェニルまたはピリジニルである、または
    Ａが、１～３つのＲ ８ で置換されたフェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである、または
    Ｒ ８ が（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキルである、または
    ２つのＲ ８ が、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ ５ ～Ｃ ７ ）シクロアルキル環を形成する；またはＲ ８ およびＲ １０ｂ が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
    請求項１に記載の二官能性化合物。
  3. 前記標的指向性リガンドが、式ＴＬ－ＩａもしくはＴＬ－Ｉｂのもの：
    Figure 2019148150000011
    Figure 2019148150000012
     またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の二官能性化合物。
  4. 前記標的指向性リガンドが式ＴＬ－ＩＩのものであって、
    好ましくは、式中、
    Ｒ ６ が（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルである、または
    各Ｒ ７ が独立に、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルまたは（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）ヒドロキシアルキルである、または
    Ｙ ２ がＮＨまたはＯである、または
    Ｙ ３ がＣ（Ｏ）ＮＲ １０ｂ である、または
    Ｙ ５ がＣ（Ｏ）またはＣＨ ２ である、または
    Ｂがフェニルまたはピリジニルである、または
    Ａが、１～３つのＲ ８ で置換されたフェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである、または
    Ｒ ８ が（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキルである、または
    ２つのＲ ８ が、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ ５ ～Ｃ ７ ）シクロアルキル環を形成する；またはＲ ８ およびＲ １０ｂ が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
    請求項１に記載の二官能性化合物。
  5. 前記標的指向性リガンドが、式ＴＬ－ＩＩａ、ＴＬ－ＩＩｂ、ＴＬ－ＩＩｃ、ＴＬ－ＩＩｄ、ＴＬ－ＩＩｅ、ＴＬ－ＩＩｆもしくはＴＬ－ＩＩｇのもの：
    Figure 2019148150000013
    Figure 2019148150000014
    Figure 2019148150000015
    Figure 2019148150000016
    Figure 2019148150000017
    Figure 2019148150000018
    Figure 2019148150000019
     またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の二官能性化合物。
  6. 前記標的指向性リガンドが式ＴＬ－ＩＩＩのものであって、
    好ましくは、式中、
    各Ｒ １２ がＨである、または
    Ｒ １３ がＨである、または
    Ｒ １４ が（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルまたはＯ－フェニルである、または
    Ｚ ０ が
    Figure 2019148150000020
     、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキレニル、もしくは（Ｃ ２ ～Ｃ ６ ）アルケニレニルである、または
    ｓ１が２である、または
    ｓ２が０もしくは１である、または
    ｓ３が０もしくは１である、請求項１に記載の二官能性化合物。
  7. 前記標的指向性リガンドが、式ＴＬ－ＩＩＩａ、ＴＬ－ＩＩＩｂ、ＴＬ－ＩＩＩｃ、ＴＬ－ＩＩＩｄ、ＴＬ－ＩＩＩｅ、ＴＬ－ＩＩＩｆ、ＴＬ－ＩＩＩｇ、ＴＬ－ＩＩＩｈ、ＴＬ－ＩＩＩｉ、ＴＬ－ＩＩＩｊ、ＴＬ－ＩＩＩｋもしくはＴＬ－ＩＩＩｌのもの：
    Figure 2019148150000021
    Figure 2019148150000022
    Figure 2019148150000023
    Figure 2019148150000024
    Figure 2019148150000025
    Figure 2019148150000026
    Figure 2019148150000027
    Figure 2019148150000028
    Figure 2019148150000029
    Figure 2019148150000030
    Figure 2019148150000031
    Figure 2019148150000032
     またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の二官能性化合物。
  8. 前記リンカーが、式Ｌ１またはＴＬ－ＩＩのもの：
    Figure 2019148150000033
     またはその立体異性体
    （式中、
    ｐ１は、０～１２から選択される整数であり；
    ｐ２は、０～１２から選択される整数であり；
    ｐ３は、１～６から選択される整数であり；
    各Ｗは独立に、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２４であり；
    Ｚ１は、存在しない、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｏ、（ＣＨ２）ｊＮＲ２４、Ｏ（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４、ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｋＮＲ２４（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４、またはＮＲ２４（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４であり；
    各Ｒ２４は独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    ｊは、１、２、または３であり；
    ｋは、１、２、または３であり；
    Ｑ１は、存在しない、Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）、またはＯ（ＣＨ２）１～２である）
    であり；
    前記リンカーが、Ｑ１の隣の
    Figure 2019148150000034
     を介してデグロンに共有結合しており、Ｚ１の隣の
    Figure 2019148150000035
     を介して標的指向性リガンドに共有結合している、または前記リンカーがＺ１の隣の
    Figure 2019148150000036
     を介してデグロンに共有結合しており、Ｑ１の隣の
    Figure 2019148150000037
     を介して標的指向性リガンドに共有結合している、
    または、
    Figure 2019148150000038
     またはその立体異性体
    （式中、
    ｐ４およびｐ４’はそれぞれ独立に、０～１２から選択される整数であり；
    ｐ５は、０～１２から選択される整数であり；
    ｐ６は、１～６から選択される整数であり；
    各Ｗ １ は独立に、存在しない、ＣＨ ２ 、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ ２５ であり；
    Ｗ ２ は、ＮＲ ２５ Ｃ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ０～２ または
    Figure 2019148150000039
     であり；
    各Ｗ ３ は独立に、存在しない、ＣＨ ２ 、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ ２５ であり；
    Ｚ ２ は、存在しない、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ ２ 、Ｏ、（ＣＨ ２ ） ｊ１ ＮＲ ２５ 、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｊ１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２５ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２５ 、（ＣＨ ２ ） ｊ１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２５ 、ＮＲ ２５ Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ ２ ） ｊ１ ＮＲ ２５ Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ ２ ） ｋ１ ＮＲ ２５ （ＣＨ ２ ） ｊ１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２５ 、またはＮＲ ２５ （ＣＨ ２ ） ｊ１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２５ であり；
    各Ｒ ２５ は独立に、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり；
    ｊ１は１、２、または３であり；
    ｋ１は１、２、または３であり；
    Ｑ ２ は、存在しない、Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ 、またはＯ（ＣＨ ２ ） １～２ である）
    であり；
    前記リンカーが、Ｑ ２ の隣の
    Figure 2019148150000040
     を介してデグロンに共有結合しており、Ｚ ２ の隣の
    Figure 2019148150000041
     を介して標的指向性リガンドに共有結合している、または前記リンカーがＺ ２ の隣の
    Figure 2019148150000042
     を介してデグロンに共有結合しており、Ｑ ２ の隣の
    Figure 2019148150000043
     を介して標的指向性リガンドに共有結合している、
    請求項１に記載の二官能性化合物。
  9. 前記リンカーが、
    Figure 2019148150000044
    Figure 2019148150000045
    Figure 2019148150000046
    Figure 2019148150000047
    Figure 2019148150000048
    Figure 2019148150000049
    Figure 2019148150000050
    Figure 2019148150000051
    Figure 2019148150000052
    Figure 2019148150000053
    Figure 2019148150000054
    Figure 2019148150000055
    Figure 2019148150000056
    Figure 2019148150000057
    Figure 2019148150000058
    Figure 2019148150000059
    Figure 2019148150000060
    Figure 2019148150000061
    Figure 2019148150000062
    Figure 2019148150000063
    Figure 2019148150000064
    Figure 2019148150000065
    Figure 2019148150000066
    Figure 2019148150000067
    Figure 2019148150000068
    Figure 2019148150000069
    Figure 2019148150000070
    Figure 2019148150000071
    Figure 2019148150000072
    Figure 2019148150000073
    Figure 2019148150000074
    Figure 2019148150000075
    Figure 2019148150000076
    Figure 2019148150000077
    Figure 2019148150000078
    Figure 2019148150000079
    Figure 2019148150000080
    Figure 2019148150000081
    Figure 2019148150000082
     から選択される、請求項８に記載の二官能性化合物。
  10. 前記デグロンが、式Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４のもの：
    Figure 2019148150000083
     またはその立体異性体
    （式中、
    Ｙは、結合、（ＣＨ２）１～６、（ＣＨ２）０～６－Ｏ、（ＣＨ２）０～６－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６、（ＣＨ２）０～６－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）０～６－ＮＨ、または（ＣＨ２）０～６－ＮＲ２７であり；
    Ｚ４は、ＮまたはＣＲ３６であり；
    Ｒ２６は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２８は、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    各Ｒ２９は独立に、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ３０は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
    各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシである；あるいは少なくとも１つのＲ３１および少なくとも１つのＲ３７はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有し、それぞれ１～３つのＲ３７’で置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３５は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキルである；またはＲ３５およびＲ３６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有し、１～３つのＲ３７で置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３６はＨもしくはＣ１～Ｃ３アルキルである；またはＲ３６およびＲ３５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有し、１～３つのＲ３７で置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ３７は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、もしくはＮＨ２である；または少なくとも１つのＲ３７および少なくとも１つのＲ３１はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有し、それぞれ１～３つのＲ３７’で置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ３７’は独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
    ｑは、０、１、または２であり；
    ｖは、０、１、２、または３である）、
    Figure 2019148150000084
     またはそれらの立体異性体
    （式中、
    Ｚ ３ は、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ ３８ ） ２ であり；
    各Ｒ ３８ は独立に、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである）、
    Figure 2019148150000085
     またはその立体異性体
    （式中、
    各Ｒ ３２ は独立に、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルであり；
    ｑ’は、０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ ３３ は、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり；
    Ｒ ３４ は、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである）、
    Figure 2019148150000086
     またはその立体異性体
    （式中、
    Ｙ １ は、結合、（ＣＨ ２ ） １～６ 、（ＣＨ ２ ） ０～６ －Ｏ、（ＣＨ ２ ） ０～６ －Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４３ 、（ＣＨ ２ ） ０～６ －ＮＲ ４３ Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ ２ ） ０～６ －ＮＨ、または（ＣＨ ２ ） ０～６ －ＮＲ ４４ であり；
    Ｚ ５ は、結合、（ＣＨ ２ ） ０～６ －Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４３ 、ＮＲ ４３ Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ０～６ 、（ＣＨ ２ ） ０～６ －Ｓ（Ｏ） ０～２ ＮＲ ４３ 、ＮＲ ４３ Ｓ（Ｏ） ０～２ －（ＣＨ ２ ） ０～６ 、（ＣＨ ２ ） ０～６ －ＮＲ ４３ Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４３ －（ＣＨ ２ ） ０～６ 、（ＣＨ ２ ） ０～６ －ＮＲ ４３ Ｓ（Ｏ） ０～２ 、またはＳ（Ｏ） ０～２ ＮＲ ４３ －（ＣＨ ２ ） ０～６ であり；
    Ｒ ４３ は、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり；
    Ｒ ４４ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｓ（Ｏ） ０～２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、またはＣ（Ｏ）－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり；
    Ｒ ３９ は、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり；
    各Ｒ ４０ は独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、またはＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシであり；
    各Ｒ ４１ は独立に、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり；
    各Ｒ ４２ は独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、またはＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシであり；
    ｖ１は、０、１、２、３、または４であり；
    ｖ２は、０、１、または２であり；
    ｖ３は、０、１、２、または３である）、
    Figure 2019148150000087
     またはそれらの立体異性体
    （式中、
    Ｚ ３ は、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ ３８ ） ２ であり；
    各Ｒ ３８ は独立に、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである）
    であり、
    前記デグロンが、
    Figure 2019148150000088
     を介して前記リンカーに共有結合している、請求項１に記載の二官能性化合物。
  11. Ｒ３５がＨである、または
    Ｚ ４ がＮである、または
    Ｙが結合、Ｏ、またはＮＨである、または
    Ｚ ３ がＣ（Ｏ）またはＣＨ ２ である、または
    Ｙが、結合、Ｏ、またはＮＨである、または
    Ｒ ３３ がメチルである、または
    Ｒ ３９ がＨである、または
    Ｚ ５ がＮＨＳ（Ｏ） ２ である、または
    Ｙ １ が結合、Ｏ、またはＮＨである、請求項１０に記載の二官能性化合物。
  12. 前記デグロンが、式Ｄ０ａ、Ｄ０ｂ、Ｄ０ｃ、Ｄ０ｄ、Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ、Ｄ１ｃ、Ｄ１ｄ、Ｄ１ｅ、Ｄ１ｆ、Ｄ１ｇ、Ｄ１ｈ、Ｄ１ｉ、Ｄ１ｊ、Ｄ１ｋ、Ｄ１ｌ、Ｄ２ａ、Ｄ２ａ’、Ｄ２ｂ、Ｄ２ｂ’、Ｄ２ｃ、Ｄ２ｃ’、Ｄ２ｄ、Ｄ２ｄ’、Ｄ３ａ、Ｄ３ｂ、Ｄ３ｃ、Ｄ４ａもしくはＤ４ｂのもの：
    Figure 2019148150000089
    Figure 2019148150000090
    Figure 2019148150000091
    Figure 2019148150000092
    Figure 2019148150000093
    Figure 2019148150000094
    Figure 2019148150000095
    Figure 2019148150000096
    Figure 2019148150000097
    Figure 2019148150000098
    Figure 2019148150000099
    Figure 2019148150000100
    Figure 2019148150000101
    Figure 2019148150000102
    Figure 2019148150000103
    Figure 2019148150000104
    Figure 2019148150000105
    Figure 2019148150000106
    Figure 2019148150000107
    Figure 2019148150000108
    Figure 2019148150000109
    Figure 2019148150000110
    Figure 2019148150000111
    Figure 2019148150000112
    Figure 2019148150000113
    Figure 2019148150000114
    Figure 2019148150000115
    Figure 2019148150000116
    Figure 2019148150000117
     またはそれらの立体異性体である、請求項１０に記載の二官能性化合物。
  13. Figure 2019148150000118
    Figure 2019148150000119
    Figure 2019148150000120
    Figure 2019148150000121
    Figure 2019148150000122
    Figure 2019148150000123
    Figure 2019148150000124
    Figure 2019148150000125
    Figure 2019148150000126
    Figure 2019148150000127
    Figure 2019148150000128
    Figure 2019148150000129
    Figure 2019148150000130
    Figure 2019148150000131
    Figure 2019148150000132
    Figure 2019148150000133
    Figure 2019148150000134
    Figure 2019148150000135
    Figure 2019148150000136
    Figure 2019148150000137
    Figure 2019148150000138
    Figure 2019148150000139
     またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の二官能性化合物。
  14. 請求項１から１３のいずれかに記載の二官能性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  15. 好ましくは、前記疾患が、がんであり、
    好ましくは、前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん、骨がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、
    請求項１から１３のいずれかに記載の二官能性化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、もしくはブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を阻害する方法に使用するための、またはＢＴＫが役割を果たす疾患を治療する方法で使用するための請求項１４に記載の医薬組成物。
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