JPWO2018163744A1 - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、液体分注量が少ない場合でも異常の程度によらずに高感度に分注異常を検知できる自動分析装置を提供することを目的とする。液体に対して吸引工程および吐出工程を含む分注動作を実施するプローブと、前記プローブで液体を分注するための圧力変動を発生させるシリンジと、前記プローブと前記シリンジを接続する流路と、液体分注時の前記流路内の圧力変動を測定する圧力センサと、基準流体を吐出した際の時系列の圧力変動を基準吐出圧力波形として記憶する記憶部と、前記基準吐出圧力波形と判定対象の液体を吐出した際の圧力波形の差分あるいは比率の値と、正常範囲との関係から、当該検体の吸引工程に異常があったか否を判定する判定部と、を備えたことを特徴とする。

Description

本発明は、血液や尿などの検体を吸引吐出する検体分注ユニットを備えた自動分析装置に係り、特に液体吸引時にプローブ内へ気泡が混入したことを検知する機能を備えた自動分析装置に関する。

生化学分析装置や免疫分析装置などの自動分析装置では、患者から採取された血清や血漿などの検体の一部を試料として、容器に分注する検体分注ユニット、検体の分析に必要となる試薬の一部を吸引し、前記容器に吐出する試薬分注ユニットを備えている。

一般に検体分注ユニットや試薬分注プローブは、プローブと、これに接続したシリンジと、プローブを所定の位置に移動する機構とを備え、プローブの先端を液中に挿入した状態でシリンジを駆動することで所定量の液体をプローブ内に吸引する。その後、プローブを容器の上に移動させ、シリンジを駆動することで吸引した液体を吐出する。プローブ先端に使い捨てのチップを装着して液体の吸引吐出を行う場合もある。

ところで、液体ハンドリングの最中に意図せず気泡が混入する場合がある。そのような状況下にて、液体吸引時に液体とともに気泡を吸引してしまうなどして、液体を所定量吸引できなかった場合、分析エラーとなって、再検が必要となる等、分析スループットの低下や、検体、試薬の損失を招く結果となってしまう。

このような不具合を解決する手段として、例えば特許文献１は、試料吐出時の圧力変動に対し、特定の区間における圧力積分値や、定常吐出時と吐出終了時の平均圧力差を指標とし、これらを予め設定された閾値と比較することで、試料分注異常を検知するという構成がとられている。

特表平１１−５０１３９９号公報

特許文献１のように試料吐出時の分注流路内圧力の特定区間の圧力積分値や圧力変化率に着目する手法は、圧力波形に比較的大きな差異が認められた場合は異常を検知できるが、試料分注量が少なく正常時と異常時とで圧力波形に大きな差異が認められない場合は異常を検知できないという問題があった。

本発明は上記課題に鑑み、液体分注量が少ない場合でも異常の程度によらずに高感度に分注異常を検知できる自動分析装置を提供することを目的とする。

上記問題を解決するための、装置の構成は以下の通りである。

すなわち、液体に対して吸引工程および吐出工程を含む分注を実施するプローブと、前記プローブで液体を分注するための圧力変動を発生させるシリンジと、前記プローブと前記シリンジを接続する流路と、液体分注時の前記流路内の圧力変動を測定する圧力センサと、基準流体を吐出した際の時系列の圧力変動を基準吐出圧力波形として記憶する記憶部と前記基準吐出圧力波形と判定対象の液体を吐出した際の圧力波形の差分あるいは比率の値と、正常範囲との関係から、当該検体の吸引工程に異常があったと判定する判定部を備えたことを特徴としている。

本発明によれば、気泡吸引等の異常を、試料分注量が少なく正常波形と異常波形の間に大きな差異が認められない場合でも、異常の程度に依らず検知可能であり、検体分注ユニットを備えた自動分析装置の分析結果に対する信頼性を高める効果がある。

本発明に関わる自動分析装置の概略構成図である。 本発明に関わる自動分析装置の検体分注ユニットの概略構成図である。 液体吸引時と吐出時における、分注流路内の圧力変動を示す図である。 液体試料とともに気泡を吸引および吐出した際のチップ内での流体移動の様子を示す図である。 基準流体として液体試料を使用した場合の分注異常検知の処理フローを示す図である。 基準流体として空気を使用した場合の分注異常検知の処理フローを示す図である。 気泡吸引時の吐出圧力が基準吐出圧力から乖離するタイミングと気泡吸引量の割合の相関を示す図である。 液体吐出時の流路内圧力の時系列データを示す図である。 液体吐出時の流路内圧力の時系列データを、基準吐出圧力波形（基準流体として液体試料を使用）との圧力差の時系列データに変換した結果を示す図である。 液体吐出時の流路内圧力の時系列データを、基準吐出圧力波形（基準流体として空気を使用）との圧力差の時系列データに変換した結果を示す図である。 基準吐出圧力の測定に適したタイミングを示す図である。 基準液体を収容する容器の配置を示す図である。

以下、発明の実施例を、図を用いて説明する。

図１は、本実施例の分注異常検知技術を適用した自動分析装置１０１の概略構成図である。

図１において、自動分析装置１０１は、ラック１０２を搬送するラック搬送ライン１０３と、試薬保冷ユニット１０４と、インキュベータディスク（反応ディスク）１０５と、サンプル分注機構（試料分注機構）１０６と、試薬分注機構１０７と、消耗品搬送ユニット１０８と、検出部ユニット１０９とを備えている。以上の各構成要素をユニットと呼ぶこともある。

ラック１０２は、血液や尿などの生体サンプル（サンプル）を収容する複数のサンプル容器（試料容器）１１０が収納されるものであり、サンプル容器１１０が収納された状態でラック搬送ライン１０３上を搬送される。

試薬保冷ユニット１０４には、試薬容器保管部であってサンプル（試料）の分析に用いる種々の試薬が収容された複数の試薬容器１１１が収納・保冷されている。試薬保冷ユニット１０４の上面の少なくとも一部は試薬ディスクカバー１１２により覆われている。

インキュベータディスク１０５は、サンプルと試薬を反応するための複数の反応容器１１３が配置される反応容器配置部１１４と、反応容器１１３の温度を所望の温度に調整する温度調整機構を有している。

サンプル分注機構１０６は、回転駆動機構や上下駆動機構を有し、これらの駆動機構によりサンプル容器１１０からインキュベータディスク１０５に収容された反応容器１１３にサンプルを分注することが可能である。また、試薬分注機構１０７も同じく回転駆動機構や上下駆動機構を有し、これらの駆動機構により試薬容器１１１からインキュベータディスク１０５に収容された反応容器１１３に試薬を分注する。検出部ユニット１０９は、光電子増倍管や光源ランプ、分光器、フォトダイオードを備え、それらの温度を調整する機能を持ち、反応液の分析を行う。

消耗品搬送ユニット１０８は、反応容器や分注チップなど試料の分析に用いられる消耗品を複数収納する消耗品収納容器１１６を保持する収納容器保持部１１７、これらの消耗品を一時的に保持する予備収納部１１８、消耗品を把持して搬送する搬送機構１１９から構成され、搬送機構１１９により消耗品収納容器１１６や予備収納部１１８上の反応容器１１３や分注チップ１１５を所定の位置へ搬送する機能を有する。

消耗品容器１１６は、マガジンとも呼ばれ、上面に複数の凹部または穴が設けられており、この凹部または穴に消耗品が１つずつ収納された状態でオペレータへ供給される。これらの消耗品は使い捨てのため、オペレータは定期的に消耗品容器１１６を自動分析装置に供給するとともに、すべての消耗品が消費された空の消耗品容器１１６を装置から排出する必要がある。

搬送機構１１９は、Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸方向（図示せず）に設けられたレールに移動可能に設けられ、消耗品収納容器１１６や予備収納部１１８に収納された反応容器１１３をインキュベータディスク１０５に搬送したり、分注チップ１１５をチップ装着位置１２０に搬送する。また、インキュベータディスク１０５上の使用済み反応容器１１８を廃棄孔１２１に破棄する。さらに搬送機構１１９は消耗品収納容器１１６上の未使用の反応容器１１３や分注チップ１１５を予備収納部１１０へ搬送したり、予備収納部１１０上の反応容器１１３や分注チップ１１５をそれぞれインキュベータディスク１０７やチップ装着位置１２０へ搬送する。そのため、搬送機構１１９には反応容器や分注チップを掴むアーム構造を有する。

予備収納部１１８は反応容器１１３や分注チップ１１５を消耗品収納容器１１６と同様の形態で保持する。搬送機構１１９は、反応容器１１３や分注チップ１１５を予備収納部１１８へ設置し、また、予備収納部１１８上に保持された反応容器１１３や分注チップ１１５をインキュベータディスク１０５や分注チップ供給位置１２０へ移送可能である。

収納容器保持部１１７はその他の機構部と独立して装置前面、背面もしくは側面方向へ引き出すことが可能で、その他の機構が消耗品収納容器１１６へアクセスしない状態で使用者による消耗品収納容器１１６の交換を可能とする。なお、収納容器保持部１１７は扉や蓋を設け、これらの扉や蓋を開閉することでオペレータのアクセスを許容するものであってもよい。また、収納容器保持部１１７はロック機構を備え、ロック機構により搬送機構１１９などの機構が消耗品収納容器１１６へアクセスしている場合には引き出すことを防止することが可能である。さらに、収納容器保持部１１７は消耗品収納容器１１６が設置されているかを検知するためのセンサを有し、収納容器保持部１１７が引き出された際に消耗品収納容器１１６が交換されたかを検知することができる。

なお、自動分析装置１０１のうち、以上で説明したラック搬送ライン１０２、試薬容器ディスク１０４、インキュベータディスク１０５、サンプル分注機構１０６、試薬分注機構１０７、消耗品搬送ユニット１０８、検出部ユニット１０９、等を分析動作部と称する。

さらに、自動分析装置１０１は、以上で説明した分析動作部に加えて、自動分析装置１０１全体の動作を制御する制御装置（制御部）１２２と、操作部１２３と、を備えている。制御部１２２は例えばハードウェア基板からなり、コンピュータなどの制御装置１２４やハードディスクなどの記憶装置１２５に接続されている。操作部１２３は、例えばディスプレイである表示部や、マウス、キーボードなどの入力装置から構成されている。記憶装置１２５には例えば各ユニットに対応した温度範囲が記憶されている。制御部１２２、制御装置１２４は、専用の回路基板によってハードウェアとして構成されていてもよいし、自動分析装置１０１に接続されたコンピュータで実行されるソフトウェアによって構成されてもよい。ハードウェアにより構成する場合には、処理を実行する複数の演算器を配線基板上、または半導体チップまたはパッケージ内に集積することにより実現できる。ソフトウェアにより構成する場合には、コンピュータに高速な汎用ＣＰＵを搭載して、所望の演算処理を実行するプログラムを実行することで実現できる。このプログラムが記録された記録媒体により、既存の装置をアップグレードすることも可能である。また、これらの装置や回路、コンピュータ間は有線又は無線のネットワークで接続され、適宜データが送受信される。

＜検体分注ユニット＞
図２は本発明に関わる検体分注ユニットの概略図である。

自由に着脱可能なチップ２０１が装着された検体プローブ２０２は流路２０３を介してシリンジ２０４に接続され、それらの内部は液体で充填されている。シリンジ２０４はシリンダ２０４ａとプランジャ２０４ｂとから構成され、プランジャ２０４ｂにはシリンジ駆動手段２０５が接続されている。シリンジ駆動手段２０５によってプランジャ２０４ｂをシリンダ２０４ａに対して上下に駆動させることで、試料の吸引吐出を行う。検体プローブ２０２には検体プローブ駆動手段２０６としてモータが接続されており、これによって検体プローブ２０２を水平方向および水平方向に移動させ、所定の位置に位置づけさせることができる。なお、シリンジ駆動手段２０５および検体プローブ駆動手段２０６は制御部２０７によって制御される。

容器２０８内の試料２０９を吸引する場合、吸引動作に先立ち、検体プローブ２０２内に充填されている液体と試料２０９が混ざり合わないようにするために空気（分節空気）をチップ２０１内に吸引する。その後、検体プローブ駆動手段２０６により、検体プローブ２０２をチップ２０１先端が試料２０９液中に到達するまで下降させ、さらに吸引動作を行う。試料吸引動作が終了すると、検体プローブ２０２は試料吐出位置へ移動し、シリンジ２０４が吐出動作を行う。

吐出後、給水ポンプ２１０によって給水タンク２１１内の洗浄水２１２を高圧で吐き出すことで、検体プローブ２０２を洗浄することが可能である。給水タンクへの流路の開閉は電磁弁２１３により行う。なお、電磁弁２１３は制御部２０７によって制御される。

流路２０３内の圧力を測定するための圧力センサ２１４は、分岐ブロック２１５を介し、サンプルプローブ２０２、流路２０３、シリンジ２０４を含む流路系に接続されている。ここで、圧力センサ２１４は検体プローブ２０２およびチップ２０１開口部の圧力変動を感度良く測定するため、可能な限り検体プローブ２０２側に設置することが望ましい。圧力センサ２１４の出力値は信号増幅器２１５によって増幅され、Ａ／Ｄ変換器２１６によってデジタル信号に変換される。デジタル変換された信号は判定部２１７に送られ、以下に述べる方法により試料が正常に吸引されたか判定する。

＜検体分注ユニットにおける圧力波形＞
図３は、圧力センサを設置した検体分注ユニットにおいて、分注量を３０μＬと設定して、液体を分注したときに得られる圧力波形を示したものである。なお、横軸は時間、縦軸は圧力センサの出力値を表している。ここで液体は試料、試薬、洗浄水などが想定され、特に限定されるものではない。

図３（ａ）、（ｂ）はそれぞれ、液体の吸引時と吐出時の圧力波形を示している。また、実線Ｌ１は試料を正常に吸引吐出したときの吐出圧力であり、破線Ｌ２、Ｌ３は液体とともに気泡を吸引したときの吐出圧力である。破線Ｌ２は設定吸引量に対し半分近く、破線Ｌ３は９割近く気泡を吸引してしまった場合をそれぞれ示している。

この図から明らかなように、吸引時の圧力は吐出時の圧力に比べ、正常時と異常時とで波形に大きな差異が現れにくい。つまり、吸引時の圧力波形は、気泡を半分ほど吸引した場合（破線Ｌ２）、正常波形（実線Ｌ１）とほぼ重なってしまい、気泡を９割近く吸引した場合（破線Ｌ３）に初めて、正常時に対し一定の差異を与える。

一方、吐出時の圧力は、正常時と異常時とで波形に大きな差異が現れることが分かる。吐出開始直後は正常波形と異常波形は重なるが、あるタイミングからそれらの間で乖離が起こる（図３（ｂ）中の矢印Ａ）。そして、吐出終了直前にそれらは再び重なり合う（図３（ｂ）中の矢印Ｂ）。また、前記の乖離が起こるタイミングは気泡吸引量に依存する。これは前記の乖離が液体吐出のプロセスから気泡吐出のプロセスに移行するタイミングで起こることに由来する。図４（ａ）（ｂ）はそれぞれ、液体試料４０１とともに気泡４０２を吸引または吐出した際のチップ４０３内の流体移動を示している。図４（ａ）に示すように、最初は液体試料４０１が吸引され、液面降下に伴いチップ先端が液面から離脱したタイミングで気泡吸引が始まる。チップ４０３内に混入した気泡４０２は吸引された液体試料４０１の表面に浮き上がる。この状態で吐出を行うと、最初に液体試料４０１が吐出され、次いで気泡４０２が吐出される（図４（ｂ））。この液体吐出のプロセスから気泡吐出のプロセスに切り替わるタイミングで前記乖離が始まる。よって、気泡吸引量が多く液体吸引量が少ない場合は、液体吐出から気泡吐出に切り替わるタイミングが早くなる。つまり、乖離が始まるタイミングに着目すればどの程度気泡４０２を吸引したかを判定することが可能となる。

本発明によれば、特許文献１に記載されている従来法（特定区間の圧力積分値に着目する手法）では、積分区間を適切に設定しないと正常時と異常時を判別することができなかった。例えば、積分区間を吐出開始直後の比較的早い段階に設定すると、気泡を９割近く吸引した場合（破線Ｌ３）は異常を検知することができるが、気泡を半分ほど吸引した場合（破線Ｌ２）は異常を検知することができなかったのに対して、本実施例の方法によれば簡易な手法で高精度に気泡の検出および吸引した気泡の量までも検出可能となる。

＜分注異常検知のアルゴリズム（基準圧力波形を液体で取った場合）＞
次に、本発明に関わる分注異常検知の処理フローを説明する。図５は基準流体を吐出した際の圧力波形を基準圧力波形とした場合の判定アルゴリズムである。

本発明は液体吸引時の異常を試料吐出時の分注流路内圧力を用いて検知する。まず、液体を検体プローブ内に吸引する（Ｓ５１）。次にプローブ２０２が液体２０９を吐出すると同時に、サンプリング部２１９は圧力センサ２１４の出力値を時系列的に収集する（Ｓ５２）。収集した圧力データは、基準吐出圧力波形との圧力差あるいは圧力比の時系列データに変換される（Ｓ５３）。ここで、基準吐出圧力波形は予め設定分注量毎に定義され、記憶部２２０に格納されているものとする。

比較部２２１は、基準吐出圧力波形との圧力差あるいは圧力比が正常範囲を外れていないか逐次監視する（Ｓ５４，Ｓ５５）。そして、吐出が終わるまでの間、一度も正常範囲を外れなかった場合、当該試料吸引を正常と判定する（Ｓ５６）。一方、一度でも正常範囲を外れた場合、当該試料吸引を異常と判定する（Ｓ５７）。ここで、判定時に参照する正常範囲は、予め設定分注量毎に定義され、記憶部２２０に格納されているものとする。なお、本発明では一度でも正常範囲を外れた場合を吸引異常として判定したが、複数回以上連続して範囲を外れた場合に異常であると判定してもよいし、所定の時間内で複数回範囲を外れた場合に異常であると判定することも可能である。

さらに比較部２２１は、基準吐出圧力波形との圧力差あるいは圧力比が正常範囲を外れたタイミングに基づき、液体吸引時の異常の程度、つまりどの程度気泡が混入したかを推定することも可能である。なお、この推定には、正常範囲を外れたタイミング（異常が検知されたタイミング）と異常の程度の相関を表す相関曲線を利用する。この相関曲線は予め設定分注量毎に定義され、記憶部２２０に格納されているものとする。

また、比較部２２１は、推定された異常の程度に基づき異常の原因を推定してもよい。例えば、完全な空吸引と判定された場合の原因は、液体表面の泡ではなくシリンジの故障や検体プローブの詰まり等の分注系の異常によるものであると推定する。

＜分注異常検知のアルゴリズム（基準圧力波形を空気で取った場合）＞
図６は、基準流体として液体に替えて空気を用いた場合の分注異常検知の処理フローを示す。ここで、判定対象の液体分注時の吐出圧力波形を基準吐出圧力波形との圧力差あるいは圧力比に換算するまでの工程（Ｓ６１〜Ｓ６３）は図５のフローチャートと同様であるため、説明を省略する。

ここでは、空吸引時の空気吐出圧力を基準吐出圧力波形とするため、判定対象の液体吐出時の圧力波形が基準圧力波形と完全に一致した場合、判定対象の液体吸引が空吸引であると判定する。つまり、比較部２２１は、基準圧力波形との圧力差あるいは圧力比を逐次監視し、それらが基準圧力のばらつきを考慮したある一定の判定範囲を一度も外れなかった場合、当該検体吸引を空吸引と判定する（Ｓ６６）。逆に言えば、上述の「一定の判定範囲」以外が「正常範囲」ということが可能であり、吐出工程中に継続して正常範囲を逸脱している場合に空吸引であると判定しているということも可能である。

一方、判定範囲を外れた後に（つまり「正常範囲」を逸脱しない状態から）、シリンジ２０４の吐出動作が完了すると同時に再び判定範囲内に収まった場合、当該検体吸引を正常と判定する（Ｓ６８）。そして、どちらにも該当しない場合、一部気泡が吸引されたと判定する（Ｓ６９）。ここで、基準圧力波形および判定時に参照する判定範囲は、予め設定分注量毎に定義され、記憶部２２０に格納されているものとする。

さらに比較部２２１は、判定対象の液体吐出時の圧力波形と基準圧力波形との差あるいは比が判定範囲を一度外れてから再び判定範囲内に収まるまでのタイミングに基づき、異常の程度を推定してもよい。この場合、異常の程度として、液体の吸引時にピペット内にどの程度の空気が混入したかを判別することが可能となる。

また、推定された異常の程度に基づき異常の原因を推定してもよい。なお、この推定には、前記範囲を一度外れてから再び範囲内に収まるまでの時間と異常の程度の関係を表す相関曲線を利用する。この相関曲線は予め設定分注量毎に定義され、記憶部２２０に格納されているものとする。

以上のように、基準流体として液体または空気のどちらを使用した場合でも、試料吸引異常を検知することができる。

＜基準圧力波形の作成方法＞
次に、基準吐出圧力波形の取得方法、正常異常の判定時に参照する圧力範囲の設定方法、および相関曲線の作成方法について、その詳細を説明する。

基準吐出圧力波形とは、基準流体を正常に吸引吐出した際に取得される吐出圧力のことである。また、基準流体とは、その粘性がその自動分析装置で取り扱う試料の粘性の範囲内にあり、かつ固形異物等を含まないものである。例えば自動分析装置で言えば、ヒトの血清と同等の粘性を持ち、且つクロット等を含まない液体試料がそれに当たる。これを満たす試料として管理血清や精製水などが考えられる。なお、前述の通り、液体に限らず、基準流体を空気とし空吸引を行ってもよい。空吸引とすれば基準流体を用意する必要が無いため、基準吐出圧力波形を取得する際の負担を軽減することができる。

一方、正常な吸引吐出とは、液体表面に気泡が存在しない状況下にて、検体プローブの詰まり等の異常がなく分注動作を完了することを指す。また前提として、検体プローブ内径のばらつきや圧力センサ感度のばらつきといった、検体分注ユニットの各構成部品のばらつきが所定の許容差内に収まっているものとする。

以上の条件を満たした上で、基準流体に対して吐出圧力波形を複数回測定し、その平均波形を基準吐出圧力波形と定義する。ここで、可能な限り多くの測定を実施し基準吐出圧力波形を正確に定義することで、正常異常の判定精度を向上することができる。なお、基準吐出圧力波形取得に関する詳細は後述する。

正常異常の判定時に参照する圧力範囲は、基準吐出圧力波形のばらつきに基づき定義される。ここで、前記範囲を狭く設定すれば異常検知の感度は向上するが、一方で、誤検知の確率も上がってしまう。よって、それらのバランスを上手くとりながら、前記範囲を設定することが重要となる。

また、異常検知タイミング（気泡が混入したと判定されるタイミング）と異常の程度にはある一定の相関がある。図７に相関曲線の一例を示す。予め異常検知タイミングと異常の程度に関する相関曲線を設定しておけば、実際に異常が発生した際に、その異常が発生したタイミングから異常の程度を推定することができる。ここで、可能な限り多くの測定を実施し、この相関曲線を正確に定義することで、推定精度を向上させることができる。

なお、前記方法で得られる基準吐出圧力波形、正常範囲、および相関曲線は、使用する自動分析装置で適用される全ての設定分注量に応じて用意しておく必要がある。なぜなら、分注シリンジおよび検体プローブの駆動条件は分注量毎に異なり、それに応じて吐出圧力波形も変化するためである。ただし、一般的な自動分析装置はその仕様によって最小・最大分注量および分注分解能が決められており、分注量の種類は有限であるから、その数だけの基準吐出圧力波形、正常範囲、相関曲線の組を持てばよいことになる。

本発明における異常検知手段についてこれまで説明してきたことを、実際に得られる圧力波形を示しながら説明する。

＜圧力の時系列データ＞
図８に、判定対象の液体吐出時に圧力センサ２１４によって収集された流路内圧力の時系列データの一例を示す。

横軸は時間、縦軸は圧力センサの出力値を表す。また、実線Ｌ１は基準流体として液体を正常に分注したときの、吐出時の流路内圧力（基準吐出圧力波形）である。一方、破線Ｌ２、Ｌ３は液体とともに気泡を吸引したときの、吐出時の流路内圧力である。破線Ｌ２は設定吸引量に対し半分近く、破線Ｌ３は９割近く気泡を吸引した場合をそれぞれ示している。図８に示すように、吸引時に気泡を吸引した場合、流路内圧力が試料吐出区間のあるタイミングから急激に低下し、基準吐出圧力波形から乖離し始める（図中の矢印Ａ、Ｂ）。この基準吐出圧力波形からの乖離は、液体吐出時の流路内圧力を基準吐出圧力波形との圧力差に変換することで直接的に表現することができる。

＜圧力差の時系列データ＞
図９に、液体吐出時の流路内圧力（図８中の曲線Ｌ２、Ｌ３）を基準吐出圧力波形（図８中の曲線Ｌ１）との圧力差に変換したものを示す。

変換後の値をそれぞれ、破線Ｌ２’およびＬ３’で表す。横軸は時間、縦軸は基準吐出圧力波形に対する相対圧力値であり、吐出時の流路内圧力が基準吐出圧力波形より高い場合は正の値を、低い場合は負の値をとる。ここで、この相対圧力が液体吐出区間のあるタイミングで正常範囲を一度でも外れたら、異常吸引と判定する。図９中にこの正常範囲の最小値と最大値をそれぞれＰｍｉｎ、Ｐｍａｘで示す。なお、前述の通り、誤検知を防ぐ目的で、正常範囲は基準吐出圧力波形のばらつきを考慮した上でなるべく広く設定することが望ましい。

破線Ｌ２’およびＬ３’はそれぞれ、Ｔ１およびＴ２のタイミングにて正常範囲を外れている。よって、どちらの場合も液体吸引において異常（気泡吸引）が生じたと判定される。さらに、予め設定分注量毎に定義されている、前記タイミングと気泡吸引量の相関を示す相関曲線を利用することで、異常が検知されたタイミング（Ｔ１、Ｔ２）から異常の程度（気泡吸引量）をある程度推定することができる。

次に、基準流体を空気とした場合の、液体吐出時の流路内圧力（図８中の実線Ｌ１、破線Ｌ２）と基準吐出圧力波形の圧力差の時系列データを図１０に示す。

変換後の曲線をそれぞれ、実線Ｌ１’および破線Ｌ２’で表す。横軸は時間、縦軸は基準吐出圧力波形に対する相対圧力値であり、吐出時の流路内圧力が基準吐出圧力波形より高い場合は正の値を、低い場合は負の値をとる。ここで、この相対圧力が試料吐出区間において設定範囲を一度も外れなかった場合、空吸引と判定する。一方、設定範囲を外れた後、シリンジの吐出動作が完了すると同時に再び前記範囲内に収まった場合、当該検体吸引を正常と判定する。そして、どちらにも該当しない場合、一部気泡が吸引されたと判定する。図１０中に設定範囲の最小値と最大値をそれぞれＰｍｉｎ、Ｐｍａｘで示す。なお、前述の通り、誤検知を防ぐ目的で、この設定範囲は基準吐出圧力波形のばらつきを考慮した上でなるべく広く設定することが望ましい。

実線Ｌ１’および破線Ｌ２’はそれぞれ、設定範囲を外れた後、Ｔ１およびＴ２のタイミングにて再び設定範囲内に収まっている。ここで、Ｔ１はシリンジの吐出動作完了タイミングと同時であるため、実線Ｌ１’に対しては正常に液体吸引が行われたと判定される。一方、破線Ｌ２’は、吐出動作完了よりも早いタイミングで設定範囲内に収まっているため、液体吸引時に異常（気泡吸引）が生じたと判定される。

さらに、予め設定分注量毎に設定範囲に収まるまでの時間と気泡吸引量の相関を示す相関曲線を記憶しておき、試料吸引異常が検知されたタイミング（Ｔ２）から異常の程度（気泡吸引量）をある程度推定することができる。

図１１は、圧力波形に影響を与える因子を取り除くために効果的な基準圧力波形を取得するタイミングを示す。なお、図１１に示すタイミングは一例であり、必ずしも列挙されたタイミングで実施する必要はないし、影響因子の与える影響が小さい場合には実施すらも不要である。

圧力波形に影響を与える可能性がある因子としては、（１）ハードウェアの個体差、（２）気圧など装置設置先の環境の変化、（３）検査実施日の違い、があげられる。

まず、ハードウェアの個体差による影響は、装置毎に基準吐出圧力波形を持たせることで解消できるため、装置出荷時に基準吐出圧力波形を取得すればよい。使用する基準流体としては、精製水や空気（空吸い）などが挙げられる。

気圧など装置設置先の環境の変化による影響は、検査室への装置据付時に基準吐出圧力波形を取得することで解消できる。また、ハードウェアの個体差による影響も併せて解消できるというメリットもある。ここで、基準流体としては、精製水や空気（空吸い）などが挙げられる。

検査実施日の違いによる影響を解消するためには、アッセイキャリブレーション実施時に圧力を取得すればよい。ここで、アッセイキャリブレーションとは、装置の分析部で得られた測定シグナルを測定対象物の濃度に換算する際に利用する検量線を定期的に補正するための工程であり、全ての検査項目に対して実施される。この場合の基準流体はキャリブレータとなる。この工程で基準吐出圧力波形を取得することには複数の利点がある。一つ目は、アッセイキャリブレーションは比較的頻繁に実施されるため、こまめに基準吐出圧力波形を取得できるという点である。実施頻度は、検査室によって異なるが、例えば月次で実施される。二つ目は、本工程は日常の装置運用の中で行われるため、基準吐出圧力波形を取得するにあたり装置ユーザーに対して特別な作業を必要としないという点である。また、上記の通り、アッセイキャリブレーションは全検査項目に対して実施されるため、その装置で適用される全ての分注量に応じた基準吐出圧力波形を得ることができるというメリットもある。さらに、アッセイキャリブレーションで使用される検体は一般に、その装置に適した粘性を有しているため、基準流体として非常に適しているという点も大きな利点の一つである。

なお、アッセイキャリブレーションに代えて精度管理測定実施時の基準吐出圧力波形取得も、検査実施日の違いによる影響を解消することができる。検査室によって頻度は異なるが、例えば日次で実施されるため、基準吐出圧力波形のこまめな取得が期待できる。さらに、アッセイキャリブレーション同様、日常の装置運用の中で行われるため、装置ユーザーに対して特別な作業を必要としない。この場合の基準流体は精度管理検体となる。

また、分析開始前の準備動作の工程や、検体分注前後の工程にて基準吐出圧力波形を測定することも可能である。この方式を採用すれば、これまでに述べた全ての因子を取り除くことができる。なお、基準流体としては、精製水や空気（空吸い）などが挙げられる。

図１２は、精製水などの液体試料を基準流体として使用する場合に、検体分注ユニット上に基準流体を受容するための容器を設置し、そこから随時分注する場合における分注プローブ近傍を示す図である。

例えば、検体プローブ１９０１の回転軌道上に、基準流体を受容する容器１９０２や当該基準流体を分注する際の吐出先としての容器１９０３を設置するといった方法がある。分析開始前の準備動作の工程や検体分注前後の工程に容器１９０２から精製水などの基準流体を分注する際に基準吐出圧力波形をすることができる。なお、基準流体の吐出先として必ずしも容器１９０３を設置する必要はなく、例えば容器１９０２にそのまま吐出してもよい。

本発明によれば、液体吐出時の分注流路内圧力の基準吐出圧力波形との圧力差または圧力比に着目することで、液体吸引時の泡吸引による異常を精度よく検知することができる。特に、吸引量がごく微量である場合にも、高精度な検出が可能になるため、分注異常による以上な測定結果をオペレータに報告することを防ぐことが可能である。

なお、得られた波形に対しては種々の公知の補正処理を施してもよい。補正処理としては、例えば、オフセットのずれ補正、ピークの立ち上がりタイミングのずれ補正、スムージング処理、周期・振幅のずれ補正がある。これらの補正処理を施すことにより、ハードウェアの個体差や、装置の設置環境などの周囲環境の影響、日差等を取り除き、精度よく泡の有無を検知することが可能となる。

また、本発明では一例として検体吸引時の異常判定を例にして説明したが、検体以外の液体を対象とすることも可能である。たとえば、試薬や緩衝液、希釈液、洗浄液などの吸引時の異常判定に本願発明を適用することも可能である。

さらに、基準流体を受容する容器をプローブの移動経路上に配置すれば、基準吐出圧力波形取得のタイミングを適切に選ぶことで、圧力波形が種々の原因でばらつくことを抑制し、本発明の検知性能を最大限に引き出すことができる。

１０１：自動分析装置、１０２：検体ラック、１０３：ラック搬送ライン、１０４：試薬保冷ユニット、１０５：インキュベータディスク、１０６：サンプル分注機構（試料分注機構）、１０７：試薬分注機構、１０８：消耗品搬送ユニット、１０９：検出部ユニット、１１０：サンプル容器（試料容器）、１１１：試薬容器、１１２：試薬ディスクカバー、１１３：反応容器、１１４：反応容器配置部、１１５：分注チップ、１１６：消耗品収納容器、１１７：収納容器保持部、１１８：予備収納部、１１９：搬送機構、１２０：チップ装着位置、１２１：廃棄孔、１２２：制御部、１２３：操作部、１２４：制御装置、１２５：記憶装置
２０１：チップ、２０２：検体プローブ、２０３：流路、２０４：シリンジ、２０４ａ：シリンダ、２０４ｂ：プランジャ、２０５：シリンジ駆動手段、２０６：検体プローブ駆動手段、２０７：制御部、２０８：容器、２０９：試料、２１０：給水ポンプ、２１１：給水タンク、２１２：洗浄水、２１３：電磁弁、２１４：圧力センサ、２１５：分岐ブロック、２１６：信号増幅器、２１７：Ａ／Ｄ変換機、２１８：判定部、２１９：サンプリング部、２２０：記憶部、２２１：比較部
４０１：液体試料、４０２：気泡、４０３：チップ

Claims (8)

1. 液体に対して吸引工程および吐出工程を含む分注動作を実施するプローブと、
   前記プローブで液体を分注するための圧力変動を発生させるシリンジと、
   前記プローブと前記シリンジを接続する流路と、
   液体分注時の前記流路内の圧力変動を測定する圧力センサと、
   基準流体を吐出した際の時系列の圧力変動を基準吐出圧力波形として記憶する記憶部と、
   前記基準吐出圧力波形と判定対象の液体を吐出した際の圧力波形の差分あるいは比率の値と、正常範囲との関係から、当該検体の吸引工程に異常があったか否を判定する判定部と、を備えた自動分析装置。
2. 請求項１記載の自動分析装置において、
   前記記憶部は、前記基準吐出圧力波形および前記所定の範囲を設定分注量毎に記憶する、自動分析装置。
3. 請求項１記載の自動分析装置において、
   前記記憶部は、前記正常範囲を外れたタイミングと液体に混入した空気の量の関係を予め設定分注量毎に格納し、
   前記判定部は前記正常範囲を外れたタイミングから混入した空気の量を推定する機能を有する、自動分析装置。
4. 請求項１記載の自動分析装置において、
   前記判定部は、推定した空気の量に基づいて異常の原因を推定する機能を有する、自動分析装置。
5. 請求項１記載の自動分析装置において、
   前記基準吐出圧力波形は、アッセイキャリブレーション実施時に測定されるキャリブレータの吐出時に得られる圧力波形、精度管理測定実施時に測定される精度管理試料の吐出時に得られる圧力波形、精製水の吐出時に得られる圧力波形、または、空気の吐出時に得られる圧力波形のいずれかである、自動分析装置。
6. 請求項１記載の自動分析装置において、
   前記基準吐出圧力波形は、当該自動分析装置の出荷時、当該自動分析装置の据え付け時、分析開始前の準備動作時、または、液体を吸引吐出する前後、のいずれかのタイミングで取得される、自動分析装置。
7. 請求項１記載の自動分析装置において、
   前記プローブの移動経路上に前記基準流体として精製水を受容するための容器を備える、自動分析装置。
8. 請求項１記載の自動分析装置において、
   基準流体として空気を用いた場合、前記判定部は、液体を吐出した際の圧力波形と前記基準吐出圧力波形の差分または比率が吐出工程中に前記正常範囲を外れていた場合に空吸引であると判定し、吐出工程中に正常範囲内にあった場合は正常吸引であると判定し、いずれでもない場合に一部気体が混入していると判定する、自動分析装置。

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